CN103520119B - 二丙酸咪唑苯脲兽用长效制剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种二丙酸咪唑苯脲兽用长效制剂的制备方法，步骤如下：（1）将二丙酸咪唑苯脲溶解于注射用水中，制得内水相；（2）将聚乳酸-羟基乙酸共聚物溶解于有机溶剂中，制得有机相；（3）将内水相加入到有机相中，乳化后制得初乳；（4）将初乳加入到聚乙烯醇的氯化钠溶液中，二次乳化制得复乳；（5）将复乳加入到氯化钠溶液中，去除杂质，干燥后，即得。本发明经复乳法制得的二丙酸咪唑苯脲微球，采用单体聚乳酸与羟基乙酸为特定的摩尔比例的聚（DL-乳酸-羟基乙酸）共聚物作为辅料，得到了二丙酸咪唑苯脲兽用长效制剂，该制剂解决了治疗牛巴贝斯虫病的现有药物持续时间短，需重复给药，且不能长时间维持预防作用等缺点。
Description
技术领域
本发明涉及一种二丙酸咪唑苯脲兽用长效制剂的制备方法，特别涉及一种牛巴贝斯虫病用二丙酸咪唑苯脲长效制剂的制备方法，属于兽用药物制备技术领域。
背景技术
牛巴贝斯虫病(旧称牛焦虫病)是由巴贝斯虫属的原虫寄生于牛的血细胞和网状内皮系统引起的寄生虫病，是由蜱传播的血液性原虫病，该病病程急、发病率死亡率高，是世界各国公认的危害养牛业最严重的寄生虫病之一。本病在我国多个地区均有流行，造成较大的经济损失。在目前尚无可供大面积应用的安全有效的疫苗的情况下，对本病进行药物治疗及预防就显得尤为重要。但是目前使用的治疗巴贝斯虫病的药物有效期预防均较短，不能是牛安全渡过4个月的易感季节，因此具有长效作用的缓释制剂的发明就显得尤为重要。
二丙酸咪唑苯脲是均二苯基脲的衍生物—咪唑苯脲的二丙酸盐，是一种动物专用的新型抗原虫的化学药物。临床上常通过肌肉或皮下注射，用以治疗和预防各种巴贝西虫病、梨形虫病、锥虫病、附红体细胞病、边缘虫病及泰勒虫病等。注射后能够迅速吸收并于1小时后即可达到血药峰浓度。本品作为兽用专用药，具有用量小，使用方便，疗程短，耐药性低等特点，但牛巴贝斯虫病为季节性传染病，因此一次给药药效时间无法彻底达到长时间防疫的作用，采用多次给药大大增加了人工成本。
微球是指药物溶解或者分散在高分子材料基质中形成的微小球状实体，常见粒径一般在1～500μm之间，属于基质型骨架微粒，由于其对特定器官和组织的靶向性及微粒中药物释放的缓释型，已经成为近年来新型释药系统研究的热点之一。微球的制备工艺主要有复乳法、溶剂挥发法、相分离法、喷雾干燥法沉淀析出法和凝聚法等，其中复乳法是最为常用的制备方法。其制备工艺过程为：将药物的水溶液加入到聚合物的有机溶剂中，超声或高速搅拌后制成初乳，将初乳转移到另一含乳化剂的水相中制成复乳，不断搅拌挥发有机溶剂，使高分子材料固化，收集、洗涤、冷冻干燥后得到微球。此法制备工艺较简单，初乳乳滴的粒径易控制，因此药物在微球中较易分散均匀，包封率较高，释药理想。
如中国专利文献CN102793688A（申请号201110149039.6）公开了一种乳酸酶纳米微囊的制备方法，所述的制备方法为复乳法，系将乳糖酶水溶加入含聚乳酸的表面活性剂水分散液中，经超声分散制成初乳液；初乳液加入含聚乙烯醇经乳化剂吐温80的水分散液，经分散乳化制得复乳液；在复乳液中加入羟丙基纤维素钛酸酯(HP55)的乙醇丙酮溶液，常温常压搅拌使溶剂挥发，HP55在纳米微囊表面沉积，经高速离心、水洗、冻干，即为乳糖酶纳米微囊。
但目前尚未有二丙酸咪唑苯脲采用复乳法制得长效制剂的文献报道。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供一种二丙酸咪唑苯脲兽用长效制剂的制备方法。
本发明技术方案如下：
一种二丙酸咪唑苯脲兽用长效制剂的制备方法，步骤如下：
（1）将二丙酸咪唑苯脲溶解于注射用水中，二丙酸咪唑苯脲与注射用水的质量比为1:（3～4），混合均匀，制得内水相；
（2）将聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）溶解于有机溶剂中，聚乳酸-羟基乙酸共聚物的单体聚乳酸：羟基乙酸的摩尔比为（7～8）:（2～3），聚乳酸-羟基乙酸共聚物与有机溶剂的质量体积比为8～20%，单位为g/ml，混合均匀，制得有机相；
（3）将步骤（1）制得的内水相按体积比1:（0.5～1）的比例加入到步骤（2）制得的有机相中，混合均匀，乳化后制得初乳；
（4）将步骤（3）制得的初乳加入到聚乙烯醇（PVA）质量浓度为1～4%的氯化钠溶液中，初乳与聚乙烯醇的体积比为1:（5～15），二次乳化制得复乳；
（5）将步骤（4）制得的复乳加入到氯化钠溶液中，去除有机溶剂，离心收集微球，经注射用水洗涤，真空冷冻干燥后，制得二丙酸咪唑苯脲兽用长效制剂。
根据本发明优选的，所述步骤（2）中单体聚乳酸：羟基乙酸的摩尔比为3:1。
根据本发明优选的，所述步骤（2）和步骤（5）中的有机溶剂选自二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯之一或二者以上任意比的混合溶液；
根据本发明优选的，所述步骤（3）中的乳化为在5000～20000r/min的条件下乳化30～80s。
根据本发明优选的，所述步骤（4）中的二次乳化为在5000～20000r/min的条件下乳化30～80s。
根据本发明优选的，所述步骤（4）和步骤（5）中，氯化钠溶液的质量浓度为5%。
根据本发明优选的，所述步骤（5）中，去除有机溶剂为在200～800r/min条件下搅拌挥发去除有机溶剂。
根据本发明优选的，所述步骤（5）中，真空冷冻干燥的步骤为：先置于-20℃冰箱中过夜，然后在不大于0.05mbar的压力下真空冷冻干燥。
根据本发明优选的，所述步骤（5）中，注射用水洗涤的次数为5～10次。
有益效果
1、本发明经复乳法制得的二丙酸咪唑苯脲微球，采用单体聚乳酸与羟基乙酸为特定的摩尔比例的聚（DL-乳酸-羟基乙酸）共聚物（又名为聚乳酸-羟基乙酸，简称PLGA）作为辅料，得到了二丙酸咪唑苯脲兽用长效制剂，该制剂解决了治疗牛巴贝斯虫病的现有药物持续时间短，需重复给药，且不能长时间维持预防作用等缺点。经实际检测，在保证用药安全有效的情况下，该二丙酸咪唑苯脲兽用长效制剂能够使药物更加缓慢的释放，能够保证牛能够安全渡过四个月的易感期。
2、本发明通过调节聚（DL-乳酸-羟基乙酸）共聚物与二丙酸咪唑苯脲用量，得到了成本、作用时间与防疫效果之间的最佳平衡比例，从而使本方法制得的产品在确保防疫效果和防疫时间的同时，控制了成本，有利于该技术的推广应用。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的技术方案做进一步阐述，但本发明所保护范围不限于此。
原料说明
实施例1采用单体聚乳酸与羟基乙酸摩尔比为3:1的聚（DL-乳酸-羟基乙酸）共聚物广州苏喏化工有限公司有售。
实施例2采用单体聚乳酸与羟基乙酸摩尔比为7:3的聚（DL-乳酸-羟基乙酸）共聚物广州苏喏化工有限公司有售。
实施例3采用单体聚乳酸与羟基乙酸摩尔比为4:1的聚（DL-乳酸-羟基乙酸）共聚物广州苏喏化工有限公司有售。
二丙酸咪唑苯脲湖北远成药业有限公司有售。
实施例1
一种二丙酸咪唑苯脲兽用长效制剂的制备方法，步骤如下：
（1）称取二丙酸咪唑苯脲12.125g，加入40ml注射用水中，搅拌使其完全溶解，作为内水相；
（2）称取PLGA（分子量为10000道尔顿，单体聚乳酸与羟基乙酸摩尔比为3:1）10g，加入60ml二氯甲烷，使PLGA完全溶解，制得有机相；
（3）将步骤（1）制得的内水相加入到步骤（2）制得的有机相中，边加边搅拌，使其混合均匀，乳匀机在5000r/min的条件下乳化60s，得初乳；
（4）按照初乳与聚乙烯醇溶液的体积比为1：8的比例，将初乳加入到质量浓度为2%的聚乙烯醇溶液（将聚乙烯醇与质量浓度为5%的氯化钠溶液配制获得）中，在5000r/min的条件下搅拌30s，间歇式搅拌4次，然后在5000r/min的条件下二次乳化30min，得复乳；
（5）按照复乳与质量浓度为5%的氯化钠溶液的体积比为1:20，将复乳投入到氯化钠溶液中，30℃水浴加热，低速（500rpm）搅拌，至挥干二氯甲烷，3000rpm离心收集微球，注射用水洗涤5次，置于-20℃冰箱中过夜后，在0.05mbar的压力下真空冷冻干燥，制得二丙酸咪唑苯脲/PLGA载药微球，即为二丙酸咪唑苯脲兽用长效制剂。
实施例2
一种二丙酸咪唑苯脲兽用长效制剂的制备方法，步骤如下：
（1）称取二丙酸咪唑苯脲13.125g，加入40ml注射用水中，搅拌使其完全溶解，作为内水相；
（2）称取PLGA（分子量为10000道尔顿，单体聚乳酸与羟基乙酸摩尔比为7:3）10g，加入60ml丙酮，使PLGA完全溶解，制得有机相；
（3）将步骤（1）制得的内水相加入到步骤（2）制得的有机相中，边加边搅拌，使其混合均匀，乳匀机在20000r/min的条件下乳化30s，得初乳；
（4）按照初乳与聚乙烯醇溶液的体积比为1：5的比例，将初乳加入到质量浓度为1%的聚乙烯醇溶液（将聚乙烯醇与质量浓度为5%的氯化钠溶液配制获得）中，在5000r/min的条件下搅拌30s，间歇式搅拌4次，然后在5000r/min的条件下二次乳化30min，得复乳；
（5）按照复乳与质量浓度为5%的氯化钠溶液的体积比为1:20，将复乳投入到氯化钠溶液中，30℃水浴加热，低速（500rpm）搅拌，至挥干丙酮，3000rpm离心收集微球，注射用水洗涤5次，置于-20℃冰箱中过夜后，在0.05mbar的压力下真空冷冻干燥，制得二丙酸咪唑苯脲/PLGA载药微球，即为二丙酸咪唑苯脲兽用长效制剂。
实施例3
一种二丙酸咪唑苯脲兽用长效制剂的制备方法，步骤如下：
（1）称取二丙酸咪唑苯脲11.000g，加入40ml注射用水中，搅拌使其完全溶解，作为内水相；
（2）称取PLGA（分子量为10000道尔顿，单体聚乳酸与羟基乙酸摩尔比为4:1）10g，加入60ml二氯甲烷与丙酮按体积比1：1的混合溶剂，使PLGA完全溶解，制得有机相；
（3）将步骤（1）制得的内水相加入到步骤（2）制得的有机相中，边加边搅拌，使其混合均匀，乳匀机在10000r/min的条件下乳化80s，得初乳；
（4）按照初乳与聚乙烯醇溶液的体积比为1：15的比例，将初乳加入到质量浓度为4%的聚乙烯醇溶液（将聚乙烯醇与质量浓度为5%的氯化钠溶液配制获得）中，在5000r/min的条件下搅拌30s，间歇式搅拌4次，然后在5000r/min的条件下二次乳化30min，得复乳；
（5）按照复乳与质量浓度为5%的氯化钠溶液的体积比为1:20，将复乳投入到氯化钠溶液中，30℃水浴加热，低速（500rpm）搅拌，至挥干混合溶剂，3000rpm离心收集微球，注射用水洗涤5次，置于-20℃冰箱中过夜后，在0.04mbar的压力下真空冷冻干燥，制得二丙酸咪唑苯脲/PLGA载药微球，即为二丙酸咪唑苯脲兽用长效制剂。
对比例1
一种二丙酸咪唑苯脲兽用长效制剂的制备方法，步骤如下：
（1）称取二丙酸咪唑苯脲12.125g，加入40ml注射用水中，搅拌使其完全溶解，作为内水相；
（2）称取PLGA（分子量为10000道尔顿，单体聚乳酸与羟基乙酸摩尔比为10:1）10g，加入60ml二氯甲烷，使PLGA完全溶解，制得有机相；
（3）将步骤（1）制得的内水相加入到步骤（2）制得的有机相中，边加边搅拌，使其混合均匀，乳匀机在5000～20000r/min的条件下乳化60s，得初乳；
（4）按照初乳与聚乙烯醇溶液的体积比为1：8的比例，将初乳加入到质量浓度为2%的聚乙烯醇溶液（将聚乙烯醇与质量浓度为5%的氯化钠溶液配制获得）中，在5000r/min的条件下搅拌30s，间歇式搅拌4次，然后在5000r/min的条件下二次乳化30min，得复乳；
（5）按照复乳与质量浓度为5%的氯化钠溶液的体积比为1:20，将复乳投入到氯化钠溶液中，30℃水浴加热，低速（500rpm）搅拌，至挥干二氯甲烷，3000rpm离心收集微球，注射用水洗涤5次，置于-20℃冰箱中过夜后，在0.05mbar的压力下真空冷冻干燥，制得二丙酸咪唑苯脲/PLGA载药微球。
对比例2
一种二丙酸咪唑苯脲兽用长效制剂的制备方法，步骤如下：
（1）称取二丙酸咪唑苯脲12.125g，加入30ml注射用水中，搅拌使其完全溶解，作为内水相；
（2）称取PLGA（分子量为10000道尔顿，单体聚乳酸与羟基乙酸摩尔比为2:1）10g，加入60ml二氯甲烷，使PLGA完全溶解，制得有机相；
（3）将步骤（1）制得的内水相加入到步骤（2）制得的有机相中，边加边搅拌，使其混合均匀，乳匀机在5000～20000r/min的条件下乳化60s，得初乳；
（4）按照初乳与聚乙烯醇溶液的体积比为1：8的比例，将初乳加入到质量浓度为2%的聚乙烯醇溶液（将聚乙烯醇与质量浓度为5%的氯化钠溶液配制获得）中，在5000r/min的条件下搅拌30s，间歇式搅拌4次，然后在5000r/min的条件下二次乳化30min，得复乳；
（5）按照复乳与质量浓度为5%的氯化钠溶液的体积比为1:20，将复乳投入到氯化钠溶液中，30℃水浴加热，低速（500rpm）搅拌，至挥干二氯甲烷，3000rpm离心收集微球，注射用水洗涤5次，置于-20℃冰箱中过夜后，在0.05mbar的压力下真空冷冻干燥，制得二丙酸咪唑苯脲/PLGA载药微球。
对比例3
一种二丙酸咪唑苯脲兽用长效制剂的制备方法，步骤如下：
（1）称取二丙酸咪唑苯脲12.125g，加入60ml注射用水中，搅拌使其完全溶解，作为内水相；
（2）称取PLGA（分子量为10000道尔顿，单体聚乳酸与羟基乙酸摩尔比为2:1）10g，加入60ml二氯甲烷，使PLGA完全溶解，制得有机相；
（3）将步骤（1）制得的内水相加入到步骤（2）制得的有机相中，边加边搅拌，使其混合均匀，乳匀机在5000～20000r/min的条件下乳化60s，得初乳；
（4）按照初乳与聚乙烯醇溶液的体积比为1：8的比例，将初乳加入到质量浓度为2%的聚乙烯醇溶液（将聚乙烯醇与质量浓度为5%的氯化钠溶液配制获得）中，在5000r/min的条件下搅拌30s，间歇式搅拌4次，然后在5000r/min的条件下二次乳化30min，得复乳；
（5）按照复乳与质量浓度为5%的氯化钠溶液的体积比为1:20，将复乳投入到氯化钠溶液中，30℃水浴加热，低速（500rpm）搅拌，至挥干二氯甲烷，3000rpm离心收集微球，注射用水洗涤5次，置于-20℃冰箱中过夜后，在0.05mbar的压力下真空冷冻干燥，制得二丙酸咪唑苯脲/PLGA载药微球。
实验例1制备的二丙酸咪唑苯脲/PLGA载药微球的药代动力学研究
对照药物：二丙酸咪唑苯脲注射液，浓度5g/100ml。
试验药物：将实施例1、2、3和对比例1、2、3制备的二丙酸咪唑苯脲/PLGA载药微球分别溶于注射用水中，制得浓度为5g二丙酸咪唑苯脲/100ml的复乳剂。
试验方法：1、取健康小鼠，随机分为七组，每组48只，Ⅰ组小鼠尾静脉注射对照药物，每千克体重用药量为0.05mg二丙酸咪唑苯脲；Ⅱ～Ⅶ组小鼠尾静脉注射实验药物（实施例1～3及对比例1～3制备的二丙酸咪唑苯脲/PLGA载药微球配制的复乳剂），每千克体重用药量为0.05mg二丙酸咪唑苯脲。在注射后0.5、1、2、4、8、12、24、48、72小时，每组随机选取6只小鼠眼眶取血0.5ml，离心分离血浆，HPLC法测定血浆中二丙酸咪唑苯脲的含量。
表1二丙酸咪唑苯脲/PLGA载药微球的药动学试验结果（血药浓度单位：ug/ml）
结论：实施例1～3制备的二丙酸咪唑苯脲/PLGA载药微球配制的复乳剂能明显延缓药物吸收，延长药物作用时间。
实验例2二丙酸咪唑苯脲/PLGA载药微球的药效学研究
对照药物：二丙酸咪唑苯脲注射液，浓度5g/100ml。
试验药物：将实施例1、2、3和对比例1、2、3制备的二丙酸咪唑苯脲/PLGA载药微球分别溶于注射用水中，制得浓度为5g二丙酸咪唑苯脲/100ml的复乳剂。
试验时间：2013年6月至2013年9月，共四个月。
试验动物：选取某农场560头患牛，其中成年牛394头，犊牛166头。将这些牛作为二丙酸咪唑苯脲/PLGA载药微球药效观察试验的对象。将160头牛随机分为A、B、C、D、E、F、G七组，每组80头牛，分别对应施用对照药物及实施例1～3和对照例1～3制得的试验药物。每组患牛采用剂量均为0.2mg二丙酸咪唑苯脲/kg，用药后在原地饲养管理，并进行观察。
疗效判定：临诊检查，采集血液，显微镜观察巴贝斯虫感染情况。
表2二丙酸咪唑苯脲/PLGA载药微球的药效学试验结果
结论：实施例1～3制备的二丙酸咪唑苯脲/PLGA载药微球配制的复乳剂一次性用药，
治愈率高达95%，属于高效抗牛巴贝斯虫病的长效制剂。
Claims (8)
1.一种二丙酸咪唑苯脲兽用长效制剂的制备方法，其特征在于，步骤如下：
（1）将二丙酸咪唑苯脲溶解于注射用水中，二丙酸咪唑苯脲与注射用水的质量比为1:（3～4），混合均匀，制得内水相；
（2）将聚乳酸-羟基乙酸共聚物溶解于有机溶剂中，聚乳酸-羟基乙酸共聚物的单体聚乳酸：羟基乙酸的摩尔比为（7～8）:（2～3），聚乳酸-羟基乙酸共聚物与有机溶剂的质量体积比为8～20%，单位为g/ml，混合均匀，制得有机相；
所述有机溶剂选自二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯之一或二者以上任意比的混合溶液；
（3）将步骤（1）制得的内水相按体积比1:（0.5~1）的比例加入到步骤（2）制得的有机相中，混合均匀，乳化后制得初乳；
（4）将步骤（3）制得的初乳加入到聚乙烯醇质量浓度为1～4%的氯化钠溶液中，初乳与聚乙烯醇的体积比为1:（5～15），二次乳化制得复乳；
（5）将步骤（4）制得的复乳加入到氯化钠溶液中，去除有机溶剂，离心收集微球，经注射用水洗涤，真空冷冻干燥后，制得二丙酸咪唑苯脲兽用长效制剂；
所述有机溶剂选自二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯之一或二者以上任意比的混合溶液。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中单体聚乳酸：羟基乙酸的摩尔比为3:1。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）中的乳化为在5000～20000r/min的条件下乳化30～80s。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（4）中的二次乳化为在5000～20000r/min的条件下乳化30~80s。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（4）和步骤（5）中，氯化钠溶液的质量浓度为5%。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（5）中，去除有机溶剂为在200～800r/min条件下搅拌挥发去除有机溶剂。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（5）中，真空冷冻干燥的步骤为：先置于-20℃冰箱中过夜，然后在不大于0.05mbar的压力下真空冷冻干燥。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（5）中，注射用水洗涤的次数为5～10次。
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| CB03 | Change of inventor or designer information | ||
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