CN103459480B - 包含至少一种无机磷化合物的氧化敏感性低过氧化物聚合物 - Google Patents

Abstract

一种含于密封的保护气体填充的包装形式中的氧化敏感性低过氧化物的聚合物，包含使得每千克聚合物固体的总磷含量为2*10^‑5至0.02mol的量的至少一种无机磷化合物；稳定氧化敏感性聚合物以防过氧化物形成的方法，其中在聚合过程中或在聚合之后，分一次或多次加入使得每千克最终聚合物的聚合物固体含量的总磷含量为2*10^‑5至0.02mol的量的至少一种无机磷化合物且将以该方法处理的聚合物置于保护气体填充的密封包装形式中；以及这些聚合物的用途。

Description

包含至少一种无机磷化合物的氧化敏感性低过氧化物聚合物

发明描述

本发明涉及一种包含至少一种无机磷化合物的氧化敏感性低过氧化物聚合物、一种稳定该聚合物的方法及其用途。

许多氧化敏感性聚合物如N-乙烯基吡咯烷酮的交联和未交联均聚物和共聚物通常在其聚合之后通过喷雾干燥或转鼓干燥或另一热风干燥转化成可倾注粉末。在这些方法中，由于充分空气接触和热而形成痕量过氧化物，其含量在随后的包装、储存和处理过程中仍进一步增加。该过氧化物形成倾向可能在将聚合物如聚乙烯基吡咯烷酮(PVP和PVPP)用于药物制剂中时存在问题。在当前的药典如Ph.Eur.7中，这些聚合物的过氧化物含量被限制为最大400ppm。通过在排除空气下干燥、在低温下储存和/或在真空或惰性气体下气密封接包装，事实上可以减缓过氧化物形成动力学，但不能防止。此外，这些方法具有非常高的消耗，这意味着用户对该类措施的接受度低。此外，药物制造商希望得到具有甚至更低过氧化物量，例如不超过100或甚至不超过50ppm的聚合物，此时希望甚至在最长可能储存期限的情况下也可靠地不达到这些值。

Bühler在他的书“聚乙烯基吡咯烷酮—药物赋形剂”，Springer，2005，第33和34页中写道，所有类型的聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯聚吡咯烷酮(在药物领域中“聚乙烯吡咯烷酮”是可溶性聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)的通用名；“聚乙烯聚吡咯烷酮”是水不溶性交联PVP的通用名，其也称为PVPP和聚乙烯基吡咯烷酮-米花状聚合物)在大气氧存在下储存时过氧化物含量具有可测量的增长。该增长据报道对于K值为90的聚乙烯吡咯烷酮特别严重。因此，可取的是在低温下储存具有这些K值的产品和/或在氮气气氛下气密封接到铝-聚乙烯双层膜袋中。然而，根据Bühler，由此仅可减缓过氧化物含量的进一步增加，而不能使其停止。

此外，该类铝-聚乙烯双层膜袋非常昂贵，并且铝层可能容易受损，结果它们基本失去对抗氧气渗透的保护性效果。

Bühler还报道了PVP水溶液中的颜色变化，尤其是在储存或加热之后，例如在消毒过程中：所得黄色至棕黄色着色源于借助大气氧的氧化。根据Bühler，这可以通过向聚合物(在其聚合之后)中加入合适的抗氧化剂而避免。

然而，加入该类抗氧化剂的缺点是来源于聚合且也在随后直接形成的过氧化物甚至在将抗氧化剂加入该聚合物中时消耗更大量的抗氧化剂且因此降低保护和储存时间。因此，为了补偿必须使用相对大量的抗氧化剂。

聚合物如PVP的氧化敏感性、氧化的宏观可见和可测量效果以及还有对于含有和抑制氧化所提出的措施描述于许多出版物中(例如见Bühler，上文详述的出版物；Kline，Modern Plastics，1945年11月，第157页往后；EP-B873130)。

由US6,331,333已知使聚乙烯基吡咯烷酮在氧清除剂存在下储存以防止在不渗透氧气的包装中储存时过氧化物的形成。所用氧清除剂为抗坏血酸、铁粉或铁盐。氧清除剂和聚乙烯基吡咯烷酮在这里是空间上分开的。

由US6,498,231已知使聚乙烯基吡咯烷酮与抗氧化剂混合以在储存过程中稳定并在包含不大于50000ppm氧气的气氛下储存。所用抗氧化剂例如为酚类或双酚化合物，优选硫代酰胺或硫脲衍生物。然而，该类抗氧化剂生理上不是完全没有风险且完全不适合用于药物制剂中的聚合物。

EP1263813B1公开了一种米花状聚合方法，其中借助通过惰性气体气流和/或加入还原剂而调节米花状聚合物的粒度。此时，还原剂可以任选基于单体混合物以0.1-1重量%的量加入，以在反应混合物中实现氧气的完全除去。所述还原剂是亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、连二亚硫酸钠、抗坏血酸或还原剂混合物。在实施例中，基于单体混合物以2.2*10^-7至1.9重量%的量使用连二亚硫酸钠。

过氧化物含量的降低或者对抗过氧化物聚集的稳定化在整个说明书中既没有作为目的描述也没有直接以其他方式提及。

通过加入肼及其衍生物来稳定PVP的方法由US2821519已知。

然而，肼类是毒理学上不可接受的且在N-乙烯基吡咯烷酮均聚物和共聚物以及N-乙烯基吡咯烷酮衍生物的聚合物中是不希望的。

EP-B1083884描述了一种稳定聚乙烯基吡咯烷酮以防过氧化物形成的方法，其中使聚合物的水溶液与非常少量的重金属盐或过氧化物分解酶混合。这些残留在产物中。合适的重金属是锰、锌、钴和尤其是铜。

然而，考虑到在体内的可能积聚，使用所提出的重金属是不利的。此外，酶的使用因成本和稳定性的原因是不利的。

GB836,831公开了一种稳定聚乙烯基吡咯烷酮以防变色的方法，其中用二氧化硫、亚硫酸或碱金属亚硫酸盐处理聚合物溶液。

由DE-A102005005974已知在由GB836,831已知的方法中，与在未处理聚合物的情况下相比，在储存之后过氧化物聚集以甚至更大程度出现。因此，DE-A102005005974公开了一种其中将聚乙烯基吡咯烷酮首先用二氧化硫、亚硫酸或其碱金属盐处理，然后用自由基清除剂处理的方法。

然而，该方法不能使所有聚合物具有所需长期效果。例如，颜色和气味以及过氧化物含量并不能总是长期令人满意。

WO2010/072640公开了一种制备低过氧化物的聚合物的方法，该方法包括在液体存在下用单质金属处理该聚合物，以及一种可以由该发明方法得到的过氧化物含量基于聚合物固体含量小于20ppm的聚合物，其中过氧化物含量在处理之后2天按照欧洲药典第7版借助硫酸氧钛方法测定并且该聚合物具有基于聚合物固体含量不超过5ppm的任何贵金属和基于聚合物固体含量不超过1000ppm的任何非贵金属。

使用溶解于聚合物溶液或悬浮液中并形成氢气的碱金属，或者贵金属和在这些贵金属上通过的气态氢气。氢气在这里用来还原过氧化物。

使用气态氢气和/或对水呈反应性的形成氢气的金属构成不应在工业设备中低估的安全风险并且因此意味着更高成本。

抗氧化剂为所有聚合物化学领域的熟练技术人员所充分知晓。通常将抗氧化剂加入氧化敏感性物质中以保护这些物质而防止进一步氧化，可能的话防止由大气氧进一步氧化(例如参见R.E.King III.“抗氧化剂(综述)”和S.Al-Malaika“抗氧化剂和稳定剂”，Polymeric Materials Encyclopedia，第1卷，J.C.Salamone编辑，1996)。

该程序例如在DE10019470中被描述用于稳定聚乙烯基吡咯烷酮。在该文献中，在聚合或聚合后的后处理之后并且在任选干燥得到聚合物粉末之前加入并混入抗氧化剂。为此所要求的量基于聚合物固体含量为0.00001-30重量%。在用于实施例中的具体提到的量为0.1重量%氢醌以及还有0.5-1重量%另一抗氧化剂，在每种情况下基于聚合物固体含量。

DE10019470中所述具体所用物质的缺点是它们中的大多数在药物上不合适或者仅非常有限程度地在药物上合适。此外，许多引起硫气味或者甚至与常规药物活性成分反应。

这些物质同样不能实现过氧化物含量的充分降低。具体而言，使用交联的水不溶性聚合物不能实现过氧化物值降低或者仅能实现过氧化物值的不足降低。没有提及无机磷化合物。

US7786233B2已经公开了在聚合之前、之中或之后加入抗氧化剂。然而，其说明书没有就有关“之前”和“之中”的行动进行任何说明，而且也没有在这方面公开任何实施例。所用含磷物质不例外为熟练技术人员称为典型抗氧化剂的有机磷化合物。

抑制氧化敏感性聚合物的自氧化的另一选择为使聚合物在后处理之后在不渗透氧气的包装中储存。

EP-B873130推荐在氮气气氛下喷雾干燥聚乙烯基吡咯烷酮以防止过氧化物的形成并使其在气密容器中储存时。

用于氧化敏感性物质的包装材料还有由聚乙烯和铝制成的复合膜。尽管原则上该类膜由于其基本对氧为不透的而具有良好的阻挡性能，但他们具有的缺点为在处理过程中，对阻挡层的机械损坏在实践中是不可避免的，因此可能严重降低阻挡性能。甚至微裂缝足以降低膜的氧不透性。

JP A09-226070、JP-A2000-44756、JP-A09-216653或JP A2002-3609公开了具有聚乙烯醇层的复合膜及其在食品、化妆品、清净剂、化学品或燃料的氧不透性包装中的用途。

WO2006/015765公开了用于食品包装的软管形多层热塑性复合膜。

WO2010052088公开了由多层膜制成的包装形式、低过氧化物聚合物的包装和包装方法。

本发明的目的是稳定氧化敏感性低过氧化物聚合物以永久性防止过氧化物形成而不使其被有机化合物如抗氧化剂、酶或金属污染且也不使聚合物被气味和颜色形成物质如硫化合物和氮化合物污染。在这里聚合物应具有非常低至检测不到的过氧化物含量且同时对氧化和重新开始的过氧化物形成的增加稳定性。同样，它应提供足够保护以防过氧化物形成，甚至在空气中的短期处理的情况下，例如使聚合物从包装中取出。

另一目的是所得聚合物应适合与人类和/或动物体及其体液接触。具体而言，所得聚合物应尽可能以无限的程度在药物上合适，包括口服或静脉内给药于人类和/或动物体。同样，应可以没有限制地与用于营养的食物或植物接触或者直接或以加工形式与动物和/或人类接触，例如作为食品或动物饲料。

因此，发现了含于密封的保护气体填充的包装形式中的氧化敏感性低过氧化物聚合物，其包含使得每千克聚合物固体的总磷含量为2*10^-5至0.02mol的量的至少一种无机磷化合物。

同样发现了一种稳定氧化敏感性聚合物以防过氧化物形成的方法，其中在聚合过程中或在聚合之后，分一次或多次加入使得每千克最终聚合物的聚合物固体含量的总磷含量为2*10^-5至0.02mol的量的至少一种无机磷化合物且将以该方法处理的聚合物置于保护气体填充的密封包装形式中。

此外，已经发现本发明聚合物在化妆品或药物制剂、农业化学活性成分的制剂，在食品、动物饲料、食品增补或动物饲料增补领域中的制剂，和在医疗应用中的用途。

就本发明而言，“无机磷化合物”(就本发明而言也简称和同义称为“磷化合物”)意指至少一种磷氧化态为+1、+2、+3、+4或混合氧化态的磷的含氧酸及其盐。因此，单独酸、单独盐或两种或更多种不同酸和/或盐的混合物的使用是可能的且包括在本发明中。

“磷氧化态为+1、+2、+3、+4或混合氧化态的磷的含氧酸”为熟练技术人员已知的该类物质。这些例如为磷氧化态为+1至+4的磷的原酸和二酸、偏酸和多酸的酸和盐，其中多核酸/盐中的磷原子也可以具有不同氧化态(“混合”氧化态)。

该类物质的实例为次膦酸(phosphinic acid)(磷的氧化态：+1)、次膦酸盐(phosphinate)(+1)(旧称：“次磷酸盐(hypophosphite)”)、次焦膦酸(hypodiphosphonicacid)(+2)、次焦膦酸盐(hypodiphosphinate)(+2)、膦酸(phosphonic acid)(+3)、膦酸盐(phosphonate)(+3)(旧称：亚磷酸盐(phosphite))、焦膦酸(diphosphonic acid)(+3)、焦膦酸盐(diphosphonicacidate)(+3)、次焦磷酸(hypodiphosphoric acid)(+4)、次焦磷酸盐(hypodiphosphate)(+4)。此外，这些为所有呈环形式(“偏酸”)或链形式的这些酸和盐的低聚衍生物(多磷酸(polyphosphoric acid))，和混合酸如二磷酸(II,IV)(diphosphoric-(II,IV)acid)和二磷酸(III,V)(diphosphoric-(III,V)acid)，以及所有上述物质的盐。

就本发明而言，作为磷化合物，优选一种或多种选自次膦酸(磷的氧化级(oxidation stage)：+1)、次膦酸盐(+1)、次焦膦酸(+2)、次焦膦酸盐(+2)、膦酸(+3)、膦酸盐(+3)、焦膦酸(+3)和焦膦酸盐(+3)及其盐的物质。

就本发明而言，作为“磷化合物”，特别优选一种或多种选自次膦酸(磷的氧化级：+1)、次膦酸盐(+1)、膦酸(+3)、膦酸盐(+3)、焦膦酸(+3)和焦膦酸盐(+3)及其盐的物质。

作为磷化合物，非常特别优选一种或多种选自次膦酸盐(磷的氧化态：+1)、膦酸盐(+3)和焦膦酸盐(+3)的物质。

磷的含氧酸的“盐”为对人和/或动物药物可接受的铵盐以及所有金属的金属盐。“药物可接受”的限制因此给出了必须存在于聚合物中的金属的最大量。聚合物中金属的可允许量因此由该金属的可允许日常剂量和聚合物的可允许日常剂量得到。因此，金属的可允许量由每天和每千克人或动物的体重的聚合物的可允许量(取决于预期应用和可能在体内的给药路线)得到：例如如果在每种情况下每天可允许1g聚合物固体和1mg锌且如果同时使用这些最大值，则聚合物中锌的最大量可以基于聚合物固体含量为至多0.1%或100ppm锌的值。因此，如果向聚合物中加入一定量金属盐以实现所需稳定，尤其是过氧化物含量的稳定，但这将达到或甚至超过该金属的最大值，则熟练技术人员可以直接使用不同金属盐的混合物以使得安全降至每种金属的这些最大量之下。

因此，优选的盐为一种或多种选自锂、钠、钾、镁、钙、锌和铁的药物可接受金属以及铵。

特别优选钠、钾、镁和/或钙。

非常特别优选钠和/或钾。

尤其优选钠。

本发明聚合物包含使得每千克聚合物固体的总磷含量为2*10^-5(对应于“0.00002”)至0.02mol的量的磷化合物。

对于根据本发明用于稳定本发明聚合物的方法，分一次或多次使用使得每千克最终聚合物的聚合物固体含量的总磷含量为2*10^-5至0.02mol的量的的磷化合物。

优选地，聚合物包含每千克最终聚合物的聚合物固体含量为0.0005-0.01mol，特别优选0.001-0.005mol，非常特别优选0.0015-0.004mol的总磷含量。

“总磷含量”指以元素磷计算的磷在最终聚合物固体中的比例。因此，如果使用每分子包含一个磷原子的无机磷化合物，则以元素磷计算的磷的摩尔量因此对应于该分子如次膦酸的摩尔量。

由于甚至在聚合物后处理过程中、在聚合物的干燥过程中、在储存和处理过程中磷含量不改变而不会具有外部影响，因此以无机磷化合物加入的所有磷保留在聚合物中。

因此，不加入氧化态为+5的磷化合物作为“无机磷化合物”。

如果例如为了改变pH将氧化态为+5的磷化合物如磷酸及其盐磷酸盐加入聚合物，则由该加料导致的磷的比例不为根据本发明定义的“总磷含量”的一部分。

为了能够说明储存稳定性，必须说明参考时间点。由于聚合物的制备与将其包装至销售容器中的间隔通常不大于48小时，因此在聚合结束之后48小时的时间点就本发明而言称为“制备”。

本发明聚合物在制备时测定的过氧化物含量不超过50ppm，优选不超过20ppm，特别优选不超过10ppm，例如小于5ppm或小于1ppm过氧化物和/或在制备后至多3个月内在任何所需时间测定的过氧化物含量不超过100ppm，优选不超过50ppm，特别优选不超过20ppm，非常特别优选不超过10ppm，例如不超过5ppm，或者甚至不超过1ppm。此外，本发明聚合物具有的残留单体含量对每一所用单体而言不超过100ppm，优选不超过50ppm，特别优选不超过20ppm，非常特别优选不超过10ppm，尤其不超过5ppm，例如小于1ppm。

过氧化物含量在这里借助硫酸氧钛方法根据欧洲药典第7版测定。然而，借助如Ph.Eur.所述通过碘滴定法的替换方法的测定得到相当的值。

由于根据本发明所用氧化态为+1至+4或混合氧化态的无机磷化合物可以通过氧化剂氧化，因此本发明磷化合物的氧化态作为磷化合物的量和类型以及相对于磷化合物的氧化剂的量的函数而改变。

无机磷化合物可以在聚合物中借助常规分析方法如ICP-MS方法(借助电感耦合等离子体的质谱法)以检测例如磷和钠在样品中的含量而测定。次膦酸盐、磷酸盐等可以经由离子色谱测定。因此，在聚合物样品中，可以检测出碱金属和磷化合物如次膦酸盐、膦酸盐和磷酸盐的含量。

所有氧化敏感性均聚物和共聚物原则上可以经受根据本发明用于稳定氧化敏感性低过氧化物聚合物的方法。

就本发明而言，术语“聚合物”例如包括线性水溶性交联和水不溶性交联聚合物。术语“水不溶性交联聚合物”还包括所谓的米花状聚合物，其被称为“增殖聚合物”或者在聚乙烯基吡咯烷酮的情况下也称为“PVPP”。该类米花状聚合物的制备通过已知为“米花状聚合”或“增殖聚合”的自由基聚合进行。

“交联”是指从统计学观点看每个聚合物链具有至少一个支化点的聚合物。就此而言，尽管其支化且与每个聚合物链的支化点数目无关，聚合物仍可在合适溶剂中可溶。“交联”尤其是指基于每个聚合物链的支化点数目或其物理结构在所有溶剂中不可溶的聚合物。

就本发明而言，“水不溶性”和“不溶性”是指该聚合物在20℃下在100份水或溶剂中具有的溶解度小于1份聚合物。

“聚合物”包括均聚物、共聚物、接枝均聚物和接枝共聚物，它们在每种情况下可以作为线性、可溶性交联或不溶性交联的聚合物，尤其是水不溶性交联的聚合物存在。

优选使用乙烯基内酰胺聚合物。这些乙烯基内酰胺聚合物除了乙烯基内酰胺外不包含单体a)、包含一种或多种单体a)，不包含单体b)、包含一种或多种单体b)以及不包含交联单体c)、包含一种或多种交联单体c)。这意味着聚合物已经通过聚合所述单体得到并且也可以包含残留量的单体。除了乙烯基内酰胺均聚物外，乙烯基内酰胺聚合物因此还可以是两种或更多种不同乙烯基内酰胺的乙烯基内酰胺共聚物。

合适的乙烯基内酰胺例如为N-乙烯基内酰胺如N-乙烯基吡咯烷酮(“NVP”、“VP”)，N-乙烯基哌啶酮，N-乙烯基己内酰胺(“VCap”)，被C₁-C₈烷基取代的其衍生物，如3-甲基-、4-甲基-或5-甲基-N-乙烯基吡咯烷酮。

优选的乙烯基内酰胺为N-乙烯基吡咯烷酮、3-甲基-N-乙烯基吡咯烷酮、4-甲基-N-乙烯基吡咯烷酮、5-甲基-N-乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基哌啶酮和N-乙烯基己内酰胺。

特别优选的乙烯基内酰胺是N-乙烯基吡咯烷酮和N-乙烯基己内酰胺。非常特别优选N-乙烯基吡咯烷酮。

优选的乙烯基内酰胺聚合物是乙烯基吡咯烷酮聚合物(聚乙烯基吡咯烷酮)、乙烯基吡咯烷酮共聚物和乙烯基吡咯烷酮-米花状聚合物。优选的仅包含乙烯基内酰胺的乙烯基内酰胺共聚物包含N-乙烯基吡咯烷酮和N-乙烯基己内酰胺。

合适的单体a)例如为：

N-乙烯基酰胺如N-乙烯基甲酰胺以及可以在聚合之后通过水解得到的其N-乙烯基胺，N-乙烯基-N-甲基乙酰胺；

胺如N-乙烯基-或烯丙基取代的杂环化合物，优选N-乙烯基吡啶，或N-烯丙基吡啶，N-乙烯基咪唑，其也可以在2、4或5位被C₁-C₄烷基，尤其是甲基，或苯基取代，尤其是1-乙烯基咪唑，1-乙烯基-2-甲基乙烯基咪唑，及其季化类似物，如3-甲基-1-乙烯基咪唑氯化物、3-甲基-1-乙烯基咪唑甲基硫酸盐，N-C₁-C₂₄烷基取代的二烯丙基胺或其季化类似物，如二烯丙基氯化铵或二烯丙基二甲基氯化铵。

优选的单体a)是乙烯基酰胺如乙烯基甲酰胺，还有可以在聚合之后通过水解得到的乙烯基胺，N-乙烯基咪唑，1-乙烯基-3-甲基咪唑氯化物，1-乙烯基-3-甲基咪唑硫酸盐和乙烯基甲基酰胺。

非常特别优选的单体a)为乙烯基甲酰胺以及还有可以在聚合之后通过水解得到的乙烯基胺和N-乙烯基咪唑。

因此，本发明聚合物还可以是至少一种乙烯基内酰胺和至少一种单体a)的共聚物，例如N-乙烯基吡咯烷酮和N-乙烯基咪唑的共聚物、N-乙烯基吡咯烷酮和N-乙烯基甲酰胺的共聚物或N-乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基己内酰胺和N-乙烯基咪唑的共聚物。优选的共聚物为N-乙烯基吡咯烷酮和N-乙烯基咪唑的共聚物。

合适的单体b)是所有在WO2010/072640第6页第8行至第8页第17行中作为单体b)提到的单体，在这里明确参考该文献。

优选的单体b)是马来酸、马来酸酐、异丙基甲基丙烯酰胺、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、异丙基丙烯酰胺、N-叔丁基丙烯酰胺、2-羟基乙基(甲基)丙烯酰胺和2-羟基乙基乙基丙烯酰胺，还有脂族C₂-C₁₈羧酸的乙烯基酯，如乙酸乙烯酯，以及可以在聚合之后通过水解由其得到的乙烯醇，丙酸乙烯酯、丁酸乙烯酯、月桂酸乙烯酯、硬脂酸乙烯酯、新壬酸乙烯酯“VEOVA9”和新癸酸乙烯酯“VEOVA10”，还有(甲基)丙烯酸二甲氨基(甲)乙基酯和二甲氨基(甲)乙基(甲基)丙烯酰胺及其季化类似物和/或二烯丙基二甲基氯化铵。

就本发明而言，术语“(甲基)丙烯酸乙(甲)酯”及其仅包含“(甲)”或“(甲基)”的变体意指“丙烯酸甲酯”、“丙烯酸乙酯”、“甲基丙烯酸甲酯”和“甲基丙烯酸乙酯”。包含“(甲基)丙烯酸乙(甲)酯”的衍生物也由此类似得到。

特别优选的单体b)是甲基丙烯酰胺、乙酸乙烯酯，还有可以在聚合之后通过水解得到的乙烯醇，丙酸乙烯酯、新壬酸乙烯酯VEOVA9和新癸酸乙烯酯VEOVA10，(甲基)丙烯酸二甲氨基乙(甲)酯、二甲氨基乙(甲)基(甲基)丙烯酰胺及其季化类似物和/或二烯丙基二甲基氯化铵。

非常特别优选乙酸乙烯酯和/或乙烯醇作为单体b)。尤其优选乙酸乙烯酯。

为共聚物且包含单体b)的聚合物可以包含一种或多种单体b)。然而，在一种共聚物中通常存在不超过5种不同单体b)。

优选的聚合物进一步包括包含至少一种乙烯基内酰胺、至少一种单体a)和至少一种单体b)的共聚物。

本发明聚合物因此还可以是N-乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物，N-乙烯基吡咯烷酮、乙烯基己内酰胺和乙酸乙烯酯的共聚物或N-乙烯基己内酰胺和乙酸乙烯酯的共聚物。

合适交联单体c)(“交联剂”)为所有描述于WO2009/024457第7页第1行至第9页第2行中的那些，在这里明确参考该文献。

优选的交联单体c)是季戊四醇三烯丙基醚、亚甲基二丙烯酰胺、N,N'-二乙烯基亚乙基脲、N,N'-二乙烯基亚丙基脲、二乙烯基苯、亚乙基二-3-(N-乙烯基吡咯烷酮)、1-乙烯基-3-亚乙基吡咯烷酮、3-乙烯基-N-乙烯基吡咯烷酮、4-乙烯基-N-乙烯基吡咯烷酮、5-乙烯基-N-乙烯基吡咯烷酮、(甲基)丙烯酸烯丙基酯、三烯丙基胺，乙二醇、丁二醇、三羟甲基丙烷和甘油的丙烯酸酯，与氧化乙烯和/或表氯醇反应的乙二醇、丁二醇、三羟甲基丙烷和甘油的丙烯酸酯，以及上述物质的混合物。

优选用于所谓的米花状聚合(增殖聚合)的交联单体c)是N,N'-二乙烯基亚乙基脲，亚乙基二-3-(N-乙烯基吡咯烷酮)，1-乙烯基-3-亚乙基吡咯烷酮，3-乙烯基-N-乙烯基吡咯烷酮，4-乙烯基-N-乙烯基吡咯烷酮，5-乙烯基-N-乙烯基吡咯烷酮，以及上述物质的混合物，其中非常特别优选N,N'-二乙烯基亚乙基脲。

用于聚合的乙烯基内酰胺，单体a)、b)和c)可以相互独立地为单个或两种或更多种乙烯基内酰胺、两种或更多种单体a)、b)和/或c)的混合物，其中乙烯基内酰胺，单体a)、b)和c)的相应组合定量比例得到在每种情况下对乙烯基内酰胺，单体a)、单体b)和单体c)分别在聚合物中所述的定量比例。

以基于该聚合物的总质量的重量百分数表示的定量比例对乙烯基内酰胺而言在这里通常为至少20重量%，优选至少30重量%，特别优选至少50重量%，非常特别优选至少60重量%，尤其是至少97重量%，例如100%乙烯基内酰胺的均聚物或例如98重量%的乙烯基内酰胺和2重量%单体c)的聚合物。

以基于该聚合物的总质量的重量百分数表示的定量比例对单体a)和单体b)而言在这里相互独立地通常为至多80重量%，优选至多70重量%，特别优选至多50重量%，非常特别优选至多40重量%，尤其是至多20重量%并且例如根本不存在于该聚合物中。

乙烯基内酰胺、单体a)、单体b)和单体c)的总量在这里加起来总是基于该聚合物为100重量%。

如果该聚合物为水溶性交联聚合物，则交联单体c)以基于该聚合物的总质量的重量百分数表示的定量比例通常为0.001-20重量%，优选0.01-10重量%，特别优选0.05-5重量%，非常特别优选0.1-1重量%。

如果该聚合物为水不溶性交联米花状聚合物，则交联单体c)以基于该聚合物总质量的重量百分数表示的定量比例通常为0.001-10重量%，优选0.01-5重量%，特别优选0.1-4重量%，非常特别优选0.5-2.5重量%，例如1.4-2.3重量%。

因此，例如典型米花状聚合物以95-99.8重量%，优选97.5-99.5重量%的定量比例包含乙烯基内酰胺，例如在优选的水不溶性交联聚乙烯基吡咯烷酮情况下仅为乙烯基吡咯烷酮，还以0.2-5重量%，优选0.5-2.5重量%的定量比例包含交联单体c)，例如98.1重量%乙烯基内酰胺和1.9重量%单体c)，其中在水不溶性交联聚乙烯基吡咯烷酮的情况下特别优选N,N'-二乙烯基亚乙基脲作为单体c)。

聚乙烯基吡咯烷酮例如是K值为10-200，优选K15-K150，例如15，17，25，30，60，85，90，95，100，115或K120的聚合物。

K值为摩尔质量的度量且经由具有确定聚合物浓度的水溶液的溶液粘度测定(见Volker Bühler，“用于药物工业的聚乙烯基吡咯烷酮赋形剂”，第9次修订版，BASF，第26-29页)。仅可对在水中具有足够溶解度的聚合物测定K值。

乙烯基吡咯烷酮共聚物例如为与N-乙烯基己内酰胺(Vcap)、乙酸乙烯酯(VAc)、N-乙烯基咪唑(VI)或其混合物的共聚物，如VP/VAc重量比为20:80-80:20，例如30:70，50:50，60:40，70:30，K值为10-150，优选15-80，特别优选20-50的N-乙烯基吡咯烷酮(VP)和乙酸乙烯酯的共聚物。N-乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的特别优选共聚物具有的K值为25-60且VP/VAc重量比为55:45-70:30，例如60:40，50:50和65:35。其他优选的共聚物为VP和VI的共聚物以及VP和VCap的共聚物，在每种情况下K值为15-150，优选20-100，尤其是30-90并且单体VP/VI或VP/VCap的重量比为80:20-20:80，优选70:30-30:70，特别优选60:40-40:60，例如还有50:50。

通过使用或不使用交联性单体c)的自由基聚合制备乙烯基内酰胺聚合物本身是已知的。该聚合在这里产生线性或交联聚合物，其取决于单体溶解性和任选地交联点数目和/或物理结构(聚合物链的三维排列)是水溶性的、在水中形成凝胶或在水中不可溶。

聚乙烯基吡咯烷酮的制备例如可以作为溶液聚合或沉淀聚合在合适溶剂如水、水与有机溶剂的混合物如乙醇/水或异丙醇/水混合物中或在纯有机溶剂如甲醇、乙醇或异丙醇中进行。这些制备方法为熟练技术人员所已知。

优选的水不溶性交联聚合物是已经借助所谓的“米花状”聚合(也称增殖聚合)制备的乙烯基吡咯烷酮或乙烯基吡咯烷酮和/或乙烯基己内酰胺与乙烯基咪唑和/或乙酸乙烯酯的聚合物，为此这些聚合物也称“增殖聚合物”。水不溶性交联N-乙烯基吡咯烷酮均聚物也称为“PVPP”或在药物领域称为“聚乙烯聚吡咯烷酮”。

米花状聚合和米花状聚合物例如由Barabas描述于Encyclopedia of PolymerScience and Engineering，第2版，第17卷，1989，第212页第3自然段至第213页第3自然段或Haaf，Sanner和Straub，Polymer Journal1985，第17卷，第1期，第143-152页；尤其是第148-151页。

用于制备米花状聚合物的交联剂通过实际聚合反应之前的反应或反应步骤就地形成或者作为确定化合物加入(见Haaf等)。

因此，在该类米花状聚合物的情况下，摩尔质量的测定是不可能的，因为米花状聚合物基本不溶于所有溶剂中。然而，所有常规方法基于聚合物的至少轻度溶解性且因此不适合米花状聚合物。

本发明所考虑的米花状聚合物，如尤其是水不溶性交联聚乙烯基吡咯烷酮(PVPP)在加入交联剂下的制备例如也描述于EP-A88964，EP-A438713或WO2001/068727中。

通过在实际米花状聚合之前的反应中就地产生交联剂并使其与所述单体聚合而得到交联的水不溶性米花状聚合物以制备米花状聚合物如PVPP例如也由US3,277,066或US5,286,826已知。优选由单体产生该交联剂在这里在强碱存在下进行。

两种制备方案均适合本发明且因此为本发明的实施方案。

然而，优选本发明的制备通过第一种提到的方法在加入交联下进行。

优选的米花状聚合物由就地制备的交联剂和N-乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基咪唑、N-乙烯基己内酰胺和/或N-乙酸乙烯酯得到。

特别优选的米花状聚合物使用二乙烯基亚乙基脲作为交联单体c)和N-乙烯基吡咯烷酮和/或N-乙烯基己内酰胺作为乙烯基内酰胺以及任选N-乙烯基咪唑和/或N-乙酸乙烯酯作为单体a)得到。

在VP/VI米花状聚合物的情况下，VP/VI的定量比在这里为0.5:9.5至5:5，优选1:9。

非常特别优选的米花状聚合物由N,N’-二乙烯基亚乙基脲和N-乙烯基吡咯烷酮或由N,N’-二乙烯基亚乙基脲、N-乙烯基吡咯烷酮和N-乙烯基咪唑得到。

尤其优选N,N’-二乙烯基亚乙基脲和N-乙烯基吡咯烷酮的米花状聚合物。

交联剂在整个单体中的定量比例在这里在每种情况下为0.5-3重量%，优选1.4-2.3重量%，非常特别优选1.9-2.1重量%。

水不溶性交联聚合物(米花状聚合物)也可市购，例如以 CL-SF以及以微粉化产品由BASFSE市购，或者以XL-10或INF-10由ISP Corp.，USA市购(所有商品名属于药物应用领域)。其他已知的商品名是来自BASF的和来自ISP的

以重量比1:9包含N-乙烯基吡咯烷酮和N-乙烯基咪唑的米花状聚合物也例如以HM由BASF SE市购。

聚合物通过聚合所述单体得到且因此还可以包含残留量的这些单体。常规残留量例如基于聚合物固体含量为不超过100ppm的一种或所有单体。

优选聚乙烯基吡咯烷酮，非常特别优选取决于所用单体包含基于聚合物固体含量不超过100ppm，优选不超过50ppm，特别优选不超过10ppm，非常特别优选不超过5ppm，尤其不超过1ppm的N-乙烯基吡咯烷酮或残留单体的水不溶性交联聚乙烯基吡咯烷酮米花状聚合物。

如果这些残留单体量不直接通过聚合得到，则适合降低单体含量的措施为熟练技术人员所已知。常规且可以用于聚合物的方法例如为热蒸馏、蒸汽蒸馏、汽提、吸附以及在水不溶性交联聚合物如米花状聚合物的情况下例如还有洗涤。

优选不使用该类措施得到聚合物。在米花状聚合物的情况下，优选仅进行洗涤。

就本发明而言，在所有上述聚合物中，特别优选聚乙烯基吡咯烷酮和水不溶性交联乙烯基吡咯烷酮聚合物，非常特别优选水不溶性交联聚乙烯基吡咯烷酮聚合物如聚乙烯基吡咯烷酮米花状聚合物。

因此，本发明特别优选的包含无机磷化合物的聚合物为K值为10-200，优选K15至K150，例如15、17、25、30、60、85、90、95、100、115或K120的聚乙烯基吡咯烷酮且非常特别优选的聚合物为0.5-2.5重量%N,N’-二乙烯基亚乙基脲和97.5-99.5重量%N-乙烯基吡咯烷酮的水不溶性交联的低过氧化物的乙烯基吡咯烷酮聚合物，其在每种情况下基于聚合物固体含量在制备时测定的过氧化物含量不超过50ppm，优选不超过20ppm，特别优选不超过10ppm和/或在制备后至多3个月内在任何所需时间测定的过氧化物含量不超过100ppm，优选不超过50ppm，特别优选不超过20ppm，例如小于10ppm或甚至小于5ppm。过氧化物含量在这里借助硫酸氧钛方法按照欧洲药典第7版测定。这些乙烯基内酰胺聚合物基于聚合物固体含量同样具有的残留单体含量对每一所用单体而言不超过100ppm，优选不超过50ppm，特别优选不超过20ppm，非常特别优选不超过10ppm，尤其不超过5ppm，例如小于1ppm。

根据本发明用于稳定氧化敏感性低过氧化物聚合物以防过氧化物形成的方法为其中在聚合过程中或在聚合之后，将至少一种无机磷化合物分一次或多次以使得每千克最终聚合物的聚合物固体含量的总磷含量为2*10^-5至0.02mol的量的加入且将以该方法处理的聚合物置于保护气体填充的密封包装形式中。在该方法的优选实施方案中，保护气体具有小于0.5体积%氧。

在该方法的另一优选实施方案中，无机磷化合物选自磷的氧化态为+1、+2、+3、+4或混合氧化态的磷的含氧酸及其盐。

在该方法的另一优选实施方案中，聚合物选自(i)N-乙烯基化合物的均聚物和共聚物、水溶性或水不溶性交联的N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物和共聚物、N-乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯基酯共聚物，(ii)两种或更多种这些聚合物的混合物，或(iii)包含一种或多种这些聚合物的混合物。

这些优选的实施方案当然可以按需彼此组合。在一个特别优选的实施方案中，组合这三个优选实施方案。

在该方法的一个实施方案中，在聚合完成至少90%，优选完成至少95%，特别优选完成至少98%，非常特别优选完成至少99.9%，例如99.99%或甚至达到完全转化的时间加入磷化合物。转化在这里总是指反应混合物中的可聚合组分，即乙烯基内酰胺，单体a)、b)和c)，如果用于聚合的话。

在该方法的另一实施方案中，仅在聚合结束之后、在随后的后聚合结束之后或在随后的后处理如酸性水解、汽提、蒸汽蒸馏或热蒸馏之后加入磷化合物。最后加入时间为在聚合物溶液或聚合物悬浮液至呈包装形式的瓶装聚合物产品的装瓶之后。如果设计干燥所得聚合物溶液或聚合物悬浮液而得到固体聚合物，则磷化合物的加料最迟在干燥过程中进行，例如在喷雾干燥过程中加入。

如果要求聚合物溶液或聚合物悬浮液作为最终产品，则优选在所有后处理结束之后和在装瓶之前加入。因此，例如通过混合或由于在倾入包装形式时的湍流而可以实现与聚合物的良好混合。

如果要求固体聚合物作为最终产品，则优选在干燥之前直接加入要干燥的溶液或悬浮液，使得磷化合物均匀分布于溶液或悬浮液中。

制备聚合物的方法通过常规制备方法，在乙烯基单体的情况下通常通过在水、有机溶剂或其混合物中聚合而进行，但也可以在不存在溶剂下以本体聚合进行。然而，取决于单体的溶解性，悬浮聚合、乳液聚合或沉淀聚合也是可能的。

有机溶剂的典型代表例如是C₁-C₈醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丁醇、乙二醇、甘油、乙醚。优选使用甲醇、乙醇和/或异丙醇。

水可以是质量可变的水：工业级质量的水，天然存在质量的水如地表水、河水或地下水，还有提纯水。提纯(“纯”)水可以通过诸如单次蒸馏或多次蒸馏、软化、扩散、吸附的提纯方法、借助离子交换剂以及还有活性炭或其他吸收剂、借助过滤方法如超滤或渗析提纯。提纯水为在这里通常用于指单次或多次蒸馏水以及还有完全软化水的术语。

优选使用有机溶剂、水或其混合物。非常特别优选主要使用水，尤其是提纯水。

聚合通常以自由基聚合进行，在大多数情况下由加入自由基形成物质引发。不同的是所谓的米花状聚合通常在不加入该类物质下自发进行。

聚合可以在这里借助熟练技术人员已知的所有方法开始，例如通过加入自由基形成剂如偶氮引发剂、过氧化物、氧化还原体系以及UV光和/或辐射。优选加入自由基形成剂，尤其是偶氮引发剂、有机过氧化物和/或过氧化氢。

制备在可溶性交联聚合物的情况下优选在溶液中进行，在水溶性交联聚合物的情况下特别优选在水溶液中进行。在不溶性交联聚合物，如聚乙烯基吡咯烷酮米花状聚合物的情况下，该制备在没有稀释剂下或者作为沉淀聚合进行。在沉淀聚合的情况下，由单体的水溶液或水分散体开始，得到聚合物水分散体(在大多数情况下为悬浮液)。优选在水不溶性交联聚乙烯基吡咯烷酮米花状聚合物的情况下，其制备借助在提纯水中的沉淀聚合(“米花状聚合”)进行。

适合本发明米花状聚合物的制备方法尤其描述于EP1263813B1(整个文件)和DE19547761A1(第2页第61行至第3页第29行和实施例1a)中，在这里明确参考该文献。

其他合适的制备说明可以在EP-A88964，EP-A438713或WO2001/068727以及还有US3,277,066和US5,286,826中找到。

同样可能且由本发明所包括的是使用由EP1263813B1已知用于借助惰性气体气流和/或还原剂在调节米花状聚合物粒度下米花状聚合的方法，其工艺步骤描述于段落[0011]，[0019]-[0025]以及还有实施例中，这里参考该文献的全部内容。

合适的反应容器是所有熟练技术人员已知适合该类反应的容器，如搅拌反应器、管式反应器、挤出机、捏合机或流化床反应器。优选在搅拌反应器中进行沉淀聚合。本体聚合优选在搅拌反应器或捏合机中进行。

制备的聚合物溶液或分散体通常具有5-80重量%，优选5-60重量%的固体含量。在分散体的情况下，固体含量特别优选为5-25重量%，尤其是8-15重量%。

特别优选使用如下那些量的磷化合物，以使得在制备后的聚合物中仅那些量残留，从而总灰分含量(也称炽灼残渣)和磷化合物的最大含量(当使用两种或更多种物质作为磷化合物时，相应含量涉及各单独物质)和总磷含量满足根据“相关法规”的特殊要求。

控制最大灰分含量和相应聚合物的某些物质的含量限度的该类“相关法规”在相应应用领域为熟练技术人员所已知。在药物领域相关的法规例如为the EuropeanPharmacopeia(Ph.Eur.)，the Japanese Pharmacopeiafor Excipients(JPE)，the US-American Pharmacopeia(USP)或the German Pharmacopeia(DAB)，在每种情况下为它们的最新有效版本。与食品领域相关的法规例如为由美国the Food and Drug Administration(FDA)发布的那些或来自德国食品立法的那些。

因此，在特定工作领域的熟练技术人员知道对于应用而言必须认为哪些特定法规相关并且因此可以直接确定总灰分含量的上限和物质的上限以及存在和待观察的物质类别。

在实施本发明的特殊情况下，熟练技术人员通常会参考相关法规来首先确定容许的总灰分含量和相应聚合物的特定上限，然后计算单独磷化合物和总磷含量的容许量。同样，他通过通常已知的方法确定实际总灰分含量和没有处理该聚合物的相应含量。熟练技术人员可以由没有处理时的含量和根据相关法规的容许上限之间的差别直接计算对该聚合物而言磷化合物的最大加入量。对于该加入量，他通常基于最大加入量确定约5-10%的安全边际，以能够考虑生产中的波动。在选取的方法中确定正常变化并且随后对该方法设定合适的安全边际对本领域熟练技术人员是容易的。

根据本发明，在聚合之后可以额外将还原剂和/或抗氧化剂加入低过氧化物的聚合物中。结果可以再次改善对抗氧化和/或进一步过氧化物形成的稳定性。

“抗氧化剂”可以是单独化合物或两种或更多种抗氧化剂的混合物。该类化合物也称为自由基清除剂且就本发明而言由术语“抗氧化剂”所包括。

“还原剂”可以是单独化合物或两种或更多种还原剂的混合物。

如果使用还原剂和其他抗氧化剂，则该加料可以平行或依次进行。优选依次加料。特别优选首先加入还原剂，然后加入其他抗氧化剂。

如果加入还原剂，则其加料在加入磷化合物之前进行。如果使用抗氧化剂，则其加料在加入磷化合物之前或之后，优选之后进行。

可以将还原剂和/或抗氧化剂和磷化合物加入以液体、固体形式、分散或溶于合适溶剂中的形式存在的聚合物中。优选的溶剂与在每种情况下用于制备的液体相同。特别优选水。

磷化合物和任选地还原剂和/或抗氧化剂的加入通常在10-100℃，优选15-80℃，特别优选20-60℃的温度下进行。对该加料而言优选的pH范围为3-11，优选5-10，特别优选6-9。

如果使用还原剂，则在加入还原剂之后，然后通常有一段等待时间，有利的是在升高的温度下等待。在该等待时间内，聚合物溶液或分散体保持在20-90℃，优选40-80℃的升高温度下，并且优选彻底混合。该等待时间通常持续几分钟至几小时，优选至少5分钟，特别优选至少30分钟，非常特别优选至少60分钟，但通常不超过4小时，优选不超过2小时。

加入磷化合物任选随后有另一段等待时间，优选同样彻底混合。在加入磷化合物之后的该另一等待时间通常持续几分钟至几小时，优选至少5分钟，特别优选至少10分钟，非常特别优选至少15分钟，但通常不超过2小时，优选不超过1小时。

任选加入抗氧化剂任选随后有另一段等待时间，优选同样彻底混合。在加入抗氧化剂之后的该另一等待时间通常持续几分钟至几小时，优选至少5分钟，特别优选至少15分钟，非常特别优选至少30分钟，但通常不超过2小时，优选不超过1小时。

随着聚合物溶液或分散体的量增加，在每种情况下在加入还原剂、磷化合物和抗氧化剂之后等待时间也要增加。所述时间已经适合在几吨聚合物规模下在搅拌反应器中的工业生产。

因此，对其他方法的调节对熟练技术人员而言可以容易地进行。

在这里应考虑在加入磷化合物和任选的抗氧化剂之后的等待时间的显著增加通常不产生重要作用。就此而言，这仅仅是必要的-由于当然还在混入还原剂的情况下-以确保与聚合物的彻底混合和均匀分布于聚合物中。

就本发明而言，还原剂为二氧化硫、亚硫酸或亚硫酸盐，优选碱金属或碱土金属亚硫酸盐，例如亚硫酸钾、亚硫酸氢钾、亚硫酸锂、亚硫酸氢锂、亚硫酸钠或亚硫酸氢钠，以及亚硫酸铵和亚硫酸氢铵，特别优选亚硫酸钠、亚硫酸氢钠和二氧化硫。非常特别优选呈水溶液的二氧化硫。

如果要使用还原剂和/或抗氧化剂，则甚至少量就够了。

还原剂例如基于固体聚合物可以以0.005-1重量%，优选至少0.01重量%，特别优选至少0.03重量%，优选至多0.5重量%，特别优选至多0.20重量%的量使用。

抗氧化剂例如基于固体聚合物可以以0.01-1重量%，优选至少0.03重量%，特别优选至少0.05重量%，优选至多0.5重量%，特别优选至多0.25重量%的量使用。

根据本发明可以使用的合适抗氧化剂例如由WO2010/072640第25页以抗氧化剂已知，在这里明确参考该文献。

因此，适合作为抗氧化剂的例如是抗坏血酸，赤藻糖酸，去甲二氢愈创木酸，乙氧基喹，红没药醇，抗坏血酸棕榈酸酯或BHT(“丁羟基甲苯”：2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚)，这些物质的衍生物和盐或上述物质的混合物。

例如，还可以使用例如抗坏血酸的铵、碱金属、碱土金属盐，如抗坏血酸铵、抗坏血酸钠或抗坏血酸镁或其混合物。同样合适的是例如抗坏血酸与无机酸或有机酸的酯，如抗坏血酸碳酸酯、抗坏血酸磷酸酯、抗坏血酸硫酸酯、抗坏血酸硬脂酸酯或抗坏血酸棕榈酸酯，还有其铵、碱金属、碱土金属盐，例如抗坏血酸磷酸酯钠或抗坏血酸棕榈酸酯钠。同样可以使用赤藻糖酸的类似化合物。同样可以使用所有上述化合物的混合物。

作为抗氧化剂，优选使用抗坏血酸，赤藻糖酸，这些酸的碱金属、碱土金属或铵盐，其衍生物，如酯、醚或酰胺或上述物质的混合物。特别优选使用抗坏血酸或赤藻糖酸，非常特别优选仅使用抗坏血酸。

当使用还原剂和抗氧化剂时，特别优选使用二氧化硫作为还原剂和抗坏血酸和/或赤藻糖酸作为其他抗氧化剂，尤其仅使用二氧化硫和抗坏血酸。

特别优选在本发明方法中使用磷化合物和抗氧化剂而不使用还原剂。

非常特别优选在本发明方法中使用磷化合物，而不使用还原剂和氧化剂。

因此，本发明聚合物特别优选仅包含磷化合物和抗氧化剂而不包含还原剂。

因此，本发明聚合物非常特别优选仅包含磷化合物而不包含抗氧化剂和还原剂。

磷化合物、任选地还原剂和任选地抗氧化剂的加入在每种情况下优选在彻底混合如搅拌下进行。通过吹入气体，例如保护性气体，或者通过使用和不使用静态混合机泵送循环而混合也是可能的，正如两种或更多种方法的组合用于彻底混合一样。

聚合之后可以但不必须进行后聚合。为了后聚合，可以例如加入自由基形成剂(引发剂)。所有熟练技术人员已知的引发剂原则上合适。为了在米花状聚合情况下进行后聚合，优选水溶性偶氮引发剂，其分解产物对于该聚合物的目标用途未被禁止，即例如不引起浑浊、气味或毒性。

任选还额外在后聚合之后，也可以例如进行化学后处理如酸性或碱性水解以降低残留单体。此外，物理后处理也是可能的，例如蒸馏、蒸汽蒸馏和/或汽提。

在聚合和可能的随后后处理之后，通常将水不溶性交联米花状聚合物如尤其是PVPP与溶剂分离，在大多数情况下通过过滤。这之后通常洗涤一次或多次，通常用提纯水如蒸馏水洗涤。然后在大多数情况下例如通过压制该聚合物而降低水含量。

由于残留在聚合物中的磷化合物和任选抗氧化剂以及任选还原剂的量可能由于洗涤而更低，所以在聚合物中的磷化合物和任选抗氧化剂以及任选还原剂的量可以在干燥之前和洗涤和挤压之后借助简单的测定直接确定。

如果残留在用于干燥的聚合物中的量低于要求，则通过在干燥之前重复调节聚合物中磷化合物的量和测定磷化合物在固体聚合物中的量可以容易调节残留在固体聚合物中的磷化合物量。

磷量的调节可以例如通过提高在洗涤步骤之前或在洗涤步骤之中加入的量，借助在挤压之前直接加入例如以固体或溶液或分散体例如通过喷雾而进行。

聚合和任选物理和/或化学后处理如酸性水解、汽提、蒸馏、吸附、用还原剂和/或抗氧化剂的后处理且磷化合物的添加预期在保护气体气氛下进行。

需要的话，可以通过在聚合和任选后处理之后干燥将该聚合物转化成固体聚合物，例如可倾注聚合物。干燥方法为熟练技术人员所已知。

干燥例如可以通过喷雾干燥、转鼓干燥或另一热风或接触-热干燥进行。借助真空干燥或冷冻干燥的干燥也是可能的。所有其他干燥方法原则上同样合适。具有喷雾的干燥方法如喷雾干燥和借助接触表面的干燥如转鼓干燥是优选的干燥方法。

然而，还可以省去干燥，例如如果需要聚合物溶液或分散体。

保护气体气氛为用于指由保护气体(与“惰性气体”同义)如氮气、氦气、氩气和/或二氧化碳或其混合物完全或部分替换空气的术语。合适保护气体优选氮气。优选地，使用保护气体，尤其是氮气使得体系中的氧含量小于50000ppm，优选小于20000ppm，特别优选小于10000ppm，非常特别优选小于5000ppm。因此，例如可以实现小于1000ppm或甚至小于500ppm的氧含量(ppm：基于气体体积；5000ppm对应于0.5体积%)。

在一个优选实施方案中，聚合物在具有小于20000ppm，特别优选小于5000ppm，非常特别优选小于1000ppm的氧的氮气保护气体气氛下制备。

在一个优选实施方案中，后聚合、物理、化学或其他后处理如洗涤和/或使用还原剂和/或抗氧化剂的后处理以及磷化合物的加料在具有小于20000ppm，特别优选小于5000ppm，非常特别优选小于1000ppm，例如小于500ppm的氧的氮气保护气体气氛下进行。

为了避免在干燥过程中过氧化物由于氧的重新形成并因此达到甚至更低的过氧化物含量，干燥也可以在保护气体，尤其是在具有小于50000ppm，优选小于20000ppm，特别优选小于10000ppm，非常特别优选小于5000ppm，尤其是小于1000ppm，例如小于500ppm的低残留氧含量的保护气体下进行。

因此，根据本发明低过氧化物聚合物干燥而得到固体聚合物，尤其是乙烯基内酰胺聚合物如水不溶性交联的聚乙烯基吡咯烷酮的固体聚合物借助温热干燥气体，尤其是在保护气体如具有低残留氧含量的氮气下进行。

根据本发明的稳定方法的进行使得在密封包装形式中，包含使得每千克最终聚合物的聚合物固体含量的总磷含量为2*10^-5至0.02mol的量的至少一种无机磷化合物的氧化敏感性低过氧化物聚合物在具有小于20000ppm，优选小于5000ppm，特别优选小于2000ppm，非常特别优选小于1000ppm，尤其是小于500ppm的氧含量的保护气体气氛下存在。

合适聚合物通常在干燥和任选的随后筛分和/或筛选步骤之后直接包装在合适的包装材料中。聚合物溶液和分散体通常直接包装在合适的包装形式中。

原则上可以使用所有对药物、食品或化妆品应用或在每种情况下需要的应用合适且容许的包装材料。

对氧气具有低渗透性或者基本不渗透氧气的材料是有利地作为包装形式用材料。通过在储存过程中避免聚合物与氧气接触或者使该接触最小化，再次进一步降低该聚合物的进一步氧化。

此外，为了在保护性气体下进行聚合和/或随后步骤和/或干燥，聚合物的包装当然也可以额外在氮气或稀有气体充气下或借助施加真空进行。当然，仅使用惰性包装材料，尤其如对氧气具有很小渗透性或者基本没有渗透性的材料和膜也进一步改善聚合物对抗氧化和过氧化物聚集的稳定性。在保护性气体下在该类惰性包装材料中包装自然进一步改善了该结果。

优选地，在稳定方法结束时，聚合物以密封包装形式存在于保护气体气氛下。

合适的包装材料和包装方法例如由DE202009000692U1和WO2010052088A1已知。

本发明包括将多层膜用于WO2010052088A1中公开的包装形式，其中公开的包装形式，其中公开的外包装以及其中公开的包装方法，公开于第12页第12行至第25页第14行以及附图1-9及其在第25页第16行至第28页第7行的说明，将其全部公开内容在此并入。所引用的说明书公开了其中具有阻挡层性能的多层膜，其包含相对于气体，尤其是氧，具有具体最大氧渗透性和具体最大水蒸汽渗透性的渗透性的阻挡层。此外，公开了为此使用的该类多层膜的层结构和生产和进料。还公开了由这些多层膜制成的包装形式，形式如侧角撑板袋、软管和圆形软管，该类包装形式的性能。同样公开了用于密闭该类包装的各种选择。此外还公开了将呈粉末、溶液或分散体的聚合物填充至该类包装形式，尤其是在惰性条件下的方法。也公开了用于该类包装形式的外包装。附图1-9显示了多层膜、包装形式和外包装的结构。

就本发明而言，在WO2010052088A1中优选的实施方案也为多层膜和该膜的其他进料、包装形式和包装方法的优选实施方案，其中就本发明而言，额外还优选铝而不是EVOH作为阻挡层的材料。

就本发明而言，其他优选的阻挡层因此也为因而在WO2010/072640第14页第2-12行公开的聚乙烯醇聚合物，尤其是第14页第14-24行的乙烯-乙烯醇聚合物。

如果将铝用作阻挡层，则原则上可以预期与WO2010052088A1中所公开的相同的制备程序和用途。这里优选由至少3个层构成的层结构，其中铝层为中间层且两个聚合物层，优选防水性聚合物层在两侧。还可以在聚合物层和铝层之间使用粘合剂层，由此产生四层或五层膜。用于在阻挡层两侧的这些聚合物层的合适聚合物原则上为所有为此在WO2010052088A1第13页第31-42行公开的聚合物。优选选自聚酯、聚酰胺、聚氯乙烯、玻璃纸或聚烯烃的聚合物。特别优选聚烯烃，非常特别优选聚乙烯，尤其是软质相对柔软膜适合等级如LDPE和LLDPE。

合适粘合剂层优选为此在WO2010052088A1第14页第26行至第15页第12行所公开的聚合物。

优选具有层结构聚乙烯/粘合剂层/铝/粘合剂层/聚乙烯的5层膜。

两种或更多种相同或不同阻挡层在一个层压膜中的使用同样是可能的。因此，例如可以使用一个或多个铝层和一个或多个乙烯-乙烯醇聚合物层或由铝和乙烯-乙烯醇聚合物制成的那些的组合。在两个阻挡层的情况下，则至少7个层的膜通常由外层、粘合剂层、第一阻挡层、粘合剂层、第二阻挡层、粘合剂层和内层构成。

特别优选如WO2010052088A1第18页第23行至第19页第3行所述多层膜作为圆形软管的用途。

本发明另一方面为氧化敏感性低过氧化物聚合物在化妆品或药物制剂，农业、饮料、食品、动物饲料、食品增补或动物饲料增补领域中的制剂，以及用于医疗应用中的用途。聚合物在这里可以用作活性成分或助剂。由此避免可能因重金属或酶或硫化合物引起的过敏反应或其他不相容性。

本发明聚合物同样已经证明对于在技术，例如医疗技术如渗析膜或其他物质，与身体或体液接触或者送入体内或引入体内的设备或装置中使用是有利的。同样有利的是用于颜色和/或气味重要的应用中，如发用化妆品、凝胶、显示器、光致蚀刻剂、粘合剂或表面涂敷，例如用于纸张和透明塑料。

其他可能的应用为作为在清净剂和清洁剂或技术应用如膜、气体水化物抑制剂、陶瓷、光致蚀刻剂、凝胶、涂料、膜涂料、显示器、金属框架和金属开采领域中的助剂或活性成分。

优选在化妆品或药物制剂，农业、饮料、食品、动物饲料、食品增补或动物饲料增补领域中的制剂，以及用于医疗应用中的用途。

特别优选在化妆品或药物制剂中的用途。尤其是发现在药物制剂中的用途。

氧化敏感性低过氧化物乙烯基内酰胺聚合物用于药物配制剂如固体剂型是特别合适的。

对于在药物配制剂中的该用途优选的乙烯基内酰胺聚合物是水溶性和水不溶性交联乙烯基吡咯烷酮聚合物如聚乙烯基吡咯烷酮和PVPP以及水溶性乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯聚合物。非常特别优选聚乙烯基吡咯烷酮聚合物。尤其优选水不溶性交联聚乙烯基吡咯烷酮米花状聚合物。

除了本发明聚合物和任选地活性成分外，该类配制剂通常还包含对熟练技术人员常规且已知的其他助剂如粘合剂、崩解促进剂、片剂崩解剂、表面活性剂、掩味剂、润滑剂、膜涂料、填料和/或甜味剂。所有这些物质原则上适合与本发明聚合物一起使用。

所有已知活性成分原则上适合作为活性成分。可能的活性成分例如公开于US2008-0181962段落[0071]倒数第7行至该段结尾，在这里明确参考该文献。

所有应用领域原则上是可能的，例如US2001-0010825第1页段落[0029]最后一行至段落[0074]结尾中所述的那些以及其中所述活性成分实例，在这里同样分别明确参考该文献。

考虑到现有技术，完全惊人的是该少量的磷化合物的使用允许制备、包装和储存在密封的保护气体填充的包装形式，由此为用户提供该稳定低过氧化物聚合物，其甚至在长期储存之后且甚至是在空气中的短期处理时具有实践上不可测量或仅非常低的过氧化物含量。

不同的是，已知聚合物显示出显著过氧化物含量，甚至是在未打开的原始包装下，其在进一步储存，尤其是在与空气接触时急剧且快速增加。

因此，根据本发明，非常显著，尤其是在长储存期-在密闭的原始包装形式中在保护气体气氛下以及在短期在空气中-观测到过氧化物含量的稳定降低。因此，在制备之后测定的起初已经非常低的过氧化氢含量的本发明聚合物开始观测到过氧化物含量没有增加或仅最低限度的增加(与非本发明聚合物相比)。

惊人的是可以由本发明方法得到的氧化敏感性低过氧化物聚合物对于储存过程中过氧化物含量的升高具有明显可测量的但时间有限的稳定，即使包装材料在更大程度上可渗透氧气，如果包装不完全密闭以对抗氧气进入，例如在包装损坏的情况下，和/或聚合物位于大于2体积%到正常空气及其已知氧气含量的相对于高氧气含量的气氛中。

使用根据本发明将聚合物包装在密封的保护气体填充的包装形式中的稳定方法的结果还可以进一步改善：因此，在装瓶之前的工艺步骤在保护气体下进行，尤其是干燥在保护气体下进行，聚合之后可测量的过氧化物含量与不在保护气体或具有较高氧含量下的制备和处理，尤其是干燥相比进一步降低，且甚至在储存过程中保持显著更低水平，由此显示出过氧化物值没有增加或仅非常缓慢的增加。

本发明因此尤其使聚合物中的过氧化物含量最小，且还改善了在热应力时的稳定性和在含氧介质中的稳定性。

该长期效果特别令人惊奇地还在不使用抗氧化剂下实现：熟练技术人员通常将抗氧化剂加入要保护的聚合物中作为保护以防在长时间内的氧化。单独使用正如熟练技术人员已知的一样不具有抗氧化效果且此外以本发明中该少量的无机磷化合物得到的效果因此是完全出乎意料的。

本发明低过氧化物的聚合物的一个优点是其稳定性，即其在制备之后直接呈现的诸如过氧化物含量、摩尔质量、颜色和/或气味的性能很少随时间变化，如果存在的话。过氧化物含量的测定尤其用作聚合物等级的度量。此外，可以使用气味和/或颜色以及在水溶性交联聚合物情况下还有摩尔质量、K值和溶液粘度。

该聚合物，尤其是乙烯基内酰胺聚合物中的过氧化物含量在本文中借助滴定碘法、借助硫酸氧钛试剂或借助铈试剂测定。这些方法对熟练技术人员是已知的，例如由Ph.Eur.7已知。所有方法原则上产生相当的结果。

本发明氧化敏感性低过氧化物聚合物，尤其是根据本发明的乙烯基内酰胺聚合物如聚乙烯基吡咯烷酮聚合物在这里在每种情况下基于聚合物固体含量在制备后测定的过氧化物含量不超过20ppm，优选不超过10ppm，特别优选不超过5ppm，和/或在制备后至多3个月内的任何所需时间测定的过氧化物含量不超过50ppm，优选不超过30ppm，特别优选不超过10ppm，非常特别优选不超过5ppm，例如不超过1ppm，其中过氧化物含量借助硫酸氧钛方法按照欧洲药典第7版测定。

具体而言，本发明的该聚合物具有的各所用单体的残留单体含量—基于聚合物固体含量—不超过100ppm，优选不超过50ppm，特别优选不超过20ppm，非常特别优选不超过10ppm，尤其不超过5ppm，例如小于1ppm。

K值(Fikentscher K值；例如见Bühler，“聚乙烯基吡咯烷酮—药物赋形剂”，Springer，2005，第40-41页)为在限定条件下溶液粘度的度量。因此，它是摩尔质量的直接度量。如果摩尔质量变化，例如因氧化过程而变化，则这导致摩尔质量增加(导致K值增加)或摩尔质量降低(导致K值降低)并因此导致K值变化。

过氧化物在该聚合物中的聚集和降解是一种该氧化过程。

因此，本发明聚合物和可以由本发明方法得到的聚合物在储存时还具有K值的稳定性，因此具有摩尔质量的稳定性。因为摩尔质量以及因此K值直接与溶液粘度相关，所以溶液粘度也因此不变或者与不使用本发明方法相比仅以低得多的程度变化。

本发明聚合物和可以由本发明方法得到的聚合物在室温下储存时呈现的K值变化基于该聚合物的起始K值在制备后3个月内的任何所需时间测定通常小于10%，优选小于5%，特别优选小于2%，非常特别优选小于1%，其中起始K值在该聚合物的制备后按照Fikentscher测定。

对于不溶性交联聚合物，正如熟练技术人员知晓的那样，该K值不能测定且因此也没有描述。

该聚合物的颜色取决于应用是重要的且通常应尽可能轻，优选完全无色。颜色例如可以借助光谱方法测定且例如作为Hazen色数或碘色数或以根据the GermanPharmacopeia的颜色分类描述。这些测定为熟练技术人员熟知。

过氧化物在聚合物中的聚集和降解的氧化过程还产生赋予颜色的组分，它们改变，通常损害该聚合物的颜色，即取决于比色刻度尺，通常比之前具有显著更高的色值。

由于本发明方法，过氧化物聚集剧烈降低或者甚至被防止，因此降解也是这样。因此，聚合物颜色的变化降低或者甚至完全被防止。

结果，本发明聚合物，尤其是乙烯基内酰胺聚合物和可以由本发明方法得到的聚合物也实现了聚合物颜色在储存时的稳定性。

因此，本发明聚合物，尤其是乙烯基内酰胺聚合物和可以由本发明方法得到的聚合物在室温下储存之后呈现的色数增加在Hazen颜色(也称“Hazen色数”或“钴铂色数”)的情况下基于在制备后测定的起始色值在制备后3个月内的任何所需时间测定通常小于10%，优选小于5%，特别优选小于3%，非常特别优选1%或更小。

根据Hazen的颜色仅对于可溶性聚合物重要，并且在这里对于化妆品应用尤其重要。

另一方面，在药物领域中，按照药典和专著中的要求测定颜色。可以实现的本发明聚合物的颜色在这里对应于日本、美国和欧洲自2010年以来最新版的所有相关法规的要求并且甚至可以显著超过这些要求，即与所要求的相比具有更低颜色。这些要求和相关测量方法为熟练技术人员充分知晓。

因此，本发明聚合物，尤其是乙烯基内酰胺聚合物和可以由本发明方法得到的聚合物在室温下储存之后呈现的根据Ph.Eur.7的颜色的颜色增加基于在制备后测定的起始色值在制备后3个月内的任何所需时间测定通常小于3个刻度值，优选小于2个刻度值，特别优选小于1个刻度值，非常特别优选无偏差。

该聚合物的气味取决于应用同样是重要的。该聚合物不应具有坏的气味。同样，在储存时不应出现坏的气味。该聚合物的气味例如可以通过使用气味曲线的液面上部气体GC方法或通过嗅觉手段，例如使用人鼻子(例如由为该目的训练的人，如香料师)确定。由于就过氧化物聚集和分解而言的氧化过程，不仅形成赋予颜色的物质，而且形成例如导致“发霉”气味的形成气味的物质。

本发明聚合物，尤其是乙烯基内酰胺聚合物和可以由本发明方法得到的聚合物呈现仅非常低的不希望气味或基本不会变化为不希望的气味，这在制备后3个月内的任何所需时间测定。

下列实施例以示例性和非限制性方式说明本发明。

实施例

通过如欧洲药典第7版(Ph.Eur.7)中的硫酸氧钛方法测定所有样品的过氧化物含量。所述数字涉及ppm值(1ppm对应于1mg过氧化物/kg聚合物)，以过氧化氢当量计算和表示。

聚合物中的磷、钠和钾的含量借助ICP-MS方法(借助电感耦合等离子体的质谱法)而定量测定。次膦酸盐、膦酸盐和磷酸盐等经由离子色谱定量测定。

百分数为重量百分数。以“ppm”表示的数据基于重量(1ppm=1mg/kg)。以重量百分数和ppm表示的数据在每种情况下涉及固体聚合物(聚合物固体含量)，即溶液或分散体或悬浮液中存在的聚合物量。

在所有实施例中，磷化合物的加料在氮气(使用纯度为99.9体积%的氮气)下进行。其他后处理如干燥和储存同样在具有相同纯度的氮气下进行或如果说明则在空气下进行。

所用磷化合物：

使用膦酸的钠盐和钾盐(膦酸钠或膦酸钾；旧称亚磷酸盐)、焦膦酸的钠盐和钾盐(焦膦酸钠)以及次膦酸的钠盐和钾盐(次膦酸钠和次膦酸钾)。

所用所有膜满足德国、欧洲和美国当局和机构关于药物产品、食品等的包装的目前有效的规定，例如the European Pharmacopeia，theUS-American FDA的规定或德国关于包装的指南。

所用包装形式：

本发明包装形式/膜：1、2、3

对比包装形式/膜：4、5、6

包装形式1(膜1)、包装形式2(膜2):

呈柔性非自支撑膜袋形式的共挤出膜

阻挡层：EVOH聚合物，厚15μm(公差为+-3μm)

压力敏感性粘合剂：经马来酸酐改性的聚乙烯，Adoma SF700，MitsuiPetrochemical Industries

EVOH：EVAL^TM F(来自日本Kuraray)

聚乙烯：LDPE

具有在外侧的抗静电涂饰的膜袋具有侧角撑板袋形式。这些软管覆盖物(hosecovering)在底部热密封(在下软管边缘以上约10-20mm)。

膜厚总公差：+-8%(根据DIN53.370)

包装形式1：

层厚：150μm厚

层结构：聚乙烯/粘合剂层/EVOH/粘合剂层/聚乙烯

各层厚度[μm]：50/16.5/15/16.5/50(产物侧)

尺寸：950mm长，390mm宽，300mm角撑板宽，侧角撑板袋

包装形式2：

层厚：300μm厚

层结构：聚乙烯/粘合剂层/EVOH/粘合剂层/聚乙烯

各层厚度[μm]：145/10/15/10/120(产物侧)

尺寸：950mm长，390mm宽，300mm角撑板宽，侧角撑板袋

包装形式3(膜3)：

呈柔性非自支撑膜袋形式的层压膜

阻挡层：铝，厚15μm(公差为+-2μm)

压力敏感性粘合剂：经表面改性的聚乙烯，Mitsui Petrochemical Industries聚乙烯：LDPE

具有在外侧的抗静电涂饰的膜袋具有侧角撑板袋形式。该软管覆盖物在底部热密封(在下软管边缘以上约10-20mm)。

膜厚总公差+-8%(根据DIN53.370)

包装形式3：

层厚：200μm厚

层结构：聚乙烯/粘合剂层/铝/粘合剂层/聚乙烯

各层厚度[μm]：100/10/15/10/65(产物侧)

尺寸：950mm长，390mm宽，300mm角撑板宽，侧角撑板袋

包装形式4和5；铝-PE层压膜

通用积层原理：

层压层(外覆盖物)由铝/粘合剂层/聚酯/粘合剂层/PE构成。在与产物接触的内层PE之下为非层压膜(内覆盖物)。将该内覆盖物插入外覆盖物中；将两个覆盖物在底部连接热密封(在下软管边缘以上约10-20mm)。在软管边缘上端，将两个覆盖物借助以相同距离铺展的10个长度为10-15cm的粘合剂条连接在一起，其沿着下软管边缘至上软管边缘的方向进行。在上软管端的两个膜的牢固粘合在倾入产品中之后通过在上软管端热密封袋而进行。

该膜袋具有所谓的侧角撑板袋的形式。

包装形式4：(膜4)

层厚：0.224mm

阻挡层：铝

外覆盖物(外膜)：层结构：铝/粘合剂层/聚酯/粘合剂层/PE

各层厚度[μm]：12/20/12/20/80

内覆盖物(内膜)：聚乙烯：LDPE80μm(产物侧)

粘合剂层：生物碱

尺寸：950mm长，390mm宽，300mm角撑板宽，侧角撑板袋

包装形式5：(膜5)

层厚：0.264mm

阻挡层：铝

外覆盖物(外膜)：层结构：铝/粘合剂层/聚酯/粘合剂层/PE

各层厚度[μm]：12/20/12/20/100

内覆盖物(内膜)：聚乙烯：LDPE100μm(产物侧)

粘合剂层：生物碱

尺寸：950mm长，385mm宽，300mm角撑板宽，侧角撑板袋

包装形式6：(膜6)

聚乙烯膜，厚0.15mm

阻挡层：无

层结构：聚乙烯

层厚[μm]：150

聚乙烯：HDPE

尺寸：1000mm长，380mm宽，300mm角撑板宽，侧角撑板袋

本发明实施例：

实施例1)：聚乙烯基吡咯烷酮，K值为30，固体粉末；

128.387mg膦酸钠(0.001235mol磷)/kg聚合物

实施例2)：聚乙烯基吡咯烷酮，K值为25，固体粉末；

207.588mg膦酸钾(0.001729mol磷)/kg聚合物

实施例3)：聚乙烯基吡咯烷酮，K值为90，固体粉末；

468.630mg焦膦酸钠(0.002985mol磷)/kg聚合物

实施例4)：聚乙烯基吡咯烷酮(水不溶性交联；“PVPP”，由1.99重量%交联剂二乙烯基亚乙基脲和乙烯基吡咯烷酮制备)，固体粉末;

172.048mg次膦酸钠(0.002264mol磷)/kg聚合物

实施例5)：聚(乙烯基吡咯烷酮-co-乙酸乙烯基酯)，K值为38，

乙烯基吡咯烷酮与乙酸乙烯基酯的重量比=60：40；固体粉末;

64.193mg膦酸钠(0.0006174mol磷)/kg聚合物

69.506mg次膦酸钾(0.0007546mol磷)/kg聚合物

总磷含量：0.001372mol磷/kg聚合物

实施例1-5的聚合物通过已知方法聚合(实施例1和2：过氧化氢作为引发剂，水作为溶剂，固体含量分别为40重量%和45重量%；实施例3：Wako V59作为引发剂，水作为溶剂，固体含量为23重量%；实施例5：过新戊酸二叔丁基酯作为引发剂，异丙醇/水90：10作为溶剂；实施例4：借助米花状聚合在水中由2重量%二乙烯基脲作为交联剂和98重量%N-乙烯基吡咯烷酮制备)并在聚合经由洗涤(仅实施例4)和干燥直至热密封用聚合物填充的包装形式的所有工艺步骤的过程中保持在氧含量为小于1体积%的氮气保护气体气氛下。

在后聚合结束之后(实施例2、3和5)或者在后聚合和随后的用甲酸的酸性水解之后(实施例1)，在每种情况下使聚合物与所述量的相应磷化合物混合且搅拌45分钟(聚合物批料大小：8立方米反应器体积)。

在实施例4的情况下，在后聚合之后磷化合物以300mg的量加入并搅拌35分钟(聚合物批料大小：5立方米反应器体积)，然后过滤，用含磷化合物的水后洗涤两次(500mg/L洗涤溶液)并在每种情况下过滤，然后使聚合物挤出。然后直接在干燥之前以湿聚合物测定并在干燥之后再次测定磷化合物的量。

将所有包装形式1-5插入作为外包装的纸板中，将包装形式6插入具有密闭盖的HD-PE鼓(在内侧边缘弹性体密封)，填充，蒸发并然后用氮气充气(对于实施例1-5纯度为99.8体积%，对于对比实施例纯度为99体积%)，热密封并然后在卡片盒或用盖密封的鼓中在所述储存条件下储存所述储存时间。

储存的包装数对应于设计的测量点：在每个测量点，则使用从其填充直至测量从未打开的包装以避免由于打开和重新密封所导致的污染或失真。

实施例1-5的制备之后的包装中达到的气体含量：氮气为99.7体积%，氧气含量小于0.03体积%。

储存在30℃和70%相对湿度以及45℃和75%相对湿度下进行。作为比较，样品还在铝-PE膜袋中在5℃下储存。

过氧化物的初始值在填充和储存在每种情况下所述的月数后测定。过氧化物含量通过根据硫酸氧钛方法按照欧洲药典第7版的UV光度测定而测定。

下表详细列出了结果。

所用缩写：

n.d.=未测定

%r.h.=相对湿度百分数

表1：本发明实施例1-5-结果

实施例3)：聚乙烯基吡咯烷酮，K值为90，固体粉末

包装形式2(实施例3b)和3(实施例3c)

参考实施例4的分析：

在制备2个月后测定内容物得到这些值：

磷含量：0.00224mg/kg聚合物，钠含量：0.0902mg/kg聚合物

次膦酸盐和磷酸盐能够定量测定。膦酸盐由于少量仅能定性测定。

磷回收率：在测量精确度范围内为100%

对比实施例

对比实施例可参见WO2010052088A1。所有其中公开的实施例显示了将多层膜用于包装聚合物而不向聚合物中加入磷化合物，其中使用其他相同的多层膜，由这些多层膜制成的相同包装形式和相同包装方法。与本发明的本发明实施方案相比较的不同仅在于使用磷化合物以及在排除氧下的严格处理。

WO2010052088A1中公开的实施例(该发明或对比实施例)均没有显示出在制备后至多6个月的时期内过氧化物含量永久性地小于20ppm的聚合物。

膜和由这些膜制成的包装形式参见如下本申请和WO2010052088A1中的等同物：

例如将WO2010052088A1的各实施例在这里也作为本发明的对比实施例给出。表的第一栏中所说明的实施例编号对于WO2010052088A1中的编号：

对比实施例1)

(对应于WO2010052088的实施例1)：聚乙烯基吡咯烷酮，K值为30，固体粉末；包装形式2

包装形式6(对应于WO2010052088的包装形式5)

对比实施例2)

(对应于WO2010052088的实施例2)：聚乙烯基吡咯烷酮，K值为25，固体粉末；包装形式2

包装形式4(对应于WO2010052088的包装形式3)

对比实施例3)

(对应于WO2010052088的实施例3)：

聚乙烯基吡咯烷酮，K值为90，固体粉末；包装形式2

包装形式5(对应于WO2010052088的包装形式4)

对比实施例4)

(对应于WO2010052088的实施例8)：

聚乙烯基吡咯烷酮，水不溶性交联的(米花状聚合物)，固体粉末

包装形式1

包装形式4(对应于WO2010052088的包装形式3)

对比实施例5)

(对应于WO2010052088的实施例9)：

聚(乙烯基吡咯烷酮-co-乙酸乙烯基酯)，K值为38，乙烯基吡咯烷酮与乙酸乙烯基酯的重量比=60:40；包装形式2

包装形式4(对应于WO2010052088的包装形式3)

Claims (17)

1.一种含于密封的保护气体填充的包装形式中的氧化敏感性低过氧化物的聚合物，包含使得每千克聚合物固体的总磷含量为2*10^-5至0.02mol的量的至少一种无机磷化合物，其中所述无机磷化合物选自磷氧化态为+1、+2、+3、+4或混合氧化态的磷的含氧酸及其盐，所述聚合物选自包含N-乙烯基化合物的均聚物和共聚物、水溶性和水不溶性交联的N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物和共聚物以及N-乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯基酯共聚物中的一种或多种的混合物。

2.根据权利要求1的聚合物，其中所述保护气体包含小于0.5体积％氧。

3.根据权利要求1的聚合物，其中所述磷氧化态为+1或+3。

4.根据权利要求1的聚合物，其中所述磷化合物为碱金属盐。

5.根据权利要求3的聚合物，其中所述磷化合物为碱金属盐。

6.根据权利要求1-5中任一项的聚合物，其中所述包装形式包含至少一个阻挡层。

7.根据权利要求6的聚合物，其中所述阻挡层选自铝以及乙烯和乙烯醇的聚乙烯醇共聚物。

8.根据权利要求1-5中任一项的聚合物，其中所述包装形式包括由聚酯、聚酰胺、聚氯乙烯、玻璃纸或聚烯烃制成的层。

9.根据权利要求6的聚合物，其中所述包装形式包括由聚酯、聚酰胺、聚氯乙烯、玻璃纸或聚烯烃制成的层。

10.根据权利要求1-5中任一项的聚合物，其中所述包装形式由具有至少3个层的复合膜构成。

11.根据权利要求8的聚合物，其中所述包装形式由具有至少3个层的复合膜构成。

12.根据权利要求6的聚合物，其中将至少一种防水性层施加至至少一个阻挡层的一侧或两侧。

13.一种含于密封的保护气体填充的包装形式中的氧化敏感性低过氧化物的聚合物，包含使得每千克聚合物固体的总磷含量为2*10^-5至0.02mol的量的至少一种无机磷化合物，其中所述无机磷化合物选自磷氧化态为+1、+2、+3、+4或混合氧化态的磷的含氧酸及其盐，其中所述聚合物选自N-乙烯基化合物的均聚物和共聚物、水溶性和水不溶性交联的N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物和共聚物、N-乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯基酯共聚物和两种或多种这些聚合物的混合物。

14.一种稳定氧化敏感性聚合物以防过氧化物形成的方法，其中在聚合过程中或在聚合之后，分一次或多次加入使得每千克最终聚合物的聚合物固体含量的总磷含量为2*10^-5至0.02mol的量的至少一种无机磷化合物且将以该方法处理的聚合物置于保护气体填充的密封包装形式中，其中所述无机磷化合物选自磷氧化态为+1、+2、+3、+4或混合氧化态的磷的含氧酸及其盐，所述聚合物选自包含N-乙烯基化合物的均聚物和共聚物、水溶性和水不溶性交联的N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物和共聚物以及N-乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯基酯共聚物中的一种或多种的混合物。

15.根据权利要求14的方法，其中所述保护气体包含小于0.5体积％氧。

16.一种稳定氧化敏感性聚合物以防过氧化物形成的方法，其中在聚合过程中或在聚合之后，分一次或多次加入使得每千克最终聚合物的聚合物固体含量的总磷含量为2*10^-5至0.02mol的量的至少一种无机磷化合物且将以该方法处理的聚合物置于保护气体填充的密封包装形式中，其中所述无机磷化合物选自磷氧化态为+1、+2、+3、+4或混合氧化态的磷的含氧酸及其盐，其中所述聚合物选自N-乙烯基化合物的均聚物和共聚物、水溶性和水不溶性交联的N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物和共聚物、N-乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯基酯共聚物和两种或多种这些聚合物的混合物。

17.根据权利要求1-13中任一项的聚合物在化妆品或药物制剂、农业化学活性成分的制剂，在食品、动物饲料、食品增补或动物饲料增补领域中的制剂中的用途。