CN103508924A - 新工艺制备异丙基肼衍生物用以合成药物中间体 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及异丙基肼衍生物的制备新工艺。具体工艺涉及在有机溶剂中使肼基甲酸酯化合物和2-取代异丙烷化合物在无机或有机碱作用下直接反应。GC检测原料消失后进行常规后处理完成2-异丙基肼甲酸酯的制备。从该化合物(未经纯化)出发可以方便实现医药关键中间体的制备。
Description
技术领域
本发明涉及异丙基肼衍生物的制备新工艺。
背景技术
吡唑类化合物一直是众多药物所包含的关键片段。最近，美国医药巨头艾姆公司(IRM LCC)专利了一类用于治疗B-Raf基因突变所引起疾病的药物(WO2011/025927)，该药物是一个蛋白酶抑制剂，其核心骨架包含三个Scaffold(骨架)，一个吡唑环、吡唑环4位取代的2-氨基嘧啶以及吡唑环3位取代氨基芳香杂环；该化合物的通用结构式如下所示, 根据专利测试一系列该类化合物的活性表明，R6基团为异丙基的化合物具有很好的生物活性，R6基团为异丙基的该类活性化合物的合成都涉及到一个关键中间体，即3-氨基-1-异丙基-4-腈基-1H-吡唑，而3-氨基-1-异丙基-4-腈基-1H-吡唑的合成又涉及到一个关键起始原料异丙基肼盐酸盐或异丙基肼衍生物。因此，简单高效的合成异丙基肼或保护的异丙基肼衍生物是合成该类高活性生物分子的关键。
比利时Kimpe等人(Tetrahedron, 2011, 67, 1258-1265)报道了水合肼和2-异丙基溴直接反应制备异丙基肼，但是该反应虽然文献报道产率高达100%，实际操作过程中需要使用水蒸气蒸馏对产品进行纯化，且蒸馏出的混合物中产品含量只有20%左右。如果不对产物进行蒸馏纯化，残留的大大过量的水合肼会对下面的反应造成大的影响。
专利US6884801报道使用Boc保护的肼作为起始原料和丙酮进行缩合反应，然后对得到的产物进行催化氢化，最后用4M HCl脱除Boc保护基制备异丙基肼盐酸盐。该路线不仅第一步需要柱层析纯化，且涉及使用贵金属催化氢化，成本较高。
专利DE951503、Malachowski等人(J. Org. Chem. 2002, 67, 8962-8969)以及Tomkinson等人(Tetrahedron, 2006, 62, 410-421)都报道使用肼基甲酸乙酯作为起始原料和丙酮进行缩合，然后使用Pt/C或PtO2作为催化剂对中间体2-异丙亚基-肼基甲酸乙酯进行催化氢化，实现2-异丙基-肼基甲酸乙酯的制备，后者在碱作用下脱除保护基实现异丙基肼的制备。该路线同样涉及使用价格昂贵的Pt/C或PtO2催化剂，且存在氢化压力大、反应时间长等缺陷。该合成路线如下所示：
。
综上所述的制备异丙基肼和异丙基肼衍生物的方法都具有一定的缺陷，因此开发新型工艺以简单快速地制备异丙基肼/异丙基肼衍生物从而进一步实现关键关健中间体3-氨基-1-异丙基-4-腈基-1H-吡唑的合成有着非常重要的意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题提供一条新的合成路线制备异丙基肼衍生物，该方法操作简单、不涉及高压氢化反应、不涉及使用重金属催化、且所使用的原料价格便宜。从该方法制备得到的异丙基肼衍生物出发可以方便实现3-氨基-1-异丙基-4-腈基-1H-吡唑的合成。该工艺的合成路线如下：
具体工艺涉及肼基甲酸酯和2-取代异丙烷发生SN2亲核取代反应，反应常规后处理后得到的异丙基肼衍生物不用纯化直接水解得到异丙基肼，从该方法制备的异丙基肼衍生物出发按照专利WO2011/025927的方法可以实现3-氨基-1-异丙基-4-腈基-1H-吡唑的合成。
合成路线中的R代表甲基、乙基或其它烷基，优选甲基、乙基；
合成路线中的X代表离去基团，包括但不限于Br、I、Cl、OMs、OTs；优选Br和OTs;
亲核取代反应所使用的碱包括但不限于N, N-二甲基吡啶(DMAP)、三乙胺、吡啶、N-甲基-吗啉、NaOH、KOH、NaHCO3、KHCO3、Na2CO3、K2CO3；优选DMAP、三乙胺、N-甲基-吗啉；
亲核取代反应所使用的溶剂包括但不限于二氯甲烷、甲基叔丁基醚、异丙醇、四氢呋喃、DMF、乙酸乙酯、乙腈等；优选二氯甲烷、异丙醇、四氢呋喃。
具体实施方式
通过下面的实施例可以更具体的理解本发明，但其是举例说明而不是限制本发明的范围。
实施例 1：制备2-异丙基-肼基甲酸乙酯
三口烧瓶内加入11 g肼基甲酸乙酯、200mL异丙醇、12克DMAP、80g 2-溴丙烷以及0.5克KI。体系油浴加热到40oC反应3小时，然后加热至80-100oC之间反应至GC跟踪原料肼基甲酸乙酯剩余<1%。停止反应，体系自然降温至室温后常规后处理得到粘稠油状物13g (不需进一步纯化直接用于下一步反应)，HPLC纯度95%。
实施例 2：制备2-异丙基-肼基甲酸甲酯
三口烧瓶配备回流冷凝管，依次加入25 g肼基甲酸甲酯、50mL无水四氢呋喃、50g 2-碘丙烷以及5mL三乙胺。体系油浴加热至回流，GC跟踪反应至肼基甲酸甲酯<1%。体系自然降温至室温后常规后处理得到粘稠油状物34g (不需要进一步纯化直接用于下一步反应)，纯度94.6%。
实施例 3：制备2-异丙基-肼基甲酸乙酯
三口烧瓶配备回流冷凝管，依次加入26.5g甲磺酸异丙酯、20 g肼基甲酸乙酯、45ml无水乙腈以及25g N-甲基吗啉。体系油浴加热至回流，GC跟踪反应至肼基甲酸乙酯<2%。体系自然降温至室温后常规后处理得到粘稠油状物22g (不用进一步纯化直接用于下一步反应)，纯度96%。
实施例 4：制备3-氨基-1-异丙基-4-腈基-1H-吡唑(以实施1产物为起始原料)
实施例1产物13g置于一单口瓶中，向瓶中加入饱和氢氧化钠溶液45mL，体系置于50oC油浴中反应至GC跟踪起始原料<1%。体系自然降温至室温后加入100mL浓HCl调节体系pH值至弱碱性。体系加入8.0g醋酸钠和10.0g苯甲醛。体系室温搅拌至GC跟踪中间体<1%。停止反应，体系加入大量乙醚多次萃取，有机相合并后用饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂后得一油状物(直接用于下一步反应)。该油状物溶于150mL无水THF中，干冰丙酮浴使体系降温至-30oC以下。体系中逐滴加入正丁基锂(2.5M的正己烷溶液, 45mL),滴加完毕后保温10分钟后缓慢加入15.0g 2-乙氧亚甲基丙二腈的THF (50mL)溶液。加料完毕后体系保温30分钟，低温下加入饱和碳酸氢钠淬灭反应。体系自然升至室温后用乙酸乙酯萃取3次。合并有机相并用无水硫酸钠干燥后减压除去溶剂，残余物柱层析纯化得中间体2-((苄亚基-1-乙基肼基)亚甲基-丙二腈。该中间体置于50ml烧瓶中，加入乙醇70mL和20mL浓HCl,体系加热回流至HPLC跟踪反应至中间体2-((苄亚基-1-乙基肼基)亚甲基-丙二腈<1%。体系自然冷却至室温后用氢氧化钠水溶液调节体系pH值，加入大量二氯甲烷萃取。合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂后残余物柱层析纯化得到3-氨基-1-异丙基-4-腈基-1H-吡唑(5.1g), 总收率32% (以肼基甲酸乙酯为起始原料，5步总收率)。
实施例 5：制备3-氨基-1-异丙基-4-腈基-1H-吡唑(以实施2产物为起始原料)
实施例2产物32g置于一单口瓶中，向瓶中加入饱和氢氧化钠溶液100mL，体系置于50oC油浴中反应至GC跟踪起始原料<1%。体系降温至室温后加入240mL浓HCl调节体系pH值至弱碱性。体系加入20.0g醋酸钠和24.0g苯甲醛。体系室温搅拌至GC跟踪中间体<1%。停止反应，体系加入乙醚多次萃取，有机相合并后用饱和碳酸氢钠洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂后得一油状物(直接用于下一步反应)。该油状物溶于350mL无水THF中，干冰丙酮浴使体系降温至-30oC以下。体系中逐滴加入正丁基锂(2.5M的正己烷溶液, 110mL), 滴加完毕后保温10分钟后缓慢加入40.0g 2-乙氧亚甲基丙二腈的THF(120 mL)溶液。加料完毕后体系保温60分钟，低温下加入饱和碳酸氢钠淬灭反应。体系自然升至室温后用乙酸乙酯萃取4次。合并有机相并用硫酸钠干燥后减压除去溶剂，残余物柱层析纯化得中间体2-((苄亚基-1-乙基肼基)亚甲基-丙二腈。该中间体置于100mL烧瓶中，加入乙醇150mL和40mL浓HCl, 体系加热回流至HPLC跟踪反应至中间体2-((苄亚基-1-乙基肼基)亚甲基-丙二腈<1%。体系自然冷却至室温后用氢氧化钠水溶液调节体系pH值，加入大量二氯甲烷萃取。合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂后残余物柱层析纯化得到3-氨基-1-异丙基-4-腈基-1H-吡唑(12.3g), 总收率29.6% (以肼基甲酸甲酯为起始原料，5步总收率)。
实施例 6：制备3-氨基-1-异丙基-4-腈基-1H-吡唑(以实施3产物为起始原料)
实施例3产物20g置于一单口瓶中，向瓶中加入饱和氢氧化钠溶液60mL，体系置于50oC油浴中反应至GC跟踪起始原料<1%。体系降温至室温后加入151 mL浓HCl调节体系pH值至弱碱性。体系加入12.5g醋酸钠和15.0g苯甲醛。体系室温搅拌至GC跟踪中间体<1%。停止反应，体系加入乙醚多次萃取，有机相合并后用饱和碳酸氢钠洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂后得一油状物(直接用于下一步反应)。该油状物溶于200 mL无水THF中，干冰丙酮浴使体系降温至-30oC以下。体系中逐滴加入正丁基锂 (2.5M的正己烷溶液, 60 mL), 滴加完毕后保温10分钟后缓慢加入25.0g 2-乙氧亚甲基丙二腈的THF (70 mL)溶液。加料完毕后体系保温45分钟，低温下加入饱和碳酸氢钠淬灭反应。体系自然升至室温后用乙酸乙酯萃取4次。合并有机相并用硫酸钠干燥后减压除去溶剂，残余物柱层析纯化得中间体2-((苄亚基-1-乙基肼基)亚甲基-丙二腈。该中间体置于100mL烧瓶中，加入乙醇100mL和25mL浓HCl, 体系加热回流至HPLC跟踪反应至中间体2-((苄亚基-1-乙基肼基)亚甲基-丙二腈<1%。体系自然冷却至室温后用氢氧化钠水溶液调节体系pH值，加入大量二氯甲烷萃取。合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂后残余物柱层析纯化得到3-氨基-1-异丙基-4-腈基-1H-吡唑(8.1g), 总收率29% (以肼基甲酸乙酯为起始原料，5步总收率)。
Claims (5)
1.一种制备异丙基肼衍生物的新工艺方法，其技术特征在于该方法使用如下反应：
2.如权利要求1所述的方法，合成路线中的R代表甲基、乙基或其它烷基，优选甲基、乙基。
3.如权利要求1所示的方法，合成路线中的X代表离去基团，包括但不限于Br、I、Cl、OMs、OTs；优选Br和Ots。
4.如权利要求1所示的方法, 亲核取代反应所使用的碱包括但不限于N, N-二甲基吡啶(DMAP)、三乙胺、吡啶、N-甲基-吗啉、NaOH、KOH、NaHCO3、KHCO3、Na2CO3、K2CO3；优选DMAP、三乙胺、N-甲基-吗啉。
5.如权利要求1所述的方法, 亲核取代反应所使用的溶剂包括但不限于二氯甲烷、甲基叔丁基醚、异丙醇、四氢呋喃、DMF、乙酸乙酯、乙腈等；优选二氯甲烷、异丙醇、四氢呋喃。
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Citations (1)
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-
2012
- 2012-06-25 CN CN201210209657.XA patent/CN103508924A/zh active Pending
Patent Citations (1)
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| EP2325185A1 (en) * | 2009-10-28 | 2011-05-25 | GPC Biotech AG | Plk inhibitor |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 严海昌等: "异丙基肼的合成研究和应用", 《浙江化工》 * |
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