[go: up one dir, main page]

CN103476755B - 化合物和方法 - Google Patents

化合物和方法 Download PDF

Info

Publication number
CN103476755B
CN103476755B CN200880116202.5A CN200880116202A CN103476755B CN 103476755 B CN103476755 B CN 103476755B CN 200880116202 A CN200880116202 A CN 200880116202A CN 103476755 B CN103476755 B CN 103476755B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
alkyl
carboxylic acid
quinoline
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN200880116202.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103476755A (zh
Inventor
J·韦斯特曼
N·尼科蒂瓦
J·万伯格
U·巴克曼
J·马尔姆
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
CLANOTECH AB
Original Assignee
CLANOTECH AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by CLANOTECH AB filed Critical CLANOTECH AB
Publication of CN103476755A publication Critical patent/CN103476755A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103476755B publication Critical patent/CN103476755B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

式(I)化合物及其可药用的盐。含有治疗有效量的该化合物的药物组合物。该化合物可用于治疗癌症，糖尿病性视网膜病，与年龄有关的黄斑变性，炎症，中风，心肌缺血，动脉粥样硬化，黄斑性水肿或银屑病。

Description

化合物和方法
技术领域
本发明涉及喹啉衍生物及其治疗用途。更具体地说，本发明涉及用于治疗癌症、糖尿病性视网膜病，与年龄有关的黄斑变性，炎症，中风，心肌缺血，动脉粥样硬化，黄斑性水肿和银屑病的喹啉衍生物。
背景技术
血管发生，即，从已有的血管生长出新的毛细血管，对于胚胎发育、器官形成、组织再生和重建是必不可少的[Folkman，J.& Shing，Y.(1992)J.Biol.Chem.267，10931-10934]。它还对多种病理症状的发生和进展起作用，包括肿瘤生长和转移、心血管病、糖尿病性视网膜病、类风湿性关节炎和银屑病[Folkman，J.(1995)Nat.Med.1，27-312]。血管发生(angiogenesis)和血管生成(vasculogenesis)是复杂的多步过程，包括内皮细胞的增殖、迁移和分化，胞外基质的降解，管腔形成，以及新的毛细支管的萌芽[Hanahan，D & Folkman，J.(1996)Cell 86，353-364；Risau，W.(1997)Nature(London)386，671-674]。血管生成过程的复杂性表明系统存在多种控制，它们能够瞬时打开或关闭。组织内血管生成表型的开关被认为与血管发生刺激物和抑制剂之间平衡的局部变化有关[Folkman，J.(1995)N.Engl，J.Med.333，1757-1763]。
在所描述的很多血管生成因子中，血管内皮生长因子(VEGF)/血管通透性因子是受过最佳鉴定的正调节物之一，对血管内皮细胞有明显的特异性
[Senger，D.R.，Galli，S.J.，Dvorak，A.M.，Perruzzi，C.A.，Harvey，V.S.& Dvorak.H.F.(1983)Science 219，983-985；Ferrara，N.& Henzel，W.J.(1989)Biochem.Biophys.Res.Commun.161，851-858；Gospodarowicz，D.，Abraham，J.A.&Schilling，J.(1989)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86，7311-7315]。
VEGF的生物作用包括刺激内皮细胞增殖、迁移、分化、管腔形成、血管通透性增加以及保持血管完整性
[Mustonen，T.& Ali-talo，K.(1995)J.Cell Biol.129，895-898；Ferrara，N.& Davis-Smyth，T.(1997)Endocr.Rev.18，4-25；Thomas，K.(1996)J.Biol.Chem.271，603-606；Risau，W.(1997)Nature(London)386，671-674；Breier，G.& Risau，W.(1997)Trends Cell Biol.6，454-456]。
VEGF诱发的血管生成响应是由酪氨酸激酶受体介导的，它们主要表达在内皮谱系的血管细胞上
[Mustonen，T.& Alitalo，K.(1995)J.CellBiol.129，895-898；De Vries，C.，Escobedo，J.A.，Ueno，H.，Huck，K.，Ferrara，N.& Williams，L.T.(1992)Science 255，989-99；Terman，B.I.，Dougher-Vermazen，M.，Carrion，M.E.，Dimi-trov，D.，Armellino，D.C.，Gospodorawicz，D.& Bohlen，P.(1992)Biochem.Biophys.Res.Commun.187，1579-1586]。
细胞对内皮细胞膜(ECM)的粘附对于活化内皮细胞的活化、生存、导向和迁移是基本步骤，它的抑制对于抗血管发生可能是最有希望的目标机制之一。在这些机制中不仅涉及VEGF，而且很多这些相互作用也由作为一族多功能细胞粘附受体的整联蛋白介导。整联蛋白家族的成员是非共价的α/β杂二聚体，它们介导细胞-细胞、细胞-胞外基质和细胞-病原体相互作用。至今已经知道19种不同的整联蛋白α亚基和8种不同的β亚基，它们结合形成至少25种具有不同配体特异性的不同的α/β杂二聚体。很多整联蛋白胞外域的配体是胞外基质的蛋白，而整联蛋白胞内域则直接或间接地与胞内组分(例如激酶和细胞骨架)连接。整联蛋白起着双向信号受体的作用，因而蛋白活性和基因表达由于配体与胞外域结合而被整联蛋白改变，这也称作内向信号发送。另一方面，整联蛋白的亲和性由于胞内变化(例如蛋白与整联蛋白的胞外域结合)而被调节，这称作外向信号发送[Humphries(2000)Biochem Soc Trans.28，311；Hynes(2002)Cell，110，673]。
关于活化内皮细胞上的整联蛋白模式，小鼠基因敲除和用抗体、肽和小分子抑制动物模型中的血管生成等几项研究，提供了关于在血管发生的关键步骤中涉及的整联蛋白和ECM蛋白的信息
[Brooks(1994)Science，264，569；Brooks(1996)Eur J Cancer，32A，2423；Mousa(2002)，Curr Opin Chem Biol，6，534；Hynes(2002)Nature Medicine，8，918；Kim(2000)Am JPathol，156，1345]。
根据这些工作，似乎纤连蛋白受体α-v-β-3、α-v-β-5和纤连蛋白受体α5β1在血管发生中起关键作用。在体内和体外，α5β1的表达在人类肿瘤的血管中和被生长因子刺激后会显著上调，并且，一旦被表达，α-5-β-1就对内皮细胞的生存和迁移起调节作用。
发明概要
根据本发明人进行的试验，至今只有纤连蛋白受体α-5-β-1的抑制产生了与所提出的它在血管发生中的作用完全一致的生物学数据。因此，不希望受任何理论的束缚，考虑α-5-β-1可能是发展抗血管生成药物的优选目标，因此可能对于治疗肿瘤、眼和发炎过程中的新血管形成有很大的治疗潜力。
本发明人现已发现，具有某种侧链型式的新的喹啉衍生物能有效地阻断整联蛋白，以及有可能阻断酪氨酸激酶，特别是纤连蛋白受体α-5-β-1。
与本领域的类似物相比，本发明的化合物还具有改善的溶解度性质。
因此，根据一个方面，本发明涉及式(I)化合物及其可药用的盐。
其中：
n＝0，1或2；
R1和R2独立地选自氢，饱和或不饱和、支化或不分支的C1-10烷基或C3-12环烷基；以及取代或未取代的苯基或苄基；
R3是氢；
R4是取代或未取代的C6-C10芳基或C1-C9杂芳基，其中的杂原子独 立地选自N、O和S；或者是取代或未取代的单环或双环C3-12环烷基或C1-C9杂环基，其中的杂原子独立地选自N、O和S。
根据另一方面，本发明涉及如上定义的式(I)化合物或其可药用盐用于治疗。
根据又一方面，本发明涉及式(I)化合物或其可药用盐用于治疗疾病，例如癌症、糖尿病性视网膜病、与年龄有关的黄斑变性、慢性炎症、中风、心肌缺血、动脉粥样硬化、肿瘤生长和黄斑性水肿。
根据再一方面，本发明涉及式(I)化合物或其可药用盐用于制造药物的用途，该药物用于治疗疾病，例如癌症、糖尿病性视网膜病、与年龄有关的黄斑变性、慢性炎症、中风、心肌缺血、动脉粥样硬化、肿瘤生长和黄斑性水肿。
根据另一方面，本发明提供一种通过向需要治疗的哺乳动物施用治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐治疗病症的方法，所述病症选自：癌症、糖尿病性视网膜病、与年龄有关的黄斑变性、慢性炎症、中风、心肌缺血、动脉粥样硬化、肿瘤生长和黄斑性水肿。
本发明的其它方面和实施方案如同权利要求中的定义。
附图简述
图1是由标记的α-5-β-1受体(上图)和α-v-β-3(下图)及从纤维蛋白衍生的肽得到的SHG(二次谐波发生)信号随时间的变化图，显示了受体构型变化。
图2是由标记的α-5-β-1受体(上图)和α-v-β-3(下图)在本发明化合物及由纤连蛋白衍生的肽存在下得到的SHG信号随时间的变化图，指示α-5-β-1受体被本发明化合物抑制(无构型变化)，但α-v-β-3不受抑制(构型变化)。
图3是皮下植入肺癌细胞的小鼠，在口服和静脉内注射(25mg/kg/天)本发明化合物之后，与只服用赋形剂的相比，肿瘤体积(ml)随治疗天数的变化。
图4是表示口服50mg/kg本发明化合物对小鼠中激光诱发的脉络膜新血管形成(CNV)的抑制作用的条形图。
图5是激光诱发的CNV小鼠模型中的视网膜上皮的照片：基本上为圆形的区域是被破坏的视网膜色素上皮(RPE)和Bruchs膜(BM)。白色区域表示血管向内生长进入激光斑。左图是新血管大量生长的对照视网膜，右图是用本发明化合物治疗后的视网膜，只有很少的(只在边缘处)血管向内生长。
发明详述
本发明涉及喹啉-3-羧酸衍生物，它们可以用来治疗哺乳动物中的疾病和症状，例如癌症、糖尿病性视网膜病、与年龄有关的黄斑变性、炎症、中风、心肌缺血、动脉粥样硬化、黄斑性水肿、银屑病等。
本发明化合物的制备完全是在本领域技术人员的能力之内。例如，喹啉-3-羧酸酯可以分四步形成，其中第一步是合适的苯胺衍生物与合适的一或二乙酯反应，形成的中间体环化形成4-羟基喹啉衍生物，它随后转化成相应的卤素衍生物，最后与合适的胺反应，形成喹啉-3-羧酸酯。该喹啉-3-羧酸酯随后水解，得到相应的酸。整个合成用反应方案1示例说明。
反应方案1
就以上反应序列而言，选择合适的反应组分以及反应条件完全是本领域技术人员能够作到的。
在反应方案2中示例说明了可用于制备本发明化合物的另一合成方法。在此情形，合成是从对溴苯胺开始，酰胺基团在最后一步引入。
反应方案2
总之，为了得到本发明的化合物，有几种引入基团R1、R2、R3和R4的方式，这全是本领域技术人员熟知的。
在本文中单独地或作为另一基团的一部分使用的术语“烷基”，是指无环的直链或支链基团，在正链中含有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，即，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基。烷基优选在正链中含1、2、3或4个碳原子，它也可以被1、2或3个卤原子取代，这些卤原子可以在任何可用的位点，彼此相同或不同，如同对于各个变量所定义的。当存在这样一个取代的烷基时，优选的卤素是氟，例如-CF3，-CHF2，-CH2F，-CHFCH2F等。
除非另外指出，在本文中作为另一基团的一部分使用的术语“低级 烷基”包括：直链和支链、饱和或不饱和的含1、2、3或4个碳原子的烃基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基或异丁基。
正如以上指出的，所考虑的烷基可以是不饱和的(烯基或炔基)烃基。
本文中使用的术语“烯基”本身，或作为另一基团的一部分，是指有2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子并含有至少一个碳-碳双键的直链或支链基团。优选在正链中存在一个碳-碳双键，例如乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、4-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、3-辛烯基、3-壬烯基、4-癸烯基、3-十一碳烯基、4-十二碳烯基等。烯基优选在正链中含2、3或4个碳原子。烯基的直链或支链部分可任选地被1、2、或3个卤素基团取代，它们可以相同或不同，优选的卤素是氟。
本文中使用的术语“炔基”本身，或作为另一基团的一部分，是指有2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子和至少一个碳-碳三键的直链或支链基团。最好是，在正链中存在一个碳-碳三键，例如2-丙炔基、3-丁炔基、2-丁炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基、4-癸炔基等。炔基优选在正链中含1、2、3或4个碳原子。炔基的直链部分可任选地被1、2或3个卤素基团取代，它们可以相同或不同，优选的卤素是氟。
在本文中单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“环烷基”包括饱和的环形烃基或部分不饱和的(含1或2个双键)环形烃基，含有一个环和构成该环的总计3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子，优选3或4个碳原子，这包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基等。该环烃基可以是一、二或三环基团。环烷基可以任选地被1、2或3个相同或不同的卤素取代，优选的卤素是氟。
除非另外指明，在本文中使用的术语“杂环基”是指含有一个或多杂原子(优选选自N、O和S)的非芳族环形基团，例如氮杂环丙基、氮杂环丁基、二氢吡喃基、二氢吡啶基、二氢吡咯基、二氧杂环戊烷基、二氧杂环己烷基、二硫杂环己烷基、二硫杂环戊烷基、咪唑烷基、咪唑啉基、吗啉基、氧杂环丁基、氧杂环丙基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基、奎宁环基、环丁砜基、3-环丁烯砜基，四氢 呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、硫杂环丁基、硫杂环丙烷基、硫杂环戊烷基、硫吗啉基、三硫杂环己烷基、托烷基、单糖等。
术语“卤素”指氟、氯、溴和碘。
本文中使用的“芳基”一词，是指芳族基团，例如苯基或萘基等。
在本文中使用时，术语“杂芳基”指含有一个或多个杂原子(优选选自N、O和S)的单、双或三环杂芳族基团，例如，吡啶基，喹啉基，呋喃基，噻吩基，噁二唑基，噻二唑基，噻唑基，噁唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，异噁唑基，异噻唑基，异噻唑基，萘啶基，咪唑基，吩嗪基，吩噻嗪基，酞嗪基，吲哚基，哒嗪基，喹唑啉基，喹嗪基，喹喔啉基，四氢异喹啉基，吡嗪基，吲唑基，二氢吲哚基，嘧啶基，thiophenetyl，吡喃基，咔唑基，苯并二氢吡喃基，噌啉基，吖啶基，苯并咪唑基，苯并二氧杂环戊烷基，苯并二氧杂环庚二烯基，苯并二氧杂环戊烯基，苯并呋喃基，苯并噻唑基，苯并苯并噁二唑基，苯并噁嗪基，苯并噁唑基，苯并吗啉基，苯并硒杂二唑基，苯并噻吩基，嘌呤基，蝶啶基等。
在本文中使用时，除非另外指出，术语“取代的”意味着该实体被至少一个基团取代，该基团选自饱和或不饱和的，分支、不分支或成环的低级烷基，羟基，胺基，硫醚，甲硅烷基，卤素，腈，羧酸，磺酸，低级烷氧基，低级烷基伯胺或叔胺，低级烷基酰胺，低级烷基醚，低级烷基酮，低级烷基硫醚，低级烷基羧酸酯，低级烷基磺酸酯，低基烷基砜，低级烷基亚砜，低级烷基磺酰胺，低基烷基醇，低级烷基乙酰基，低级二烷基二硫化物等。
因此，根据第一方面，本发明涉及式(I)化合物及其可药用的盐
其中：
n＝0、1或2，优选n是0或1，更优选n是0。
R1和R2独立地选自氢，饱和或不饱和、支化或不分支的C1-10烷基或C3-12环烷基；以及取代或未取代的苯基或苄基；
R3是氢；
R4是取代或未取代的C6-C10芳基或C1-C9杂芳基，其中的杂原子独立地选自N、O和S；或者是取代或未取代的单环或双环C3-12环烷基或C1-C9杂环基，其中的杂原子独立地选自N、O和S。
在本发明的一项实施方案中，R1和R2独立地选自氢和饱和或不饱和的、支化或不分支的C1-10烷基或C3-12环烷基，例如，选自氢和饱和或不饱和的、支化或不分支的C1-6烷基或C3-6环烷基，例如C1-4烷基和C3-4环烷基，特别是饱和的C1-4烷基和C3-4环烷基。例如，R1和R2可以独立地选自氢和饱和或不饱和的、支化或不分支的C1-6烷基，例如选自氢和饱和或不饱和的、支化或不分支的C1-4烷基，特别是氢和饱和的C1-4烷基，例如氢、甲基、乙基和丙基，特别是氢和甲基。
在一项实施方案中，R1和R2中至少一个不是氢。在一项实施方案中，R1是氢，R2不是氢。
在一种式(1)化合物中，R3是氢，或是饱和或不饱和的、支化或不分支的C1-10烷基，例如C1-6烷基，或C1-4烷基；或者C3-12环烷基，例如C3-6环烷基，或C3-4环烷基。
在一项实施方案中，R3是氢或是饱和的支化或不分支的C1-10烷基，例如C1-6烷基，或C1-4烷基；或C3-12环烷基，例如C3-6环烷基，或C3-4环烷基。
最好是，R3是氢或者优选是饱和的C1-6烷基，特别是氢或者优选是饱和的C1-4烷基。
在一项具体的实施方案中，R3是氢。在另一项具体的实施方案中，R3不是氢。
在本发明的式(I)化合物中，R4是取代的或未取代的C6-C10芳基或C1-C9杂芳基，其中的杂原子独立地选自N、O和S，或是取代的或未取代的单环或双环C3-12环烷基或C1-C9杂环基，其中的杂原子独立地选自N、O和S。在一项实施方案中，R4是取代的或未取代的C6-C10芳基或C1-C9杂芳基，其中的杂原子独立地选自N、O和S；特别是R4为取代或未取代的C6-C10芳基，例如取代或未取代的苯基。
因此，在一项实施方案中，式(I)化合物可以用式(I’)表示
其中R1、R2、R3和n同以上的定义，m是0-5，例如1-3，或者1-2，特 别是1；R5是如以上定义的取代基，优选选自最好是饱和的C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，更优选是C1-C4烷基和C1-C4烷氧基，例如C1-C3烷基和C1-C3烷氧基，例如甲基、乙基、甲氧基和乙氧基，例如甲基和甲氧基。
在一项实施方案中，式(I’)化合物中的m是0或1，例如1。
在一项具体的实施方案中，式(I’)化合物中的m是1，R5是位于对位，即，本发明化合物可以用式(I”)表示
其中R1、R2、R3、R5和n的定义同上。
在一项实施方案中，本发明化合物是选自6-(甲基氨甲酰)-4-[(4-甲基苯基)氨基]喹啉-3-羧酸和4-[(4-甲氧基苯基)氨基]-6-(甲基氨甲酰)喹啉-3-羧酸，或它们的可药用盐。
应当理解，除非指出不同或是从上下文显而易见，文中对式(I)化合物的提及也适用于式(I’)或(I”)化合物，它们都是包含在式(I)范围内的具体实例。
本发明化合物可以以盐的形式存在，它们也在本发明的范围内。优选的是可药用的(即，无毒性，生理上可接受的)盐。
例如，本发明化合物可以在例如氨基官能基形成酸加盐盐。这些盐可以用例如以下的酸形成：无机强酸，例如无机酸，如硫酸、磷酸或氢卤酸；强的有机羧酸，例如未取代的或被例如卤素取代的1-4个碳原子的链烷羧酸(如乙酸)；饱和或不饱和的二羧酸(例如草酸、丙二酸、丁二酸、马来酸、富马酸、邻苯二酸或对苯二酸)，羟基羧酸(例如抗坏血酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸)，氨基酸(例如天 冬氨酸或谷氨酸、赖氨酸、精氨酸)，或苯甲酸；有机磺酸，例如未取代的或被例如卤素取代的(C1-C4)烷基或芳基磺酸，如甲磺酸或对甲苯磺酸。如果需要，也可以形成有一个另外存在的碱性中心的相应的酸加成盐。
有至少一个酸性基团(例如COOH)的式I化合物也可以与碱形成盐。合适的与碱形成的盐的实例是：金属盐，例如碱金属或碱土金属盐，如钠、钾或镁盐；或是与氨或有机胺的盐，这些胺的实例是吗啉、硫吗啉、哌啶、吡咯烷、一、二或三低级烷基胺(例如乙胺、叔丁胺、二乙胺、二异丙胺、三乙胺、三丁胺或二甲基丙胺)，或者一、二或三羟基低级烷基胺，例如一、二或三乙醇胺。可以进一步形成相应的内盐。还包括不适合药用，但可以用于例如分离或纯化游离的式I化合物或其可药用盐的那些盐。
施用本发明的治疗药物包括施用治疗有效量的本发明试剂。这里使用的术语“治疗有效量”指用于治疗或预防可通过服用本发明化合物治疗的病症的一定数量的治疗药物。该数量是足以显示可检测的治疗、预防或改善效果的数量。所述效果可以包括，例如，治疗或预防本文列出的病症。对于某个治疗对象，准确的有效量取决于患者的身材和一般状况，要治疗的病症的本质和程度，主治医师的建议，以及选择用来给药
本发明的组合物可以被制备成用于任何给药途径，例如口服、静脉内、皮肤或皮下、经鼻、肌内或腹膜内给药。载体或其它材料的准确性质将取决于给药途径。对于肠道外给药，使用肠道外可接受的无热原并具有所需pH值、等渗透压和稳定性的水溶液。本领域技术人员完全能够制备合适的溶液，而且在文献中介绍了多种方法。
本文描述的可药用的赋形剂，例如，媒剂、辅剂、载体或稀释剂，是本领域技术人员所熟知的，并且公众容易得到。可药用的载体可以是对活性化合物呈化学惰性的物质，并在使用条件下没有有害的副作用或毒性。药物制剂的实例可以在Remington：The Science and Practice ofPharmacy.A.R.Gennaro编，Lippincott，Williams and Wilkins，第20版(2000)中查找。
本发明化合物的所有立体异构体，无论是混合物或是纯的或基本上纯的形式，都在考虑之内。本发明化合物可以在任何碳原子，包括R取代基的任何碳原子处有不对称中心。因此，式I化合物可以存在对映体或非对映体形式或其混合物。制备方法可以使用外消旋物、对映体或非对映体作为起始物。当制得非对映体或对映体产物时，它们能够用常规方法分离，例如色谱法或分级结晶。
式(I)化合物可用于治疗各种疾病，例如癌症、糖尿病性视网膜病、与年龄有关的黄斑变性、炎症、中风、心肌缺血、动脉粥样硬化、黄斑性水肿和银屑病。所述的治疗可以是预防性、改善性或治疗性治疗。
本发明化合物可以与适合用于治疗过度增殖病的一种或多种辅助药物(例如细胞抑制剂)联合使用或给药。各组分可以在同一制剂中或是在分离的制剂中，以便同时或顺序服用。本发明化合物还可以与其它治疗(例如辐射治疗癌症)联合使用或实施。用于上述用途的细胞抑制剂的实例是DNA烷基化化合物，拓扑异构酶I抑制剂，拓扑异构酶II抑制剂，干扰RNA和DNA合成的化合物，聚合细胞骨架的化合物，以及将细胞骨架解聚的化合物。
本发明用以下非限制实施例示例说明。
实施例
实施例1：6-(甲基氨甲酰)-4-[(4-甲基苯基)氨基]喹啉-3-羧酸乙酯(中间产物)
(a)中间化合物2-[(4-溴苯氨基)亚甲基]丙二酸二乙酯的制备
在20mL的微波小瓶中装入4-溴苯胺(6.881g，40.0mmol)、乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(8.650g，40.0mmol)和甲苯(5mL)。将小瓶加盖，于微波炉中在150℃加热30分钟。冷却后将溶液倒在激烈搅拌的50mL异己烷上。形成了稠厚的白色沉淀，将该悬浮液再搅拌15分钟，过滤，产物用20mL异己烷洗。将产物真空干燥，得到11.678g(85％)2-[(4-溴苯氨基)亚甲基]丙二酸二乙酯。MS(ESI+)m/z 342，344(MH+)。
(b)中间化合物6-溴-4-氯喹啉-3-羧酸乙酯的制备
在20mL微波小瓶中装入2-[(4-溴苯氨基)亚甲基]丙二酸二乙酯(1.711g，5.0mmol)和POCl3(磷酰氯，10.0mL，16.8g，109mmol)。将小瓶加盖，微波加热，于5分钟内逐步升温至180℃(观察压力)，然后在180℃保持30分钟。将多余的POCl3蒸发，残留物分配在CH2Cl2(40mL)和2N NaOH水溶液(40mL)中。水层用CH2Cl2(2×40mL)萃取。将有机层合并，用Na2CO3干燥后蒸发。残留物在硅胶柱上纯化 (CH2Cl2作为洗脱剂)。收集纯级分，蒸发，将残留物真空干燥，得到0.821g(52％)6-溴-4-氯喹啉-3-羧酸乙酯。MS(ESI+)m/z 314，316(MH+)。
(c)中间化合物6-溴-4-对甲苯基氨基喹啉-3-羧酸乙酯的制备：
在20mL的微波小瓶中装入6-溴-4-氯喹啉-3-羧酸乙酯(0.786g，2.50mmol)、对甲基苯胺(0.268g，2.50mmol)和无水1，4-二氧杂环己烷(15mL)。将小瓶加盖，在微波炉中于150℃加热30分钟。冷却后形成黄色沉淀。将该悬浮液倒在2N NaOH水溶液(100mL)上，水层用CH2Cl2(3×80mL)萃取。将有机层合并，用水(100mL)洗，用MgSO4干燥后蒸发。残留物在硅胶柱上纯化(异己烷/EtOAc 1∶1洗脱)。将纯级分合并，蒸发，残留物真空干燥，得到0.748g(78％)6-溴-4-对甲苯基氨基喹啉-3-羧酸乙酯。MS(MSI+)m/z 385，387(MH+)。
(d)在2mL的微波小瓶中装入6-溴-4-对甲苯基氨基喹啉-3-羧酸乙酯(0.100mmol)、Herrmann环钯催化剂(反-二(μ-乙酸基)-双[邻(二邻甲苯基膦基)苄基]二钯(II)，4.7mg，0.0050mmol)，[(t-Bu)3PH]BF4(5.9mg，0.020mmol)，Mo(CO)6(52.8mg，0.20mmol)，1.5当量甲胺(2M的THF溶液)和无水THF(1.0mL)。最后加入DBU(1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，0.045μL，0.30mmol)，将小瓶立即用Teflon隔膜盖好，在130℃微波加热5分钟。减压除去挥发物，残留物用柱色谱法纯化，得到6-(甲基氨甲酰)-4-[(4-甲基苯基)氨基]喹啉-3-羧酸乙酯。
实施例2：6-甲基氨甲酰-4-对甲苯基氨基喹啉-3-羧酸
将6-(甲基氨甲酰)-4-[(4-甲基苯基)氨基]喹啉-3-羧酸乙酯用NaOH水溶液在碱性条件下水解。最终产物用柱色谱法纯化。
实施例3：4-[(4-甲氧基苯基)氨基]-6-(甲基氨甲酰)喹啉-3-羧酸乙酯(中间产物)
(a)中间化合物2-[(4-溴苯氨基)亚甲基]丙二酸二乙酯的制备
将4-溴苯胺(10g，0.058mmol)和12.58g二乙氧基亚甲基丙二酸酯(1当量)于封管内在150℃加热3小时。然后将反应混合物冷却，用己烷稀释，此时固体产物沉淀。滤出固体，用己烷洗几次，真空干燥，得到17.8g(89％)2-[(4-溴苯氨基)亚甲基]丙二酸二乙酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.03(d，1H，J＝13Hz，-NH-)，8.48(d，1H，J＝13Hz，-CH＝C)，7.49(m，2H，芳族)，7.10-7.01(m，2H，芳族)，4.42-4.22(m，4H，-CH2-CH3)，1.45-1.26(m，6H，-CH2-CH3)；LC-MS(m/z)343.9(M+1).
(b)中间化合物6-溴-4-氯喹啉-3-羧酸乙酯的制备：
将2-[(4-溴苯氨基)亚甲基]丙二酸二乙酯(5g)与POCl3(磷酰氯， 31.5mL)于封管中在150℃加热约6小时。用旋转蒸发仪除去多余的POCl3，粗制的混合物用二氯甲烷稀释。二氯甲烷萃取液用10％NaOH溶液洗，用硫酸钠干燥，用柱色谱法纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯80∶20)，得到2.3g(50％)6-溴-4-氯喹啉-3-羧酸乙酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.22(s，1H，芳族)，8.60(d，1H，J＝2.1Hz，芳族)，8.04(d，1H，J＝9Hz，芳族)，7.95-7.85(m，1H，芳族)，4.53(q，2H，J＝7Hz，-CH2-)，1.50(t，3H，J＝7Hz，-CH3)；LC-MS(m/z)315.8(M+1).
(c)中间化合物6-溴-4-[(4-甲氧基苯基)氨基]喹啉-3-羧酸乙酯的制备：
将对氨基苯甲醚(0.43g)和6-溴-4-氯喹啉-3-羧酸乙酯(1g)在二氧杂环己烷中混合，在微波反应器中于150℃加热30分钟。反应混合物用石油醚稀释。将得到的固体产物过滤和干燥，得到1.3g(100％)6-溴-4-[(4-甲氧基苯基)氨基]喹啉-3-羧酸乙酯。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1141(s，1H，-NH-)，9.22(s，1H，芳族)，8.20(d，1H，J＝8.2Hz，芳族)，7.77(d，1H，J＝8.2Hz，芳族)，7.64(s，1H，芳族)，7.15(d，2H，J＝8.1Hz，芳族)，6.99(d，2H，J＝8.1Hz，芳族)，4.47(q，2H，J＝7Hz，-CH2-)，3.89(s，3H，-0CH3)，1.47(t，3H，J＝7Hz，-CH3)；LC-MS(m/z)401.0(M+1).
二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，1.869mmol)。将反应混合物在微波反应器中于130℃加热5分钟，然后浓缩，在色谱柱上纯化(硅胶，二氯甲烷/甲醇98∶2)，得到0.25g(71％)4-[(4-甲氧基苯基)氨基]-6-(甲基氨甲酰)喹啉-3-羧酸乙酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.96(s，1H，-NH-)9.24(s，1H，芳族)，8.14-7.98(m，2H，芳族)，7.73(s，1H，芳族)，7.16(d，2H，J＝9Hz，芳族)，6.98(d，2H，J＝9Hz，芳族)，4.46(q，2H，J＝7Hz，-CH2-)，3.87(s，3H，-OCH3)，1.48(t，3H，J＝7Hz，-CH3)；LC-MS(m/z)380.0(M+1). 
实施例4：4-[(4-甲氧基苯基)氨基]-6-(甲基氨甲酰)喹啉-3-羧酸
将4-[(4-甲氧基苯基)氨基]-6-(甲基氨甲酰)喹啉-3-羧酸乙酯(0.2g)和LiOH(85.5mg)在6mL MeOH∶THF∶H2O(2∶2∶2)中搅拌过夜。将反应混合物浓缩，水层用乙酸乙酯洗。收集水层，用HCl水溶液酸化，滤出形成的沉淀，干燥后得到0.142g(60％)4-[(4-甲氧基苯基)氨基]-6-(甲基氨甲酰)喹啉-3-羧酸。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ9.05(s，1H，芳族)，8.20(s，1H，芳族)，8.12-7.81(m，2H，芳族)，7.27(d，2H，J＝9.9Hz，芳族)，7.06(d，2H，J＝9.9Hz，芳族)，3.88(s，1H，-OCH3)，2.82(s，3H，-NCH3)；LC-MS(m/z)352.0(M+1).
实施例5：4-[(4-甲氧基苯基)氨基]-6-(甲基氨甲酰)喹啉-3-羧酸丁酯(中间产物)
向4-[(4-甲氧基苯基)氨基]-6-(甲基氨甲酰)喹啉-3-羧酸(0.1g)在二氯甲烷中的悬浮液加入EDC.HCl(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐，0.161g)、HOBt(N-羟基苯并三唑，0.042g)、DMAP(4-二甲基氨基吡啶，0.17g)和正丁醇(25mL)，将反应混合物在室温下搅拌3小时。在水溶液后处理后，将反应混合物萃取、浓缩并在无水硫酸钠上干燥，得到粗产物。将其用柱色谱法纯化，得到0.05g(收率55％)4-[(4-甲氧基苯基)氨基]-6-(甲基氨甲酰)喹啉-3-羧酸丁酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.84(s，1H，-NH-)，9.21(s，1H，芳族)，8.05(d，1H，J＝8.8Hz，芳族)，7.97(d，1H，J＝8.8Hz，芳族)，7.80(s，1H，芳族)，7.16(d，2H，J＝8.7Hz，芳族)，6.96(d，2H，J＝8.7Hz，芳族)，5.60(s，1H，-NHCH3-)，4.41(t，2H，J＝6.6Hz，-O-CH2-)，3.87(s，3H，-OCH3)，2.88(s，3H，-NCH3)，1.92-1.75(m，2H，-O-CH2-CH2-CH2-)，1.65-1.46(m，2H，-O-CH2-CH2-CH2-)，1.12-0.98(m，3H，-CH3)；LC-MS(m/z)407.9(M+1).
实施例6：4-[(4-甲氧基苯基)氨基]-6-(甲基氨甲酰)喹啉-3-羧酸甲酯(中间产物)
向0.1g 4-[(4-甲氧基苯基)氨基]-6-(甲基氨甲酰)喹啉-3-羧酸在二氯甲烷中的悬浮液加入EDC.HCl(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐，0.161g)，HOBt(N-羟基苯并三唑，0.042g)，DMAP(4-二甲基氨基吡啶，0.17g)和20mL甲醇，将反应混合物在室温下搅拌3小时。在水溶液后处理后，将反应混合物萃取、浓缩并用无水硫酸钠干燥，得到的粗产物随后用柱色谱法纯化，得到0.062g(60％)4-[(4-甲氧基苯基)氨基]-6-(甲基氨甲酰)喹啉-3-羧酸甲酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.51(s，1H，-NH-)，9.12(s，1H，芳族)，8.38-8.15(m，2H，芳族)，8.10(s，1H，芳族)，7.23(d，2H，J＝9Hz，芳族)，7.02(d，2H，J＝9Hz，芳族)，4.02(s，3H，-OCH3)，3.90(s，3H，-OCH3)，2.92(s，3H，-NCH3)；LC-MS(m/z)365.9(M+1).
生物试验
整联蛋白测定
此试验由Biodesy(Burlingame，California，USA)进行。纯化的整联蛋白由学术机构及商业来源得到。α-5-β-1和α-v-β-3以重组的可溶蛋白(胞外域)的形式得自学术机构。
对于三种蛋白均采用为整联蛋白发展的标准的标记方案。所有的蛋白均依次按标记物∶蛋白质平均比约为4∶1进行标记。两种可溶的标记过的蛋白(α5β1和αvβ3)产生背景SHG(二次谐波产生)信号。它们在与GRGDSP(RGD肽，一种纤连蛋白衍生的肽Gly-Arg-Gly-Asp-Ser-Pro)接触时还发生构型变化。肽是以400μM加入，信号变化立即发生(图1)。
接着，将实施例4化合物在100μM与标记的蛋白一起预温育20分钟，然后加入RGD肽(400μM)以刺激蛋白，试验每种化合物的抑制作用。
实施例4化合物阻止了RGD在α-5-β-1中诱发的构型变化，因此是RGD诱发构型变化的有效抑制剂。另一方面，实施例4化合物对α-v-β-3没有影响，因为该蛋白的构型变化明显(图2)。
肿瘤异种移植模型
使用雌性6周龄SCID小鼠进行肿瘤研究。收取约106在对数期生长的人类Calu-6肺癌细胞并重新悬浮在介质中，将体积为100mL的单细胞溶液皮下植入每只动物的右胁腹。治疗组使用10只小鼠，对照组也使用10只小鼠。当肿瘤尺寸达到300mm3时开始用100μl赋形剂或活性物质(25mh/kg/天)口服或静脉注射进行全身性治疗，每天一次，共17天。植入后5-10天出现可见的肿瘤。在所指出的那些天用数显卡尺测量原发肿瘤。肿瘤体积按以下公式计算：长×宽的平方×0.52。向小鼠施用实施例4化合物(静脉内和口服，25mg/kg/天)，它显示了关于该化合物在此动物模型中的效力的令人信服的结果(图3)。52％的口服 治疗和71％的静脉注射治疗对肿瘤体积有抑制作用，说明本发明化合物有很大的抗肿瘤作用。本发明化合物还在两组中都显著抑制血管发生。
激光诱发的小鼠眼模型
在此模型中，当以50mg/kg/天口服时，与对照样相比，单独的实施例4化合物显著抑制眼中CNV(脉络膜新血管生成)生长42％(图4和图5)。激当诱发的CNV模型是高度可重复的模型，它模拟了发生在作为老年人致盲的首位病因的与年龄有关的湿形式黄斑变性(AMD)中的CNV的很多特点。

Claims (13)

1.一种式(I')化合物及其可药用的盐
其中
n＝0；
m是0或1；
R1是氢；
R2是C1-C4烷基；
R3是氢；
R5是C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。
2.权利要求1的化合物，其中R5是甲基或甲氧基。
3.权利要求1的化合物，其中m是1。
4.权利要求2的化合物，其中m是1。
5.权利要求3的化合物，其中R5位于对位。
6.权利要求4的化合物，其中R5位于对位。
7.权利要求1－6中任一项的化合物，其中R2是甲基。
8.权利要求1的化合物，该化合物是：
6-(甲基氨甲酰)-4-[(4-甲基苯基)氨基]喹啉-3-羧酸或其药用盐。
9.权利要求1的化合物，该化合物是：
4-[(4-甲氧基苯基)氨基]-6-(甲基氨甲酰)喹啉-3-羧酸或其可药用的盐。
10.一种药物组合物，其中含有治疗有效量的权利要求1-9中任一项的化合物或其可药用盐，以及至少一种可药用的赋形剂。
11.权利要求10的药物组合物，其中含有至少另一种药学活性化合物。
12.权利要求11的药物组合物，其中该另一种药学活性化合物具有抗肿瘤活性。
13.权利要求1-9中任一项的化合物或其可药用盐在制造用于治疗选自以下的病症的药物中的用途：癌症，糖尿病性视网膜病，与年龄有关的黄斑变性，炎症，中风，心肌缺血，动脉粥样硬化，黄斑性水肿和银屑病。
CN200880116202.5A 2007-11-15 2008-11-14 化合物和方法 Active CN103476755B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP07120799 2007-11-15
EP07120799.7 2007-11-15
PCT/EP2008/065596 WO2009063070A2 (en) 2007-11-15 2008-11-14 Quinoline derivatives and their use as tyrosine kinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103476755A CN103476755A (zh) 2013-12-25
CN103476755B true CN103476755B (zh) 2015-08-26

Family

ID=39295948

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200880116202.5A Active CN103476755B (zh) 2007-11-15 2008-11-14 化合物和方法

Country Status (21)

Country Link
US (2) US8557843B2 (zh)
EP (1) EP2220047B1 (zh)
JP (1) JP5565841B2 (zh)
KR (1) KR101572929B1 (zh)
CN (1) CN103476755B (zh)
AU (1) AU2008322858B2 (zh)
BR (1) BRPI0820210A2 (zh)
CA (1) CA2705820C (zh)
DK (1) DK2220047T3 (zh)
EA (1) EA018798B1 (zh)
ES (1) ES2540219T3 (zh)
HR (1) HRP20150583T1 (zh)
HU (1) HUE025421T2 (zh)
IL (1) IL205308A (zh)
MX (1) MX2010005039A (zh)
NZ (1) NZ585090A (zh)
PL (1) PL2220047T3 (zh)
PT (1) PT2220047E (zh)
RS (1) RS54061B1 (zh)
SI (1) SI2220047T1 (zh)
WO (1) WO2009063070A2 (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PH12012501846A1 (en) 2010-04-02 2013-02-04 Firmenich Incorporated Sweet flavor modifier
WO2013025560A1 (en) 2011-08-12 2013-02-21 Senomyx, Inc. Sweet flavor modifier
US9376393B2 (en) * 2012-01-05 2016-06-28 Clanotech Ab Quinoline compounds which are anti-angiogenic integrin alpha5 beta1 inhibitors for use in the treatment of fibrosis or fibrosis-related diseases
BR112017008738B1 (pt) 2014-11-07 2021-06-15 Firmenich Incorporated Ácidos 4-amino-5-(ciclohexilóxi)quinolina-3-carboxílicos substituídos como modificadores de sabores adoçantes

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5650415A (en) * 1995-06-07 1997-07-22 Sugen, Inc. Quinoline compounds
CN1365355A (zh) * 1999-05-08 2002-08-21 阿斯特拉曾尼卡有限公司 作为mek酶的抑制剂的喹啉衍生物
CN1867666A (zh) * 2003-10-16 2006-11-22 爱丁堡大学管理处 改进对es细胞自我更新和谱系特化的控制以及用于此目的的培养基
WO2007088041A1 (en) * 2006-01-31 2007-08-09 Jerini Ag Compounds for the inhibition of integrins and use thereof

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007139496A1 (en) 2006-05-30 2007-12-06 Clanotech Ab Quinoline derivatives acting as tyrosine kinase inhibitors
WO2008119771A2 (en) * 2007-03-30 2008-10-09 Clanotech Ab Quinoline-s-carboxylic acid derivatives as tyrosine kinase inhibitors

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5650415A (en) * 1995-06-07 1997-07-22 Sugen, Inc. Quinoline compounds
CN1365355A (zh) * 1999-05-08 2002-08-21 阿斯特拉曾尼卡有限公司 作为mek酶的抑制剂的喹啉衍生物
CN1867666A (zh) * 2003-10-16 2006-11-22 爱丁堡大学管理处 改进对es细胞自我更新和谱系特化的控制以及用于此目的的培养基
WO2007088041A1 (en) * 2006-01-31 2007-08-09 Jerini Ag Compounds for the inhibition of integrins and use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
KR101572929B1 (ko) 2015-11-30
US8557843B2 (en) 2013-10-15
EA018798B1 (ru) 2013-10-30
JP5565841B2 (ja) 2014-08-06
US20110053976A1 (en) 2011-03-03
MX2010005039A (es) 2010-07-30
BRPI0820210A2 (pt) 2017-05-09
WO2009063070A2 (en) 2009-05-22
JP2011503151A (ja) 2011-01-27
DK2220047T3 (en) 2015-06-29
SI2220047T1 (sl) 2015-07-31
US20140018388A1 (en) 2014-01-16
US8957092B2 (en) 2015-02-17
HUE025421T2 (en) 2016-02-29
IL205308A (en) 2015-03-31
RS54061B1 (en) 2015-10-30
HRP20150583T1 (hr) 2015-07-31
AU2008322858B2 (en) 2013-05-02
EP2220047B1 (en) 2015-05-06
AU2008322858A1 (en) 2009-05-22
IL205308A0 (en) 2010-12-30
CA2705820C (en) 2016-06-07
CN103476755A (zh) 2013-12-25
PT2220047E (pt) 2015-07-30
PL2220047T3 (pl) 2015-08-31
EP2220047A2 (en) 2010-08-25
KR20100097158A (ko) 2010-09-02
ES2540219T3 (es) 2015-07-09
WO2009063070A3 (en) 2009-07-23
CA2705820A1 (en) 2009-05-22
EA201000803A1 (ru) 2011-02-28
NZ585090A (en) 2011-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1660504B1 (en) Thienopyridine-phenylacet amides and their derivatives useful as new anti-angiogenic agents
MXPA06007242A (es) Nuevos derivados de quinolina.
CN102884049B (zh) 用作rock抑制剂的杂环酰胺
CN103476755B (zh) 化合物和方法
CN104334543B (zh) 抗新生血管的化合物、其中间体及其用途
JP2014506897A (ja) ２−アミノチアゾール誘導体、その製剤方法および使用
US20080081811A1 (en) Selective Inhibitors Against Cdk4 and Cdk6 Having Aminothiazole Skeleton
JP5288315B2 (ja) シクロブチルプリン誘導体、血管新生促進剤、管腔形成促進剤、神経細胞成長促進剤および医薬品
CN106573907A (zh) 新颖的喹啉衍生物及其用于神经退化性疾病的用途
KR20180031532A (ko) 말초신경계 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물
JP6913955B2 (ja) ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤としての溶融キノリン化合物
AU2018236188A1 (en) Process for making hepatitis B core protein modulators
CN115490689A (zh) 不可逆krasg12c抑制剂的制备及其应用
CN101443335A (zh) 噻唑基-二氢-吲唑
CN102625798A (zh) 用作vegf抑制剂的取代的喹啉化合物
CN116964038A (zh) 与tau蛋白结合的小分子化合物
AU2008202205B2 (en) Novel quinoline derivatives
WO2023098821A1 (zh) 一类嘧啶类化合物、其制备方法及应用
RU2562773C2 (ru) Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
CN103965188A (zh) 含硒多奈哌齐类似物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant