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CN103501773A - 用于口服给予的他喷他多含水药物制剂 - Google Patents

用于口服给予的他喷他多含水药物制剂 Download PDF

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CN103501773A CN201280011672.1A CN201280011672A CN103501773A CN 103501773 A CN103501773 A CN 103501773A CN 201280011672 A CN201280011672 A CN 201280011672A CN 103501773 A CN103501773 A CN 103501773A
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M.席勒
E.武尔斯滕
S.K.K.英赫尔布雷希特
R.C.A.恩布雷希茨
U.法伊尔
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Gruenenthal GmbH
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Abstract

本发明涉及包含他喷他多(tapentadol)或其生理学可接受的盐且适于口服给予的含水药物组合物。所述组合物具有极好的储存稳定性，而不依赖于高含量防腐剂的存在。

Description

用于口服给予的他喷他多含水药物制剂
本发明涉及包含他喷他多(tapentadol)或其生理学可接受的盐且适合于口服给予的含水药物组合物。
他喷他多是一种中枢神经作用镇痛剂，其具有双重作用模式，作为μ-阿片受体激动剂和作为去甲肾上腺素再摄取抑制剂(参见T.M. Tzschentke等, Drugs of the future (未来药物), 2006, 12, 1053-1061)。他喷他多的固体口服剂型可从现有技术中获知，例如WO 02/067651、WO 03/035053、WO 2006/002886、WO 2007/128412、WO 2007/128413、WO 2008/110323、WO 2009/092601、WO 2009/067703、和US 2007-128412。
然而，包含他喷他多的固体口服剂型并不是在各个方面都令人满意，需要有与已知的固体口服剂型相比更有优势的药物制剂。
最终产品中的活性成分的稳定性是制剂师主要关注的方面。通常，药物物质在含水介质中比固体剂型更不稳定，正确地稳定并保存液体含水制剂例如溶液剂、混悬剂和乳剂是重要的。在这些产品中可发生酸碱反应、酸或碱催化、氧化和还原。这些反应可能是由药物物质-成分的相互作用、成分-成分的相互作用或容器-产品的相互作用引起的。对于pH敏感的化合物来说，任何这些相互作用可能改变pH并可能导致沉淀。
氧化不稳定药物物质或维生素、精油和几乎所有脂肪和油可以通过自氧化被氧化。这类反应可以由热、光、过氧化物或其它不稳定化合物或重金属例如铜或铁引发。
可以通过使用螯合剂例如EDTA使痕量金属的作用最小化。抗氧化剂可以通过在自由基形成时与其快速反应(淬灭)来阻碍或延缓氧化。常见的抗氧化剂包括没食子酸丙酯、辛酯和十二酯，丁基羟基茴香醚(BHA)，丁基羟基甲苯(BHT)，抗坏血酸，抗坏血酸钠，单硫代甘油，焦亚硫酸钾或钠，丙酸，没食子酸丙酯，亚硫酸氢钠，亚硫酸钠和生育酚或维生素E。
除了使药物制剂稳定抗化学和物理降解外，液体和半固体制剂，特别是多剂量制剂，通常必须防止微生物污染。与固体制剂相反，含水溶液剂、糖浆、乳剂和混悬剂通常为微生物例如霉菌、酵母和细菌(例如铜绿假单胞菌(Pseudomonas Aeruginosa)、大肠杆菌(E. Coli)、沙门氏菌(Salmonella spp.)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、白色念珠菌(Candida albicans)、黑曲霉(Aspergillus niger))提供了极好的生长介质。这些微生物的污染可能发生在制造过程中或者从多剂量制剂中取一次剂量时。当制剂中存在足量的水时这些微生物开始生长。
眼用和注射制剂通常通过高压蒸汽或过滤进行灭菌。但是，它们中许多要求存在抗菌防腐剂以在它们规定的保存期限内保持无菌条件，特别是对于多剂量制剂。
当需要防腐剂时，基于数种考虑进行选择，具体为使用部位是内服、外用或眼用(更多细节可以参见Remington, The Science and Practice of Pharmacy (药学科学与应用), 第21版, Lippincott Williams & Wilkins, 2005)。
许多用于口服给予的液体制剂，特别是多剂量制剂，包含对羟基苯甲酸酯作为防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯(甲基-4-羟基苯甲酸酯)和对羟基苯甲酸丙酯(丙基-4-羟基苯甲酸酯)。例如，在德意志联邦共和国中，包含对羟基苯甲酸酯的液体口服制剂以下列商标商品化：ben-u-ron®、Cetirizin-ratiopharm®、Pipamperon HEXAL®、Sedotussin®、TALOXA®、Truxal®、XUSAL®、talvosilen®和Timonil®。其它商品化的液体制剂包含山梨酸或其钾盐作为防腐剂，例如布洛芬液体制剂和吗啡液体制剂。
由于这些制剂中辅剂和添加剂的数量，推荐将所有成分列在容器上以减少当给予这些产品时过敏患者面临的风险。
在例如滴鼻剂和喷雾剂中也广泛使用防腐剂苯扎氯铵和山梨酸钾。近来，报道了由苯扎氯铵和山梨酸钾引起的粘膜损伤造成的副作用(参见C.Y. Ho等, Am J Rhinol. 2008, 22(2), 125-9)。就防腐剂在局部眼科治疗中的超敏反应而言，季铵(苯扎氯铵)通常与刺激物毒性反应有关，而有机汞制剂(硫柳汞)和醇类(氯丁醇)分别与过敏反应有高度相关性(参见J. Hong等, Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2009, 9(5), 447-53)。许多与皮肤暴露相关的接触性过敏反应的病例中涉及到对羟基苯甲酸酯(参见M.G. Soni等, Food Chem Toxicol. 2001, 39(6), 513-32)，并且已报道其产生微弱的雌激素活性(参见S. Oishi, Food Chem Toxicol. 2002, 40(12), 1807-13和 M.G. Soni等, Food Chem Toxicol. 2005, 43(7), 985-015)。
由于已知防腐剂的这些不希望的副作用，提供以下用于口服给予的药物组合物是合乎需要的：其在缺乏防腐剂或至少是在存在相对低数量防腐剂的情况下显示出足够的保存期限和使用稳定性。
WO 2008/110323公开了为注射目的的在1L水中含有20 g (1R,2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-酚盐酸盐的用于肠胃外给予的组合物，通过加入NaCl使其等渗化。
本发明的一个目的是提供优于现有技术药物制剂的他喷他多药物制剂。所述药物制剂不应具有包含防腐剂的药物制剂中通常可见的基于上述防腐剂的副作用，例如过敏反应。
该目的通过本专利请求保护的主题实现。
已经令人惊讶地发现他喷他多同样表现出防腐性质，因此，当配制相对不稳定的组合物，特别是含水液体或半固体组合物时，要达到规定的保存期限，防腐剂可以完全省略或者至少需要以相对低的数量存在。
本发明的第一个方面涉及包含他喷他多或其生理学可接受的盐且适合于口服给予的含水药物组合物。
为了说明的目的，术语“他喷他多”包括游离碱((1R,2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚)以及任何其生理学可接受的盐，特别是盐酸盐((1R,2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚盐酸盐)。因此，除非另有明确说明，术语“他喷他多”不仅指游离碱，而且还指任何生理学可接受的盐。而且，除非另有明确说明，所有的量、含量和浓度与他喷他多游离碱是等同的。
本发明的组合物是含水的。为了说明的目的，术语“含水的”指其水含量优选大于由于其成分具有或多或少的显著吸湿性质而自大气变得潮湿的固体药物剂型的典型水含量。
优选地，基于组合物总重量计，组合物的水含量为至少0.5 wt.-%，更优选至少1.0 wt.-%，更优选至少2.0 wt.-%，更优选至少3.0 wt.-%，最优选至少4.0 wt.-%，特别是至少5.0 wt.-%。
在优选的实施方案中，基于组合物总重量计，组合物的水含量为至少5 wt.-%，更优选至少10 wt.-%，更优选至少20 wt.-%，更优选至少30 wt.-%，最优选至少40 wt.-%，特别是至少50 wt.-%。
在另一个优选的实施方案中，基于组合物总重量计，组合物的水含量在35±30 wt.-%的范围内，更优选35±25 wt.-%，更优选35±20 wt.-%，更优选35±15 wt.-%，最优选35±10 wt.-%，特别是35±5 wt.-%。
在另一个优选的实施方案中，基于组合物总重量计，组合物的水含量在45±30 wt.-%的范围内，更优选45±25 wt.-%，更优选45±20 wt.-%，更优选45±15 wt.-%，最优选45±10 wt.-%，特别是45±5 wt.-%。
在另一个优选的实施方案中，基于组合物总重量计，组合物的水含量在55±30 wt.-%的范围内，更优选55±25 wt.-%，更优选55±20 wt.-%，更优选55±15 wt.-%，最优选55±10 wt.-%，特别是55±5 wt.-%。
在另一个优选的实施方案中，基于组合物总重量计，组合物的水含量在65±30 wt.-%的范围内，更优选65±25 wt.-%，更优选65±20 wt.-%，更优选65±15 wt.-%，最优选65±10 wt.-%，特别是65±5 wt.-%。
在另一个优选的实施方案中，基于组合物总重量计，组合物的水含量在75±24 wt.-%的范围内，更优选75±22 wt.-%，更优选75±20 wt.-%，更优选75±15 wt.-%，最优选75±10 wt.-%，特别是75±5 wt.-%。
在另一个优选的实施方案中，基于组合物总重量计，组合物的水含量在85±14 wt.-%的范围内，更优选85±12 wt.-%，更优选85±10 wt.-%，最优选85±7.5 wt.-%，特别是85±5 wt.-%。
在另一个优选的实施方案中，基于组合物总重量计，组合物的水含量在95±4.75 wt.-%的范围内，更优选95±4.5 wt.-%，更优选95±4 wt.-%，更优选95±3.5 wt.-%，最优选95±3 wt.-%，特别是95±2.5 wt.-%。
在优选的实施方案中，基于组合物总重量计，组合物的水含量在75-99.99 wt.-%的范围内，更优选80-99.98 wt.-%，更优选85-99.95 wt.-%，更优选90-99.9 wt.-%，最优选95-99.7 wt.-%，特别是96.5-99.5 wt.-%。
在优选的实施方案中，组合物的粘度在15±12 mPas的范围内，更优选15±10 mPas，更优选15±8 mPas，更优选15±6 mPas，最优选15±4 mPas，特别是15±2 mPas。
在另一个优选的实施方案中，组合物的粘度在30±28 mPas的范围内，更优选30±20 mPas，更优选30±16 mPas，更优选30±12 mPas，最优选30±8 mPas，特别是30±4 mPas。
在另一个优选的实施方案中，组合物的粘度在60±56 mPas的范围内，更优选60±40 mPas，更优选60±32 mPas，更优选60±24 mPas，最优选60±16 mPas，特别是60±8 mPas。
在另一个优选的实施方案中，组合物的粘度在120±112 mPas的范围内，更优选120±80 mPas，更优选120±64 mPas，更优选120±48 mPas，最优选120±32 mPas，特别是120±16 mPas。
在另一个优选的实施方案中，组合物的粘度在240±224 mPas的范围内，更优选240±160 mPas，更优选240±128 mPas，更优选240±96 mPas，最优选240±64 mPas，特别是240±32 mPas。
在另一个优选的实施方案中，组合物的粘度在500±400 mPas的范围内，更优选500±300 mPas，更优选500±200 mPas，更优选500±150 mPas，最优选500±100 mPas，特别是500±50 mPas。
技术人员知道如何测定药物组合物的粘度。优选地，在室温下测定粘度。
除了水之外，本发明的组合物还可以包含其它溶剂。
其它合适的溶剂包括在室温下通常是液体的所有生理学可接受的物质。优选地，其它溶剂是水溶性的或水混溶性的。其它溶剂可选自丙二醇、乙醇、聚(乙二醇)或PEG、碳酸丙烯、二甘醇、单乙醚、泊洛沙姆、四氢呋喃聚乙二醇醚(glycofurol)、甘油及其混合物。
其它溶剂包括表面活性剂(乳化剂)和/或脂肪。
在优选的实施方案中，所述组合物包含表面活性剂。在优选的实施方案中，所述组合物包含单一表面活性剂。在另一个优选的实施方案中，所述组合物包含两种或更多种表面活性剂的混合物。
优选地，表面活性剂具有至少10的亲水亲油平衡值(HLB)。更优选地，亲水亲油平衡值(HLB)为至少12。最优选地，亲水亲油平衡值(HLB)的范围为14-16。
表面活性剂可以是离子表面活性剂、两性表面活性剂或非离子表面活性剂。
在优选的实施方案中，表面活性剂是离子的，特别是阴离子的。合适的阴离子表面活性剂包括但不限于月桂基硫酸钠(十二烷基硫酸钠)、鲸蜡硬脂基硫酸钠、二辛基磺基琥珀酸钠(多库酯钠)、及其相应的钾或钙盐。
在另一个优选的实施方案中，表面活性剂是非离子的。适合的非离子表面活性剂包括但不限于：
-　聚氧乙烯-山梨坦-脂肪酸酯，例如单-和三-月桂酰酯、棕榈酰酯、硬脂酰酯和油酰酯，例如已知名称为“聚山梨酯”的并且可以商品名“Tween®”市购的种类，包括表面活性剂tween 20 [聚氧乙烯(20)山梨坦单月桂酸酯]、tween 40 [聚氧乙烯(20)山梨坦单棕榈酸酯]、tween 60 [聚氧乙烯(20)山梨坦单硬脂酸酯]、tween 65 [聚氧乙烯(20)山梨坦三硬脂酸酯]、tween 80 [聚氧乙烯(20)山梨坦单油酸酯]、tween 85 [聚氧乙烯(20)山梨坦三油酸酯]、tween 21 [聚氧乙烯(4)山梨坦单月桂酸酯]和tween 81 [聚氧乙烯(5)山梨坦单油酸酯]；
-　聚氧乙烯脂肪酸酯，所述脂肪酸优选具有大约8至大约18个碳原子，例如聚氧乙烯12-羟基硬脂酸酯，例如已知并可以商品名“Solutol®”市购的种类；
-　聚氧乙烯α-生育酚琥珀酸酯，例如D-α-生育酚-PEG-1000-琥珀酸酯(TPGS)；
-　聚乙二醇甘油酯，例如已知并可以商品名“Gelucire®”和“Labrasol®”市购的种类；
-　天然或氢化蓖麻油和环氧乙烷的反应产物，例如各种已知的并可以商品名“Cremophor®”市购的液体表面活性剂；
-　甘油脂肪酸酯，例如单-和三-月桂酰酯、棕榈酰酯、硬脂酰酯和油酰酯，例如已知并可以商品名“Peceol®”市购的单油酸甘油酯40。
脂肪的实例包括甘油单硬脂酸酯、甘油单棕榈酸酯、硬脂酸、硬脂酸二乙二醇酯、甘油三油酸酯、巴西棕榈蜡、蜂蜡、鲸蜡硬脂醇等。
但是，优选水是本发明的组合物的唯一液体成分。
根据本发明的组合物适合于口服给予。就这方面而言，口服给予包括经口腔的各种给予，例如经口服、舌下、经颊(buccal)等。优选地，口服给予的目的是通过吞咽进行系统性给予他喷他多。
术语“药物组合物”包括用于给予人或动物而定制的任何药物制品或制剂。优选地，所述组合物包含一种或多种生理学可接受的载体(优选水)和/或辅剂。所述药物组合物可以是药物剂型的亚单位，例如胶囊的液体核。
优选地，本发明的组合物被缓冲，即分别包含一种或多种缓冲液和缓冲系统(即共轭酸碱对)。优选缓冲系统来源于下述酸：有机酸例如乙酸、丙酸、马来酸、富马酸、丙二酸、苹果酸、扁桃酸、柠檬酸、酒石酸；或无机酸例如磷酸。特别优选柠檬酸或一水合柠檬酸。当缓冲系统来源于任何上述酸时，所述缓冲系统由所述酸和其共轭碱组成。
令人惊讶地发现他喷他多的抗菌活性依赖于pH值。
优选地，组合物的pH值在3.0-6.5的范围内，更优选3.0-6.0，更优选3.0-5.5，更优选3.0-5.0，最优选3.2-4.8，特别是3.4-4.6。也可以是更高的pH值，例如3.0-9.0、3.0-8.5、3.0-8.0或3.0-7.5。
在优选的实施方案中，组合物的pH值在3.0±1.4或3.0±1.3的范围内，更优选3.0±1.2或3.0±1.1，更优选3.0±1.0或3.0±0.9，更优选3.0±0.8或3.0±0.7，更优选3.0±0.6或3.0±0.5，最优选3.0±0.4或3.0±0.3，特别是3.0±0.2或3.0±0.1。
在优选的实施方案中，组合物的pH值在3.5±1.4或3.5±1.3的范围内，更优选3.5±1.2或3.5±1.1，更优选3.5±1.0或3.5±0.9，更优选3.5±0.8或3.5±0.7，更优选3.5±0.6或3.5±0.5，最优选3.5±0.4或3.5±0.3，特别是3.5±0.2或3.5±0.1。
在优选的实施方案中，组合物的pH值在4.0±1.4或4.0±1.3的范围内，更优选4.0±1.2或4.0±1.1，更优选4.0±1.0或4.0±0.9，更优选4.0±0.8或4.0±0.7，更优选4.0±0.6或4.0±0.5，最优选4.0±0.4或4.0±0.3，特别是4.0±0.2或4.0±0.1。
在优选的实施方案中，组合物的pH值在4.5±1.4或4.5±1.3的范围内，更优选4.5±1.2或4.5±1.1，更优选4.5±1.0或4.5±0.9，更优选4.5±0.8或4.5±0.7，更优选4.5±0.6或4.5±0.5，最优选4.5±0.4或4.5±0.3，特别是4.5±0.2或4.5±0.1。
在优选的实施方案中，组合物的pH值在5.0±1.4或5.0±1.3的范围内，更优选5.0±1.2或5.0±1.1，更优选5.0±1.0或5.0±0.9，更优选5.0±0.8或5.0±0.7，更优选5.0±0.6或5.0±0.5，最优选5.0±0.4或5.0±0.3，特别是5.0±0.2或5.0±0.1。
在优选的实施方案中，组合物的pH值在5.5±1.4或5.5±1.3的范围内，更优选5.5±1.2或5.5±1.1，更优选5.5±1.0或5.5±0.9，更优选5.5±0.8或5.5±0.7，更优选5.5±0.6或5.5±0.5，最优选5.5±0.4或5.5±0.3，特别是5.5±0.2或5.5±0.1。
在优选的实施方案中，组合物的pH值在6.0±1.4或6.0±1.3的范围内，更优选6.0±1.2或6.0±1.1，更优选6.0±1.0或6.0±0.9，更优选6.0±0.8或6.0±0.7，更优选6.0±0.6或6.0±0.5，最优选6.0±0.4或6.0±0.3，特别是6.0±0.2或6.0±0.1。
在优选的实施方案中，组合物的pH值在6.5±1.4或6.5±1.3的范围内，更优选6.5±1.2或6.5±1.1，更优选6.5±1.0或6.5±0.9，更优选6.5±0.8或6.5±0.7，更优选6.5±0.6或6.5±0.5，最优选6.5±0.4或6.5±0.3，特别是6.5±0.2或6.5±0.1。
在优选的实施方案中，组合物的pH值在7.0±1.4或7.0±1.3的范围内，更优选7.0±1.2或7.0±1.1，更优选7.0±1.0或7.0±0.9，更优选7.0±0.8或7.0±0.7，更优选7.0±0.6或7.0±0.5，最优选7.0±0.4或7.0±0.3，特别是7.0±0.2或7.0±0.1。
在优选的实施方案中，组合物的pH值在7.5±1.4或7.5±1.3的范围内，更优选7.5±1.2或7.5±1.1，更优选7.5±1.0或7.5±0.9，更优选7.5±0.8或7.5±0.7，更优选7.5±0.6或7.5±0.5，最优选7.5±0.4或7.5±0.3，特别是7.5±0.2或7.5±0.1。
在优选的实施方案中，组合物的pH值在8.0±1.4或8.0±1.3的范围内，更优选8.0±1.2或8.0±1.1，更优选8.0±1.0或8.0±0.9，更优选8.0±0.8或8.0±0.7，更优选8.0±0.6或8.0±0.5，最优选8.0±0.4或8.0±0.3，特别是8.0±0.2或8.0±0.1。
在优选的实施方案中，组合物的pH值在8.5±1.4或8.5±1.3的范围内，更优选8.5±1.2或8.5±1.1，更优选8.5±1.0或8.5±0.9，更优选8.5±0.8或8.5±0.7，更优选8.5±0.6或8.5±0.5，最优选8.5±0.4或8.5±0.3，特别是8.5±0.2或8.5±0.1。
在优选的实施方案中，组合物的pH值在9.0±1.4或9.0±1.3的范围内，更优选9.0±1.2或9.0±1.1，更优选9.0±1.0或9.0±0.9，更优选9.0±0.8或9.0±0.7，更优选9.0±0.6或9.0±0.5，最优选9.0±0.4或9.0±0.3，特别是9.0±0.2或9.0±0.1。
优选地，分别调整缓冲液和缓冲系统(优选为柠檬酸或其一水合物)的浓度以提供足够的缓冲能力。
优选地，基于组合物总重量计，缓冲液和缓冲系统(优选为柠檬酸或其一水合物)的含量分别在0.0001-5.0 wt.-%的范围内，更优选0.0005-4.5 wt.-%，更优选0.001-4.0 wt.-%，更优选0.005-3.5 wt.-%，最优选0.01-3.0 wt.-%，特别是0.05- 2.5 wt.-%。
在优选的实施方案中，基于组合物总体积计，缓冲剂和缓冲系统(优选为柠檬酸或其一水合物)的浓度分别在1.0±0.6 mg/mL的范围内，更优选1.0±0.5 mg/mL，更优选1.0±0.4 mg/mL，更优选1.0±0.3 mg/mL，最优选1.0±0.2 mg/mL，特别是1.0±0.1 mg/mL。
在另一个优选的实施方案中，基于组合物总体积计，缓冲剂和缓冲系统(优选为柠檬酸或其一水合物)的浓度分别在1.5±0.6 mg/mL的范围内，更优选1.5±0.5 mg/mL，更优选1.5±0.4 mg/mL，更优选1.5±0.3 mg/mL，最优选1.5±0.2 mg/mL，特别是1.5±0.1 mg/mL。
在另一个优选的实施方案中，基于组合物总体积计，缓冲剂和缓冲系统(优选为柠檬酸或其一水合物)的浓度分别在2.0±0.6 mg/mL的范围内，更优选2.0±0.5 mg/mL，更优选2.0±0.4 mg/mL，更优选2.0±0.3 mg/mL，最优选2.0±0.2 mg/mL，特别是2.0±0.1 mg/mL。
在另一个优选的实施方案中，基于组合物总体积计，缓冲剂和缓冲系统(优选为柠檬酸或其一水合物)的浓度分别在2.5±0.6 mg/mL的范围内，更优选2.5±0.5 mg/mL，更优选2.5±0.4 mg/mL，更优选2.5±0.3 mg/mL，最优选2.5±0.2 mg/mL，特别是2.5±0.1 mg/mL。
技术人员能够充分认识到多质子酸能够形成超过一个单一的缓冲系统。例如，柠檬酸是一种三质子酸，因此它形成共轭酸碱对柠檬酸-柠檬酸二氢盐、柠檬酸二氢盐-柠檬酸氢盐和柠檬酸氢盐-柠檬酸盐。换句话说，柠檬酸、柠檬酸二氢盐和柠檬酸氢盐的任何一个都可以作为缓冲系统共轭碱对应的酸。为了说明的目的，措辞“缓冲液和缓冲系统分别”优选指酸和其共轭碱二者的数量。此外，技术人员能够充分认识到缓冲系统(例如共轭系统柠檬酸/柠檬酸二氢钠)可以通过加入柠檬酸和合适量的氢氧化钠或柠檬酸和同量的柠檬酸二氢钠建立。
在优选的实施方案中，基于组合物总重量计，他喷他多的含量在0.01-50 wt.-%的范围内，更优选0.05-45 wt.-%，更优选0.1-40 wt.-%，更优选0.5-35 wt.-%，最优选1.0-30 wt.-%，特别是5.0-25 wt.-%。
在另一个优选的实施方案中，基于组合物总重量计，他喷他多的含量在0.0001-5.0 wt.-%的范围内，更优选0.0005-4.5 wt.-%，更优选0.001-4.0 wt.-%，更优选0.005-3.5 wt.-%，最优选0.01-3.0 wt.-%，特别是0.05-2.5 wt.-%。在优选的实施方案中，基于组合物总重量计，他喷他多的含量在0.01-3.0 wt.-%的范围内，更优选0.05-2.8 wt.-%，更优选0.1-2.6 wt.-%，更优选0.2-2.4 wt.-%，最优选0.3-2.2 wt.-%，特别是0.4-2.0 wt.-%。
优选地，基于组合物总体积计，他喷他多的浓度等于或小于200 mg/mL，更优选等于或小于150 mg/mL，更优选等于或小于100 mg/mL，更优选等于或小于75mg/mL，最优选等于或小于50 mg/mL，特别是等于或小于30 mg/mL。
优选地，基于组合物总体积计，他喷他多的浓度在0.5-200 mg/mL的范围内，更优选在1.0-150 mg/mL的范围内，更优选在1.5-100 mg/mL的范围内，更优选在2.0-75 mg/mL的范围内，最优选在2.5-50 mg/mL的范围内，特别是在3.0-25 mg/mL的范围内。
在优选的实施方案中，基于组合物总体积计，他喷他多的浓度等于或小于20 mg/mL。
已发现他喷他多的抗菌效果(其防腐效果)随pH值而变。因此，在给定的pH值，某一最小浓度的他喷他多已经足以获得所需的防腐效果，但是在另一个pH值，需要另一最小浓度的他喷他多以获得同样的防腐效果。对于给定pH值的最小浓度可以通过常规实验确定。
在优选的实施方案中，基于组合物总体积计，他喷他多的浓度在20±6 mg/mL的范围内，更优选20±5 mg/mL，更优选20±4 mg/mL，更优选20±3 mg/mL，最优选20±2 mg/mL，特别是20±1 mg/mL。
在另一个优选的实施方案中，基于组合物总体积计，他喷他多的浓度在17.5±6 mg/mL的范围内，更优选17.5±5 mg/mL，更优选17.5±4 mg/mL，更优选17.5±3 mg/mL，最优选17.5±2 mg/mL，特别是17.5±1 mg/mL。
在另一个优选的实施方案中，基于组合物总体积计，他喷他多的浓度在15±6 mg/mL的范围内，更优选15±5 mg/mL，更优选15±4 mg/mL，更优选15±3 mg/mL，最优选15±2 mg/mL，特别是15±1 mg/mL。
在另一个优选的实施方案中，基于组合物总体积计，他喷他多的浓度在12.5±6 mg/mL的范围内，更优选12.5±5 mg/mL，更优选12.5±4 mg/mL，更优选12.5±3 mg/mL，最优选12.5±2 mg/mL，特别是12.5±1 mg/mL。
在另一个优选的实施方案中，基于组合物总体积计，他喷他多的浓度在10±6 mg/mL的范围内，更优选10±5 mg/mL，更优选10±4 mg/mL，更优选10±3 mg/mL，最优选10±2 mg/mL，特别是10±1 mg/mL。
在另一个优选的实施方案中，基于组合物总体积计，他喷他多的浓度在7.5±6 mg/mL的范围内，更优选7.5±5 mg/mL，更优选7.5±4 mg/mL，更优选7.5±3 mg/mL，最优选7.5±2 mg/mL，特别是7.5±1 mg/mL。
在另一个优选的实施方案中，基于组合物总体积计，他喷他多的浓度在4±3 mg/mL的范围内，更优选4±2.5 mg/mL，更优选4±2 mg/mL，更优选4±1.5 mg/mL，最优选4±1 mg/mL，特别是4±0.5 mg/mL。
在另一个优选的实施方案中，基于组合物总体积计，他喷他多的浓度等于或大于20 mg/mL。
在优选的实施方案中，基于组合物总体积计，他喷他多的浓度在22.5±6 mg/mL的范围内，更优选22.5±5 mg/mL，更优选22.5±4 mg/mL，更优选22.5±3 mg/mL，最优选22.5±2 mg/mL，特别是22.5±1 mg/mL。
在另一个优选的实施方案中，基于组合物总体积计，他喷他多的浓度在25±6 mg/mL的范围内，更优选25±5 mg/mL，更优选25±4 mg/mL，更优选25±3 mg/mL，最优选25±2 mg/mL，特别是25±1 mg/mL。
在另一个优选的实施方案中，基于组合物总体积计，他喷他多的浓度在27.5±6 mg/mL的范围内，更优选27.5±5 mg/mL，更优选27.5±4 mg/mL，更优选27.5±3 mg/mL，最优选27.5±2 mg/mL，特别是27.5±1 mg/mL。
在另一个优选的实施方案中，基于组合物总体积计，他喷他多的浓度在30±6 mg/mL的范围内，更优选30±5 mg/mL，更优选30±4 mg/mL，更优选30±3 mg/mL，最优选30±2 mg/mL，特别是30±1 mg/mL。
在另一个优选的实施方案中，基于组合物总体积计，他喷他多的浓度在32.5±6 mg/mL的范围内，更优选32.5±5 mg/mL，更优选32.5±4 mg/mL，更优选32.5±3 mg/mL，最优选32.5±2 mg/mL，特别是32.5±1 mg/mL。
在另一个优选的实施方案中，基于组合物总体积计，他喷他多的浓度在35±6 mg/mL的范围内，更优选35±5 mg/mL，更优选35±4 mg/mL，更优选35±3 mg/mL，最优选35±2 mg/mL，特别是35±1 mg/mL。
在优选的实施方案中，组合物不包含任何防腐剂。为了说明的目的，“防腐剂”优选指通常加入到药物组合物中以保护其抵御微生物降解或微生物生长的任何物质。就这方面而言，微生物生长通常有着重要的作用，即防腐剂的主要目的是避免微生物污染。作为附带的方面，避免微生物分别对于活性成分和辅剂的任何影响(即避免微生物降解)也可是合乎需要的。
防腐剂的代表性实例包括苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲酸、苯甲酸钠、苯甲醇、溴硝丙二醇、西曲溴铵、西吡氯铵、氯已定、氯丁醇、氯甲酚、氯二甲苯酚、甲酚、乙醇、甘油、海克替啶、咪脲、苯酚、苯氧乙醇、苯乙醇、硝酸苯汞、丙二醇、丙酸钠、硫柳汞、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸异丁酯、对羟基苯甲酸苯甲酯、山梨酸和山梨酸钾。特别优选苯甲酸钠。
当他喷他多的含量足够高，以致于由于其防腐性质使得药物本身的存在就可以获得期望的保存期限或使用稳定性时，优选完全不含防腐剂。优选地，在这样的环境下，基于组合物的总体积计，他喷他多的浓度为至少10 mg/mL，至少12.5 mg/mL，至少15 mg/mL，或至少17.5 mg/mL。
当含水组合物的pH值足够高，以致于由于其防腐性质使得药物本身的存在就可以获得期望的保存期限或使用稳定性时，还优选完全不含防腐剂。优选地，在这样的环境下，组合物的pH值为至少3.0，至少3.5，至少4.0，或至少4.5 mg/mL。
为了说明的目的，优选区分保存期限和使用稳定性。保存期限优选指药物组合物密闭容器的储存稳定性。使用稳定性优选指已经首次使用过的包含多剂量制剂的储存容器。通常多剂量制剂的保存期限远长于其使用稳定性。
在另一个优选的实施方案中，组合物另外包含防腐剂，其优选选自苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲酸、苯甲酸钠、苯甲醇、溴硝丙二醇、西曲溴铵、西吡氯铵、氯已定、氯丁醇、氯甲酚、氯二甲苯酚、甲酚、乙醇、甘油、海克替啶、咪脲、苯酚、苯氧乙醇、苯乙醇、硝酸苯汞、丙二醇、丙酸钠、硫柳汞、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸异丁酯、对羟基苯甲酸苯甲酯、山梨酸和山梨酸钾。
令人惊讶地发现，包含苯甲酸钠的含水他喷他多组合物与包含对羟基苯甲酸酯的含水他喷他多组合物相比，在50 ℃表现出更低的防腐剂含量减少且表现出更少的降解产物。
因此，根据本发明，苯甲酸钠是特别优选的防腐剂。
优选地，基于组合物的总重量计，防腐剂的含量为至多5.0 wt.-%，更优选至多4.0 wt.-%，更优选至多3.0 wt.-%，更优选至多2.0 wt.-%，最优选至多1.0 wt.-%，特别是至多0.5 wt.-%。
在优选的实施方案中，基于组合物的总体积计，防腐剂(优选为苯甲酸或其钠盐)的浓度在1.0±0.6 mg/mL的范围内，更优选1.0±0.5 mg/mL，更优选1.0±0.4 mg/mL，更优选1.0±0.3 mg/mL，最优选1.0±0.2 mg/mL，特别是1.0±0.1 mg/mL。
在另一个优选的实施方案中，基于组合物的总体积计，防腐剂(优选为苯甲酸或其钠盐)的浓度在1.5±0.6 mg/mL的范围内，更优选1.5±0.5 mg/mL，更优选1.5±0.4 mg/mL，更优选1.5±0.3 mg/mL，最优选1.5±0.2 mg/mL，特别是1.5±0.1 mg/mL。
在另一个优选的实施方案中，基于组合物的总体积计，防腐剂(优选为苯甲酸或其钠盐)的浓度在2.0±0.6 mg/mL的范围内，更优选2.0±0.5 mg/mL，更优选2.0±0.4 mg/mL，更优选2.0±0.3 mg/mL，最优选2.0±0.2 mg/mL，特别是2.0±0.1 mg/mL。
在另一个优选的实施方案中，基于组合物的总体积计，防腐剂(优选为苯甲酸或其钠盐)的浓度在2.5±0.6 mg/mL的范围内，更优选2.5±0.5 mg/mL，更优选2.5±0.4 mg/mL，更优选2.5±0.3 mg/mL，最优选2.5±0.2 mg/mL，特别是2.5±0.1 mg/mL。
当他喷他多的含量过低，以致于其防腐性质使得药物本身的存在不能获得期望的保存期限或使用稳定性时，优选另外存在防腐剂。如上面已经提到的，他喷他多的防腐性质随pH值而变，因此在一个pH值可能需要加入另一种防腐剂，但是在另一个pH值可以完全省略。优选地，在这样的环境下，基于组合物的总体积计，他喷他多的浓度为至多12.5 mg/mL，至多10 mg/mL，至多8 mg/mL，至多7.5 mg/mL，至多5.0 mg/mL，至多4.0 mg/mL，至多3.0 mg/mL或至多2.5 mg/mL。
在优选的实施方案中，他喷他多与防腐剂的相对重量比在10:1-0.25:1的范围内，更优选9:1-0.33:1，更优选8:1-0.5:1，更优选7:1-0.66:1，最优选6:1-0.75:1，特别是5:1-1:1。优选他喷他多与防腐剂的相对重量比在5:1-1:1的范围内，更优选4.5:1-1:1，更优选4:1-1:1，更优选3.5:1-1:1，最优选3:1-1:1，特别是2.5:1-1:1。
优选地，基于组合物的总体积计，他喷他多浓度和防腐剂浓度的总和等于或小于50 mg/mL，优选等于或小于20 mg/mL。
在优选的实施方案中，基于组合物的总体积计，他喷他多浓度和防腐剂浓度的总和在4.0±3.5 mg/mL的范围内，更优选4.0±3.0 mg/mL，更优选4.0±2.5 mg/mL，更优选4.0±2.0 mg/mL，最优选4.0±1.5 mg/mL，特别是4.0±1.0 mg/mL。
在另一个优选的实施方案中，基于组合物的总体积计，他喷他多浓度和防腐剂浓度的总和在6.0±3.5 mg/mL的范围内，更优选6.0±3.0 mg/mL，更优选6.0±2.5 mg/mL，更优选6.0±2.0 mg/mL，最优选6.0±1.5 mg/mL，特别是6.0±1.0 mg/mL。
在另一个优选的实施方案中，基于组合物的总体积计，他喷他多浓度和防腐剂浓度的总和在8.0±3.5 mg/mL的范围内，更优选8.0±3.0 mg/mL，更优选8.0±2.5 mg/mL，更优选8.0±2.0 mg/mL，最优选8.0±1.5 mg/mL，特别是8.0±1.0 mg/mL。
在优选的实施方案中，为了以下目的，防腐剂的含量为根据欧洲药典(Ph. Eur.)所需含量的至多90%，更优选至多80%，更优选至多70%，更优选至多60%，最优选至多50%，特别是至多40%：在缺少他喷他多的情况下足以保存药物组合物，考虑其保存期限或者在多剂量制剂的情况下任选地考虑其使用稳定性。根据欧洲药典，足以保存优选按在实验章节所定义(例如对于霉菌和酵母，14天后具有1的对数下降，28天后没有增加)。
优选地，本发明的组合物表现出符合欧洲药典(优选其2010年版本)要求的抗菌强健性(robustness)。优选针对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、沙门氏菌、白色念珠菌和黑曲霉具有抗菌强健性，优选满足14天后具有1的对数下降以及28天后没有增加的要求。在特别优选的实施方案中，针对细菌满足14天后具有3的对数下降的要求并且针对霉菌和酵母满足14天后具有1的对数下降的要求，则具有抗菌强健性。
优选地，本发明的组合物表现出在加速储存条件下至少1个月的保存期限，更优选至少2个月，更优选至少3个月，更优选至少4个月，最优选至少5个月，特别是至少6个月。优选地，根据欧洲药典，特别是实验章节的描述确定保存期限。加速储存条件优选指40 ℃/75% RH。
优选地，本发明的组合物表现出在室温条件(ambient condition)下至少6个月的保存期限，更优选至少12个月，更优选至少15个月，更优选至少18个月，最优选至少21个月，特别是至少24个月。
优选地，本发明的组合物是多剂量制剂，并表现出在室温条件下至少1周的使用稳定性，更优选至少2周，更优选至少3周，更优选至少4周，最优选至少5周，特别是至少6周。
优选地，本发明的组合物是液体或半固体。
优选地，本发明的组合物选自糖浆、滴剂、溶液剂、散剂、混悬剂和乳剂。乳剂可以是o/w-型(水包油)或w/o-型(油包水)。
当药物组合物是溶液剂时，其可以选自芳香水剂、含水酸、稀释酸、清洗剂、灌肠剂、含漱剂、漱口剂、果蔬汁和灌洗液剂。
优选地，所述组合物选自甜味和其他粘性含水液剂，包括糖浆、蜂蜜、胶浆和果冻(jellies)。
本发明的组合物的其它实例包括火棉胶剂、酏剂、甘油剂、擦剂和醑剂。
在优选的实施方案中，本发明的组合物是乳剂，优选选自传统乳剂、复合型乳剂、微乳剂和脂质体。
在另一个优选的实施方案中，本发明的组合物是混悬剂，优选选自持续释放的混悬剂、凝胶和糊剂，以及洗剂。
优选地，所述组合物是多剂量形式，即制备成用于超过一次单次给予。
为了说明的目的，“多剂量”优选指组合物包含超过一个的单次剂量单位。
例如，当组合物是多剂量口服液剂时，其总体积超过通常一次口服施用的体积。代替的是，多剂量口服液剂制备为分成多个剂量单位，其在通常包括数天的治疗间期内给予。例如，当包含在储存容器中的多剂量口服剂型具有250 mL的总体积并且规定的剂量单位是每日一次25 mL时，在治疗间期的第1天患者服用25 mL，储存容器中剩余225 mL；在治疗间期的第2天患者服用另外25 mL，储存容器中剩余200 mL；以此类推，直到第10天，患者服用全部量。
在优选的实施方案中，本发明的组合物是即用型的，即无需特定的处理步骤，例如在其口服给予患者之前溶解于溶剂中。
技术人员认识到本发明的含水组合物也可以作为干粉形式的前体商品化，其在第一次使用前溶解或分散于合适量的水中。
优选地，本发明的组合物另外包含增味组分。
在优选的实施方案中，增味组分包含至少一种甜味剂，优选选自环己氨磺酸盐(E 952)、糖精(E 954)或糖精钠、阿司帕坦(E 951)、三氯半乳蔗糖(E 955)、纽甜、竹芋蛋白(E 957)、新橙皮苷(E 959)、乙酰舒泛钾(乙酰舒泛K，E 950)和乙酰舒泛-阿司帕坦盐(E 962)和山梨醇(E 420)。特别优选三氯半乳蔗糖。
优选地，基于组合物总重量计，甜味剂的含量总计为优选按wt. ≤20%，更优选≤15%，更优选≤10%，最优选≤5.0%，特别是≤1.0%。
在优选的实施方案中，基于组合物的总体积计，甜味剂(优选三氯半乳蔗糖)的浓度在2.0±1.5 mg/mL的范围内，更优选2.0±1.25 mg/mL，更优选2.0±1.0 mg/mL，更优选2.0±0.75 mg/mL，更优选2.0±0.5 mg/mL，特别是2.0±0.25 mg/mL。
在优选的实施方案中，基于组合物的总体积计，甜味剂(优选三氯半乳蔗糖)的浓度在2.5±1.5 mg/mL的范围内，更优选2.5±1.25 mg/mL，更优选2.5±1.0 mg/mL，更优选2.5±0.75 mg/mL，更优选2.5±0.5 mg/mL，特别是2.5±0.25 mg/mL。
在优选的实施方案中，增味组分包含至少一种矫味剂。矫味剂是本领域的技术人员已知的。在本文中，可以参考，例如欧洲委员会(European Commission)1999年2月23日的“委员会关于食品中或食品上使用的矫味剂登记的决定”(Decision of the Commission concerning a register of flavouring agents used in or on foodstuffs)，2006年3月29日最终统一版本。特别优选天然或等同天然的水果矫味剂。合适的矫味剂的实例是橙子香料、血橙香料、柠檬香料、酸橙香料、葡萄柚香料、草莓香料、树莓香料、黑醋栗香料、红醋栗香料、菠萝香料、蓝莓香料、樱桃香料、车叶草香料、香子兰香料及其混合物，例如野生浆果香料或草莓-香子兰香料。特别优选树莓香料。
在优选的实施方案中，基于组合物的总体积计，矫味剂(优选树莓香料)的浓度在2.0±1.5 mg/mL的范围内，更优选2.0±1.25 mg/mL，更优选2.0±1.0 mg/mL，更优选2.0±0.75 mg/mL，最优选2.0±0.5 mg/mL，特别是2.0±0.25 mg/mL。
组合物可以包括一种或更多种其它辅剂，其选自湿润剂、乳化剂、等渗剂、表面活性剂组分、增溶剂、增稠剂、着色剂和抗氧化剂组分。
本发明的液体组合物中可以包括湿润剂或表面活性剂组分，当使用时，其包括一种或多种季铵化合物，例如苯扎氯铵、苄索氯铵和西吡氯铵；TPGS、多库酯钠；聚氧乙烯烷苯醚，例如壬苯醇醚9、壬苯醇醚10和辛苯昔醇9；泊洛沙姆(聚氧乙烯和聚氧丙烯的嵌段共聚物)；聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和油，例如聚氧乙烯(8)辛酸/癸酸单-和双甘油酯、聚氧乙烯(35)蓖麻油和聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油；聚氧乙烯烷基醚，例如聚氧乙烯(20)鲸蜡硬脂醚；聚氧乙烯脂肪酸酯，例如聚氧乙烯(40)硬脂酸酯；聚氧乙烯山梨坦酯，例如聚山梨酯20和聚山梨酯80；丙二醇脂肪酸酯，例如丙二醇月桂酸酯；月桂基硫酸钠；脂肪酸及其盐，例如油酸、油酸钠和油酸三乙醇胺；脂肪酸甘油酯，例如单硬脂酸甘油酯；山梨坦酯，例如单月桂酸山梨坦酯、单油酸山梨坦酯、单棕榈酸山梨坦酯和单硬脂酸山梨坦酯；泰洛沙泊；卵磷脂；硬脂酰三乙醇胺；月桂基氨基丙酸；及其混合物。这类表面活性剂组分或湿润剂如果存在的话，通常共同组成组合物总重量的约0.25 wt.-%至约15 wt.-%，优选约0.4 wt.-%至约10 wt.-%，更优选约0.5 wt.-%至约5 wt.-%。
可以包括增稠剂或粘度增强剂以整体上使液体组合物变稠，这通常提高组合物的口感，和/或有助于对胃肠道内壁的包覆。虽然本发明的组合物中可以包括任何合适的增稠剂，但当使用时，优选增稠剂包括以下的一种或多种：阿拉伯胶、海藻酸膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钙或钠、鲸蜡硬脂醇、甲基纤维素、乙基纤维素、甘油、明胶瓜尔胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、麦芽糖糊精、聚乙烯醇、聚维酮、碳酸丙烯酯、丙二醇藻酸酯、藻酸钠、淀粉羟乙酸钠、淀粉黄芪胶和黄原胶，及其任意组合。更优选增稠剂是甘油、羟丙基甲基纤维素和黄原胶，及其任意组合。所述增稠剂如果存在的话，通常组成组合物总重量的约0.1 wt.-%至20 wt.-%，优选约0.3 wt.-%至约15 wt.-%，更优选约0.5 wt.-%至4 wt.-%。
当包括着色剂时，其可以为组合物提供更富美感和/或与众不同的外观。本发明中优选包括的着色剂包括一种或多种水溶性合成有机食品添加剂(例如食用染料例如食用红染料2和3号、食用黄染料4和5号以及食用蓝染料1和2号)、水不溶性色淀染料(例如上述水溶性合成有机食品添加剂的铝盐等)和天然色素(例如b-胡萝卜素、叶绿素、氧化铁红等)。所述着色剂如果存在的话，通常组成组合物总重量的约0.001 wt.-%至约1 wt.-%，优选约0.001 wt.-%至约0.5 wt.-%，更优选约0.0075 wt.-%至约0.25 wt.-%。
如果使用的话，合适的抗氧化剂组分的实例包括下述的一种或多种：亚硫酸盐；抗坏血酸；抗坏血酸盐，例如抗坏血酸钠、抗坏血酸钙或抗坏血酸钾；抗坏血酸棕榈酸酯；富马酸；乙二胺四乙酸(EDTA)或其钠或钙盐；生育酚；没食子酸酯，例如没食子酸丙酯、没食子酸辛酯或没食子酸十二酯；维生素E；及其混合物。抗氧化组分为液体组合物提供长期的稳定性。添加抗氧化组分有助于增加并确保组合物的稳定性，并使组合物甚至在40 ℃ 6个月后还保持稳定。如果存在抗氧化剂组分的话，其合适的量是组合物总重量的约0.01 wt.-%至约3 wt.-%，优选约0.05 wt.-%至约2wt.-%。
可以包括增溶剂和乳化剂以促进通常不溶于液体载体的活性成分或其它辅剂更均匀地分散。如果使用的话，合适的乳化剂的实例包括例如明胶、卵黄、酪蛋白、胆固醇、阿拉伯胶、黄芪胶、角叉菜、果胶、甲基纤维素、卡波姆、鲸蜡硬脂醇、鲸蜡醇及其混合物。合适的增溶剂的实例包括乙二醇、甘油、D-甘露醇、海藻糖、苯甲酸苄酯、乙醇、三氨基甲烷、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠、水杨酸钠、乙酸钠及其混合物。优选地，增溶剂包括甘油。增溶剂或乳化剂通常以足以溶解或分散载体中的活性成分(即他喷他多)的量存在。当包括增溶剂或乳化剂时，其通常的量为组合物总重量的约1 wt.-%至约80 wt.-%，优选约20 wt.-%至约65 wt.-%，更优选约25 wt.-%至约55 wt.-%。
如果使用的话，合适的等渗剂包括氯化钠、甘油、D-甘露醇、D-山梨醇、葡萄糖及其混合物。当包括等渗剂时，其合适的量通常为组合物总重量的约0.01 wt.-%至约15 wt.-%，更优选约0.3 wt.-%至约4 wt.-%，更优选约0.5 wt.-%至约3 wt.-%。
关于本发明的组合物的特别优选的实施方案E1至E8概括于下表中：
E1 E2 E3 E4
他喷他多 ≤ 50 mg/mL ≤ 50 mg/mL ≤ 30 mg/mL ≤ 30 mg/mL
缓冲剂 任选 0.001 – 4.0 wt.% 0.05 - 2.5 wt.% 0.05 - 2.5 wt.%
防腐剂 0 – 5.0 wt.% 0 – 3.0 wt.% 0 – 1.0 wt.% -
增味组分 任选 甜味剂和/或矫味剂 ≤ 1.0 wt.%甜味剂和≤ 1.0 wt.%矫味剂 2.0±1.5 mg/mL甜味剂和2.0±1.5 mg/mL矫味剂
水 ≥ 5 wt.% ≥ 50 wt.% 85 – 99.5 wt.% 90 – 99.9 wt.%
E5 E6 E7 E8
他喷他多 ≤ 20 mg/mL ≤ 25 mg/mL 20±5 mg/mL 1 – 10 mg/mL
缓冲剂 0.05 - 2.5 wt.% 0.05 - 1.0 wt.%柠檬酸或其一水合物 2.0±0.6 mg/mL柠檬酸或其一水合物 2.0±0.6 mg/mL柠檬酸或其一水合物
防腐剂 0.01 – 0.5 wt.% 0 – 0.5 wt.%苯甲酸钠 - 2.5±0.5 mg/mL苯甲酸钠
增味组分 2.0±1.5 mg/mL甜味剂和2.0±1.5 mg/mL矫味剂 2.0±1.5 mg/mL三氯半乳蔗糖和2.0±1.5 mg/mL矫味剂 2.0±1.0 mg/mL三氯半乳蔗糖和2.0±1.0 mg/mL树莓香料 2.0±1.0 mg/mL三氯半乳蔗糖和2.0±1.0 mg/mL树莓香料
水 90 – 99.9 wt.% 90 – 99.9 wt.% 98±1.5 wt.% 98±1.5 wt.%
关于本发明的组合物的特别优选的实施方案F1至F8概括于下表中：
F1 F2 F3 F4
他喷他多 4.7±4.2 mg/mL 4.7±2.1 mg/mL 4.7±4.2 mg/mL 4.7±2.1 mg/mL
缓冲剂(pH 3.5 - 4.5) 1.7±1.5 mg/mL柠檬酸或其一水合物 1.7±0.8 mg/mL柠檬酸或其一水合物 1.7±1.5 mg/mL柠檬酸或其一水合物 1.7±0.8 mg/mL柠檬酸或其一水合物
防腐剂 2.4±2.0 mg/mL 2.4±1.0 mg/mL 2.4±2.0 mg/mL苯甲酸钠 2.4±1.0 mg/mL苯甲酸钠
增味组分 2.0±1.7 mg/mL甜味剂和2.0±1.7 mg/mL矫味剂 2.0±0.8 mg/mL甜味剂和2.0±0.8 mg/mL矫味剂 2.0±1.7 mg/mL三氯半乳蔗糖和2.0±1.7 mg/mL矫味剂 2.0±0.8 mg/mL三氯半乳蔗糖和2.0±0.8 mg/mL矫味剂
water 90 - 99.9 wt.-% 90 - 99.9 wt.-% 90 - 99.9 wt.-% 90 - 99.9 wt.-%
F5 F6 F7 F8
他喷他多 23.3±18.0 mg/mL 23.3±9.0 mg/mL 23.3±18.0 mg/mL 23.3±9.0 mg/mL
缓冲剂(pH 3.5 - 4.5) 2.0±1.7 mg/mL柠檬酸或其一水合物；和0.5±0.3 mg/ml碱金属氢氧化物 2.0±0.8 mg/mL柠檬酸或其一水合物；和0.5±0.2 mg/ml碱金属氢氧化物 2.0±1.7 mg/mL柠檬酸或其一水合物；和0.5±0.3 mg/ml碱金属氢氧化物 2.0±0.8 mg/mL柠檬酸或其一水合物；和0.5±0.2 mg/ml碱金属氢氧化物
防腐剂 --- --- --- ---
增味组分 2.5±2.0 mg/mL甜味剂和2.0±1.7 mg/mL矫味剂 2.5±1.0 mg/mL甜味剂和2.0±0.8 mg/mL矫味剂 2.5±2.0 mg/mL三氯半乳蔗糖和2.0±1.7 mg/mL矫味剂 2.5±1.0 mg/mL三氯半乳蔗糖和2.0±0.8 mg/mL矫味剂
水 90 - 99.9 wt.-% 90 - 99.9 wt.-% 90 - 99.9 wt.-% 90 - 99.9 wt.-%
本发明的另一个方面涉及包含本发明药物组合物的药物剂型。上文所描述的与本发明组合物有关的所有优选实施方案同样适用于本发明的剂型。
优选地，所述剂型选自口服溶液剂、口服凝胶剂、混悬剂、乳剂、充液或充凝胶的胶囊剂、充液锭剂、量液给药装置、雾化器(atomizers)、喷雾器(nebulizers)、喷雾剂(sprays)和释放液体的可食用胶囊剂。
与固体剂型相比，液体剂型具有几个优点。它们可例如根据患者体重准确给予，这对于儿科患者特别重要。而且，它们可以通过探针的方式给予，例如当患者年幼或是吞咽有问题时。
此外，液体剂型易于更快释放，也就是说，血清或血浆中活性成分的浓度比给予固体剂型后更快增加(快速起效)，即使固体剂型是立即释放的剂型(IR)。由于疼痛需要尽可能快地缓解，因此这种快速起效在疼痛的治疗中是特别合乎需要的。
优选地，本发明的剂型适于每天给予一次，每天两次，每天三次，每天四次，每天五次，每天六次甚至更频繁。
在优选的实施方案中，根据本发明的剂型适于给予儿科患者。为了说明的目的，儿科患者优选包括婴儿、儿童和青少年。优选这种患者的年龄上限是12、13、14、15、16、17、18、19、20或21。
就这方面而言，他喷他多的令人惊讶的防腐性质更为有利，这是由于药物审批机关对用于儿科患者的药物中的防腐剂的存在制定了更为严格的标准。此外，他喷他多适于治疗患有严重疾病的患者的疼痛，例如用于治疗癌症疼痛，包括儿科患者在内的这类患者通常同时接受其它药物治疗，例如化学治疗，其具有严重的副作用。在这些环境下，如果可避免的话，不将这样的儿科患者暴露于防腐剂是更为合乎需要的。
本发明的另一个方面涉及如前所述的本发明的药物组合物或如前所述的本发明的药物剂型，其用于治疗疼痛。
本发明的再一个方面涉及他喷他多在生产用于疼痛治疗的如前所述的本发明的药物组合物或如前所述的本发明的药物剂型中的用途。
本发明的再一个方面涉及用于治疗疼痛的方法，其包括将如前所述的本发明的药物组合物或如前所述的本发明的药物剂型口服给予对其需要的患者。
优选地，所述疼痛选自炎性疼痛、神经性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、内脏疼痛、偏头痛和癌症疼痛。
本发明的另一个方面涉及他喷他多或其生理学可接受的盐作为防腐剂的用途。
下述实施例进一步阐明本发明但绝不应当解释为限制其范围。
实施例 1 ：
盐酸他喷他多抗菌有效浓度的确定。
在初步研究中已经表明浓度为10 mg/mL游离碱的盐酸他喷他多表现出高的抗菌活性和对酵母的高活性。对霉菌(黑曲霉)的活性较低但是仍然在欧洲药典要求的范围内。在较低药物浓度以及在pH 4.0和5.0下，在包含用柠檬酸作为缓冲系统以及用盐酸和氢氧化钠调节pH的制剂中评估了盐酸他喷他多对黑曲霉的活性。
结果：
14和28天后他喷他多在pH 5具有比pH 4更好的抗菌活性(见表1)。
表1 接种后14天和28天黑曲霉的对数减少
实施例 他喷他多eq. (mg/mL) pH 阳性对照, log 14天 28天
1-1 2 4 5.2 + 0.1 0.1
1-2 2 5 0.2 0.4
1-3 4 4 0.3 0.4
1-4 4 5 1.2 1.7
1-5 6 4 0.8 1.2
1-6 6 5 1.3 1.8
1-7 8 4 1.2 1.6
1-8 8 5 1.5 2.3
1-9 10 4 1.5 1.9
1-10 10 5 1.5 2.4
在pH 4他喷他多浓度等于或大于8 mg/mL以及在pH 5他喷他多浓度等于或大于4 mg/mL满足欧洲药典对于口服溶液剂的要求(对于霉菌黑曲霉，14天后具有1的对数减少以及28天后没有增加)。
结论：
对于黑曲霉，在pH 4时需要8 mg/mL的他喷他多最小浓度以满足欧洲药典的要求。他喷他多的抗菌有效性的浓度限值为4-8 mg/mL，其依赖于pH值。
实施例 2 ：
20 mg/mL他喷他多口服溶液的抗菌强健性测试。
使用20 mg/mL他喷他多溶液进行抗菌强健性测试。由于药物物质盐酸他喷他多作为防腐剂，在三种不同的pH水平(靶标、上限和下限- 3.5 – 4 - 4.5)以药物物质的100%和90%测定制剂的抗菌活性。使用下述制剂组合物进行抗菌强健性测试(表2)。
表2 制剂组合物(浓度单位为mg/mL)
Figure 2012800116721100002DEST_PATH_IMAGE001
测试结果表明20 mg/mL的他喷他多口服溶液具有高的抗细菌效果，在三种测试的pH水平对于白色念珠菌生长具有高的抑制作用，甚至是在90%的较低浓度下。对于黑曲霉的效果较低但是两个浓度都满足了欧洲药典和美国药典的要求，表明盐酸他喷他多作为防腐剂的广谱性。
实施例 3 ：
4 mg/mL他喷他多口服溶液(较低浓度的苯甲酸钠)的抗菌强健性测试。
同样使用4 mg/mL他喷他多溶液进行抗菌强健性测试。在此浓度下，药物物质盐酸他喷他多的抗菌效果不够明显。因此在制剂中使用苯甲酸钠作为防腐剂。在靶标pH 4用100%苯甲酸钠，在pH限值3.5和4.5用80%苯甲酸钠测定制剂的抗菌活性。
使用下述制剂组合物进行抗菌强健性测试(表3)。
表3 制剂组合物(浓度单位为mg/mL)
实施例 3-1 3-2 3-3
他喷他多 4.66 4.66 4.66
苯甲酸钠 1.77 1.42 1.42
一水合柠檬酸 1.31 1.31 1.31
三氯半乳蔗糖 2 2 2
树莓香料 2 2 2
NaOH调节pH 4.0 3.5 4.5
纯水q.s. ad 1 mL 1 mL 1 mL
测试结果表明，由于从第14天到第28天观察到铜绿假单胞菌的增加，因此在靶标pH下包含1.77 mg/mL苯甲酸钠的4 mg/mL他喷他多口服溶液不满足美国药典和欧洲药典的要求。
在pH限值下包含80%防腐剂的两种制剂满足要求，但是，对于大肠杆菌来说，所获得的3.3的对数减少是临界值。
实施例 4 ：
4 mg/mL他喷他多口服溶液(较高浓度的苯甲酸钠)的抗菌强健性测试。
基于所获得的结果，使用包含2.36 mg/mL的较高防腐剂浓度代替1.77 mg/mL苯甲酸钠的制剂重复该测试。
使用4 mg/mL他喷他多和2.36 mg/mL苯甲酸钠(相应于2 mg/mL苯甲酸)的制剂重复上述实施例3的研究。在靶标pH 4下用100%苯甲酸钠，在pH限值3.5和4.5下用80%苯甲酸钠测定制剂的抗菌活性。
使用下述制剂组合物进行抗菌强健性测试(表4)。
表4 制剂组合物(浓度单位为mg/mL)
实施例 4-1 4-2 4-3
他喷他多 4.66 4.66 4.66
苯甲酸钠 2.36 1.89 1.89
一水合柠檬酸 1.7 1.7 1.7
三氯半乳蔗糖 2 2 2
树莓香料 2 2 2
NaOH调节pH 4.0 3.5 4.5
纯水q.s. ad 1 mL 1 mL 1 mL
测试结果表明在靶标pH 4下和100%苯甲酸钠以及其它两种制剂(在pH限值下80%苯甲酸钠)满足了美国药典和欧洲药典的所有要求。因此，可以推论2.36 mg/mL苯甲酸钠(相应于2 mg/mL苯甲酸)足以为4 mg/mL盐酸他喷他多口服溶液提供抗菌效果。
实施例 5 ：
20 mg/mL他喷他多口服溶液的使用稳定性研究。
对于作为多剂量形式使用的他喷他多口服溶液，使用稳定性研究的重点在于微生物稳定性。因此，在大约4周的期间内，每个工作日2次在模拟患者家庭条件的无控制环境中取出约1mL产品。用总共10个瓶进行测试。用代表性的方式移除溶液(定量移液管)，每次移除后将瓶室温储存。4周的时间后，对所有测试瓶中剩余的溶液进行微生物计数。
所有瓶中没有观察到微生物生长，表明20 mg/mL的盐酸他喷他多口服溶液具有总体上良好的抗菌性质。这可证明，所述制剂表现出足够的抗菌效果，其来自所掺入的药物物质。
实施例 6 ：
筛选10 mg/mL他喷他多口服溶液的化学稳定性。
在6个月的储存期中在不同的温度下评估包含浓度为10 mg/mL的盐酸他喷他多的预制剂的化学性质。在一种制剂方法中使用苯甲酸钠作为防腐剂，在另外的制剂方法中使用对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯作为防腐剂。
结果：
在室温(25℃)和高温(50℃)下1、3和6个月后，评估10 mg/mL溶液关于API他喷他多的参数检测、降解产物以及防腐剂检测。在6个月的储存期间内API检测保持稳定。对于对羟基苯甲酸酯制剂，3个月后观察到降解产物，在较高温度其水平增加。
结论：
包含苯甲酸钠的制剂与包含对羟基苯甲酸酯的制剂相比表现出较少的降解产物。因此，使用苯甲酸钠作为选择的防腐剂进行进一步研究。
实施例 7 ：
4和20 mg/mL他喷他多口服溶液的化学稳定性。
为了研究不同浓度(4和20 mg/mL)的他喷他多口服溶液的化学稳定性，稳定性研究进行3个月，在25℃/60% RH、40℃/75% RH和50℃评估下列参数：外观、他喷他多检测、降解、防腐剂检测(仅对于4 mg/mL配方)和pH。此外，对于4 mg/mL溶液，进行2周的循环研究(从-15℃到30℃以及从5℃到40℃)。
结果：
3个月的储存期后，不受所使用香料(树莓或掩盖香料)的影响，他喷他多口服溶液的两种制剂(4和20 mg/mL)都没有明显的稳定性趋势，这表明溶液中的API盐酸他喷他多具有良好的稳定性。
实施例 8 ：
他喷他多在pH 3和pH 8的抗菌效果。
制备具有15 mg/mL他喷他多(游离碱)浓度的他喷他多溶液。分别使用柠檬酸和1N NaOH溶液将pH值调节为靶标值3或8。不加入另外的缓冲系统。为了确保安慰剂溶液本身不表现出抗菌的效果，制备pH 8的安慰剂溶液，其重点在于相同的pH值，即使使用不同量的1N NaOH溶液调节pH。
配制所述制剂，装入玻璃瓶中，在121℃和2 bars下高压灭菌30分钟。向上述无菌玻璃瓶掺加金黄色葡萄球菌(Staph. aureus)、铜绿假单胞菌(Ps. aerouginosa)、黑曲霉(Asp. niger)和白色念珠菌，根据欧洲药典6.6专题5.1.3测定“抗菌保存的功效(Efficacy of antimicrobial preservation)”。
表中给出对肠胃外制剂的欧洲药典测试接受标准(NI = 没有增加，NR = 没有恢复)。A标准表示要达到的推荐功效，在合理的情况下，例如由于不良反应的风险性增加的原因不能达到A标准，则必须满足B标准。为了减少该首次建立的pH值实验的实验量，将6和24小时的测试点替换为30分钟的测试点(表5)。
表5 “抗菌保存的功效”(欧洲药典)的肠胃外制剂接受标准
Figure 32742DEST_PATH_IMAGE002
对每种细菌/真菌的溶液微生物测试结果见表6-9。
表6 金黄色葡萄球菌的微生物生长
微生物计数 安慰剂pH 8 他喷他多pH 8 他喷他多pH 3
细菌/真菌掺加量 7.4 x 105 1.7 x 106 1.6 x 106
30 min 8.3 x 105 8 x 105 2.5 x 106
7天 2.8 x 105 < x 102 2.3 x 103
14天 未测出 < x 102 < x 102
28天 未测出 < x 102 < x 101
测试标准A 失败 通过 通过
测试标准B 失败 通过 通过
表7 铜绿假单胞菌的微生物生长
微生物计数 安慰剂pH 8 他喷他多pH 8 他喷他多pH 3
细菌/真菌掺加量 1.4 x 106 1.7 x 106 1.6 x 106
30 min 1.6 x 106 < x 104 4.5 x 105
7天 8.8 x 106 < x 102 2 x 103
14天 未测出 < x 102 < x 102
28天 未测出 < x 102 < x 102
测试标准A 失败 通过 通过
测试标准B 失败 通过 通过
表8 黑曲霉的微生物生长
微生物计数 安慰剂pH 8 他喷他多pH 8 他喷他多pH 3
细菌/真菌掺加量 4.2 x 105 5.4 x 105 3.9 x 105
30 min 4.3 x 105 6 x 105 4.5 x 105
7天 6.3 x 105 4.5 x 102 8 x 104
14天 未测出 0.3 x 102 4.1 x 105
28天 未测出 1.8 x 101 4.5 x 105
测试标准A 失败 通过 失败
测试标准B 失败 通过 失败
表9 白色念珠菌的微生物生长
微生物计数 安慰剂pH 8 他喷他多pH 8 他喷他多pH 3
细菌/真菌掺加量 2 x 105 1.7 x 105 2.4 x 105
30 min 2.5 x 105 < x 104 2 x 105
7天 3.4 x 106 < x 102 1.3 x 103
14天 未测出 < x 102 1.8 x 103
28天 未测出 < x 102 2.5 x 103
测试标准A 失败 通过 失败
测试标准B 失败 通过 失败
在缺少另外的防腐剂的情况下，根据欧洲药典(标准A和B)，pH 3的他喷他多溶液对于黑曲霉和白色念珠菌不足以防腐，但是pH 8的他喷他多溶液对于所有测试的细菌和真菌通过了标准A和B。pH 8的安慰剂溶液自身没有表现出防腐效果，因此包含盐酸他喷他多的制剂的抗菌效果是加入一定量的盐酸他喷他多的结果。鉴于该结果，可以显示pH值与盐酸他喷他多溶液的防腐效果的明显依赖关系。
具有较高pH值8的盐酸他喷他多溶液与pH 3的溶液相比具有提高的抗菌效果，因此发现溶液的pH值与他喷他多的防腐效果的明显依赖关系。

Claims (15)

1.一种包含他喷他多或其生理学可接受的盐且适于口服给予的含水药物组合物。
2.权利要求1的组合物，其
(i)另外包含缓冲剂；和/或
(ii)具有3.0-6.5范围内的pH值。
3.权利要求1或2的组合物，其中基于组合物总体积计，他喷他多的浓度等于或小于50 mg/mL。
4.前述权利要求中任一项的组合物，其
(i)不包含任何防腐剂；或
(ii)另外包含防腐剂。
5.权利要求4的组合物，其中所述防腐剂选自苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲酸、苯甲酸钠、苯甲醇、溴硝丙二醇、西曲溴铵、西吡氯铵、氯已定、氯丁醇、氯甲酚、氯二甲苯酚、甲酚、乙醇、甘油、海克替啶、咪脲、苯酚、苯氧乙醇、苯乙醇、硝酸苯汞、丙二醇、丙酸钠、硫柳汞、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸异丁酯、对羟基苯甲酸苯甲酯、山梨酸和山梨酸钾。
6.权利要求4或5中任一项的组合物，其中基于组合物的总重量计，所述防腐剂的含量至多5.0 wt.-%。
7.权利要求4-6中任一项的组合物，其中基于组合物总体积计，他喷他多浓度和防腐剂浓度的总和等于或小于50 mg/mL。
8.权利要求4-7中任一项的组合物，其中为了在缺少他喷他多的情况下足以使药物组合物防腐，所述防腐剂的含量至多为根据欧洲药典所需要的含量的90%。
9.前述权利要求中任一项的组合物，其在加速储存条件下表现出至少3个月的保存期限。
10.前述权利要求中任一项的组合物，其选自糖浆、滴剂、溶液剂、散剂、混悬剂和乳剂。
11.一种药物剂型，其包含权利要求1-10中任一项的药物组合物。
12.权利要求11的剂型，其选自口服溶液剂、口服凝胶剂、混悬剂、乳剂和含液或含凝胶的胶囊剂。
13.权利要求11或12的剂型，其适于给予儿科患者。
14.权利要求1-10中任一项的药物组合物或权利要求11-13中任一项的药物剂型，其用于治疗疼痛。
15.权利要求14的药物组合物或药物剂型，其中所述疼痛选自急性疼痛和慢性疼痛。
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WO (1) WO2012119727A1 (zh)
ZA (1) ZA201306478B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109996533A (zh) * 2016-09-23 2019-07-09 格吕伦塔尔有限公司 用于肠胃外施用他喷他多的稳定制剂

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
US20070048228A1 (en) 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
DE10336400A1 (de) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
DE10361596A1 (de) 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
DE102004032049A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
DE102005005449A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
JP5774853B2 (ja) 2008-01-25 2015-09-09 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 医薬投薬形
EP2273983B1 (en) 2008-05-09 2016-07-20 Grünenthal GmbH Process for the preparation of an intermediate powder formulation and a final solid dosage form under usage of a spray congealing step
EP2997965B1 (en) 2009-07-22 2019-01-02 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form for oxidation-sensitive opioids
CA2765971C (en) 2009-07-22 2017-08-22 Gruenenthal Gmbh Hot-melt extruded controlled release dosage form
PE20131102A1 (es) 2010-09-02 2013-10-12 Gruenenthal Chemie Forma de dosificacion resistente a manipulacion que comprende una sal inorganica
AR082862A1 (es) 2010-09-02 2013-01-16 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente a alteracion que comprende un polimero anionico
PT2680832T (pt) 2011-03-04 2019-10-28 Gruenenthal Gmbh Formulação farmacêutica aquosa de tapentadol para administração oral
US11413239B2 (en) 2011-07-20 2022-08-16 Torrent Pharmaceuticals Ltd. Pharmaceutical composition of tapentadol for nasal administration
AR087359A1 (es) 2011-07-29 2014-03-19 Gruenenthal Gmbh Tableta a prueba de alteracion que proporciona liberacion inmediata del farmaco
EA201400172A1 (ru) 2011-07-29 2014-06-30 Грюненталь Гмбх Устойчивая к разрушению таблетка, которая обеспечивает немедленное высвобождение лекарственного средства
EP2819656A1 (en) 2012-02-28 2015-01-07 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer
AU2013248351B2 (en) 2012-04-18 2018-04-26 Grunenthal Gmbh Tamper resistant and dose-dumping resistant pharmaceutical dosage form
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
AU2014273227B2 (en) 2013-05-29 2019-08-15 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form containing one or more particles
AR096438A1 (es) 2013-05-29 2015-12-30 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificación resistente al uso indebido con perfil de liberación bimodal, proceso
KR20160031526A (ko) 2013-07-12 2016-03-22 그뤼넨탈 게엠베하 에틸렌-비닐 아세테이트 중합체를 함유하는 템퍼 내성 투여형
EP2845625A1 (en) * 2013-09-04 2015-03-11 Grünenthal GmbH Tapentadol for use in the treatment of fibromyalgia and chronic fatigue syndrome
BR112016010482B1 (pt) 2013-11-26 2022-11-16 Grünenthal GmbH Preparação de uma composição farmacêutica em pó por meio de criomoagem
AU2015261060A1 (en) * 2014-05-12 2016-11-03 Grunenthal Gmbh Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising Tapentadol
MX2016015417A (es) 2014-05-26 2017-02-22 Gruenenthal Gmbh Multiparticulas protegidas contra vertido de dosis etanolico.
US20160279078A1 (en) * 2015-03-27 2016-09-29 Gruenenthal Gmbh Stable Formulation for Parenteral Administration of Tapentadol
WO2016170097A1 (en) 2015-04-24 2016-10-27 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form with immediate release and resistance against solvent extraction
JP2018526414A (ja) 2015-09-10 2018-09-13 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 乱用抑止性の即放性製剤を用いた経口過剰摂取に対する保護
CN105997862A (zh) * 2016-07-15 2016-10-12 蓝佳堂生物医药（福建）有限公司 一种口腔溃疡含漱液及其制备方法
WO2018153947A1 (en) 2017-02-23 2018-08-30 Grünenthal GmbH Tapentadol as local anesthetic
CN108434042A (zh) * 2018-05-31 2018-08-24 武汉新大地环保材料股份有限公司 一种新型日化防腐剂及其制备方法
EP4011369A1 (en) 2020-12-14 2022-06-15 G.L. Pharma GmbH Aqueous pharmaceutical composition comprising tapentadol tartrate

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1561203A (zh) * 2001-02-28 2005-01-05 格吕伦塔尔有限公司 药用盐
US20080269326A1 (en) * 2007-03-12 2008-10-30 Gruenenthal Gmbh Use of 1-Phenyl-3-Dimethylamino-propane Compounds for Treating Neuropathic Pain
US20100272815A1 (en) * 2009-04-28 2010-10-28 Actavis Group Ptc Ehf Amorphous form of tapentadol hydrochloride

Family Cites Families (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8334422D0 (en) 1983-12-23 1984-02-01 Sterwin Ag Composition
GB8334423D0 (en) 1983-12-23 1984-02-01 Sterwin Ag Composition
US4775678A (en) 1984-10-01 1988-10-04 Schering Corporation Clotrimazole cream
CA2013755C (en) 1989-04-05 1993-11-30 Simon Benita Medicinal emulsions
DE4426245A1 (de) 1994-07-23 1996-02-22 Gruenenthal Gmbh 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung
US6183758B1 (en) 1998-01-29 2001-02-06 Highland Laboratories, Inc. Phytochemicals, nutrients & medication absorption &/or treatment
US6211169B1 (en) 1999-09-29 2001-04-03 Aesgen, Inc. Stable calcitriol solution for packaging into vials
FR2809619B1 (fr) 2000-06-06 2004-09-24 Pharmatop Nouvelles formulations aqueuses de principes actifs sensibles a l'oxydation et leur procede d'obtention
US6594193B2 (en) * 2000-06-22 2003-07-15 Progressent Technologies, Inc. Charge pump for negative differential resistance transistor
US6399087B1 (en) 2000-12-20 2002-06-04 Amphastar Pharmaceuticals, Inc. Propofol formulation with enhanced microbial inhibition
US20050176790A1 (en) 2001-02-28 2005-08-11 Johannes Bartholomaus Pharmaceutical salts
DE10112325A1 (de) 2001-03-13 2002-10-02 Fresenius Kabi De Gmbh Lagerstabile Fertiginfusionslösungen des Paracetamols
JP4905616B2 (ja) 2001-04-19 2012-03-28 ライオン株式会社 ソフトコンタクトレンズ用点眼剤
US6638981B2 (en) 2001-08-17 2003-10-28 Epicept Corporation Topical compositions and methods for treating pain
PE20030527A1 (es) 2001-10-24 2003-07-26 Gruenenthal Chemie Formulacion farmaceutica con liberacion retardada que contiene 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) fenol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y tabletas para administracion oral que la contienen
FR2832063B1 (fr) 2001-11-15 2004-08-27 Aguettant Lab Procede de production de solutions stables de substances phenoliques et les solutions en resultant
WO2003077897A1 (en) * 2002-03-15 2003-09-25 Cypress Bioscience, Inc. Ne and 5-ht reuptake inhibitors for treating visceral pain syndromes
US20030191187A1 (en) 2002-04-01 2003-10-09 Lee Fang Yu Injectable pharmaceutical composition containing a non-steroidal anti-inflammatory drug and method for preparing the same
US20040101563A1 (en) * 2002-07-18 2004-05-27 Kundu Subhas C. Storage stable antihistaminic syrup formulations
WO2004024126A1 (en) * 2002-09-13 2004-03-25 Cydex, Inc. Capsules containing aqueous fill compositions stabilized with derivatized cyclodextrin
US6888993B2 (en) 2002-11-27 2005-05-03 Corning Incorporated Dispersion compensating optical fiber for SMF and transmission link including same
ITMI20022748A1 (it) 2002-12-23 2004-06-24 Eurand Int Dispersioni solide stabilizzate di farmaco in un carrier organico e procedimento per la loro preparazione.
JP2006515882A (ja) 2003-01-08 2006-06-08 カイロン コーポレイション 組織因子経路インヒビター（ｔｆｐｉ）または組織因子経路インヒビター改変体を含有する安定化水性組成物
US20040180915A1 (en) 2003-03-14 2004-09-16 Xanodyne Pharmacal, Inc. Methadone-containing compositions for parenteral administration and method of use thereof
JP2007538091A (ja) * 2004-05-17 2007-12-27 ファーマコフォア・インコーポレイテッド 痛みを処置または予防するための組成物および方法
PT1612203E (pt) 2004-06-28 2007-08-20 Gruenenthal Gmbh ''formas cristalinas de cloridrato de (-) - (1r,2r) - 3 -(3-dimetilamino-l-etil - 2 - metilpropil) fenol''
DE102004032103A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
PL1786403T3 (pl) 2004-07-01 2013-10-31 Gruenenthal Gmbh Doustna postać dawki zabezpieczona przed nadużywaniem zawierająca (1R, 2R)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo0-2-metylo-propylo)fenol
JP2008539269A (ja) 2005-04-28 2008-11-13 セラクエスト バイオサイエンシズ エルエルシー 疼痛を治療するための方法および組成物
TWI329334B (en) 2005-12-02 2010-08-21 Chung Shan Inst Of Science Manufacture method of electromagnetic interference layer for the plasma display panel
WO2007070504A2 (en) * 2005-12-13 2007-06-21 Morton Grove Pharmaceuticals, Inc. Stable and palatable oral liquid sumatriptan compositions
US8176534B2 (en) 2005-12-30 2012-05-08 General Instrument Corporation Method and apparatus for provisioning a device to access digital rights management (DRM) services in a universal plug and play (UPnP) network
US20080039405A1 (en) 2006-04-25 2008-02-14 Croda, Inc. Modification of percutaneous absorption of topically active materials
PL2012764T3 (pl) 2006-04-28 2011-04-29 Gruenenthal Gmbh Kombinacja farmaceutyczna zawierająca 3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylopropylo)fenol i Paracetamol
MX2008013828A (es) * 2006-04-28 2008-11-10 Gruenenthal Gmbh Combinacion farmaceutica que comprende 3-(3-dimetilanimo-1-etil-2- metil-propil)-fenol y un nsaid.
BRPI0714671B8 (pt) 2006-07-24 2023-03-21 Janssen Pharmaceutica Nv Preparação de (2r,3r)-3-(3-metoxifenil)-n,n,2-trimetilpentanamina e compostos intermediários
TWI401237B (zh) * 2006-07-24 2013-07-11 ３-〔（１ｒ，２ｒ）-３-（二甲基氨基）-１-乙基-２-甲基丙基〕酚之製備
EP1905440A1 (de) 2006-09-06 2008-04-02 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung enthaltend ein Anticholinergikum zur Abtötung von Mikroorganismen und zur Behandlung von Atemwegsinfektionen
TWI394564B (zh) 2006-09-21 2013-05-01 Alcon Res Ltd 自行保存型水性藥學組成物
JP2008266168A (ja) 2007-04-18 2008-11-06 Teika Seiyaku Kk 眼科用剤
EP1985292A1 (en) 2007-04-23 2008-10-29 Grünenthal GmbH Titration of tapentadol
EP1992334A1 (en) 2007-05-08 2008-11-19 Docpharma NV/SA Storage-stable formulation of oxidation-sensitive phenolic drug, especially paracetamol, comprises aqueous drug solution deoxygenated by a temperature-controlled manufacturing process of the formulation
EP2219449A4 (en) * 2007-11-16 2010-10-27 Univ Arizona State METHOD FOR THE TREATMENT OF EXPOSURE TO DAMAGING
BRPI0819451A2 (pt) 2007-11-23 2017-10-03 Protect Pharmaceutical Corp Composição farmacêutica, método para tratar dor, kit farmacêutico, e, uso de uma composição
WO2009076236A2 (en) 2007-12-06 2009-06-18 Pain Therapeutics, Inc. Micronized opioid compositions, formulations and dosage forms and methods of making same
JP5774853B2 (ja) 2008-01-25 2015-09-09 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 医薬投薬形
AU2008354622A1 (en) 2008-04-08 2009-10-15 Acino Pharma Ag Aqueous pharmaceutical formulation
NZ592437A (en) * 2008-10-30 2013-03-28 Gruenenthal Chemie A dosage form comprising tapentadol and an opioid antagonist
EP2385823A4 (en) * 2009-01-09 2014-02-12 Panacea Biotec Ltd DOUBLE RELEASE PHARMACEUTICAL SUSPENSION
WO2010100477A2 (en) * 2009-03-03 2010-09-10 Shire Llc Amino acid and peptide carbamate prodrugs of tapentadol and uses thereof
EP2246044A1 (en) 2009-04-21 2010-11-03 Pierre Fabre Dermo-Cosmétique Paediatric solutions comprising a beta-blocker
AU2010281436B2 (en) 2009-07-27 2016-03-24 Tonix Pharma Limited. Methods for treatment of pain
JP5615821B2 (ja) * 2009-08-05 2014-10-29 ナガセ医薬品株式会社 インジゴカルミン製剤
WO2011071400A1 (en) 2009-12-10 2011-06-16 Tecnimede - Sociedade Técnico-Medicinal, S.A. Method and composition for preparing stable liquid formulations of paracetamol
WO2011083304A1 (en) 2010-01-05 2011-07-14 Shire Llc Prodrugs of opioids and uses thereof
TWI507193B (zh) 2010-03-30 2015-11-11 Phosphagenics Ltd 經皮輸送貼劑
GB201006200D0 (en) 2010-04-14 2010-06-02 Ayanda As Composition
CN101948397A (zh) * 2010-09-07 2011-01-19 天津泰普药品科技发展有限公司 镇痛药他喷他多重要中间体的制备方法
US20120270848A1 (en) 2010-10-22 2012-10-25 Galleon Pharmaceuticals, Inc. Novel Compositions and Therapeutic Methods Using Same
PT2680832T (pt) 2011-03-04 2019-10-28 Gruenenthal Gmbh Formulação farmacêutica aquosa de tapentadol para administração oral
ES2654407T3 (es) 2011-03-04 2018-02-13 Grünenthal GmbH Composición farmacéutica acuosa semisólida que contiene tapentadol
BR112013022213A2 (pt) 2011-03-04 2017-05-02 Gruenenthal Gmbh administração parenteral de tapentadol
WO2013144814A1 (en) 2012-03-27 2013-10-03 Fresenius Kabi Oncology Ltd. Stable ready-to-use pharmaceutical composition of pemetrexed
CN103159633B (zh) 2012-07-06 2015-08-12 江苏恩华药业股份有限公司 他喷他多的制备方法及用于制备他喷他多的化合物
GB201309654D0 (en) 2013-05-30 2013-07-17 Euro Celtique Sa Method
CN103735500B (zh) 2014-01-28 2016-01-20 江苏华泽医药科技有限公司 盐酸他喷他多注射液及其制备方法
US20160279078A1 (en) 2015-03-27 2016-09-29 Gruenenthal Gmbh Stable Formulation for Parenteral Administration of Tapentadol

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1561203A (zh) * 2001-02-28 2005-01-05 格吕伦塔尔有限公司 药用盐
US20080269326A1 (en) * 2007-03-12 2008-10-30 Gruenenthal Gmbh Use of 1-Phenyl-3-Dimethylamino-propane Compounds for Treating Neuropathic Pain
US20100272815A1 (en) * 2009-04-28 2010-10-28 Actavis Group Ptc Ehf Amorphous form of tapentadol hydrochloride

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109996533A (zh) * 2016-09-23 2019-07-09 格吕伦塔尔有限公司 用于肠胃外施用他喷他多的稳定制剂

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