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CN103501775A - 他喷他多的胃肠外给药 - Google Patents

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CN103501775A CN201280011685.9A CN201280011685A CN103501775A CN 103501775 A CN103501775 A CN 103501775A CN 201280011685 A CN201280011685 A CN 201280011685A CN 103501775 A CN103501775 A CN 103501775A
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S.K.K.英赫尔布雷希特
R.C.A.恩布雷希茨
E.武尔斯滕
K.席内
M.席勒
P.布洛姆斯-芬克
U.莱茵霍尔德
U.法伊尔
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Gruenenthal GmbH
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Abstract

本发明涉及一种水性药物组合物，所述组合物适于胃肠外给予他喷他多或pH值为至少5.4的其生理上学可接受的盐。

Description

他喷他多 的胃肠外给药
本发明涉及一种水性药物组合物，所述组合物适于胃肠外给予他喷他多(tapentadol)或pH值为至少4.0，优选至少5.4的其生理上学可接受的盐。
他喷他多为具有双重作用模式的在中枢起作用的镇痛剂，作为μ-阿片类受体的激动剂并且作为去甲肾上腺素再摄取抑制剂(参考T.M. Tzschentke等人，Drugs of the future，2006，12，1053-1061)。在人类中，他喷他多对重组产生的µ-阿片类受体的亲合力是吗啡的1/18。然而，临床研究已显示他喷他多的疼痛-缓解作用仍为吗啡的1/3-1/2。仅稍微降低的镇痛功效与同时18倍降低的与重组µ-阿片类受体的亲合力表明，他喷他多的去甲肾上腺素转运体抑制性质也有助于其镇痛功效。因此，可假定他喷他多具有与纯的µ-阿片类受体激动剂类似的镇痛功效，但是具有较少与µ-阿片类受体相关的副作用。该化合物可以其游离碱形式或作为盐或溶剂合物使用。游离碱的产生例如由EP-A 693 475已知。他喷他多的剂型由现有技术已知，例如，WO 02/67651、WO 03/035053、WO 2006/002886、WO 2007/128412、WO 2007/128413、WO 2008/110323、WO 2009/067703、WO 2009/092601和US2010-272815。
然而，含有他喷他多的那些已知的剂型不是在每一个方面都令人满意，并且需要与已知的剂型相比具有优点的药物制剂。特别是，需要适于胃肠外给予他喷他多的药物组合物。
最终产物中活性成分的稳定性是配制者主要关注的。通常，药物物质在水性介质中不如固体剂型稳定，并且重要的是适当稳定和保存液体水性制剂(例如溶液剂、混悬剂和乳剂)。这些产物中可发生酸-碱反应、酸或碱催化、氧化和还原。这些反应可由药物物质-成分相互作用、成分-成分相互作用或容器-产物相互作用产生。对于pH敏感的化合物，任何这些相互作用可改变pH并且可引起沉淀。
氧化不稳定的药物物质或维生素、精油和几乎所有脂肪和油可通过自动-氧化而被氧化。这些反应可由热量、光、过氧化物或其它不稳定的化合物或重金属(例如铜或铁)而引发。
通过使用螯合剂(例如EDTA)或其钠盐或钙盐，可使痕量金属的作用最小化。当形成(淬灭)时，通过与自由基快速反应，抗氧化剂可延缓或延迟氧化。常见的抗氧化剂包括没食子酸的丙酯、辛酯和十二烷基酯、丁基羟基茴香醚,(BHA)、丁基羟基甲苯(BHT)、抗坏血酸、抗坏血酸钠、单硫代甘油、偏亚硫酸氢钾或偏亚硫酸氢钠、丙酸、没食子酸丙酯、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠和生育酚或维生素E。
除了药物制剂针对化学和物理降解的稳定以外，液体和半固体制剂(特别是多剂量单位制剂)必须通常防护免于微生物污染。与固体制剂相比，水性溶液剂、糖浆剂、乳剂或混悬剂通常给微生物(例如霉菌、酵母和细菌) (例如，铜绿假单胞菌(Pseudomonas Aeruginosa)、大肠杆菌(E. Coli)、沙门氏菌属(Salmonella spp)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、白色念珠菌(Candida albicans)、黑曲霉(Aspergillus niger))提供优良的生长培养基。在制造期间或当从多剂量单位制剂取剂量时，可出现这些微生物导致的污染。当在制剂中存在足够量的水时，出现微生物的生长。
眼用和可注射制剂通常通过高压灭菌或过滤来灭菌。然而，它们中的许多需要存在抗微生物防腐剂以在整个规定的储存期限中保持无菌条件，尤其是对于多剂量单位制剂。
当需要防腐剂时，其选择基于若干考虑，特别是使用部位，无论是内用、外用或眼用(对于进一步的细节，可参考例如，Remington，Science and Practice of Pharmacy，第21版，Lippincott Williams & Wilkins，2005)。
许多液体和半固体制剂(特别是多剂量单位制剂)含有对羟基苯甲酸酯作为防腐剂，例如，对羟基苯甲酸甲酯(4-羟基苯甲酸甲酯)和对羟基苯甲酸丙酯(4-羟基苯甲酸丙酯)。
由于在药物制剂中赋形剂和添加剂的数量，推荐在容器上列举所有成分以降低当给予这些产品时超敏患者面临的风险。
其它商品化的药物制剂含有山梨酸或其钾盐(例如，Mobilat®)或苯扎氯铵作为防腐剂。近来，报道了由苯扎氯铵和山梨酸钾引起的粘膜破坏产生的副作用(参考C.Y. Ho等人，Am J Rhinol. 2008，22(2)，125-9)。至于在局部眼用疗法中防腐剂的超敏反应，季铵(苯扎氯铵)通常与刺激性毒性反应相关，而有机汞制剂(organomercurial) (硫柳汞)和醇(氯丁醇)分别与过敏反应具有高关联性(参考J. Hong等人，Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2009，9(5)，447-53)。对羟基苯甲酸酯涉及与皮肤暴露相关的接触敏感性的众多情况(参考M.G. Soni等人，Food Chem Toxicol. 2001，39(6)，513-32)并且已报道对羟基苯甲酸酯发挥弱雌激素活性(参考S. Oishi，Food Chem Toxicol. 2002，40(12)，1807-13和M.G. Soni等人，Food Chem Toxicol. 2005，43(7)，985-015)。
由于已知的防腐剂的这些不期望的副作用，期望提供适于胃肠外给予他喷他多的药物组合物，其在不存在防腐剂下或至少在存在较低量的防腐剂下呈现足够的储存期限。
本发明的一个目的是提供他喷他多的药物制剂，其比起现有技术的药物制剂具有优点。所述药物制剂不应具有含有防腐剂的药物制剂通常观察到的基于上述防腐剂的副作用(例如过敏反应)并且应适于胃肠外给予他喷他多。
通过专利权利要求的主题实现该目的。
意外地发现，这样的他喷他多呈现防腐性质，因此，当配制较不稳定的组合物(特别是水性液体或半固体组合物)时，可完全省略防腐剂或至少需要以较低的量存在，以实现规定的储存期限。
意外地发现，他喷他多的抗微生物活性取决于pH值。
此外，意外地发现，脑室内给药和鞘内给药的组合呈现用于治疗疼痛的协同作用。
本发明的第一方面涉及一种水性药物组合物或pH值为至少4.0，优选至少4.5，更优选至少5.0，还更优选至少5.4的其生理上学可接受的盐，所述药物组合物适于胃肠外给予他喷他多。
就本说明书的目的而言，术语“他喷他多”包括游离碱((1R,2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚)以及其任何生理上学可接受的盐，特别是盐酸盐((1R,2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚盐酸盐)。因此，除非另外明确说明，否则术语“他喷他多”不仅是指游离碱，而且还指任何生理上学可接受的盐。此外，除非另外明确说明，否则所有量、含量和浓度为与他喷他多游离碱相关的等价物。
基于所述组合物的总重量，优选他喷他多的含量在0.0001-20.0重量%范围内，更优选0.001-15.0重量%，还更优选0.005-10重量%，仍更优选0.01-5.0重量%，最优选0.05-3.0重量%，特别是0.1-2.0重量%。
在一个优选的实施方案中，基于所述组合物的总重量，他喷他多的含量在0.05-5重量%范围内，更优选0.1-4重量%，还更优选0.5-3.0重量%，仍更优选1.0-2.5重量%，最优选1.25-2.25重量%，特别是1.5-2.0重量%。
在另一优选的实施方案中，基于所述组合物的总重量，他喷他多的含量在0.001-2.5重量%范围内，更优选0.005-1.0重量%，还更优选0.01-0.75重量%，仍更优选0.025-0.5重量%，最优选0.05-0.25重量%，特别是0.075-0.15重量%。在一个优选的实施方案中，基于所述组合物的总重量，他喷他多的含量在0.01-3.0重量%范围内，更优选0.05-2.8重量%，还更优选0.1-2.6重量%，仍更优选0.2-2.4重量%，最优选0.3-2.2重量%，特别是0.4-2.0重量%。
已发现他喷他多的抗微生物作用(其防腐作用)为pH值的函数。因此，在给定的pH值下，某一最小浓度的他喷他多已足以实现期望的防腐作用，而在另一pH值下，需要另一最小浓度的他喷他多以实现相同的防腐作用。对于给定的pH值，该最小浓度可通过常规实验来确定。
基于所述组合物的总体积，优选他喷他多的浓度等于或低于100 mg/mL，更优选等于或低于75 mg/mL，还更优选等于或低于50 mg/mL，仍更优选等于或低于40 mg/mL，最优选等于或低于35 mg/mL，特别是等于或低于30 mg/mL。
基于所述组合物的总体积，优选他喷他多的浓度在0.01-100 mg/mL范围内，更优选在0.05-75 mg/mL范围内，还更优选在0.1-50 mg/mL范围内，仍更优选在0.25-30 mg/mL范围内，最优选在0.4-25 mg/mL范围内，特别是在0.5-20 mg/mL范围内。
在一个优选的实施方案中，基于所述组合物的总体积，他喷他多的浓度低于25 mg/mL，更优选低于20 mg/mL，还更优选至多19 mg/mL，仍更优选至多18 mg/mL，最优选至多17 mg/mL，特别是至多16 mg/mL。
在一个优选的实施方案中，基于所述组合物的总体积，他喷他多的浓度在17.5±6 mg/mL范围内，更优选17.5±5 mg/mL，还更优选17.5±4 mg/mL，仍更优选17.5±3 mg/mL，最优选17.5±2 mg/mL，特别是17.5±1 mg/mL。
在另一优选的实施方案中，基于所述组合物的总体积，他喷他多的浓度在15±6 mg/mL范围内，更优选15±5 mg/mL，还更优选15±4 mg/mL，仍更优选15±3 mg/mL，最优选15±2 mg/mL，特别是15±1 mg/mL。
在另一优选的实施方案中，基于所述组合物的总体积，他喷他多的浓度在12.5±6 mg/mL范围内，更优选12.5±5 mg/mL，还更优选12.5±4 mg/mL，仍更优选12.5±3 mg/mL，最优选12.5±2 mg/mL，特别是12.5±1 mg/mL。
在另一优选的实施方案中，基于所述组合物的总体积，他喷他多的浓度在10±6 mg/mL范围内，更优选10±5 mg/mL，还更优选10±4 mg/mL，仍更优选10±3 mg/mL，最优选10±2 mg/mL，特别是10±1 mg/mL。
在再一优选的实施方案中，基于所述组合物的总体积，他喷他多的浓度在5±4 mg/mL范围内，更优选5±3 mg/mL，还更优选5±2 mg/mL，仍更优选5±1.5 mg/mL，最优选5±1 mg/mL，特别是5±0.5 mg/mL。
在又一优选的实施方案中，基于所述组合物的总体积，他喷他多的浓度在0.01-10 mg/mL范围内，更优选0.025-7.5 mg/mL，还更优选0.05-5.0 mg/mL，仍更优选0.1-3.0 mg/mL，最优选0.25-2.0 mg/mL，特别是0.5-1.5 mg/mL。
在一个优选的实施方案中，基于所述组合物的总重量，他喷他多的含量在1.0±0.9 mg/mL范围内，更优选1.0±0.8 mg/mL，还更优选1.0±0.7 mg/mL，仍更优选1.0±0.6 mg/mL，甚至更优选1.0±0.5 mg/mL，最优选1.0±0.4 mg/mL，特别是1.0±0.3 mg/mL。
在一个优选的实施方案中，基于所述组合物的总重量，他喷他多的含量在5.0±4.5 mg/mL范围内，更优选5.0±4.0 mg/mL，还更优选5.0±3.5 mg/mL，仍更优选5.0±3.0 mg/mL，甚至更优选5.0±2.5 mg/mL，最优选5.0±2.0 mg/mL，特别是5.0±1.5 mg/mL。
在一个优选的实施方案中，基于所述组合物的总重量，他喷他多的含量在10±9 mg/mL范围内，更优选10±8 mg/mL，还更优选10±7 mg/mL，仍更优选10±6 mg/mL，甚至更优选10±5 mg/mL，最优选10±4 mg/mL，特别是10±3 mg/mL。
在一个优选的实施方案中，基于所述组合物的总重量，他喷他多的含量在15±14 mg/mL范围内，更优选15±12 mg/mL，还更优选15±10 mg/mL，仍更优选15±8 mg/mL，甚至更优选15±6 mg/mL，最优选15±4 mg/mL，特别是15±2 mg/mL。
术语“药物组合物”包括专门用于给予人类或动物的任何药物制备物或制剂。优选，所述组合物为水性溶液。
优选，基于所述组合物的总重量，组合物的水含量为至少50重量%，更优选至少60重量%，还更优选至少70重量%，仍更优选至少80重量%，最优选至少85重量%，特别是至少90重量%。
在一个优选的实施方案中，基于所述组合物的总重量，组合物的水含量为至少90重量%，更优选至少92重量%，还更优选至少95重量%，仍更优选至少96重量%，最优选至少98重量%，特别是至少99重量%。
在另一优选的实施方案中，基于所述组合物的总重量，组合物的水含量在90±9重量%范围内，更优选90±8重量%，还更优选90±7重量%，仍更优选90±6重量%，最优选90±5重量%，特别是90±2.5重量%。
在再一优选的实施方案中，基于所述组合物的总重量，组合物的水含量在95±4.5重量%范围内，更优选95±4重量%，还更优选95±3.5重量%，仍更优选95±3重量%，最优选95±2重量%，特别是95±1重量%。
在又一优选的实施方案中，基于所述组合物的总重量，组合物的水含量在98±1.9重量%范围内，更优选98±1.5重量%，还更优选98±1.25重量%，仍更优选98±1.0重量%，最优选98±0.75重量%，特别是98±0.5重量%。
除了水以外，本发明的组合物还可含有其它溶剂。
其它合适的溶剂包括所有类型的生理上学可接受的亲水性溶剂，优选选自乙醇、甘油、丙二醇、1,3-丁二醇和聚乙二醇300。
在一个优选的实施方案中，本发明的组合物适于局部给予。关于这一点，局部给予包括每一次将组合物给予等同于病症部位和/或至少位于附近的部位。特别是，局部给予具有将他喷他多直接递送至作用的期望部位的目的，从而避免全身副作用。
优选，他喷他多的全身浓度保持在低于治疗浓度；即，在治疗期间，他喷他多的全身浓度从未达到当仅全身给予药物时呈现治疗效果所需的水平。
在另一优选的实施方案中，本发明的组合物适于全身给予。在该实施方案中，组合物的给予优选具有诱导他喷他多的全身作用的目的。
本发明的组合物适于胃肠外给药，优选通过输注或注射。
为了分别满足输注和注射溶液剂的高品质要求，组合物必须呈现生理上学可接受的克分子渗透压浓度和生理上学可接受的pH。
等渗氯化钠溶液(盐水)例如含有0.9重量%的氯化钠并且呈现0.308 osmol/L的克分子渗透压浓度，其接近血液的克分子渗透压浓度。
优选，组合物的克分子渗透压浓度为至少0.22 osmol/L，更优选至少0.23 osmol/L，还更优选至少0.24 osmol/L，仍更优选至少0.25 osmol/L，最优选至少0.26 osmol/L，特别是至少0.27 osmol/L。
在一个优选的实施方案中，组合物的克分子渗透压浓度为至多0.36 osmol/L，更优选至多0.34 osmol/L，还更优选至多0.32 osmol/L，仍更优选至多0.31 osmol/L，最优选至多0.30 osmol/L，特别是至多0.29 osmol/L。
在另一优选的实施方案中，组合物的克分子渗透压浓度为0.28±0.08 osmol/L，更优选0.28±0.06 osmol/L，还更优选0.28±0.04 osmol/L，仍更优选0.28±0.03 osmol/L，最优选0.28±0.02 osmol/L，特别是0.28±0.01 osmol/L。
组合物的克分子渗透压浓度取决于他喷他多和任选的缓冲剂的含量，并且优选通过加入适量的氯化钠，在组合物的制造期间调节。其它等渗剂(例如甘露醇或山梨醇)也可作为备选或另外加入。
优选，本发明的组合物还含有氯化钠。
基于所述组合物的总重量，优选氯化钠的含量为至多2.0重量%，更优选至多1.75重量%，还更优选至多1.5重量%，仍更优选至多1.3重量%，最优选至多1.1重量%，特别是至多1.0重量%。
基于所述组合物的总体积，优选氯化钠的浓度在0.5 mg/mL-25 mg/mL范围内，更优选1.0 mg/mL-20 mg/mL，还更优选2.0 mg/mL-15 mg/mL，最优选2.5 mg/mL-12 mg/mL，特别是3 mg/mL-10 mg/mL。
在一个优选的实施方案中，基于所述组合物的总体积，氯化钠的浓度在9.0±8.0 mg/mL范围内，更优选9.0±5.0 mg/mL，还更优选9.0±3.0 mg/mL，仍更优选9.0±2.0 mg/mL，最优选9.0±1.0 mg/mL，特别是9.0±0.5 mg/mL。
在另一优选的实施方案中，基于所述组合物的总体积，氯化钠的浓度在8.0±7.0 mg/mL范围内，更优选8.0±5.0 mg/mL，还更优选8.0±3.0 mg/mL，仍更优选8.0±2.0 mg/mL，最优选8.0±1.0 mg/mL，特别是8.0±0.5 mg/mL。
在再一优选的实施方案中，基于所述组合物的总体积，氯化钠的浓度在6.0±5.0 mg/mL范围内，更优选6.0±4.0 mg/mL，还更优选6.0±3.0 mg/mL，仍更优选6.0±2.0 mg/mL，最优选6.0±1.0 mg/mL，特别是6.0±0.5 mg/mL。
在又一优选的实施方案中，基于所述组合物的总体积，氯化钠的浓度在5.0±4.5 mg/mL范围内，更优选5.0±4.0 mg/mL，还更优选5.0±3.5 mg/mL，仍更优选5.0±2.0 mg/mL，最优选5.0±1.0 mg/mL，特别是5.0±0.5 mg/mL。
在一个优选的实施方案中，组合物的pH值为至少4.00，至少4.25，至少4.50，至少4.75，至少5.00，至少5.25或至少5.50；更优选至少5.75，还更优选至少6.00，仍更优选至少6.25，甚至更优选至少6.50，最优选至少6.75，特别是至少7.00。
在另一优选的实施方案中，组合物的pH值为至多7.00，更优选至多6.75，还更优选至多6.50，仍更优选至多6.25，甚至更优选至多6.00。
优选，组合物的pH值在5.4-6.5范围内，更优选5.5-6.3，还更优选5.4-6.0。
在一个优选的实施方案中，组合物的pH值在5.0±1.0范围内，更优选5.0±0.9，还更优选5.0±0.8，仍更优选5.0±0.7，甚至更优选5.0±0.6或5.0±0.5，最优选5.0±0.4或5.0±0.3，特别是5.0±0.2或5.0±0.1。
在一个优选的实施方案中，组合物的pH值在5.5±1.0范围内，更优选5.5±0.9，还更优选5.5±0.8，仍更优选5.5±0.7，甚至更优选5.5±0.6或5.5±0.5，最优选5.5±0.4或5.5±0.3，特别是5.5±0.2或5.5±0.1。
在一个优选的实施方案中，组合物的pH值在5.7±0.3范围内，更优选5.7±0.25，还更优选5.7±0.2，最优选5.7±0.15，特别是5.7±0.1。
在一个优选的实施方案中，组合物的pH值在6.0±0.6范围内，更优选6.0±0.5，还更优选6.0±0.4，甚至更优选6.0±0.3，最优选6.0±0.2，特别是6.0±0.1。
在一个优选的实施方案中，组合物的pH值在6.5±1.0范围内，更优选6.5±0.9，还更优选6.5±0.8，仍更优选6.5±0.7，甚至更优选6.5±0.6或6.5±0.5，最优选6.5±0.4或6.5±0.3，特别是6.5±0.2或6.5±0.1。
在一个优选的实施方案中，组合物的pH值在7.0±1.4或7.0±1.3范围内，更优选7.0±1.2或7.0±1.1，还更优选7.0±1.0或7.0±0.9，仍更优选7.0±0.8或7.0±0.7，甚至更优选7.0±0.6或7.0±0.5，最优选7.0±0.4或7.0±0.3，特别是7.0±0.2或7.0±0.1。
在一个优选的实施方案中，组合物的pH值在7.5±1.4或7.5±1.3范围内，更优选7.5±1.2或7.5±1.1，还更优选7.5±1.0或7.5±0.9，仍更优选7.5±0.8或7.5±0.7，甚至更优选7.5±0.6或7.5±0.5，最优选7.5±0.4或7.5±0.3，特别是7.5±0.2或7.5±0.1。
在一个优选的实施方案中，组合物的pH值在8.0±1.4或8.0±1.3范围内，更优选8.0±1.2或8.0±1.1，还更优选8.0±1.0或8.0±0.9，仍更优选8.0±0.8或8.0±0.7，甚至更优选8.0±0.6或8.0±0.5，最优选8.0±0.4或8.0±0.3，特别是8.0±0.2或8.0±0.1。
在一个优选的实施方案中，组合物的pH值在8.5±1.4或8.5±1.3范围内，更优选8.5±1.2或8.5±1.1，还更优选8.5±1.0或8.5±0.9，仍更优选8.5±0.8或8.5±0.7，甚至更优选8.5±0.6或8.5±0.5，最优选8.5±0.4或8.5±0.3，特别是8.5±0.2或8.5±0.1。
意外地发现，他喷他多呈现pH-依赖性抗微生物作用。因此，优选将本发明的组合物的pH值调节至在生理上学可接受的范围内的值，其中他喷他多的抗微生物作用最大化。
优选，本发明的组合物被缓冲，即，分别含有一种或多种缓冲剂和缓冲系统(即，共轭酸-碱-对)。优选的缓冲系统衍生自以下酸：有机酸，例如乙酸、丙酸、马来酸、富马酸、乳酸、丙二酸、苹果酸、杏仁酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸；或无机酸，例如磷酸。当缓冲系统衍生自以上酸的任一种时，缓冲系统由所述酸及其共轭碱组成。特别优选衍生自乙酸、柠檬酸、乳酸、琥珀酸或磷酸的缓冲系统。
技术人员充分认识到，多质子酸可形成多于单个的缓冲系统。例如，柠檬酸为三质子酸，由此其形成共轭酸-碱对：柠檬酸-柠檬酸二氢盐、柠檬酸二氢盐-柠檬酸氢盐和柠檬酸氢盐-柠檬酸盐。换言之，柠檬酸、柠檬酸二氢盐和柠檬酸氢盐中的任一种可为具有共轭碱的缓冲系统的酸。就本说明书的目的而言，表述“缓冲剂和缓冲系统”分别优选是指二者(酸及其共轭碱)的量。此外，技术人员充分认识到，缓冲系统，例如，共轭系统柠檬酸/柠檬酸二氢钠可通过加入柠檬酸和适量的氢氧化钠，或柠檬酸钠和适量的盐酸，或柠檬酸和柠檬酸二氢钠而建立。
因此，在组合物含有其盐酸盐形式的适量的他喷他多的情况下，缓冲系统可通过加入柠檬酸钠或其二水合物而建立。
优选，调节缓冲剂和缓冲系统(分别，优选柠檬酸钠或其二水合物或乙酸钠)的浓度，以提供足够的缓冲能力。
在一个优选的实施方案中，基于所述组合物的总重量，缓冲剂和缓冲系统(分别，优选柠檬酸钠或其二水合物或乙酸钠)的含量在0.0001-5.0重量%范围内，更优选0.0002-2.5重量%，还更优选0.0005-1.0重量%，仍更优选0.001-0.5重量%，最优选0.005-0.25重量%，特别是0.01-0.1重量%。
在另一优选的实施方案中，基于所述组合物的总重量，缓冲剂和缓冲系统(分别，优选柠檬酸钠或其二水合物或乙酸钠)的含量在0.0001-5.0重量%范围内，更优选0.0002-4.0重量%，还更优选0.0005-3.0重量%，仍更优选0.001-2.0重量%，最优选0.005-1.0重量%，特别是0.05-0.55重量%。
在一个优选的实施方案中，基于所述组合物的总体积，缓冲剂和缓冲系统(分别，优选柠檬酸钠或其二水合物或乙酸钠)的浓度在1.0±0.6 mg/mL范围内，更优选1.0±0.5 mg/mL，还更优选1.0±0.4 mg/mL，仍更优选1.0±0.3 mg/mL，最优选1.0±0.2 mg/mL，特别是1.0±0.1 mg/mL。
在另一优选的实施方案中，基于所述组合物的总体积，缓冲剂和缓冲系统(分别，优选柠檬酸钠或其二水合物或乙酸钠)的浓度在0.8±0.6 mg/mL范围内，更优选0.8±0.5 mg/mL，还更优选0.8±0.4 mg/mL，仍更优选0.8±0.3 mg/mL，最优选0.8±0.2 mg/mL，特别是0.8±0.1 mg/mL。
在另一优选的实施方案中，基于所述组合物的总体积，缓冲剂和缓冲系统(分别，优选柠檬酸钠或其二水合物或乙酸钠)的浓度在0.6±0.55 mg/mL范围内，更优选0.6±0.5 mg/mL，还更优选0.6±0.4 mg/mL，仍更优选0.6±0.3 mg/mL，最优选0.6±0.2 mg/mL，特别是0.6±0.1 mg/mL。
在另一优选的实施方案中，基于所述组合物的总体积，缓冲剂和缓冲系统(分别，优选柠檬酸钠或其二水合物或乙酸钠)的浓度在0.5±0.45 mg/mL范围内，更优选0.5±0.4 mg/mL，还更优选0.5±0.35 mg/mL，仍更优选0.5±0.3 mg/mL，最优选0.5±0.25 mg/mL，特别是0.5±0.1 mg/mL。
在另一优选的实施方案中，基于所述组合物的总体积，缓冲剂和缓冲系统(分别，优选柠檬酸钠或其二水合物或乙酸钠)的浓度在0.4±0.35 mg/mL范围内，更优选0.4±0.3 mg/mL，还更优选0.4±0.25 mg/mL，仍更优选0.4±0.2 mg/mL，最优选0.4±0.15 mg/mL，特别是0.4±0.1 mg/mL。
在再一优选的实施方案中，基于所述组合物的总体积，缓冲剂和缓冲系统(分别，优选柠檬酸钠或其二水合物或乙酸钠)的浓度在0.3±0.25 mg/mL范围内，更优选0.3±0.2 mg/mL，还更优选0.3±0.15 mg/mL，最优选0.3±0.1 mg/mL，特别是0.3±0.05 mg/mL。
在又一优选的实施方案中，基于所述组合物的总体积，缓冲剂和缓冲系统(分别，优选柠檬酸钠或其二水合物或乙酸钠)的浓度在0.15±0.14 mg/mL范围内，更优选0.15±0.13 mg/mL，还更优选0.15±0.12 mg/mL，最优选0.15±0.10 mg/mL，特别是0.15±0.05 mg/mL。
优选，组合物不含任何防腐剂。就本说明书的目的而言，“防腐剂”优选是指通常加入到药物组合物中以保存它们防止微生物降解或微生物生长的任何物质。关于这一点，微生物生长通常起到必不可少的作用，即，防腐剂用于避免微生物污染的主要目的。作为次要方面，还可期望避免微生物分别对活性成分和赋形剂的任何作用，即，避免微生物降解。
防腐剂的代表性实例包括苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲酸、苯甲酸钠、苄醇、溴硝丙二醇、西曲溴铵(cetrimide)、西吡氯铵、氯己定、氯丁醇、氯甲酚、氯二甲酚、甲酚、乙醇、甘油、海克替啶、咪脲(imidurea)、苯酚、苯氧基乙醇、苯基乙醇、苯基汞硝酸盐、丙二醇、丙酸钠、硫柳汞、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸异丁酯、对羟基苯甲酸苄酯、山梨酸和山梨酸钾。
意外地发现，这样的他喷他多呈现防腐性质，并且他喷他多的抗微生物活性取决于组合物的pH值。
当他喷他多的含量足够高并且组合物具有适当的pH值，使得由于其防腐性质，通过存在药物本身，可实现期望的储存期限或使用稳定性时，优选在组合物中完全不存在防腐剂。如以上提及的，他喷他多的防腐性质为pH值的函数，因此，在一个pH值下，可能需要加入另一种防腐剂，而在另一pH值下，可完全省略。优选，在这些情况下，基于所述组合物的总体积，他喷他多的浓度为至少1.0 mg/mL或至少5.0 mg/mL，更优选至少10 mg/mL，至少12 mg/mL或至少14 mg/mL。
就本说明书的目的而言，优选区分储存期限与使用中的稳定性。储存期限优选是指药物组合物的封闭的容器的储存稳定性。使用中的稳定性优选是指含有已使用一次的多剂量单位制剂的储存容器。通常，多剂量单位制剂的储存期限比其使用中的稳定性长得多。
在另一优选的实施方案中，组合物另外含有防腐剂，其优选选自苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲酸、苯甲酸钠、苄醇、溴硝丙二醇、西曲溴铵、西吡氯铵、氯己定、氯丁醇、氯甲酚、氯二甲酚、甲酚、乙醇、甘油、海克替啶、咪脲、苯酚、苯氧基乙醇、苯基乙醇、苯基汞硝酸盐、丙二醇、丙酸钠、硫柳汞、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸异丁酯、对羟基苯甲酸苄酯、山梨酸和山梨酸钾。
意外地发现，与含有对羟基苯甲酸酯的水性他喷他多组合物相比，含有苯甲酸钠的水性他喷他多组合物显示较少的总降解产物。
因此，苯甲酸钠为本发明的特别优选的防腐剂。
基于所述组合物的总重量，优选防腐剂(优选苯甲酸或其钠盐)的含量为至多5.0重量%，更优选至多4.0重量%，还更优选至多3.0重量%，仍更优选至多2.0重量%，最优选至多1.0重量%，特别是至多0.5重量%。含量可取决于组合物的pH值。
在一个优选的实施方案中，防腐剂的含量为至多90%，更优选至多80%，还更优选至多70%，仍更优选至多60%，最优选至多50%，特别是至多40%的含量，该含量是根据欧洲药典( Ph. Eur. )，为了在不存在他喷他多的情况下足以保存药物组合物，考虑其储存期限，或者在多剂量单位制剂的情况下，任选考虑其使用中的稳定性而需要的。如果(a) 到第7天时，活细菌的浓度降低至不多于初始浓度的0.1%；和(b) 在28-天测试阶段的剩余时间期间，各测试微生物的浓度保持在或低于这些指定的水平，则满足根据欧洲药典的充分防腐的标准。这些标准更具体地在实验部分中定义。
优选，本发明的组合物呈现遵从欧洲药典(优选其2010版本)要求的抗微生物稳固性。优选，实现针对金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、沙门氏菌属、白色念珠菌和/或黑曲霉的抗微生物稳固性，优选满足在7天后log降低为1，优选为3，并且在28天后不升高的要求。在一个特别优选的实施方案中，实现抗微生物稳固性，针对细菌，满足在14天后log降低为3的要求，而针对霉菌和酵母，满足在14天后log降低为1的要求。
优选，在加速储存条件下，本发明的组合物呈现储存期限为至少1个月，更优选至少2个月，还更优选至少3个月，仍更优选至少4个月，最优选至少5个月，特别是至少6个月。优选，根据欧洲药典确定储存期限，特别是如在实验部分中描述的。加速储存条件优选是指40±2℃/75% RH。
优选，在环境条件下，本发明的组合物呈现储存期限为至少6个月，更优选至少12个月，还更优选至少15个月，仍更优选至少18个月，最优选至少21个月，特别是至少24个月。
优选，本发明的组合物为多剂量单位制剂，在环境条件下，呈现使用中的稳定性为至少1周，更优选至少2周，还更优选至少3周，仍更优选至少4周，最优选至少5周，特别是至少6周。
考虑本发明的组合物，特别优选的实施方案E1-E8汇总于下表：
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在一个优选的实施方案中，本发明的组合物适于与麻醉剂联合给药。
因此，本发明的其它方面涉及包含(a) 他喷他多和(b) 麻醉剂(优选利多卡因(lidocaine))作为组分的组合，与该组合是否为适于胃肠外给药的水性药物组合物和/或其pH值是否为至少5.4无关。然而，优选该组合为适于胃肠外给药和/或pH值为至少5.4的水性药物组合物。
已发现包含(a) 他喷他多和(b) 利多卡因或其衍生物的组合呈现镇痛作用。如果这些组分以在给予患者后观察到协同作用的重量比存在于组合中，则总体给予剂量可降低，使得发生较少的不期望的副作用。
作为本发明的组合的部分，组分(a)和(b)二者可以它们通常的日剂量给予。
在本发明的另一实施方案中，本发明的组合可含有基本上同等有效比率的组分(a)和(b)。
在本发明的组合的又一实施方案中，组分(a)和(b)以当给予患者时所得到的组合物将发挥协同作用的重量比存在。合适的重量比可通过本领域技术人员众所周知的方法，例如，经由Randall-Selitto测试确定。
组分(a)和(b)二者也可以偏离同等有效比率的比率存在于本发明的组合中。例如，每一种组分可以同等有效量的1/5至同等有效量的5倍的范围存在，优选同等有效量的1/4-4，更优选1/3-3，仍更优选1/2-2。
在另一实施方案中，组分(a)和(b)可以具体的剂量方案给予，以治疗疼痛，例如，糖尿病性神经病疼痛、癌症疼痛、手术期间和/或手术后疼痛。组分(a)和(b)可同时或彼此序贯给予，在每一种情况下经由相同或不同的给药途径。因此，本发明的另一方面为一种治疗疼痛(例如，糖尿病性神经病疼痛、癌症疼痛、手术期间和/或手术后疼痛)的方法，其特征在于将组分(a)和(b)同时或序贯给予哺乳动物，其中组分(a)可在组分(b)之前或之后给予，并且其中组分(a)或(b)经由相同或不同的给药途径给予哺乳动物。合适的给药途径包括但不限于经口、静脉内、腹膜内、经皮、鞘内、肌内、鼻内、经粘膜、皮下或直肠给药。
本发明的组合为毒理学上安全的，因此适合治疗哺乳动物，特别是人类，包括婴儿、儿童和成人。
优选，麻醉剂选自乙醚、乙烯基醚、氟烷、氯仿、甲氧氟烷、恩氟烷、三氯乙烯、异氟烷、地氟烷、七氟烷、美索比妥、海索比妥、硫喷妥(thiopental)、那可比妥、芬太尼、阿芬太尼、舒芬太尼、苯哌利定、阿尼利定、瑞芬太尼、氟哌利多、氯胺酮、丙泮尼地、阿法沙龙、依托咪酯、丙泊酚、羟基丁酸、氧化亚氮、艾司氯胺酮(esketamine)、美布他明、普鲁卡因、丁卡因、氯普鲁卡因、苯佐卡因、布比卡因、利多卡因、甲哌卡因(mepivacaine)、丙胺卡因、布坦卡因、辛可卡因、依替卡因、阿替卡因、罗哌卡因、左布比卡因、可卡因、氯乙烷、达克罗宁、苯酚和辣椒辣素。
在一个优选的实施方案中，麻醉剂为选自以下的局部麻醉剂：利多卡因、甲哌卡因、丙胺卡因、阿替卡因、布比卡因、罗哌卡因、依替卡因、达克罗宁、普鲁卡因、苯佐卡因、2-氯普鲁卡因、丁卡因和formocain。尤其优选的是利多卡因。
优选，他喷他多的剂量相对麻醉剂的剂量在100:1-1:100范围内，更优选80:1-1:80，还更优选60:1-1:60，仍更优选40:1-1:40，最优选20:1-1:20，特别是10:1-1:10。
在一个优选的实施方案中，他喷他多的剂量相对麻醉剂的剂量在100±80:1范围内，更优选100±60:1，还更优选100±40:1，仍更优选100±30:1，最优选100±20:1，特别是100±10:1。
在另一优选的实施方案中，他喷他多的剂量相对麻醉剂的剂量在75±60:1范围内，更优选75±50:1，还更优选75±40:1，仍更优选75±30:1，最优选75±20:1，特别是75±10:1。
在再一优选的实施方案中，他喷他多的剂量相对麻醉剂的剂量在50±40:1范围内，更优选50±30:1，还更优选50±25:1，仍更优选50±20:1，最优选50±15:1，特别是50±10:1。
在又一优选的实施方案中，他喷他多的剂量相对麻醉剂的剂量在25±20:1范围内，更优选25±15:1，还更优选25±12.5:1，仍更优选25±10:1，最优选25±7.5:1，特别是25±5:1。
在一个优选的实施方案中，麻醉剂的剂量相对他喷他多的剂量在100±80:1范围内，更优选100±60:1，还更优选100±40:1，仍更优选100±30:1，最优选100±20:1，特别是100±10:1。
在另一优选的实施方案中，麻醉剂的剂量相对他喷他多的剂量在75±60:1范围内，更优选75±50:1，还更优选75±40:1，仍更优选75±30:1，最优选75±20:1，特别是75±10:1。
在再一优选的实施方案中，麻醉剂的剂量相对他喷他多的剂量在50±40:1范围内，更优选50±30:1，还更优选50±25:1，仍更优选50±20:1，最优选50±15:1，特别是50±10:1。
在又一优选的实施方案中，麻醉剂的剂量相对他喷他多的剂量在25±20:1范围内，更优选25±15:1，还更优选25±12.5:1，仍更优选25±10:1，最优选25±7.5:1，特别是25±5:1。
在一个优选的实施方案中，他喷他多的剂量相对麻醉剂的剂量在25:1-1:25范围内，更优选10:1-1:20，还更优选5:1-1:15，仍更优选1:1-1:10，最优选1:2-1:8，特别是1:3-1:6。
在一个优选的实施方案中，麻醉剂和他喷他多包含在单一组合物中(就本说明书的目的而言，也称为“组合的组合物”)。
在另一优选的实施方案中，麻醉剂和他喷他多包含在两种单独的药物组合物中。就本说明书的目的而言，这些单独的药物组合物也称为“第一组合物”(含有组分(a)，即，他喷他多)和“第二组合物”(含有组分(b)，即，麻醉剂)。
优选，组合的组合物和第一组合物分别含有本发明的水性药物组合物，即，以上关于本发明的组合物所描述的所有优选的实施方案也分别适用于组合的组合物以及第一组合物。
除非另外明确说明，否则下文提及的通用术语“组合物”和“药物组合物”分别是指涉及含有他喷他多的组合物的所有实施方案，即，分别为水性药物组合物、组合的组合物以及第一组合物。
在一个优选的实施方案中，麻醉剂包含在第二单独的组合物中，其优选适于胃肠外给药。
本发明的第一组合物可在本发明的第二组合物之前、同时和/或之后给予。还可将第一组合物和第二组合物分成亚单位，并且在其它亚单位之前、同时和/或之后给予某些亚单位。例如，第一组合物可分成两个亚单位，在开始时给予第一亚单位。随后，给予第二组合物。第一组合物的第二亚单位可随后与第二组合物同时给予或在第二组合物之后给予。
本发明还包括分别在给予本发明的第一和/或第二药物组合物之前、同时和/或之后，联合给予本发明的组合的组合物的给药方案。
与给予顺序无关，在给予二者(即，第一和第二药物组合物)之间的时间长度优选至多60分钟，更优选至多45分钟，还更优选至多30分钟，仍更优选至多15分钟，最优选至多10分钟，特别是至多5分钟。
在一个优选的实施方案中，包含他喷他多的第一组合物和包含麻醉剂的第二单独的组合物包含在试剂盒中。
优选，第一组合物和第二组合物均为注射溶液剂或输注溶液剂。
本发明的其它方面涉及一种包含本发明的药物组合物(优选本发明的水性药物组合物、组合的组合物或第一组合物)的药物剂型。以上关于本发明的组合物所描述的所有优选的实施方案也适用于本发明的剂型。
优选，剂型选自注射溶液剂、注射混悬剂、输注溶液剂、输注混悬剂和贮库制剂(depot formulation)，例如贮库注射溶液剂、贮库注射混悬剂、移植物和输注泵。
与口服剂型相比，胃肠外剂型具有若干优点，尤其是当患者年轻或具有吞咽问题时。可对其进行精确剂量定量(dose)，例如，根据患者的体重，这对于儿科患者是特别重要的。此外，例如借助输注泵，其可在延长的时间段内(例如24小时)通过连续输注而给予。
在一个优选的实施方案中，剂型为多剂量单位形式，即，专门用于多于单次给药，优选通过注射。
就本说明书的目的而言，“多剂量”优选是指剂型包括多于单个剂量单位。
例如，当剂型为多剂量注射溶液时，其总体积多于通常一次性给予的体积。取而代之的是，多剂量注射溶液专门用于分成在治疗间隔(通常包括若干天)内给予的多个剂量单位。借助注射器，单个剂量单位可优选自多剂量单位形式分离。本发明的多剂型的一个典型的实例为用隔膜密封的任选灭菌的玻璃容器。所述玻璃容器含有一定体积的药物组合，其远超过旨在一次性给予患者的单个剂量单位的单个体积。例如，当包含在储存容器中的多剂量剂型的总体积为250 mL并且规定的剂量单位为每日一次25 mL时，在治疗间隔的第1天，患者取25 mL，从而225 mL保留在储存容器中；在治疗间隔的第2天，患者取另一个25 mL，从而200 mL保留在储存容器中；等等，直至在第10天，整个量被患者取走。
优选，多剂量单位形式含有至少2个，更优选至少3个，甚至更优选至少5个，仍更优选至少10个，最优选至少12个，特别是至少15个单个剂量单位。
优选，单个剂量单位的体积为0.25 mL-3.0 mL，更优选0.5 mL-2.75 mL，还更优选0.75 mL-2.5 mL，最优选1.0 mL-2.0 mL。
在一个优选的实施方案中，单个剂量单位的体积为1.0±0.9 mL，更优选1.0±0.75 mL，还更优选1.0±0.5 mL，仍更优选1.0±0.4 mL，甚至更优选1.0±0.2 mL，最优选1.0±0.15 mL，特别是1.0±0.1 mL。
在一个优选的实施方案中，单个剂量单位的体积为2.0±0.9 mL，更优选2.0±0.75 mL，还更优选2.0±0.5 mL，仍更优选2.0±0.4 mL，甚至更优选2.0±0.2 mL，最优选2.0±0.15 mL，特别是2.0±0.1 mL。
单个剂量单位可一次、两次、三次、四次、五次、六次或甚至更频繁地给予，任选以规律的时间间隔。
多剂量单位形式也可专门用于连续给予，优选通过输注。优选，剂型适于连续给予至少30分钟或45分钟，更优选至少1小时或2小时，还更优选至少3小时或4小时，仍更优选至少6小时或8小时，最优选至少10小时，特别是至少12小时。
在再一优选的实施方案中，剂型提供单一的单个剂量单位，其原样给予(单一剂量单位形式)。
他喷他多以治疗有效量给予。构成治疗有效量的量根据待治疗的病况、所述病况的严重性和待治疗的患者而变。
包含在单个剂量单位中的他喷他多的量优选在10 mg-250 mg范围内，更优选在15 mg-200 mg范围内，还更优选在20 mg-150 mg范围内，仍更优选在30 mg-130 mg范围内，最优选在40 mg-115 mg范围内，特别是在50 mg-100 mg范围内。
优选，他喷他多的日剂量为至多250 mg，更优选至多225 mg，仍更优选至多200 mg，还更优选至多175 mg，特别是至多150 mg。
优选，他喷他多的日剂量为至少15 mg，更优选至少20 mg，仍更优选至少25 mg，还更优选至少30 mg，最优选至少30 mg，特别是至少40 mg。
在一个优选的实施方案中，剂型为输注溶液或输注混悬液。
在另一优选的实施方案中，剂型为注射溶液或注射混悬液，其优选为单一剂量单位形式或多剂量单位形式。多剂量单位注射溶液剂优选包含在注射小瓶中，而单一剂量单位形式优选包含在单次使用的注射器中。
在再一优选的实施方案中，剂型为可植入装置，例如可植入输注泵。
在一个优选的实施方案中，本发明的剂型为贮库制剂(延缓制剂)。
优选，贮库制剂为输注溶液或输注混悬液，优选专门用于肌内或皮下给予。
优选，贮库制剂另外含有粘度-增强赋形剂，例如甲基纤维素、明胶和polyvidon (聚乙烯基吡咯烷酮)，其优选分子量为至多40,000 g/mol。通过选择适当类型和适量的粘度-增强赋形剂，可影响贮库制剂的贮库作用。
优选，贮库制剂能在以下时间段内释放药物：至少12小时或14小时，更优选至少16小时或18小时，还更优选至少20小时，仍更优选至少24小时，最优选至少36小时，特别是至少48小时。
优选给予贮库制剂，用于治疗手术后疼痛。
在一个优选的实施方案中，本发明的剂型适于给予儿科患者。就本说明书的目的而言，儿科患者优选包括早产婴儿、婴儿、儿童和青少年。
优选，儿科患者的上限年龄为1、2、3、4、5、6、8、10、12、14、16或17。
优选，儿科患者的体重下限为30 kg或25 kg，更优选20 kg或15 kg，还更优选10 kg或7.5 kg，仍更优选5 kg或3 kg，最优选2 kg或1 kg，特别是500 g。
在一个优选的实施方案中，剂型适于给予体重为10-15 kg，16-20 kg，21-25 kg，26-30 kg，31-35 kg，36-40 kg和/或41-45 kg的儿童。
在另一优选的实施方案中，剂型适于给予体重低于0.5 kg，0.6 kg-0.9 kg，1.0 kg-1.9 kg，2.0 kg-2.9 kg，3.0 kg-3.9 kg，4.0 kg-4.9 kg，5.0 kg-5.9 kg，6.0 kg-8.0 kg和/或8.1 kg-9.9 kg的婴儿或儿童。
关于这一点，他喷他多的意外的防腐性质甚至更有益，由于药物审批机构已对儿科患者的药物中防腐剂的存在情况设定了更严格的标准。此外，由于他喷他多适合治疗遭受严重疾病的患者的疼痛，例如，用于治疗癌症疼痛，这样的患者(包括儿科患者)通常使用其它药物同时治疗，例如，具有严重的副作用的化疗。在这些情况下，甚至更期望这样的儿科患者不暴露于防腐剂，如果可以避免。
关于这一点，局部或区域治疗尤其有益，由于他喷他多的全身浓度可保持在低于治疗水平，并且可避免负荷于整个有机体的全身副作用。在治疗儿科患者中，尤其关键的是保持药物的全身浓度在低水平。
本发明的其它方面涉及一种包含上文或下文定义的麻醉剂与他喷他多的组合的剂型，优选与上文或下文所述的水性药物组合物组合。
在一个优选的实施方案中，本发明的剂型包含本发明的水性药物组合物。
在一个优选的实施方案中，本发明的剂型包含本发明的组合的药物组合物。在该实施方案中，组合的药物组合物优选包含本发明的水性药物组合物。
优选，本发明的水性药物组合物、本发明的组合和本发明的剂型分别用于治疗疼痛。
疼痛可为慢性疼痛或急性疼痛。
优选，疼痛选自炎性疼痛、神经病疼痛、内脏疼痛、分娩疼痛、癌症疼痛、手术期间和手术后疼痛。
在一个优选的实施方案中，疼痛为癌症疼痛，优选癌症诱导的神经病疼痛，包括作为癌症对外周神经的直接结果的神经病疼痛，或者作为化疗、手术或辐射损伤的副作用。
在另一优选的实施方案中，疼痛为与糖尿病(糖尿病性多发性神经病)相关的神经病疼痛。
在另一优选的实施方案中，疼痛为手术期间或手术后(术后)疼痛，包括拇囊炎切除术(bunionectomy)疼痛。
在另一优选的实施方案中，疼痛为分娩疼痛。
在再一优选的实施方案中，本发明的水性药物组合物、本发明的组合和本发明的剂型分别用于急症疼痛处理。
在又一优选的实施方案中，本发明的水性药物组合物、本发明的组合和本发明的剂型分别用于治疗新生婴儿的急性疼痛。优选，新生婴儿的体重下限可为2.500 g，更优选下限为2.000 g，还更优选下限为1.500 g，仍优选下限为1.000 g，最优选下限为750 g，特别是下限为500 g。
本发明的水性组合物和含有本发明的水性组合物的剂型分别适于胃肠外给予他喷他多。
给药可通过输注或注射进行。
输注溶液剂或混悬剂可连续、间歇或患者-控制地给予。对于给药，可使用输注装置，例如可植入输注泵、非可植入输注泵和脊柱泵(spinal pump)。
给予他喷他多可肌内、静脉内、皮下、硬膜外、鞘内、脊柱内和/或脑室内进行。
在一个优选的实施方案中，脊柱内，或鞘内或硬膜外进行给予，优选通过输注。脊柱内给予尤其适合治疗选自手术期间疼痛、手术后疼痛、分娩疼痛和癌症疼痛的疼痛。脊柱内给予的剂量可借助输注泵控制，通过患者或通过选择适当的稳定或间歇输注速率。
在另一优选的实施方案中，肌内、静脉内或皮下进行给予。这种类型的给予尤其优选用于局部或区域治疗四肢远端(distal extremities)的疼痛。
贮库制剂优选肌内或皮下给予。
在又一优选的实施方案中，鞘内和/或脑室内进行给予。这种类型的给予尤其优选用于治疗神经病疼痛，包括与癌症或糖尿病相关的神经病疼痛。
在一个优选的实施方案中，给予他喷他多经由脑室内和鞘内给予的组合进行。
优选，鞘内给予的剂量超过脑室内给予的剂量。
在一个优选的实施方案中，鞘内给予的他喷他多的剂量与脑室内给予的他喷他多的剂量的比率为至少1:1，更优选至少1.1:1，还更优选至少1.2:1，仍更优选至少1.4:1，最优选至少1.6:1，特别是至少1.8:1。
优选，脑室内和鞘内给予的组合呈现用于治疗疼痛的协同作用。
技术人员充分认识到评价所述联合给予是否呈现用于治疗疼痛的协同作用的方法。例如，技术人员可测定单一鞘内给予、单一脑室内给予和联合给予的ED 50值，并且将联合给予的ED 50值与理论可加性ED 50值相比较。关于该测定方法的其它细节包含在实验部分中。
优选，本发明的含有他喷他多的组合物的功效比分别含有相同剂量的吗啡或羟考酮(oxycodon)的可比组合物的功效高。
在一个优选的实施方案中，比起在给予含有相同剂量的羟考酮而不是他喷他多的可比组合物之后，在给予本发明的含有他喷他多的组合物之后，更快速地缓解疼痛(优选神经病疼痛)。
优选，直至疼痛有效缓解的时间段降低至少5%，更优选至少10%，还更优选至少15%，仍更优选至少20%，最优选至少25%.
在一个优选的实施方案中，比起在给予含有相同剂量的吗啡而不是他喷他多的可比组合物之后，在给予本发明的含有他喷他多的组合物之后，更快速地缓解疼痛(优选神经病疼痛)。
优选，直至疼痛有效缓解的时间段降低至少5%，更优选至少10%，还更优选至少15%，仍更优选至少20%，最优选至少25%.
本发明的再其它方面涉及他喷他多在制造适于胃肠外给药的上述本发明的水性药物组合物或含有上述本发明的水性药物组合物的药物剂型中的用途。
本发明的又其它方面涉及一种用于治疗疼痛的方法，所述方法包括向有需要的受试者胃肠外给予上述本发明的水性药物组合物或含有上述本发明的水性药物组合物的药物剂型。
以下实施例进一步说明本发明，但是不应看作是限制其范围。
实施例1
a) 如下制备他喷他多HCl溶液：将20 g他喷他多HCl溶解于1 L注射用水中，和通过加入氯化钠，调节等渗条件。溶液的pH值低于5.4。因此，当他喷他多HCl溶解于水中时具有稍微酸性性质。
b) 根据下表配制含有15 mg/mL游离他喷他多碱的用于注射的他喷他多HCl溶液剂。
表1
Figure 994839DEST_PATH_IMAGE002
制剂掺加(spike)有金黄色葡萄球菌(Staph. aureus)、铜绿假单胞菌(Ps. aerouginosa)、黑曲霉(Asp. niger)和白色念珠菌，并且根据欧洲药典推荐的测试“抗微生物防腐的功效”来评价制剂的抗微生物防腐的功效。
根据欧洲药典，用于胃肠外制剂的测试接受标准在表2中给出。
标准A表示待实现的推荐的功效。在不能达到标准A的合理的情况下，例如由于不利反应的风险提高的原因，必须满足标准B。
表2：胃肠外制剂的接受标准
(“抗微生物防腐的功效”测试，欧洲药典)
Figure 2012800116859100002DEST_PATH_IMAGE003
“抗微生物防腐的功效”测试揭示，与其它三种测试的细菌/真菌相比，黑曲霉似乎更耐他喷他多。没有通过欧洲药典测试标准A，而通过标准B。
实施例2
随后如下研究本发明的组合物对多发性神经病疼痛的作用：
通过单次腹膜内注射含有链佐星(剂量：200 mg/kg；第一注射溶液)的柠檬酸盐缓冲溶液，在雄性C57/BL/6小鼠中诱导糖尿病性痛觉过敏。1-2周后，鞘内注射含有他喷他多或溶媒的5 µL第二注射溶液，脑室内注射含有溶媒的5 µl第三注射，将小鼠放置在保持在50℃的热板上，记录伤害防卫系统(nocifensive)反应(舔/摇动后肢、舔生殖器、跳)的数量。切断时间设定为2分钟。
在注射后(15、30、45和60分钟后)立即，在短的时间间隔测量热痛觉过敏阈值(退缩潜伏期(withdrawal latency))。每组大小为10。测试的药物组合物的抗痛觉过敏活性用最大可能作用的百分比(%MPE)表示。
借助所述测试，对于三种不同的剂量(0.316 µg、1.00 µg和3.16 µg)，研究本发明的组合物的抗痛觉过敏活性。为了比较，还进行两个比较实验。
不同的条件汇总于下表：
表3
I-1 I-2 I-3 C-1 C-2
1. 注射溶液：柠檬酸盐溶液，含有： STZ STZ STZ -
2. 注射溶液：他喷他多的剂量[µg] 0.316 1.00 3.16 - -
3. 注射溶液：溶媒溶液 - - - - -
STZ：链佐星
关于抗痛觉过敏活性的结果在图1中描述。对于每一个实验，退缩的绝对数量在图2中描述。
由图1和2显然的是，他喷他多呈现对糖尿病性热痛觉过敏的剂量-依赖性抑制。使用15分钟后的热痛觉过敏阈值，对于鞘内给予，计算ED-50值为0.42 (0.26-0.58) mg/动物。
实施例3
根据实施例2，但是具有变化：脑室内注射第二注射溶液，鞘内注射含有溶媒的第三注射溶液，使用以下注射溶液剂研究本发明的组合物对多发性神经病疼痛的作用：
表4
I-2 I-4 I-5 C-1 C-2
1. 注射溶液：柠檬酸盐溶液，含有 STZ STZ STZ STZ -
2. 注射溶液：他喷他多的剂量[µg] 1.00 0.3 0.1 - -
3. 注射溶液：溶媒 - - - - -
STZ：链佐星
关于抗痛觉过敏活性的结果在图3中描述。对于每一个实验，退缩的绝对数量在图4中描述。
由图3和4显然的是，他喷他多呈现对糖尿病性热痛觉过敏的剂量-依赖性抑制。使用15分钟后的热痛觉过敏阈值，对于脑室内给予，计算ED-50值为0.18 (0.14-0.22) mg/动物。
实施例4
根据实施例1，研究本发明的组合物对多发性神经病疼痛的作用，但是具有变化：同时给予含有他喷他多或溶媒的两种注射溶液剂：一个鞘内给予(2. 注射溶液)，另一个脑室内给予(3. 注射溶液)。使用以下注射溶液剂：
表5
Figure DEST_PATH_IMAGE005
关于抗痛觉过敏活性的结果在图5中描述。对于每一个实验，退缩的绝对数量在图6中描述。
由图5和6显然的是，他喷他多呈现对糖尿病性热痛觉过敏的剂量-依赖性抑制。使用15分钟后的热痛觉过敏阈值，对于鞘内和脑室内给予的组合，计算ED-50值为0.053 (0.032-0.074) mg/动物。
在图7中，将联合的鞘内和脑室内给予的计算的ED 50值与基于鞘内给予和脑室内给予的ED50值计算的理论可加作用相比较。显然联合的鞘内和脑室内给予协同更好(p < 0.001)。
实施例5
药理学方法
导致本发明药物组合物的超-可加作用(协同作用)的组分(a)和(b)的重量比可经由Randall和Selitto的爪压力测试测定，如在Arch. Int. Pharmacodyn.，1957，111：409-419中描述的，其为炎性疼痛模型。该文献的相应的部分通过引用结合到本文中并且构成本公开内容的一部分。
因此，在急性疼痛(A)模型和慢性疼痛(B)模型中测定导致本发明药物组合物的超-可加作用(协同作用)的组分(a)和(b)的重量比。
A) 在大鼠中角叉菜胶诱导的急性炎性疼痛(爪压力测试)
通过向大鼠的右后爪的平的跖面皮下注射0.1 ml角叉菜胶溶液(0.5 %，在蒸馏水中)，诱导急性炎症。使用测痛计(Algesiometer, Ugo Basile，Italy)测量机械感受伤害阈值。该装置产生机械力，随着时间而线性提高。经由具有圆形尖端(3 mm2)的圆锥形尖笔(stylus)，将该力施用于发炎的后爪的背部表面。感受伤害阈值(TV)定义为大鼠发声(切断力450 g)时的力。在角叉菜胶注射后，给予3小时化合物或溶媒。在药物或溶媒给予后，在不同的时间测量机械感受伤害阈值。药物作用用最大可能作用的百分比(%MPE)表示，基于下式：%MPE=(TV 药物-TV 对照)/(切断-TV 对照)×100。组大小n=12。
B) 在大鼠中完全弗氏佐剂(CFA)诱导的慢性炎性疼痛(爪压力测试)
通过向一个后爪中足底内(intraplantar)注射0.05 mL CFA溶液(结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)，H37 Ra，Difco Laboratories，Detroit，Mi.，U.S.A.；1mg/mL，在矿物油中)，诱导慢性炎症。在CFA注射之前(预置值)和1天后使用测痛计(Algesiometer, Ugo Basile，Italy) 测量机械感受伤害阈值。该装置产生机械力，随着时间而线性提高。经由具有圆形尖端(2 mm尖端直径)的圆锥形尖笔，将该力施用于发炎的大鼠后爪的背面。感受伤害阈值(TV)定义为大鼠发声(切断力450 g)时的力。在药物或溶媒给予后，在不同的时间点测量机械感受伤害阈值。测试的物质的抗感受伤害和抗痛觉过敏活性用最大可能作用的百分比(%MPE)表示。最大可能作用定义为在CFA-注射前预置值退缩阈值的百分比。组大小n=10.
角叉菜胶诱导的(急性)和CFA-诱导的(慢性)炎性疼痛的结果的分析
经由统计学比较所谓的固定比率组合的理论可加性ED50-值与通过实验测定的ED50-值，对于包含组分(a)和(b)的本发明药物组合物的超-可加作用的结果进行分析(根据Tallarida JT，Porreca F和Cowan A的等效应分析(isobolographic analysis). Statistical analysis of drug-drug and site-site interactions with isobolograms.(用等效应图统计学分析药物-药物和部位-部位相互作用). Life Sci 1989；45：947-961)。
使用同等有效剂量的两种组分实施本文呈现的相互作用研究，由(如果单独给予)组分的相应的ED50值的比率计算。
结果
在两种动物模型中，施用途径分别为在角叉菜胶-诱导的和CFA-诱导的炎性疼痛中静脉内(i.v.)和腹膜内(i.p.)给予他喷他多(A) ((-)-(1R,2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚)，以及腹膜内给予(i.p.)利多卡因(利多卡因盐酸盐)。在角叉菜胶-诱导的(急性)炎性疼痛模型中，在施用15分钟后达到他喷他多(A)的峰值作用(第一次测量的时间点)]，计算ED50-值为1.75 (1.69-1.81) mg/kg i.v.。在CFA-诱导的(慢性)炎性疼痛模型中，在施用15分钟后达到他喷他多(A)的峰值作用(第一次测量的时间点)]，计算ED50-值为6.34 (4.42-8.08) mg/kg i.p.。在两种模型中，在角叉菜胶-诱导的(急性)炎性疼痛模型中，利多卡因诱导的剂量-依赖性镇痛作用的ED50-值为32.4 (30.0-34.6) mg/kg i.p，在CFA-诱导的(慢性)炎性疼痛模型中，ED50-值为26.8 (25.2-29.0) mg/kg i.p.，在施用15分钟后达到峰值作用。在两种动物模型中，根据它们的峰值作用的相应时间点，在测量相互作用-实验的时间点之前，将他喷他多(A)施用15分钟，利多卡因施用15分钟(即，两种组分同时施用)。
因此，A与利多卡因的组合的ED50计算的时间点相应于相应化合物的峰值作用的时间点。等效应分析揭示，在角叉菜胶-诱导的炎性疼痛模型(图8)以及在CFA-诱导的炎性疼痛模型(图9)中，该组合的实验ED50-值显著低于相应的理论ED50-值。因此，组合研究证明，在炎性疼痛的急性和慢性动物模型中，他喷他多(A)与利多卡因(Licocain)的协同相互作用。
等效应分析的结果在下表中汇总。
表6：他喷他多(A)和利多卡因的实验ED50值和他喷他多(A)与利多卡因之间的相互作用的等效应分析
Figure 974296DEST_PATH_IMAGE006
p：超-可加相互作用的统计学显著性的水平
在前述实验中使用的他喷他多与利多卡因的比率汇总于下表。
表7
动物疼痛模型 他喷他多(A)与…组合 比率
急性疼痛 利多卡因 1:18.56
慢性疼痛 利多卡因 1:4.23
实施例6
在pH 3和pH 8下，他喷他多的抗微生物作用
制备浓度为15 mg/mL他喷他多(游离碱)的他喷他多溶液。分别使用柠檬酸和1N NaOH溶液，将pH-值调节至3或8的目标值。不加入另外的缓冲系统。为了确保安慰剂溶液本身不显示抗微生物作用，制备安慰剂溶液pH 8，集中于相同的pH-值，即使使用不同量的1N NaOH溶液用于pH调节。
制备制剂，在玻璃瓶中填充，并且在121℃和2巴下在高压灭菌器中灭菌30分钟。灭菌的玻璃瓶中掺加金黄色葡萄球菌(Staph. aureus)、铜绿假单胞菌(Ps. aerouginosa)、黑曲霉(Asp. niger)和白色念珠菌，基于欧洲药典6.6专论5.1.3，用于测试“抗微生物防腐的功效”。
在表中给出用于胃肠外制剂的欧洲药典测试接受标准(NI=无增加，NR=无恢复)。标准A表示待实现的推荐的功效。在不能达到标准A的合理的情况下，例如由于不利反应的风险提高的原因，必须满足标准B。为了降低用于该第一设置的pH-值实验的实验量，在6小时和24小时的测试点用30分钟的测试点(表8)代替。
表8：用于“抗微生物防腐的功效”(欧洲药典)的胃肠外制剂的接受标准
Figure DEST_PATH_IMAGE007
对于每一种细菌/真菌，在表9-12中给出溶液的微生物测试的结果。
表9金黄色葡萄球菌的微生物生长
微生物计数 安慰剂pH 8 他喷他多pH 8 他喷他多pH 3
掺加细菌/真菌的量 7.4×105 1.7×106 1.6×106
30分钟 8.3×105 8×105 2.5×106
7天 2.8×105 <×102 2.3×103
14天 未测试 <×102 <×102
28天 未测试 <×102 <×101
测试标准A 失败 通过 通过
测试标准B 失败 通过 通过
表10 铜绿假单胞菌的微生物生长
微生物计数 安慰剂pH 8 他喷他多pH 8 他喷他多pH 3
掺加细菌/真菌的量 1.4×106 1.7×106 1.6×106
30分钟 1.6×106 <×104 4.5×105
7天 8.8×106 <×102 2×103
14天 未测试 <×102 <×102
28天 未测试 <×102 <×102
测试标准A 失败 通过 通过
测试标准B 失败 通过 通过
表11 黑曲霉的微生物生长
微生物计数 安慰剂pH 8 他喷他多pH 8 他喷他多pH 3
掺加细菌/真菌的量 4.2×105 5.4×105 3.9×105
30分钟 4.3×105 6×105 4.5×105
7天 6.3×105 4.5×102 8×104
14天 未测试 0.3×102 4.1×105
28天 未测试 1.8×101 4.5×105
测试标准A 失败 通过 失败
测试标准B 失败 通过 失败
表12 白色念珠菌的微生物生长
微生物计数 安慰剂pH 8 他喷他多pH 8 他喷他多pH 3
掺加细菌/真菌的量 2×105 1.7×105 2.4×105
30分钟 2.5×105 <×104 2×105
7天 3.4×106 <×102 1.3×103
14天 未测试 <×102 1.8×103
28天 未测试 <×102 2.5×103
测试标准A 失败 通过 失败
测试标准B 失败 通过 失败
在不存在另外防腐剂的情况下，根据欧洲药典(标准A和B)，对于黑曲霉和白色念珠菌，他喷他多溶液pH 3不足够防腐，而对于所有测试的细菌和真菌，他喷他多溶液pH 8通过标准A和B。安慰剂pH 8溶液对溶液本身不显示防腐作用，使得含有他喷他多HCl的制剂的抗微生物作用是他喷他多HCl的加入量的结果。考虑该结果，可表明pH-值与他喷他多HCl溶液的防腐作用的明显依从性。
与pH 3溶液相比，具有较高的pH值8的他喷他多HCl溶液具有改进的抗微生物作用，因此发现溶液的pH值与他喷他多的防腐作用的明显依从性。

Claims (15)

1. 一种水性药物组合物，所述组合物适于胃肠外给予他喷他多或pH值为至少5.4的其生理上学可接受的盐。
2. 权利要求1的组合物，所述组合物适于局部和/或全身给予。
3. 权利要求1或2的组合物，所述组合物适于通过注射或输注给予。
4. 前述权利要求中任一项的组合物，其中基于所述组合物的总体积，他喷他多的浓度低于50 mg/mL。
5. 前述权利要求中任一项的组合物，所述组合物另外含有缓冲剂。
6. 前述权利要求中任一项的组合物，所述组合物不含任何防腐剂。
7. 前述权利要求中任一项的组合物，所述组合物的克分子渗透压浓度为至少0.25 osmol/L。
8. 前述权利要求中任一项的组合物，所述组合物适于与麻醉剂联合给予。
9. 一种药物剂型，所述剂型包含前述权利要求中任一项的药物组合物。
10. 权利要求9的剂型，所述剂型适于儿科学给药。
11. 权利要求9或10的剂型，所述剂型为贮库制剂。
12. 权利要求1-8中任一项的组合物或权利要求9-11中任一项的剂型，其用于治疗疼痛。
13. 权利要求12的组合物，其中所述疼痛选自糖尿病性神经病疼痛、癌症疼痛、手术期间和/或手术后疼痛。
14. 权利要求12或13的组合物，其中肌内、静脉内、皮下、硬膜外、鞘内、脊柱内和/或脑室内进行给予。
15. 权利要求12-14中任一项的组合物，其中待给予的他喷他多的剂量由患者调节。
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