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CN103534255B - 作为葡萄糖脑苷脂酶激活剂的取代的吡唑并嘧啶 - Google Patents

作为葡萄糖脑苷脂酶激活剂的取代的吡唑并嘧啶 Download PDF

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CN103534255B
CN103534255B CN201180066859.7A CN201180066859A CN103534255B CN 103534255 B CN103534255 B CN 103534255B CN 201180066859 A CN201180066859 A CN 201180066859A CN 103534255 B CN103534255 B CN 103534255B
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伟·郑
S·帕特奈克
艾伦·西德兰斯基
奥米德·莫塔巴尔
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Abstract

本发明描述了取代的吡唑并嘧啶和二氢吡唑并嘧啶以及相关的化合物、它们的制备方法、含有这些化合物的组合物和使用这些化合物治疗溶酶储存类疾病如戈谢病的方法。所述化合物是通式(I)的化合物，其中可变量R1‑R7和X在本申请中进行了描述。

Description

作为葡萄糖脑苷脂酶激活剂的取代的吡唑并嘧啶
相关申请的交叉引用
本申请要求2010年12月8日递交的申请号为61/420,946的美国临时申请的优先权，其内容在此通过引用全文引入本文。
政府支持声明
本发明在国家健康协会的政府支持下完成。政府对此发明有一定的权利。
技术背景
戈谢病(Gaucher disease)是罕见疾病，每40,000个出生的婴儿中有1个受到影响，其中在东欧血统的德系犹太人中具有特别高的发病率(大约800个活产儿中1个)。这是由GBA(葡萄糖苷酶，β-酸)基因中的遗传性基因突变引起的，这样导致葡萄糖脑苷脂酶(GC酶或酸β-葡萄糖苷酶)活性降低，细胞器中存在的被称为溶酶体的酶，是造成所谓的萄糖脑苷脂(或葡萄糖基神经酰胺)的脂肪物质断裂的原因。这种脂质在细胞内部的积累造成细胞异常地肿胀，在整个身体中产生问题。这种疾病根据从轻到重的症状被分为三类型：神经病变型(2，3型)和非神经病变型(1型)，所述症状可以在从婴儿到成年期的任何时间表现出来。临床表现包括脾脏/肝脏增大、贫血、血小板缺乏、神经退行性变和取决于疾病类型和诊断时间而不同严重性的骨病。GC酶活性降低归因于溶酶体中蛋白质的缺乏。在内质网(ER)中产生之后，没有正确折叠的蛋白质在ER中降解，而没有被输送到溶酶体，在溶酶体中它们可以水解葡萄糖脑苷脂。
现在对戈谢病的治疗选择包括酶替代(伊米苷酶)(CEREZYME)或底物减少疗法(美格鲁特)(ZAVESCA)，每年花费$100,000至>$200,000。作为分子伴侣的亚氨基糖异桑叶生物碱(isofagomine)(PLICERA)的开发在第2阶段临床试验显示白细胞中GC酶的量增加但是在减小内脏症状上不足之后停滞下来。因此对于戈谢病的新型伴侣治疗法的开发的要求尚未满足。本发明公开的内容满足了这种需要并提供了下面公开内容说明的额外的优点。
发明概述
本文描述了取代的吡唑并嘧啶和二氢吡唑并嘧啶及相关的化合物、它们的制备方法、含有所述化合物的组合物和使用所述化合物的方法。因此，第一方面，提供了通式(I)的化合物和通式(I)化合物的药学上可接受的盐，
其中，环是通式(i)或(ii)的环体系，
(i)其中R5是任选取代的乙烯基，R6和R7如下定义，
(ii)其中R5、R6和R7如下定义。
R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(单-或双-环碳环)C0-C4烷基或(单-或双-环杂环)C0-C4烷基，R1的每一个基团是未取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、-CHO、-COOH、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C2-C6烷酰基、(单-或二-C1-C6烷基氨基)C0-C4烷基、单-或二-C1-C6烷基甲酰胺、C1-C6烷基酯、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基，其中0或1个取代基选自Y-Z-，其中Z是共价键、C1-C4亚烷基、-S-、-O-、-NR-、-C(O)-、-NHC(O)-或-C(O)NH-，其中R是氢或C1-C4烷基，并且Y是苯基或吡啶基，其中每一个基团都是未取代的或被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、二氟甲基和三氟甲氧基，并且R2是氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基和(苯基)C0-C2烷基。
或者，R1和R2结合形成具有0或1个选自N、O和S的额外的杂原子的5-至7-元杂环烷基环，所述5-至7-元杂环烷基环任选地与苯基或吡啶基稠合；所述5-至7-元杂环烷基环是未取代的或被1个或多个独立地选自卤素、羟基、C1-C2烷基和C1-C2烷氧基的取代基取代。
R3是氢或C1-C2烷基。
R5是卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C4烷基、乙烯基、环丙基、亚环丙基(cyclopropylidenyl)、C1-C4烷氧基、二氟甲基、三氟甲基或苯基。
R6是卤素、羟基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。
R7是卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、二氟甲基或三氟甲基，或
R7是苯基或具有1个或2个选自N、O和S的杂原子的5-至7-元杂环烷基环，R7的每一个基团经过共价键直接连接或经过C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基氨基连接，并且R7的每一个基团是未取代的或被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(单-和二-C1-C2烷基氨基)C0-C4烷基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基；或
R6和R7一起形成没有额外的不饱和点的5-或6-元碳环，所述环是未取代的或被1-3个独立地选自C1-C2烷基和C1-C2烷氧基的取代基取代。
在某些实施方案中，当R6是氢，R5和R7都是甲基时，或当R6是氢，R5和R7之一是甲基而另一个是苯基时，R1不是未取代的苯基、二氢茚基、苄基[b][1,4]二氧杂环戊烯基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基、环己基、吡啶基或用1个或2个独立地选自氯、氟、C1-C4烷基、C1-C2烷氧基、乙酰基和三氟甲基的取代基取代的苯基。而且当R6是氢且R5和R7之一是甲基而另一个是苯基时，R1不是1-(4-氟苄基)-1H-吡唑-4基。
另一方面，本发明提供了包含通式I的化合物或其盐以及药学上可接受的载体的药物组合物。
本文还提供了在患者中治疗戈谢病或在具有GBA基因突变的患者中预防或降低戈谢病症状的严重性的方法，其包括向患者提供有效量的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
再一方面，提供了在具有GBA基因突变的患者的白细胞中增加β-葡萄糖脑苷脂酶的量的方法，其包括向患者提供有效量的通式(I)的化合物。
发明详述
本文描述了可用作葡萄糖脑苷脂酶伴侣的取代的吡唑并嘧啶和二氢吡唑并嘧啶和相关的化合物。本申请中公开的某些取代的吡唑并嘧啶和二氢吡唑并嘧啶和相关的化合物是葡萄糖脑苷脂酶的有效和选择性的激活剂。这些化合物在治疗戈谢病和在具有突变的GBA基因的人群中预防戈谢病症状方面是有用的。
术语
化合物用标准命名法描述。除非另外声明，本文中使用的所有技术和科学术语都具有与本发明所属领域的熟练技术人员常规理解的相同的意思。
术语“一个”和“一种”并不表示对数量的限制，而是表示存在至少一个所述的项目。术语“或”意味着“和/或”。术语“包含”、“具有”、“包括”和“含有”解释为开放式术语(即意味着“包括但不限于”)。除非本文另外说明，引证的数值范围仅仅是对于落入此范围内的每个单独值的简写方法，并且每个单独的值都引入说明书中，就如在本文中单独引证一样。所有范围的端点都包括在该范围内且是可独立地结合的。除非本文另外说明或另外通过上下文明显地矛盾，本文描述的所有方法可以以适合的顺序进行。任何和所有的实施例或示例性语言(例如“如”)的使用仅仅是要更好地说明本发明，并非要对本发明的范围施加限制，除非另有要求。如本文所用，说明书中的语言不应解释成表示任何未要求的元素对于本发明的实践来说至关重要。除非另外规定，本文使用的技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的熟练技术人员常规理解的相同的意思。
所有的化合物都要理解为包括化合物中存在的原子的所有可能的同位素。同位素包括具有相同的原子序数但不同的质量数的那些原子。通过一般的实例并且没有限制地，氢的同位素包括氚和氘，碳的同位素包括11C、13C和14C。
术语“取代的”是指在指定原子或基团上的任何一个或多个氢原子被选自所说明的基团代替，条件是不超过所指定原子的正常价态。当取代基是氧代(即＝O)时，则原子上的两个氢被替代。当芳族部分被氧代基团取代时，芳环被相应的部分不饱和的环替代。例如被氧代取代的吡啶基团是吡啶酮。取代基和/或变量的组合是允许的，只要这种组合导致稳定的化合物或有用的合成中间体。稳定的化合物或稳定的结构是指该化合物足够坚实以从反应混合物分离并保持下来，随后配制成有效的治疗剂。
在“任选地取代的”位置上可以存在的适合的基团包括，但不限于，例如卤素、氰基、羟基、氨基、硝基、氧代、叠氮基、烷酰基(如C2-C6烷酰基，如酰基等)；甲酰胺基；烷基甲酰胺；烷基、烷氧基、烷硫基基团(包括具有一个或多个硫醚键的那些)、烷基亚硫酰基(包括具有一个或多个亚硫酰基键的那些)、烷基磺酰基(包括具有一个或多个磺酰基键的那些)、单-和二-氨基烷基(包括具有一个或多个N原子的基团)，所有上述任选的烷基取代基都可以具有一个或多个被氧或-NH-代替的亚甲基，和具有大约1-大约8个，大约1-大约6个，或大约1-大约4个碳原子，环烷基；苯基；苯基烷基，其中苄基是典型的苯基烷基，苯基烷氧基，其中苄氧基是典型的苯基烷氧基。
不是位于两个字母或符号之间的短横线(“-”)用来表示取代基的连接点。
“烷基”包括具有特定碳原子数的支化的和直链的饱和脂肪族烃基。术语C1-C2烷基是指分别具有1-大约2个碳原子的烷基，例如甲基和乙基，同样“烯基”是具有特定碳原子数和至少一个C-C双键的支化的或直链的不饱和烃基，而炔基是具有特定的碳原子数和至少一个C-C三键的支化的或直链的不饱和烃基。
“亚烷基”是具有指明的碳原子数的直链或支化的饱和二价碳链。
“烷基酯”是如上述定义的通过酯键连接的烷基。酯键可以是任意取向的，例如通式–O(C＝O)烷基的基团或通式–(C＝O)O烷基的基团。
“烷基酯”是如上述定义的通过酯键连接的烷基。酯键可以是任意取向的，例如通式–O(C＝O)烷基的基团或通式–(C＝O)O烷基的基团。
“烷基酯”是通过酯键连接的如上述定义的烷基。酯键可以使任意取向的，例如通式–O(C＝O)烷基的基团或通式–(C＝O)O烷基的基团。
“烷酰基”是通过酮基(-(C＝O)-)桥连接的如上述定义的烷基。烷酰基具有指明的碳原子数，其中酮基的碳包括在所数的碳原子中。例如C2烷酰基是具有通式CH3(C＝O)-的乙酰基。
“烷基磺酰基”是通式烷基-(SO2)-的基团，其中烷基是具有规定的碳原子数的如上所述的烷基。烷基磺酰基的一个实例是甲基磺酰基。
“烷硫基”表示通过硫键连接的如上所述的烷基，即通式烷基-S-的基团。例子包括乙硫基和戊硫基。
“烷氧基”是指经氧桥连接的、具有指定碳原子数的如上所述的烷基。
“环烷基”是饱和的烃环基团，具有特定的碳原子数，通常为3-大约7个碳原子。环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基或环己基以及桥接的或笼状的饱和环基团如降冰片烷或金刚烷。
“单-或双环碳环”是仅含有碳环原子的3-至8-元饱和的、部分不饱和的或芳族的环，或仅含有碳环原子的6-11元饱和的、部分不饱和的或芳族的双环碳环体系。除非另外说明，碳环基团可以在任何碳原子处连接到其侧基上以产生稳定结构。当指明如果所得化合物是稳定的之时，本文描述的碳环可以在任何可用的环碳上取代。碳环基团包括环烷基，如环丙基和环己基；环烯基，如环己烯基，桥接的环烷基；和芳基，如苯基。
“卤代”或“卤素”是指氟代、氯代、溴代或碘代。
“杂环烷基”是具有指定的环原子数的饱和的环基团，其中含有1-大约3个选自N、O和S的杂原子，剩余的环原子是碳。杂环烷基的例子包括四氢呋喃基和吡咯烷基。
“单-或双-环杂环”是5-至8-元饱和的、部分不饱和的或芳族的环，该环含有1-大约4个选自N、O和S的杂原子，剩余的环原子是碳，或7-11元双环饱和的、部分不饱和的或芳族的杂环体系，在多环体系中分别含有至少1个选自N、O和S的杂原子并且在多环体系的每个环中含有最多4个独立地选自N、O和S的杂原子。除非另外说明，杂环可以在任何杂原子或碳原子处连接到其取代的基团上以产生稳定结构。当指明如果所得化合物是稳定的之时，本文描述的杂环可以在碳或氮原子上被取代。杂环中的氮原子可以任选地是季胺化的。优选的是杂环基团中的杂原子总数不超过4个并且杂环基团中S和O原子总数不超过2个，更优选不超过1个。杂环基团的例子包括：吡啶基(pyridyl)、吲哚基、嘧啶基、哒嗪基(pyridizinyl)、吡嗪基、咪唑基、噁唑基、呋喃基、苯硫基、噻唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、喹啉基、吡咯基、吡唑基、苯并[b]苯硫基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噻吩基、异吲哚基、二氢异吲哚基、5,6,7,8-四氢异喹啉、吡啶基(pyridinyl)、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基和吡咯烷基。
“单-和/或二-烷基氨基”是指仲或叔烷基氨基，其中烷基如上述定义且具有指明的碳原子数。烷基氨基基团的连接点在氮上。烷基独立地进行选择。单-和二-烷基氨基的例子包括乙基氨基、二甲基氨基和甲基-丙基-氨基。
“单-或二-烷基甲酰胺”是通式–(C＝O)N烷基1烷基2的基团，其中烷基1和烷基2是通过甲酰胺键连接的独立地选自如本文定义的烷基。酰胺键可以任意地取向，例如–NH(C＝O)-或–(C＝O)NH-。
“卤代烷基”是指被1个或多个(通常最多达最大允许的卤原子数)卤原子取代的、具有特定碳原子数的支化和直链的烷基。卤代烷基的例子包括但不限于三氟甲基、二氟甲基、2-氟乙基和五-氟乙基。
“卤代烷氧基”是指通过氧桥(醇基团的氧)连接的如上述定义的卤代烷基。
“药物组合物”是指包含至少一种活性剂如通式I的化合物或盐和的U.S.FDA的GMP(药品生产质量管理规范)标准。至少一种其它物质如载体的组合物。药物组合物满足对于人类和非人类药品
“载体”是指通过其进行活性化合物给药的稀释剂、赋形剂或溶媒(vehicle)。“药学上可接受的载体”是指在制备药物组合物中有用的物质，例如赋形剂、稀释剂或溶媒，所述药物组合物通常在生物上和其它不希望的方面上都是安全无毒的，并包括兽医用途和人类药物用途可接受的载体。“药学上可接受的载体”包括一种和不止一种该类载体。
“患者”是指需要医学治疗的人类或非人类动物。医学治疗可以包括现有病状(existing condition)的治疗，如疾病或病症，预防或防止性治疗，或诊断治疗。在一些实施方案中，患者是人类患者。
“提供”是指给予、给药、售卖、分配、转让(为了盈利或不为盈利)、制造、配药(compounding)或分发。
“治疗”或“进行治疗”是指以足以可测量地减小β-葡萄糖脑苷脂酶介导的病症的症状的量向患者提供活性化合物，例如使得病症、肝功能退化、减少贫血、增加血小板数，或降低神经退化病变率或骨退化病变率。在某些实施方案中，戈谢病的治疗可以在患者出现疾病的症状之前开始。
药物组合物的“治疗有效量”是指当对患者施药时，提供了有效的治疗效果如症状改善的量，例如有效地降低戈谢病症状的量。
显著的变化是任何可检测到的变化，所述变化在统计显著性的标准参数测试中统计上是显著的，如学生T-检验(Student’s T-test)，其中p<0.05。
化学描述
通式I的化合物可以含有一个或多个不对称的元素如立构中心、立构轴等，例如不对称碳原子，使得该化合物可以显示不同的立体异构形式。这些化合物可以是，例如外消旋体或光学活性形式。对于具有两个或更多个不对称元素的化合物来说，这些化合物另外还可以是非对映体的混合物。对于具有不对称中心的化合物来说，纯的形式的所有光学异构体及其混合物都包括在内。在这些情形下，单一的对映体，即光学活性形式可以通过不对称合成得到，由光学纯的前体合成，或通过外消旋体拆分得到。外消旋体的拆分也可以例如通过常规方法如在拆分剂存在下结晶或例如使用手性HPLC柱通过色谱法完成。本文中所有形式都考虑在内，与得到它们所使用的方法无关。
活性剂的所有形式(例如溶剂化物、光学异构体、对映体形式、多晶型物、游离化合物和盐)都可以单独使用或结合使用。
术语“手性”指的是具有不与镜像体重叠的性能的分子。
“立体异构体”是具有相同化学组成，但是原子或基团在空间的排列不同的化合物。
“非对映体”是带有两个或更多个手性中心的立体异构体，其分子相互不是镜像。非对映体具有不同的物理性能，例如熔点、沸点、光谱特性和反应性。非对映体的混合物可以在高分辨的分析程序下如电泳、在拆分剂存在下结晶或例如通过色谱法用手性HPLC柱进行分离。
“对映异构体”指的是化合物相互不镜像重叠的两个立体异构体。对映异构体50:50的混合物被称为外消旋混合物或外消旋物，在化学反应或方法中没有立体选择性或立体特异性的情况下可能出现。
本文使用的立体化学的定义和约定一般遵循S.P.Parker,Ed.,McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York；和Eliel,E.与Wilen,S.,Stereochemistry of Organic Compounds(1994)John Wiley&Sons,Inc.,New York。许多有机化合物以光学活性形式存在，即：它们具有旋转平面偏振光的平面的能力。描述光学活性化合物时，前缀D与L或R与S用来表示分子于手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)用来命名平面偏振光被化合物旋转的标志，其中(-)或l是指化合物是左旋的。带有(+)或d前缀的化合物是右旋的。
“外消旋混合物”或“外消旋物”是两种对映体的等摩尔(或50:50)混合物，没有光学活性。外消旋混合物在化学反应或方法中没有立体选择性或立体特异性的情况下可能出现。
“药学上可接受的盐”包括公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制成它们的无机和有机的无毒性酸或碱加成盐而改性。本发明化合物的盐可以由含有碱性或酸性部分的母体化合物通过常规的化学方法合成。通常，该类盐可以通过将这些化合物的游离酸形式与化学计量量的适合的碱(如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应，或通过这些化合物的游离碱形式与化学计量量的适合的酸反应来制备。该类反应一般在水中或在有机溶剂中，或在两者的混合物中进行。通常，在可行情况下，使用非水性的介质如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。本发明化合物的盐进一步包括所述化合物的溶剂化物和所述化合物的盐的溶剂化物。
药学上可接受的盐的例子包括，但不限于：碱性基团如胺的无机盐或有机酸盐；酸性基团如羧酸的碱金属盐或有机盐等。药学上可接受的盐包括常规的无毒盐和例如由无毒的无机或有机酸形成的母体化合物的季胺盐。例如，常规的无毒酸盐包括衍生自无机酸的那些，所述无机酸例如是盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等；和由有机酸制备的盐，所述有机酸例如是乙酸、丙酸、琥珀酸、甘醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯基乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙基二磺酸、草酸、羟乙磺酸、HOOC-(CH2)n-COOH，其中n为0-4等。另外的适合的盐的列表可在下面文献中找到：例如Remington’s Pharmaceutical Sciences,第17版，Mack Publishing Company,Easton,Pa.,第1418页(1985)。
本文公开了使GC酶酶活化的小分子。数据表明这些小分子可以用作分子伴侣，用于帮助错折叠的酶正确地折叠，并且使其由内质网运输到溶酶体。文献中描述的大多数小分子伴侣是GC酶抑制剂并因此可以潜在地抑制溶媒体中的酶活性。本发明的化学药品类是有利的，因为该化合物不是抑制而是激活GC酶。吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺类的化学类物质与文献中通常描述为伴侣的亚氨基糖结构上也是有区别的，并且保持对其它糖苷酶选择性的性能。
除了上面概述部分所示的通式(I)的化合物之外，还公开了作为通式I子式的II和III的化合物和其中变量例如R1-R7具有下面定义的化合物。
在通式III中，R5a是氢、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、或具有1或2个独立地选自N、S和O的杂原子的4-7元碳连接的杂环烷基。
在通式III的一些实施方案中，R5a是氢或环丙基。
本文包括通式I和II的化合物和盐，其中
R2是氢或甲基；且
R5是C1-C4烷基、二氟甲基或苯基；
R7是C1-C4烷基、二氟甲基或苯基；且
R5和R7不都是苯基。
本文进一步包括通式I和II的化合物和盐，其中
R5和R7都是甲基；或
R5和R7之一是甲基且另一个是苯基；或
R5和R7之一是甲基且另一个是二氟甲基。
本文包括通式I、II和III的化合物和盐，其中
R1是(苯基)C0-C4烷基、(吡啶基)C0-C4烷基、(嘧啶基)C0-C4烷基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、(吡唑基)C0-C2烷基、(吡咯基)C0-C2烷基、(咪唑基)C0-C2烷基、(噻吩基)C0-C2烷基、(呋喃基)C0-C2烷基、(噁唑基)C0-C2烷基、(噻唑基)C0-C2烷基、吡咯烷基、萘基、喹啉基、异喹啉基、四氢萘基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、四氢呋喃基、哌嗪基、吗啉基、哌啶基、硫代吗啉基、二氢茚基、苯并[b][1,4]二噁烯基或苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基，其中每一个基团是未取代的或被1个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、-CHO、-COOH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烷酰基、单-或二-C1-C6烷基氨基、单-或二-C1-C6烷基甲酰胺、C1-C6烷基酯、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基，其中0或1个取代基选自Y-Z-，其中Z是共价键、C1-C4亚烷基、-S-、-O-、-NR-、-C(O)-、-NHC(O)-或-C(O)NH-，其中R是氢或C1-C4烷基，Y是苯基或吡啶基，其中每一个基团是未取代的或被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基。
本文进一步包括通式I、II和III的化合物和盐，其中
R1和R2结合形成具有0个或额外的选自N、O和S的杂原子的5-至7-元杂环烷基环，所述5-至7-元杂环烷基环任选地与苯基或吡啶基稠合；所述5-至7-元杂环烷基环是未取代的或被1个或多个独立地选自卤素、羟基、C1-C2烷基和C1-C2烷氧基的取代基取代。
本文进一步包括通式I、II和III的化合物和盐，其中
R1是(苯基)C0-C2烷基，其被至少一个选自氰基、三氟甲基、CH3C(O)NH-的取代基取代或R1是环己基，其被至少一个三氟甲基、C3-C6烷基取代；或R1是二氢茚基、喹啉基或异喹啉基；上述R1的每一个可以被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、-CHO、-COOH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷酰基、单-或二-C1-C4烷基氨基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基。
本文包括通式I、II和III的化合物和盐，其中
R2是氢或甲基；R7是C1-C4烷基、二氟甲基或苯基。在一些实施方案中，优选R7是二氟甲基。
本文包括通式I、II和III的化合物和盐，其中
R2是氢或甲基；R7是甲基或二氟甲基；且
R1是(苯基)C0-C2烷基、(吡啶基)C0-C2烷基、(环己基)C0-C2烷基、吡唑基、呋喃基萘基、喹啉基、异喹啉基、四氢萘基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、四氢呋喃基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、硫代吗啉基、二氢茚基、苯并[b][1,4]二噁烯基或苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基，其中每一个基团是未取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、-CHO、-COOH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷酰基、单-或二-C1-C4烷基氨基、单-或二-C1-C4烷基甲酰胺、C1-C4烷基酯、C1-C2烷基甲磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基和二氟甲基，并且其中0或1个取代基选自Y-Z-，其中Z是共价键、C1-C4亚烷基、-S-、-O-、-NR-、-C(O)-、-NHC(O)-或-C(O)NH-，其中R是氢或C1-C4烷基，且Y是苯基或吡啶基，其中每一个基团是未取代的或被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、C1-C2烷基和C1-C2烷氧基。
通式I的化合物具有下面的互变异构式：
药物制剂
本文公开的取代的吡唑并嘧啶和二氢吡唑并嘧啶可以以纯化学品形式给药，并特别以药物组合物形式给药，例如包含通式I的取代的吡唑并嘧啶或二氢吡唑并嘧啶化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体的药物配制剂。药物组合物可以配制成可注射液、气雾剂、霜剂、凝胶剂、片剂、丸剂、胶囊剂、糖浆剂或透皮贴剂。
取代的吡唑并嘧啶或二氢吡唑并嘧啶可以以含有常规药学上可接受载体的单位计量配制剂(dosage unit formulations)口服给药、局部给药、肠胃外给药、通过吸入或喷雾给药、舌下给药、经皮给药、经含服给药、经直肠给药、作为眼用溶液给药或通过其它方式给药。药物组合物可以配制成任何药学上可用的形式，例如作为气雾剂、霜剂、凝胶剂、丸剂、胶囊剂、片剂、糖浆剂、透皮贴剂或眼用溶液。某些剂型，如片剂和胶囊剂，再细分成含有适量的活性组分的大小适合的单位剂量，例如实现所希望的目的的有效量。
载体包括赋形剂和稀释剂并且必须纯度足够高和毒性足够低以便使得它们适合于向要治疗的患者给药。载体可以是惰性的或者其自身可以具有药物效果。与化合物结合使用的载体的量足以为每单位剂量的化合物提供实用的给药材料量。
载体的种类包括但不限于：粘合剂、缓冲剂、着色剂、稀释剂、崩解剂、乳化剂、调味剂、助流剂、润滑剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂、成片剂和润湿剂。一些载体可以在不止一类中列出，例如植物油在一些配制剂中可以用作润滑剂而在另外的配制剂中用作稀释剂。示例性的药学上可接受载体包括糖、淀粉、纤维素、粉状黄蓍胶、麦芽、明胶、滑石和植物油。药物组合物中可以包括任选的活性和/或非活性试剂，条件是该类试剂基本上不会干扰药物组合物中使用的腙和二酰基肼化合物的活性。任选的活性剂是并非通式I的化合物或盐的另外的活性剂。
药物组合物可以配制用于口服给药。这些组合物含有0.1-99重量％(wt％)的腙或二酰基肼化合物和通常至少大约5重量％的腙或二酰基肼化合物。某些实施方案含有大约25重量％-大约50重量％或大约5重量％-大约75重量％的腙或二酰基肼化合物。
治疗方法
通式I的化合物或其盐以及包含该化合物的药物组合物对于治疗溶酶体储存疾病包括戈谢病是有用的。通式I的化合物或其盐以及包含该化合物的药物组合物对于在具有GBA基因突变的患者中预防溶酶体储存疾病如戈谢病的症状出现是有用的。治疗患者中溶酶体储存疾病的方法包括向患者提供有效量的通式I的化合物或盐。在一个实施方案中，患者是哺乳动物，特别是灵长类，更特别是人类。有效量的药物组合物可以是足以抑制疾病或病症发展的量，或足以引起疾病或病症消退的量。
本文描述的有效量的化合物或药物组合物在向患者给药时还将提供足够浓度的取代的吡唑并嘧啶或二氢吡唑并嘧啶化合物。足够浓度是通式I的化合物或盐在患者体内预防或斗争病症所需的浓度。这样的量可以例如通过测定化合物的血液浓度试验性地确定，或通过计算生物活性理论性地确定。
治疗方法包括向患者提供一定剂量的取代的吡唑并嘧啶或二氢吡唑并嘧啶化合物或盐。在上述条件下的治疗中每种化合物的剂量水平为大约0.1mg-大约140mg/kg体重/天是有用的(大约0.5mg-0.7g/患者/天)。可以与载体材料结合以制备单独的剂型的化合物的量将根据治疗的患者和给药的特定方式变化。单位剂型通常含有大约1mg-大约500mg每种活性化合物。在某些实施方案中，每天向患者提供25mg-500mg，或25mg-200mg通式I的化合物。用药频率也可以取决于使用的化合物和治疗的特定疾病。然而，对于大多数疾病和病症的治疗来说，可以使用每天4次或更少的用药方案，在某些实施方案中使用每天1或2次的用药方案。
然而，要理解的是，对于任何特定患者具体的剂量水平将取决于各种因素，包括使用的具体化合物的活性、年龄、体重、综合健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄率、药品组合和进行治疗的特定疾病的严重性。
在一个实施方案中，本发明提供了在鉴定为需要该类治疗的患者中治疗溶酶体储存疾病的方法，所述方法包括向患者提供有效量的通式I的化合物。本文提供的通式I的化合物和盐可以单独给药，或与一种或多种其它活性剂结合给药。
本文提供的治疗方法对于治疗除人类之外的哺乳动物也是有用的，所述动物包括兽医应用如治疗马和家畜例如牛、绵羊、奶牛、山羊、猪等以及宠物(伴侣动物)如狗和猫。
对于诊断和研究应用，多种哺乳动物将是合适的受试者，包括啮齿类(例如小鼠、大鼠、仓鼠)、兔子、灵长类和猪如繁殖的猪等。另外，对于体外应用，如体外诊断和研究应用，上述受试者的体液(例如血液、血浆、血清、细胞间质液、唾液、粪便和尿)和细胞与组织样本将适合使用。
实施例
下面的实施例以说明而并非限制的方式提供。除非另外说明，所有的试剂和溶剂都是标准的商品级和无需纯化而进一步使用。原料由商品供应商如Sigma-Aldrich(St.Louis,MO)可得，或用本领域已知的程序合成。
实施例1用于制备取代的吡唑并嘧啶和二氢吡唑并嘧啶的合成流程
本文提供的用于产生取代的吡唑并嘧啶和二氢吡唑并嘧啶的合成顺序(流程1)由1,3-二酮6与3-氨基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯7在乙酸中的缩合反应开始。该类反应之前已有报道。参见，例如WO 2008/134035和Huppatz,J.L.Aust.J.Chem.1985,38,221-230。开始对简化酰胺SAR评价的努力集中在使用乙酰丙酮作为二酮以消除位置异构体(regioisomer)(R1＝R2＝CH3)的形成。使用不对称的酮形成位置异构体(8,9)的混合物，一般通过色谱法将其分离。然后酯水解提供酸，酸与胺或苯胺偶合生成用于生物分析的化合物(10,11)。
实施例2合成N-(4-乙炔基苯基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
步骤1.合成5,7-二甲基吡唑[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(12)
戊-2,4-二酮(1.46ml,14.2mmol)、3-氨基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(2.00g,12.9mmol)在密封的管中用乙酸(10ml)在110℃下加热过夜。通过LCMS(LC-MS：保留时间(分钟)＝3.08)检测反应完成。通过吹入空气除去乙酸，其中将烧瓶加热到75℃。将粗残余物5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(推测为12.89mmol)悬浮在MeOH(15ml)中并用7.2M氢氧化钠(5.37ml,38.7mmol)处理。将混合物加热到80℃(在此温度下固体溶解)，然后搅拌3小时。将反应冷却并中和到pH6-7。浆料经布氏漏斗抽真空(house vacuum)过滤，固体残余物用水并接着用乙醚洗涤，得到5,7-二甲基吡唑并[1，5a]嘧啶-3-甲酸(1.4g，7.3mmol，57％收率)。LC-MS：保留时间(分钟)＝2.61。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.57(s,3H),2.71(s,3H),7.10(s,1H),8.50(s,1H)。
步骤2.合成N-(4-乙炔基苯基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(13)
将5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(722mg,3.78mmol)、4-乙炔基苯胺(442mg,3.78mmol)和HATU(1436mg,3.78mmol)吸收到DMF(10ml)中，然后用二异丙基乙胺(1.979ml,11.33mmol)处理。该内容物在室温下搅拌过夜。产物从反应混合物中沉淀出来。将反应用水稀释，通过布氏漏斗抽真空进行过滤。残余物用水(X2)、接着用CH2Cl2、乙醚洗涤，并用空气干燥得到N-(4-乙炔基苯基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(500mg,1.72mmol,46％收率)。LC-MS：保留时间(分钟)＝3.65。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.71(s,3H),2.77(s,3H),4.11(s,1H),7.21(s,1H),7.49(d,J＝8.6Hz,2H),7.77(d,J＝8.6Hz,2H),8.65(s,1H),10.31(s,1H)。
实施例3葡萄糖脑苷脂酶活性评价规程
对N370S葡萄糖脑苷脂酶的抑制剂和激活剂作为潜在分子伴侣治疗戈谢病的qHTS测定：初步筛查确认
这是用4-甲基伞形酮-β-D-吡喃葡萄糖苷作为底物和用来自人类脾脏匀浆的N370S葡萄糖脑苷脂酶作为酶制剂的荧光酶测定法。此荧光底物水解时，所得产物4-甲基伞形酮可在365nm受激发和在440nm发射，这可以通过标准的荧光板读数器进行检测。相对于用于基础活性(没有酶)和100％活性(使用酶)的对照，对数据进行归一化。由用标准希尔方程(standard Hill equation)模拟的浓度响应数据测定AC50值。
如下制备人类脾脏匀浆：用含有50mM柠檬酸(用磷酸钾滴定到pH5.0)、100mM氯化钾、10mM氯化钠、1mM氯化镁、0.01％Tween-20的测定缓冲液将脾脏匀化。人类脾脏匀浆的蛋白质浓度为大约1.35ug/ul。
根据下面的规程在1536孔板中进行测定。(1)将2ul脾脏匀浆(27ug最终)加到每一个孔中。(2)将在DMSO溶液中的23nL试验化合物加到每一个微孔中。测试孔中化合物的最终浓度为0.5nM-58uM。(3)将2ul底物(1mM最终)加到每一个孔中。(4)将测定板在37℃下培育40分钟。(5)向每一个孔中加入2ul停止溶液(1M NaOH和1M甘氨酸的混合物，pH 10)。(6)使用在365nm激发以及440nm发射，在ViewLux读板器(PerkinElmer)中检测测定板。
实施例4N-(4-乙炔基苯基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-A]嘧啶-3-甲酰胺的分子伴侣活性(NGC00188758-01)
在用于分子伴侣活性的N370S患者产生的成纤维细胞中对NGC00188758-1(1μM和5μM)、异桑叶生物碱(1μM)和溶媒对照的分子伴侣活性进行评价。可以看到GC酶带有红色染色(抗GC酶R386抗体)，溶酶体带有绿色(LAMP)和细胞核带有蓝色(DAPI)。所有染色叠加显示亮黄色(由于红色和绿色重叠)，表明了在溶酶体中存在GC酶。在全部成像场中全部激光设置保持不变。相对于溶媒对照异桑叶生物碱和NGC00188758-1都显示了在溶酶体中GC酶活性显著增加。
实施例5选择性测定：N370S葡萄糖脑苷脂酶的抑制剂和激活剂作为潜在分子伴侣治疗戈谢病的QHTS测定：α-葡糖苷酶逆向筛查(COUNTER SCREEN)
为了表征化合物的选择性，对根据初级筛查所选择的数据点用纯化的α-葡糖苷酶(一种有关的糖水解酶)进行筛查。α-葡糖苷酶是造成末端的非还原性1,4-连接的α-D-葡萄糖残基水解释放出α-D葡萄糖的原因。这是用4-甲基伞形酮-α-D-吡喃糖苷作为底物和人类的α-葡糖苷酶作为酶制剂的荧光酶测定法。此荧光底物水解时，所得产物1,4-甲基伞形酮可在365nm受激发和在440nm发射。发射可以通过标准的荧光板读数器进行检测。将相对于用于基础活性(没有酶)和100％活性(使用酶)的对照，对数据进行归一化。由用标准希尔方程模拟的浓度响应数据测定AC50值。
根据下面的规程在1536孔板中进行测定。
(1)向每一个孔中加入2ul/孔的人类α-葡糖苷酶(4nM，最终)的测定缓冲液(50mM柠檬酸(用磷酸钾滴定至pH5.0)，0.005％Tween-20,pH 5.0)。(2)加入23nL化合物的DMSO溶液。最终的化合物滴定为0.7nM-77uM。(3)加入1ul底物(400uM最终)。(4)在室温下培养20分钟。(5)加入2ul停止溶液(1M NaOH和1M甘氨酸的混合物，pH 10)。(6)在Ex＝365nm和Em＝440nm下在ViewLux读板器(PerkinElmer)中检测测定板。
实施例6溶酶体移位测定：用化合物培养多日后戈谢患者成纤维细胞中的分子伴侣活性
这一测定对在延长化合物培养之后的患者产生的成纤维细胞中移位的葡糖脑苷脂酶蛋白进行定量。在此实验中测试的成纤维细胞对N370S葡糖脑苷脂酶是同型结合的。
将来自前面描述的两个N370S/N370S戈谢病患者(Goker-Alpan等，2008)的皮肤活检的原代皮肤成纤维细胞和对照在Lab-Tek 4腔室玻片(Fisher Scientific,Pittsburgh,PA)中接种。化合物处理后将成纤维细胞在3％多聚甲醛(paraformaldehyde)中固定。将细胞用0.1％Triton-X透化10分钟，并在含0.1％皂苷、100μM甘氨酸、0.1％BSA和2％驴血浆的PBS中阻断，然后用小鼠单克隆抗-LAMP1或LAMP-2(1:100,Developmental StudiesHybridoma bank,University of Iowa,Iowa City,IA)和兔多克隆抗-GC酶R386抗体(1:500)培养。将细胞分别用与ALEXA-488或ALEXA-555(Invitrogen,Carlsbad,CA)结合的次代驴抗小鼠或抗兔抗体洗涤和培养，再次洗涤，并包埋在含DAPI的VectaShield中(VectorLaboratories,Burlingame,CA)。
用Zeiss 510META共聚焦激光扫描显微镜(Carl Zeiss,Microimaging Inc.,德国)，用氩气(458,477,488,514nm)30mW激光、HeNe(543nm)1mW激光和激光二极管(405nm)对细胞照相。分别使用Plan-Apochromat 20X/0.75物镜和Plan-Apochromat 100x/1.4油式DIC物镜获得低倍和高倍放大照片。用相同的激光装置进行照相并且所有的照片都是折叠的z轴光切图像(collapsed z-stacks)。照片表明相对于未处理的成纤维细胞在经化合物处理的成纤维细胞中葡萄糖脑苷脂酶蛋白质显著移位到溶酶体。
实施例8.其它化合物
下面的化合物根据实施例1和2中提供的程序制备。本领域熟练技术人员将认识到将需要变化试剂和反应条件以获得所列的化合物。此类变化对于有机化学合成领域的熟练技术人员是显而易见的。
LCMS保留时间数据如下得到：
方法1.柱：Phenomenex Luna C18(3微米，3x 75mm)。运行时间：8分钟。梯度：在水中4％-100％的乙腈，7分钟。流动相：乙腈(0.025％TFA)，水(0.05％TFA)。流动速率：1mL/分钟。温度：50℃。UV波长：220nm,254nm
2方法2：检测器UV214，Gemini柱，溶剂A是水，溶剂B是90％乙腈、10％水；0.1％AcOH改性剂。梯度初始条件是100％A，保持时间0.5分钟；梯度时间为3分钟。梯度最终浓度为100B％。梯度最终保持为0.5分钟。运行时间5分钟。流动速率1.5ml/分钟。
方法3.检测器UV220，Phenomenex Luna 2.5micron C18 100X2.00mm柱，溶剂A是水(0.05％TFA)，溶剂B是乙腈(0.025％TFA)。梯度初始条件是95％A、5％B，保持时间0.1分钟；梯度时间为2.1分钟。梯度最终浓度为100％B、5％A。梯度最终保持0.5分钟。然后在98％A、2％B下另外保持0.3分钟。运行时间3分钟。流动速率0.30-0.5ml/分钟。
LCMS保留时间来自方法1，除非另外说明。

Claims (25)

1.一种药物组合物，其含有由如下通式I表示的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体，
其中
环是如下通式(i)或(ii)的环体系，
(i)其中R5a是氢、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、或具有1或2个独立地选自N、S和O的杂原子的4-7元碳连接的杂环烷基，且R6和R7如下定义，
(ii)其中R5、R6和R7如下定义；
R1是苯基，且R1是未取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、-CHO、-COOH、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6烷酰基、(单-或二-C1-C6烷基氨基)C0-C4烷基、单-或二-C1-C6烷基甲酰胺、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基，其中0或1个取代基选自Y-Z-，其中Z是共价键、C1-C4亚烷基、C2-C4亚烯基、C2-C4亚炔基、-S-、-O-、-NR-、-C(O)-、-NHC(O)-或-C(O)NH-，其中R是氢或C1-C4烷基，并且Y是苯基、嘧啶基、5-或6-元杂环烷基、或吡啶基，其中每一个基团被0-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单-和二-C1-C4烷基氨基、三氟甲基、二氟甲基和三氟甲氧基和苯基；且
R2是氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基或(苯基)C0-C2烷基；
R3是氢；
R5是卤素、羟基、氨基、氰基、乙烯基、环丙基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、二氟甲基或三氟甲基；
R6是氢、卤素、羟基或C1-C4烷氧基；和
R7是卤素、氨基、氰基、C1-C4烷基、二氟甲基或三氟甲基，或
R7是苯基或具有1个或2个选自N、O和S的杂原子的5-至7-元杂环烷基环，上述R7的每一个基团经过共价键直接连接或经过C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基氨基连接，并且上述R7的每一个基团是未取代的或被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(单-和二-C1-C2烷基氨基)C0-C4烷基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基；
其中，当R6是氢，R5和R7都是甲基时，或当R6是氢，R5和R7之一是甲基而另一个是苯基时，R1不是未取代的苯基或被1个或2个独立地选自氯、氟、C1-C4烷基、乙酰基和三氟甲基的取代基取代的苯基。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中R6是氢。
3.如权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述通式I表示的化合物为由如下通式表示的化合物：
4.如权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述通式I表示的化合物为由如下通式表示的化合物：
其中R5a是氢、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、或具有1或2个独立地选自N、S和O的杂原子的4-7元碳连接的杂环烷基。
5.如权利要求3所述的药物组合物，其中
R2是氢或甲基；
R5是C1-C4烷基或二氟甲基；
R7是C1-C4烷基、二氟甲基或苯基。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其中
R5和R7都是甲基；或
R5是甲基，R7是苯基；或
R5和R7之一是甲基且另一个是二氟甲基。
7.如权利要求6所述的药物组合物，其中
R1是苯基，
其是未取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、-CHO、-COOH、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6烷酰基、单-或二-C1-C6烷基氨基、单-或二-C1-C6烷基甲酰胺、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基，并且其中0或1个取代基选自Y-Z-，其中Z是共价键、C1-C4亚烷基、-S-、-O-、-NR-、-C(O)-、-NHC(O)-或-C(O)NH-，其中R是氢或C1-C4烷基，且Y是苯基或吡啶基，其中每一个基团是未取代的或被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基。
8.如权利要求6所述的药物组合物，其中
R1是苯基，且被至少一个选自氰基、三氟甲基和CH3C(O)NH-的取代基取代，
且R1可以进一步被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、-CHO、-COOH、C1-C4烷基、C2-C4烷酰基、单-或二-C1-C4烷基氨基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基。
9.如权利要求4所述的药物组合物，其中R5a是氢或环丙基。
10.如权利要求4所述的药物组合物，其中
R7是C1-C4烷基、二氟甲基或苯基。
11.如权利要求10所述的药物组合物，其中R7是二氟甲基。
12.如权利要求4所述的药物组合物，其中
R7是甲基或二氟甲基；且
R1是苯基，
其是未取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、-CHO、-COOH、C1-C4烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C4烷酰基、单-或二-C1-C4烷基氨基、单-或二-C1-C4烷基甲酰胺、C1-C2烷基磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基和二氟甲基，并且其中0或1个取代基选自Y-Z-，其中Z是共价键、C1-C4亚烷基、-S-、-O-、-NR-、-C(O)-、-NHC(O)-或-C(O)NH-，其中R是氢或C1-C4烷基，且Y是苯基或吡啶基，其中每一个是未取代的或用1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、C1-C2烷基和C1-C2烷氧基。
13.如权利要求1-12中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物是口服剂型的形式。
14.通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗戈谢病的药物中的用途，其中通式(I)是
其中，环是如下通式(i)或(ii)的环体系，
(i)其中R5a是氢、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、或具有1或2个独立地选自N、S和O的杂原子的4-7元碳连接的杂环烷基，且R6和R7如下定义，
(ii)其中R5、R6和R7如下定义；
R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、苯基、萘基、四氢萘基、环己基或二氢茚基，其中每一个基团是未取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、-CHO、-COOH、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6烷酰基、(单-和二-C1-C6烷基氨基)C0-C4烷基、单-和二-C1-C6烷基甲酰胺、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基，并且其中0或1个取代基选自Y-Z-，其中Z是共价键、C1-C4亚烷基、-S-、-O-、-NR-、-C(O)-、-NHC(O)-或-C(O)NH-，其中R是氢或C1-C4烷基，且Y是苯基、嘧啶、5-或6-元杂环烷基或吡啶基，其中每一个基团是未取代的或被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基、单-和二-C1-C4烷基氨基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基和苯基；且
R2是氢；
R3是氢；
R5是卤素、羟基、氨基、氰基、乙烯基、环丙基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、二氟甲基或三氟甲基；
R6是氢、卤素、羟基或C1-C4烷氧基；和
R7是卤素、氨基、氰基、C1-C4烷基、二氟甲基或三氟甲基；或
R7是苯基或具有1个或2个选自N、O和S的杂原子的5-至7-元杂环烷基环，上述R7的每一个基团经过共价键直接连接或经过C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基氨基连接，并且上述R7的每一个基团是未取代的或被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(单-和二-C1-C2烷基氨基)C0-C4烷基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基。
15.通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于提高具有GBA基因突变的患者的白细胞中β-葡萄糖脑苷脂酶的量的药物中的用途，其中通式(I)是：
其中，环是通式(i)或(ii)的环体系，
(i)其中R5a是氢、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、或具有1或2个独立地选自N、S和O的杂原子的4-7元碳连接的杂环烷基，且R6和R7如下定义，
(ii)其中R5、R6和R7如下定义；
R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、苯基、萘基、四氢萘基、环己基或二氢茚基，其中每一个基团是未取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、-CHO、-COOH、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6烷酰基、(单-和二-C1-C6烷基氨基)C0-C4烷基、单-和二-C1-C6烷基甲酰胺、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基，并且其中0或1个取代基选自Y-Z-，其中Z是共价键、C1-C4亚烷基、-S-、-O-、-NR-、-C(O)-、-NHC(O)-或-C(O)NH-，其中R是氢或C1-C4烷基，且Y是苯基、嘧啶、5-或6-元杂环烷基或吡啶基，其中每一个基团是未取代的或被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基、单-和二-C1-C4烷基氨基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基和苯基；且
R2是氢；
R3是氢；
R5是卤素、羟基、氨基、氰基、乙烯基、环丙基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、二氟甲基或三氟甲基；
R6是氢、卤素、羟基或C1-C4烷氧基；和
R7是卤素、氨基、氰基、C1-C4烷基、二氟甲基、三氟甲基；或
R7是苯基或具有1个或2个选自N、O和S的杂原子的5-至7-元杂环烷基环，上述R7的每一个基团经过共价键直接连接或经过C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基氨基连接，并且上述R7的每一个基团是未取代的或被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(单-和二-C1-C2烷基氨基)C0-C4烷基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基。
16.如权利要求1所述的药物组合物，其含有权利要求1中所定义的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为：
N-(4-乙炔基苯基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4-溴苯基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
7-(二氟甲基)-N-(4-乙基苯基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4-溴-2-氟苯基)-5-亚环丙基-7-(二氟甲基)-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
5-亚环丙基-7-(二氟甲基)-N-(3,4-二甲基苯基)-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
7-(二氟甲基)-N-(2-乙氧基苯基)-5-亚甲基-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
5-亚环丙基-7-(二氟甲基)-N-(2,5-二氟苯基)-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
5-亚环丙基-7-(二氟甲基)-N-(2-(苯硫基)苯基)-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
7-(二氟甲基)-N-(3-乙基苯基)-5-亚甲基-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4-(二乙基氨基)苯基)-7-(二氟甲基)-5-亚甲基-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
5-亚环丙基-7-(二氟甲基)-N-(3-(苯基氨基)苯基)-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(2-溴苯基)-5-亚环丙基-7-(二氟甲基)-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
5-亚环丙基-7-(二氟甲基)-N-(2-(苯硫基)苯基)-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
5-亚环丙基-N-(2-(苯硫基)苯基)-7-(三氟甲基)-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
5,7-二甲基-N-(2-(苯硫基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4-氰基苯基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(5-溴-2-羟基苯基)-5-环丙基-7-(二氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(3-羟基苯基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4-溴苯基)-5-亚环丙基-7-(二氟甲基)-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
5-亚环丙基-N-(2,4-二氯苯基)-7-(二氟甲基)-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4-乙酰基苯基)-5-亚环丙基-7-(二氟甲基)-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4-氯苯基)-5-亚环丙基-7-(二氟甲基)-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4-溴-2-(三氟甲基)苯基)-7-(二氟甲基)-5-亚甲基-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
5-亚环丙基-7-(二氟甲基)-N-(3,4-二氟苯基)-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
5-亚环丙基-N-(3,4-二氟苯基)-7-(三氟甲基)-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
5-亚环丙基-N-(3,5-二氯苯基)-7-(二氟甲基)-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
5-亚环丙基-7-(二氟甲基)-N-(4-硝基苯基)-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
5-亚环丙基-7-(二氟甲基)-N-(2-氟苯基)-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4-溴-2-氯苯基)-5-亚环丙基-7-(二氟甲基)-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
7-甲基-5-亚甲基-N-(3-(3-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)苯基)-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4-乙酰氨基-3-氯苯基)-7-甲基-5-亚甲基-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(2-羟基苯基)-7-甲基-5-亚甲基-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
5-亚环丙基-7-(二氟甲基)-N-对-甲苯基-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(3-氰基苯基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
5,7-二甲基-N-(4-(甲基磺酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(2-乙酰氨基苯基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4-乙酰氨基苯基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
5-甲基-7-苯基-N-(2-(苯硫基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
7-(二氟甲基)-5-甲基-N-对-甲苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
7-(二氟甲基)-N-(4-乙基苯基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
7-(二氟甲基)-5-甲基-N-(4-(三氟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(3,4-二氯苯基)-7-(二氟甲基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
7-(二氟甲基)-N-(4-乙炔基苯基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
5,7-二甲基-N-(4-吗啉代苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
5,7-二甲基-N-(4-(哌啶-1-基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(3-(二甲基氨基)苯基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4-(二甲基氨基)苯基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4-溴苯基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4'-氰基联苯-4-基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(3'-甲氧基联苯-4-基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(3'-氰基联苯-4-基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4'-(二甲基氨基)联苯-4-基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4'-甲氧基联苯-4-基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(3'-(二甲基氨基)联苯-4-基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4-碘苯基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(3-溴苯基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4'-甲氧基联苯-3-基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4'-氰基联苯-3-基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(3'-甲氧基联苯-3-基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4'-(二甲基氨基)联苯-3-基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(3'-(二甲基氨基)联苯-3-基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
5,7-二甲基-N-(3-(嘧啶-5-基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(3'-氰基联苯-3-基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4-乙基苯基)-5-甲基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4-乙基苯基)-5-甲基-7-(2-吗啉代乙基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4-乙基苯基)-5-甲基-7-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4-乙基苯基)-5-甲基-7-吗啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4-乙基苯基)-7-(4-异丙基哌嗪-1-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(4-乙基苯基)-7-(4-异丁基哌嗪-1-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
7-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)哌嗪-1-基)-N-(4-乙基苯基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；
7-(3,5-二甲基吗啉代)-N-(4-乙基苯基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；或
7-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)-N-(4-乙基苯基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺。
17.如权利要求16所述的药物组合物，其中所述化合物为N-(4-乙炔基苯基)-5,7-二甲基吡唑并[1,5-A]嘧啶-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐。
18.如权利要求16所述的药物组合物，其中所述化合物为N-(4-乙基苯基)-5-甲基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐。
19.如权利要求16所述的药物组合物，其中所述化合物为N-(4-乙基苯基)-5-甲基-7-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐。
20.如权利要求16所述的药物组合物，其中所述化合物为N-(4-乙基苯基)-5-甲基-7-吗啉代吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐。
21.如权利要求16所述的药物组合物，其中所述化合物为N-(4-乙基苯基)-7-(4-异丙基哌嗪-1-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐。
22.如权利要求16所述的药物组合物，其中所述化合物为N-(4-乙基苯基)-7-(4-异丁基哌嗪-1-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐。
23.如权利要求16所述的药物组合物，其中所述化合物为7-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)哌嗪-1-基)-N-(4-乙基苯基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐。
24.如权利要求16所述的药物组合物，其中所述化合物为7-(3,5-二甲基吗啉代)-N-(4-乙基苯基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐。
25.如权利要求16所述的药物组合物，其中所述化合物为7-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)-N-(4-乙基苯基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐。
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