[go: up one dir, main page]

CN103435514A - 基质金属蛋白酶抑制剂及其用途 - Google Patents

基质金属蛋白酶抑制剂及其用途 Download PDF

Info

Publication number
CN103435514A
CN103435514A CN2013103303105A CN201310330310A CN103435514A CN 103435514 A CN103435514 A CN 103435514A CN 2013103303105 A CN2013103303105 A CN 2013103303105A CN 201310330310 A CN201310330310 A CN 201310330310A CN 103435514 A CN103435514 A CN 103435514A
Authority
CN
China
Prior art keywords
hydroxycarbamoyl
alkyl
isobutylpropionyl
pharmaceutically acceptable
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2013103303105A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103435514B (zh
Inventor
刘克良
韩寒
赵建
田洋
全东琴
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Institute of Pharmacology and Toxicology of AMMS
Original Assignee
Institute of Pharmacology and Toxicology of AMMS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Institute of Pharmacology and Toxicology of AMMS filed Critical Institute of Pharmacology and Toxicology of AMMS
Priority to CN201310330310.5A priority Critical patent/CN103435514B/zh
Publication of CN103435514A publication Critical patent/CN103435514A/zh
Priority to PCT/CN2014/082802 priority patent/WO2015014230A1/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103435514B publication Critical patent/CN103435514B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及基质金属蛋白酶抑制剂及其用途，具体地，所述基质金属蛋白酶抑制剂具有如式（Ⅰ）所示结构或其药学上可接受的盐，其可用于预防或治疗由基质金属蛋白酶调节的疾病，特别是由窒息性气体引起的急性肺损伤或由其它原因导致的慢性阻塞性肺病（COPD）。

Description

基质金属蛋白酶抑制剂及其用途
技术领域
本发明涉及具有基质金属蛋白酶抑制活性的异羟肟酸和羧酸衍生物。本发明还涉及包含所述化合物的药物组合物，以及所述化合物用于制备预防或治疗由窒息性气体引发的急性肺损伤或由其它原因导致的慢性阻塞性肺病（COPD）的药物中的用途。 
背景技术
基质金属蛋白酶(MMPs)是一类含锌的蛋白水解酶。它可以催化细胞外基质(ECM)的水解断裂。ECM是存在于细胞之间的动态网络结构,由胶原、蛋白聚糖及糖蛋白等大分子物质构成。ECM在维持细胞位置的稳定性和细胞间的信号传导中起着非常重要的作用。MMPs及其天然抑制剂-金属蛋白酶组织抑制剂(TIMP)共同调控ECM的更新,维持细胞的稳定性。调控机制的不平衡会使ECM过度降解导致一系列疾病,如肺气肿、肿瘤的侵入及扩散转移、关节炎、牙周炎、多发性硬化症等。有效的抑制剂可以降低MMP的活性,从而恢复这种平衡。因此,寻找有效的MMP抑制剂（MMPI）为防治这些疾病开辟了一条新的途径。 
基质金属蛋白酶中的锌离子是该酶重要的活性位点，在水解蛋白及肽类底物时发挥重要作用。有效的基质金属蛋白酶抑制剂（MMPI）在结构上一般具有以下两个共同特点：（1）含有一个锌离子结合基团（ZBG），螯合锌离子活性中心使酶失活；(2)分子骨架富含能形成氢键的原子或基团，以增加化合物与酶的亲和力。 
ZBG的种类很多，如异羟肟酸（-CONHOH)；反异羟肟酸（-NHOHCHO）；巯基（-SH)；磷酸酯[-P(O)OROH]；羧酸（-COOH)等。异羟肟酸（-CONHOH)是一个与催化锌离子结合能力很强的二齿配体,其中的两个氧原子与催化锌离子形成配位键,可以很好地抑制它的 活性,使之不再与底物作用。 
基质金属蛋白酶抑制剂的种类很多，丁二酰氧肟酸类是其中被研究最为广泛的一类，母体结构可用下式（VII）表示： 
Figure BDA00003604807400021
其中，W是锌离子结合基团异羟肟酸（-CONHOH)或羧酸（-COOH)基团，文献揭示改变这类化合物的锌离子结合基团和取代基RA-RE可对它们的抑制活性有较大的影响。一般而言：对各种基质金属蛋白酶的抑制活性异羟肟酸比羧酸好，但羧酸基团与其它取代基的结合可对明胶酶产生选择性抑制。RA-RE分别占据酶的各个亚位点，其中RB取代基与化合物的选择性有关。 
研究已证实在包括肺损伤在内的炎症反应所导致组织损伤的发病过程中MMPs发挥了重要的作用。MMP-2，9是直接导致急性肺损伤的两种关键酶。动物或临床实验表明，肺损伤发生后，支气管肺泡灌洗液中可见MMP-2及MMP-9的表达或活性上调，肺组织中MMP-2mRNA，MMP-9mRNA及MMP-2，9蛋白活性表达上调。ARDS（急性呼吸窘迫综合征）的早期阶段，在肺组织、支气管肺泡灌洗液(BALF)中均可检测到高浓度的MMPs(主要是MMP-2，9)，而且随着其浓度的逐渐升高,正常肺组织的破坏也逐渐加重,肺组织的充血、水肿程度也相应加深。 
由于MMP-2，9过度表达与活化在肺损伤的发生和发展过程中起着重要作用，因此MMPI的应用为肺损伤疾病的防治提供了一条新的途径。 
伊洛马司他（Ilomastat，GM-6001）是一种广谱强效的丁二酰氧肟酸类小分子MMPI，2003年9月，Arriva制药公司宣布了一项用Ilomastat治疗吸烟引起的老鼠肺损伤模型的临床前研究结果，研究显示： 经吸入给药后，Ilomastat可减少96％因吸烟引起的肺部损伤。Arriva制药公司以吸食香烟的小鼠作为肺气肿的动物模型，每天以气雾剂吸入的方式给予Ilomastat，实验结果表明给予Ilomastat可（1）降低小鼠肺部MMP的活性水平至可检出限以下；（2）减少小鼠肺部巨噬细胞、嗜中性粒细胞等炎症细胞的渗出，与不吸烟组相当；（3）降低小鼠肺部完整性损伤指数至与不吸烟组相当的水平，显示了Ilomastat在预防与治疗肺气肿方面的有效性。 
发明内容
本发明的目的是提供具有基质金属蛋白酶抑制活性的新异羟肟酸和羧酸衍生物、它们的制备方法和这些化合物在医药上的用途，特别是在肺损伤相关疾病防治方面的医药用途。 
大部分丁二酰氧肟酸类MMPI由丁二酸（衍生物）与α-氨基酸（衍生物）通过酰胺键连接得到。本发明人经过研究发现：改变α-氨基酸（衍生物）的结构可以明显改变化合物的肺损伤防治活性，当在α-氨基酸（衍生物）的侧链（通式（I）中的R2）引入带有吸电子效应的基团后，如对硝基苄基，可提高MMPI的肺损伤防治活性。丁二酰氧肟酸类MMPI的构效关系研究表明，通式（I）中的R3为甲基是比较理想的选择；本发明人经过进一步的研究发现：在这个位置引入含有杂原子的芳基甲基有利于改进MMPI的肺损伤防治活性。在上述发现的基础上，为了简化结构，我们在保留必要药效团（-CONHOH，COOH）的前提下，又设计了R1=H的新结构MMPIs。本发明还意外地发现，在R3位置引入如羟基、吗啉基等基团，可以提高本发明的异羟肟酸类化合物的水溶性，改善理化性质。基于以上几点，由此完成了本发明。 
本发明第一方面涉及式（I）所示的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物， 
Figure BDA00003604807400041
其中， 
W表示OH或NHOH； 
R1表示H、C1-C6烷基、芳基C1-C6烷基、杂环基C1-C6烷基，其中任何基团未被取代或被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、卤素或氰基取代； 
R2表示C1-C6烷基、苄基、苯环被选自卤素、硝基、羧基、C1-C6烷氧基、氰基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷酰胺基、氨基、C1-C6烷基氨基的基团所取代（取代个数为1-3个，例如1、2、3个）的苄基、杂环C1-C6烷基、苯并杂环C1-C6烷基、苯并芳杂环C1-C6烷基，其中任何环未被取代或被选自羟基、卤素、氰基、羧基、C1-C6烷基的基团所取代（取代个数为1-3个，例如1、2、3个）； 
R3表示OH、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、杂环基C1-C6烷基、芳杂环基C1-C6烷基、芳基C1-C6烷基，其中任何基团未被取代或被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、卤素或氰基所取代（取代个数为1-3个，例如1、2、3个）； 
R4表示H或R3、R4连接成环，R3-N-R4表示环状仲胺基。 
根据本发明第一方面任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，所述化合物的立体化学结构为，与R1取代基连接的手性碳的构型为R型;与R2取代基连接的手性碳的构型为S型。 
在本发明的实施方案中，所述R1为H或-CH2CH(CH3)2。 
在本发明的实施方案中，R2为苯环由任意个数（1-3个，例如1、2、3个）的硝基、氰基、氨基、卤素所取代的苄基，或被选自卤素、氰基、氨基的基团所取代（取代个数为1-3个，例如1、2、3个）或无取代的芳杂环甲基（例如吡啶甲基）、苯并芳杂环甲基（例如喹啉甲基）；优 选地，R2为2-硝基苄基、3-硝基苄基、4-硝基苄基、2-氰基苄基、3-氰基苄基、4-氰基苄基、2-氯苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、2-氟苄基、3-氟苄基、4-氟苄基、2-溴苄基、3-溴苄基、4-溴苄基、2-氨基苄基、3-氨基苄基、4-氨基苄基、2-吡啶甲基、3-吡啶甲基、4-吡啶甲基、3-喹啉甲基或2-喹啉甲基。 
在本发明的实施方案中，R3为OH、C1-C6烷基（例如C1-C3烷基）、芳杂环基C1-C3烷基（例如呋喃甲基、吡啶甲基，优选为2-呋喃甲基、2-吡啶甲基）。 
在本发明的实施方案中，R3-N-R4为吗啉基。 
在本发明的实施方案中，其选自以下化合物： 
3-(N-羟基氨甲酰)-2R-异丁基丙酰基-S-4-硝基苯丙氨酸-N-甲基酰胺； 
3-(N-羟基氨甲酰)-2R-异丁基丙酰基-S-4-硝基苯丙氨酸-N-2-呋喃甲基酰胺； 
3-(N-羟基氨甲酰)-2R-异丁基丙酰基-S-4-硝基苯丙氨酸-N-2-吡啶甲基酰胺； 
3-(N-羟基氨甲酰)-2R-异丁基丙酰基-S-4-硝基苯丙氨酰吗啉胺； 
3-(N-羟基氨甲酰)-2R-异丁基丙酰基-S-4-硝基苯丙氨酰羟胺； 
3-(N-羟基氨甲酰)-2R-异丁基丙酰基-S-4-氰基苯丙氨酸-N-甲基酰胺； 
3-(N-羟基氨甲酰)-2R-异丁基丙酰基-S-4-氰基苯丙氨酸-N-2-呋喃甲基酰胺； 
3-(N-羟基氨甲酰)-2R-异丁基丙酰基-S-4-氨基苯丙氨酸-N-甲基酰胺； 
3-(N-羟基氨甲酰)-2R-异丁基丙酰基-S-β-(3-吡啶)-α-丙氨酸-N-甲基酰胺； 
3-(N-羟基氨甲酰)-2R-异丁基丙酰基-S-β-(3-吡啶)-α-丙氨酸-N-2-呋喃甲基酰胺； 
3-(N-羟基氨甲酰)-2R-异丁基丙酰基-S-β-(4-吡啶)-α-丙氨酸-N-甲基 酰胺； 
3-(N-羟基氨甲酰)-2R-异丁基丙酰基-S-β-(4-吡啶)-α-丙氨酸-N-2-呋喃甲基酰胺； 
3-(N-羟基氨甲酰)-2R-异丁基丙酰基-S-β-(3-喹啉)-α-丙氨酸-N-甲基酰胺； 
3-(N-羟基氨甲酰)-2R-异丁基丙酰基-S-β-(3-喹啉)-α-丙氨酸-N-2-呋喃甲基酰胺； 
3-(N-羟基氨甲酰)-2R-异丁基丙酰基-S-4-氯苯丙氨酸-N-甲基酰胺； 
3-(N-羟基氨甲酰)-2R-异丁基丙酰基-S-4-氯苯丙氨酸-N-2-呋喃甲基酰胺； 
3-(N-羟基氨甲酰)丙酰基-S-4-硝基苯丙氨酸-N-甲基酰胺； 
3-(N-羟基氨甲酰)丙酰基-S-4-硝基苯丙氨酸-N-2-呋喃甲基酰胺； 
Nα-(3-羧基丙酰基)-S-4-硝基苯丙氨酸-N-甲基酰胺； 
3-(N-羟基氨甲酰)丙酰基-S-4-硝基苯丙氨酰羟胺。 
本发明还涉及药物组合物，其含有本发明第一方面任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，以及任选的药学上可接受的载体或赋形剂。 
本发明还涉及本发明第一方面任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物用于制备做为基质金属蛋白酶抑制剂的药物中的用途。 
本发明还涉及本发明第一方面任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物用于制备预防或治疗包括人在内的哺乳动物中由基质金属蛋白酶调节的疾病的药物中的用途。 
在本发明的实施方案中，其中所述的由基质金属蛋白酶调节的疾病是指与基质金属蛋白酶相关的肺部疾病；优选地，所述肺部疾病为急性呼吸窘迫综合征、肺气肿或由吸入窒息性气体（例如光气、卤化氢、全 氟异丁烯等）等多种原因引发的急性肺损伤，或由其它原因（例如慢性支气管炎、支气管扩张、肺气肿）所致的慢性阻塞性肺病（COPD）。 
本发明还涉及预防或治疗包括人在内的哺乳动物中由基质金属蛋白酶调节的疾病的方法，所述方法包括给有需要的受试者预防或治疗有效量的本发明第一方面任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的步骤。 
在本发明的实施方案中，其中所述的由基质金属蛋白酶调节的疾病是指与基质金属蛋白酶相关的肺部疾病；优选地，所述肺部疾病为急性呼吸窘迫综合征、肺气肿或由吸入窒息性气体（例如光气、卤化氢、全氟异丁烯等）等多种原因引发的急性肺损伤，或由其它原因（例如慢性支气管炎、支气管扩张、肺气肿）所致的慢性阻塞性肺病（COPD）。 
在本发明中，所述卤素是指氟、氯、溴、碘。 
在本发明中，所述C1-C6烷基是指包含指定数目碳原子的直链和支链的饱和烃基，通常例如是甲基、乙基，正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-戊基、己基等。术语“烷基”也包括环烷基，即环状C3-C6烃基，如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。优选地，本文所用的术语“烷基”是指包括指定数目碳原子的直链和支链的链状烷基。 
在本发明中，所述C1-C6烷氧基是指C1-C6烷基-O-基团，其中所述的C1-C6烷基如上文所述。烷氧基实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和庚氧基。 
在本发明中，所述C1-C6烷硫基是指C1-C6烷基-S-基团，所述C1-C6烷基如上文所述，烷硫基实例包括甲硫基、乙硫基和不同的丙硫基、丁硫基、戊硫基、己硫基异构体等。 
在本发明中，所述C1-C6烷酰基是指C1-6烷基-CO-，其中所述的C1-C6烷基如上文所述，C1-C6烷酰基实例包括丁酰基、异丁酰基等。 
在本发明中，所述C1-C6烷酰胺基是指C1-6烷基-CO-NH-，其中所 述的C1-C6烷基如上文所述，C1-C6烷酰胺基实例包括丁酰胺基、异丁酰胺基等。 
在本发明中，所述C1-C6烷基氨基是指C1-C6烷基-NH-基团或二取代烷基-N-基团，其中所述的C1-C6烷基如上文所述。烷氨基实例包括甲氨基、乙氨基、正丙氨基、正丁基氨基、二甲胺基、二乙氨基。 
在本发明中，所述芳基是指单环或双环芳香基团，如苯基、1-萘基、2-萘基等。 
在本发明中，所述杂环是指吗啉、四氢呋喃、四氢吡咯、哌啶等。 
在本发明中，所述芳杂环是指呋喃、噻吩、吡啶、咪唑、噻唑等。 
在本发明中，所述苯并杂环是指2,3-二氢苯并【b】噻吩、2,3-二氢苯并【b】呋喃等。 
在本发明中，所述苯并芳杂环是指吲哚、喹啉、异喹啉等。 
在本发明中，所述芳基C1-C6烷基是指芳基-C1-C6烷基-，所述C1-C6烷基和芳基如上文所述，芳基C1-C6烷基实例包括苯甲基、苯乙基等。 
在本发明中，所述杂环基（C1-C6）烷基是指杂环基-（C1-C6）烷基-，所述C1-C6烷基和杂环基如上文所述，实例包括杂环基甲基、杂环基乙基等，例如四氢呋喃-2-甲基、吗啉-2-甲基。 
在本发明中，所述芳杂环基（C1-C6）烷基是指芳杂环基-（C1-C6）烷基-，所述C1-C6烷基和芳杂环基如上文所述，实例包括芳杂环基甲基、芳杂环基乙基等，例如呋喃-2-甲基、吡啶-2-甲基、噻吩-2-甲基。 
在本发明中，所述苯并杂环（C1-C6）烷基是指苯并杂环-（C1-C6）烷基-，所述C1-C6烷基和苯并杂环如上文所述，实例包括苯并杂环甲基、苯并杂环乙基等，例如2,3-二氢苯并【b】噻吩-3-甲基、2,3-二氢苯并【b】呋喃-3-甲基。 
在本发明中，所述苯并芳杂环（C1-C6）烷基是指苯并芳杂环-（C1-C6）烷基-，所述C1-C6烷基和苯并芳杂环如上文所述，实例包括苯并芳杂环甲基、苯并芳杂环乙基等，例如3-喹啉甲基或2-喹啉甲基、吲哚-3-甲基、3-异喹啉甲基或4-异喹啉甲基。 
在本发明中，所述窒息性气体是指氯化氢、光气、氯气、全氟异丁 烯等具有刺激性的化学品或火灾中产生的浓烟等。 
在本发明中，所述急性肺损伤是指因吸入窒息性气体如氯化氢、光气、氯气、全氟异丁烯或浓烟等所致的急性肺水肿。 
在本发明中，所述药物的给药途径可以是腹腔注射、静脉注射、肌肉注射或肺局部给药。 
本发明化合物的盐包括生理学上可接受的酸加成盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、磷酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、马来酸盐。也可与碱类形成盐如：钠盐、钾盐、镁盐和钙盐。 
本文所用的术语“组合物”意指包括包含指定量的各指定成分的产品，以及直接或间接从指定量的各指定成分的组合产生的任何产品，本领域技术人员根据该解释可类似明了“药物组合物”所具有的含义，并且在某些情况下“组合物”与“药物组合物”可以互换使用。依据给药方式的不同，本发明组合物中可以含有重量比0.1%，或更合适的重量比10-60%的活性组分。但组分中包含单位剂量时，每个单位最好包含1-500毫克活性成分。 
本发明式Ⅰ化合物或其药学可接受的盐还可以形成溶剂合物，例如水合物、醇合物等。上述化合物还可以是前药或可在体内代谢变化后释放出所述活性成分的形式。选择和制备适当的前衍生物是本领域技术人员公知技术。一般来说，对于本发明的目的，与药学可接受的溶剂如水、乙醇等的溶剂合物形式与非溶剂合物形式相当。 
当用于上述治疗或其他治疗时，治疗有效量的一种本发明化合物可以以纯形式应用，或者以药学可接受的盐、酯或前药形式(在存在这些形式的情况下)应用。或者，所述化合物可以以含有该目的化合物与一种或多种药学可接受的赋形剂的药物组合物给药。词语“治疗有效量”的本发明化合物指以适用于任何医学治疗的合理效果/风险比治疗障碍的足够量的化合物。但应认识到，本发明化合物和组合物的总日用量须由主诊医师在可靠的医学判断范围内作出决定。对于任何具体的患者，具体的治疗有效剂量水平须根据多种因素而定，所述因素包括所治疗的障碍和 该障碍的严重程度；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所采用的具体化合物的给药时间、给药途径和排泄率；治疗持续时间；与所采用的具体化合物组合使用或同时使用的药物；及医疗领域公知的类似因素。例如，本领域的做法是，化合物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始，逐渐增加剂量，直到所需的效果。一般说来，本发明化合物用于哺乳动物特别是人的剂量可以介于0.0001～1000mg/kg体重/天，例如介于0.001～100mg/kg体重/天，例如介于0.01～100mg/kg体重/天，例如介于0.01～10mg/kg体重/天。 
本发明还提供包含任选地与一种或多种无毒药学可接受的稀释剂、载体、赋形剂、辅料或媒介物配制在一起的本发明化合物的药物组合物。所述药物组合物可特别专门配制成以固体或液体形式供口服给药、供胃肠外注射或供直肠给药。 
本发明所述式（I）的化合物，或其药学上可接受的前药、盐、溶剂化物或水合物具有基质金属蛋白酶抑制活性，因此可用于预防或治疗哺乳动物，特别是人中与MMP调节有关的疾病。这些疾病特别包括由窒息性气体（包括光气、卤化氢、全氟异丁烯等）引发的急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、肺气肿等；或由其它原因所致的慢性阻塞性肺病（COPD）。 
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。 
用于实施例中的氨基酸是市售的或可根据文献的方法制得。 
1H-NMR由VarianUNITYINOVA600超导核磁共振仪测定。 
本发明目标化合物的合成通法如下式所示： 
通法一： 
Figure BDA00003604807400111
通法二： 
实施例1 
3-(N-羟基氨甲酰)-2R-异丁基丙酰基-S-4-硝基苯丙氨酸-N-甲基酰胺（化合物编号：801）
Figure BDA00003604807400113
1.1S-4-硝基苯丙氨酸甲基酰胺盐酸盐（4a） 
Nα-叔丁氧羰基-S-4-硝基苯丙氨酸（3.1g，0.01mole）与羰基二咪唑（CDI）（1.62g，0.01mole）依次加入到21mlTHF中，室温下搅拌2小时，加入甲胺盐酸盐（0.68g，0.01mole）与NMM（1.01g，0.01mole），室温反应过夜，碱压蒸出溶剂，加入乙酸乙酯，依次以水、饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸干乙酸乙酯，所得产品直接加入10ml4N HCl/二氧六环溶液与20ml甲醇，室温反应30分钟，蒸干溶剂，加入无水乙醚转移过滤，压干，真空干燥，得类白色固体2.34g，收率：90%，TLC Rf=0.45（CHCl3/CH3OH/CH3COOH,10/1/0.5），直接用于下步反应。 
1.23-叔丁氧羰基-2R-异丁基丙酰基-S-4-硝基苯丙氨酸-N-甲基酰胺（3a） 
中间体4a（2.3g，8.85mmole）、2R-异丁基丁-1,4-二酸-4-叔丁酯5a(2.04g，8.85mmole)、EDC.HCl（2.04g，10.62mmole）、HOBT（1.43g，10.62mmole）和NMM（0.89g，8.85mmole）加入DMF（80mL），冰浴搅拌30分钟后再室温反应过夜。减压蒸除溶剂，加入乙酸乙酯，分别用稀盐酸、水、饱和碳酸氢钠、水、饱和氯化钠洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，粗品硅胶柱层析纯化（洗脱体系石油醚：乙酸乙酯=3:1）得2.74g白色固体，收率71%。1H-NMR（DMSO-d6）δ：8.20-8.18(d,1H)、8.15-8.13(d,2H)、7.88-7.86(q,1H)、7.53-7.50(d,2H)、4.52-4.51(m,1H)、3.08-3.07(q,1H)、2.11-2.07(q,1H)、1.31-1.26(m,11H)、1.03-1.00(m,1H)、0.81-0.72(dd,6H)。 
1.33-羧基-2R-异丁基丙酰基-S-4-硝基苯丙氨酸-N-甲基酰胺（2a） 
中间体3a（2.7g，6.20mmole）加入TFA（15mL）与DCM（10mL），室温搅拌30-50分钟，减压蒸除TFA与DCM，析出白色固体，加入乙醚转移过滤，压干、真空干燥，得白色粉末2.25g，收率：95.6%。1H-NMR（DMSO-d6）δ：12.13(br,1H)、8.17(d,1H)、8.15-8.13(d,2H)、7.84-7.83(q,1H)、7.50-7.48(d,2H)、4.51-4.49(m,1H)、3.09-2.96(m,2H)、2.62(m,1H)、2.58-2.57(d,3H)、2.28-2.16(m,2H)、1.29-1.27(m,2H)、1.04-1.02(m, 1H)、0.81-0.72(dd,6H)。 
1.43-(N-羟基氨甲酰)-2R-异丁基丙酰基-S-4-硝基苯丙氨酸-N-甲基酰胺（801） 
中间体2a（7.0g，18.4mmole）溶于110mL无水THF中，冷却至-15～-20℃，搅拌下加入NMM（2.63mL，24mmole），2分钟后，加入氯甲酸异丁酯（2.88mL，22.1mmole)，搅拌2分钟，再加入新鲜制备的羟胺/甲醇溶液（27.6mmole），搅拌15分钟，室温继续搅拌30分钟，蒸干溶剂，加入乙酸乙酯与水，充分震荡，析出沉淀，过滤，依次以水、乙酸乙酯洗涤固体，压干，真空干燥，得白的固体6.31g，收率86.95%。1H-NMR（DMSO-d6）δ：10.44(d,1H)、8.80(d,1H)、8.20-8.10(m,3H)、8.03-8.02(d,1H)、7.51-7.48(d,2H)、4.51-4.78(m,1H)、3.02-3.17(dd,1H)、3.00-2.94(m,1H)、2.58(m,4H)、2.05-1.89(m,2H)、1.26-0.90(m,3H)、0.81-0.66(dd,6H)。 
实施例2 
3-(N-羟基氨甲酰)-2R-异丁基丙酰基-S-4-硝基苯丙氨酸-N-2-呋喃甲基酰胺（化合物编号：803）
Figure BDA00003604807400131
以糠胺（2-呋喃甲胺）代替甲胺盐酸盐，操作同实施例1。 
1H-NMR（DMSO-d6）δ：10.39(d,1H)、8.77-8.76(d,1H)、8.48-8.46(t,1H)、8.22-8.20(d,1H)、8.13-8.11(d,2H)、7.56-7.55(d,1H)、7.50-7.48(d,2H)、6.38-6.37(m,1H)、6.20-6.19(d,1H)、4.56(m,1H)、4.26-4.25(d,2H)、3.17-3.14(m,1H)、3.01-2.97(m,1H)、2.62(m,1H)、1.99-1.87(m,2H)、1.32-0.94(m,3H)、0.76-0.69(dd,6H)。 
实施例3 
3-(N-羟基氨甲酰)-2R-异丁基丙酰基-S-4-硝基苯丙氨酰吗啉胺（化合物编号：810）
Figure BDA00003604807400141
以吗啉代替甲胺盐酸盐，操作同实施例1。 
1H-NMR（DMSO-d6）δ：10.34(s,1H)、8.50-8.48(d,1H)、8.14-8.12(d,2H)、7.54-7.52(d,2H)、4.97-4.93(m,1H)、3.52-3.37(m,8H)、3.10-3.00(m,2H)、2.70(m,1H)、1.87-1.84(m,2H)、1.35-1.31(m,2H)、1.00(m,1H)、0.82-0.76(dd,6H)。 
实施例4 
3-(N-羟基氨甲酰)-2R-异丁基丙酰基-S-4-硝基苯丙氨酰羟胺（化合物编号：811）
Figure BDA00003604807400142
以盐酸羟胺代替甲胺盐酸盐，操作同实施例1。 
1H-NMR（DMSO-d6）δ：10.72(s,1H)、10.39(s,1H)、8.95-8.70(br,1.64H)、8.22(d,1H)、8.16-8.14(d,2H)、7.51-7.49(d,2H)、4.47-4.46(m,1H)、3.39-2.97(m,2H)、2.65(m,1H)、1.96-1.87(m,2H)、0.96-1.35(m,3H)、0.78-0.70(dd,6H)。 
实施例5 
3-(N-羟基氨甲酰)丙酰基-S-4-硝基苯丙氨酸-N-2-呋喃甲基酰胺（化合物编号：815）
5.13-乙氧羰基丙酰基-S-4-硝基苯丙氨酸-N-2-呋喃甲基酰胺（8a） 
以丁二酸单乙酯（10）代替2R-异丁基丁-1,4-二酸-4-叔丁酯（5a），以S-4-硝基苯丙氨酸-N-2-呋喃甲基酰胺盐酸盐代替S-4-硝基苯丙氨酸-N-甲基酰胺盐酸盐，操作同实施例1的1.2操作。 
5.23-(N-羟基氨甲酰)丙酰基-S-4-硝基苯丙氨酸-N-2-呋喃甲基酰胺（815） 
中间体8a（4.17g，10.0mmole）溶于甲醇（20mL），室温搅拌下，加入新鲜配制的盐酸羟胺（5.0g，72mmole）/氢氧化钾（6.4g，114mmole）的甲醇（40mL）溶液，室温反应15分钟，加入盐酸调节PH=4-5，减压蒸除甲醇，加入水，充分震荡，析出固体，过滤，依次以水、乙醚洗涤固体，压干，真空干燥，得白色固体2.1g，收率：52.0%。1H-NMR（DMSO-d6）δ:10.39（s，1H）、8.71（s，1H)、8.51-8.62（t，1H）、8.27-8.29（d，1H）、8.04-8.18（d，2H）、7.57（s，1H）、7.42-7.50（d，2H）、6.38（s，1H）、6.20（s，1H）、4.53-4.55（m，1H）、4.25（s，2H）、2.89-3.11（m，2H）、2.22-2.34（m，2H）、2.07-2.10（m，2H）。 
实施例6 
N α -(3-羧基丙酰基)-S-4-硝基苯丙氨酸-N-甲基酰胺（化合物编号：817）
Figure BDA00003604807400152
6.13-乙氧羰基丙酰基-S-4-硝基苯丙氨酰甲胺（8b） 
以S-4-硝基苯丙氨酸-N-甲基酰胺盐酸盐代替S-4-硝基苯丙氨酸-N-2-呋喃甲基酰胺盐酸盐，操作同实施例5的5.1操作。 
6.2Nα-(3-羧基丙酰基)-S-4-硝基苯丙氨酸-N-甲基酰胺（817） 
中间体8b（3.51g，10.0mmole）溶于甲醇（60mL），室温搅拌下，加入6NNaOH溶液（5ml），室温反应15分钟，加入盐酸调节PH=2-3，减压蒸除甲醇，加入水，充分震荡，析出固体，过滤，依次以水、乙醚洗涤固体，压干，真空干燥，得白色固体3.04g，收率：94.0%。 
1H-NMR（DMSO-d6）δ：12.09(s,1H)、8.27-8.25(d,1H)、8.16-8.13(d,2H)、7.94-7.92(dd,1H)、7.50-7.48(d,2H)、4.50-4.42(m,1H)、3.15-3.12(dd,1H)、2.91-2.85(m,1H)、2.57(d,3H)、2.34-2.25(m,4H)。 
实施例7 
3-(N-羟基氨甲酰)丙酰基-S-4-硝基苯丙氨酸-N-甲基酰胺（化合物编号：831）
7.13-乙氧羰基丙酰基-S-4-硝基苯丙氨酰甲胺（8b） 
以丁二酸单乙酯（10）代替2R-异丁基丁-1,4-二酸-4-叔丁酯（5a），以S-4-硝基苯丙氨酰甲胺盐酸盐代替S-4-硝基苯丙氨酸-N-甲基酰胺盐酸盐，操作同实施例1的1.2操作。 
7.23-(N-羟基氨甲酰)丙酰基-S-4-硝基苯丙氨酸-N-2-呋喃甲基酰胺（831） 
中间体8b（3.51g，10.0mmole）溶于甲醇（20mL），室温搅拌下，加入新鲜配制的盐酸羟胺（5.0g，72mmole）/氢氧化钾（6.4g，114mmole）的甲醇（40mL）溶液，室温反应15分钟，加入盐酸调节PH=4-5，减压蒸除甲醇，加入水，充分震荡，析出固体，过滤，依次以水、乙醚洗 涤固体，压干，真空干燥，得白色固体3.04g，收率：90%。 
1H-NMR（DMSO-d6）δ：10.38(s,1H)、8.70(br,0.61H)、8.25-8.23(d,1H)、8.16-8.13(d,2H)、7.96-7.95(dd,1H)、7.50-7.45(d,2H)、4.48-4.46(m,1H)、3.18-3.14(dd,1H)、2.90-2.84(m,1H)、2.60(d,3H)、2.34-2.07(m,4H)。 
实施例8 
3-(N-羟基氨甲酰)-2R-异丁基丙酰基-S-4-硝基苯丙氨酸-N-2-吡啶甲基酰胺（化合物编号：819）
以2-吡啶甲胺代替甲胺盐酸盐，操作同实施例1。 
1H-NMR（DMSO-d6）δ：10.42(s,1H)、8.79(s,1H)、8.66-8.63(t,3H)、8.50-8.48(d,1H)、8.33-8.31(d,1H)、8.15-8.13(d,2H)、7.72-7.68(m,1H)、7.54-7.52(d,2H)、7.27-7.24(m,1H)、7.20-7.18(d,1H)、4.65-4.62(m,1H)、4.37-4.35(m,2H)、3.24-3.20(dd,1H)、3.06-3.00(m,1H)、2.63(m,1H)、2.02-1.89(m,2H)、1.34-1.17(m,2H)、0.96(m,1H)、0.75-0.68(dd,6H)。 
实施例9 
3-(N-羟基氨甲酰)丙酰基-S-4-硝基苯丙氨酰羟胺（化合物编号：820）
Figure BDA00003604807400172
以丁二酸单乙酯（10）代替2R-异丁基丁-1,4-二酸-4-叔丁酯（5a）， 操作同实施例4。 
1H-NMR（DMSO-d6）δ：10.76(s,1H)、10.40(s,1H)、8.93(s,1H)、8.71(s,1H)、8.36-8.34(d,1H)、8.17-8.14(d,2H)、7.51-7.49(d,2H)、4.45-4.42(m,1H)、3.06(m,1H)、2.93(m,1H)、2.30-2.20(m,2H)、2.10-2.00(m,2H)。 
实施例10 
3-(N-羟基氨甲酰)-2R-异丁基丙酰基-S-4-氨基苯丙氨酸-N-甲基酰胺（化合物编号：822）
Figure BDA00003604807400181
10.13-(N-羟基氨甲酰)-2R-异丁基丙酰基-S-4-硝基苯丙氨酸-N-甲基酰胺（801） 
操作见实施例1。 
10.23-(N-羟基氨甲酰)-2R-异丁基丙酰基-S-4-氨基苯丙氨酸-N-甲基酰胺（822） 
中间体801（3.94g，10.0mmole）溶于甲醇（100mL），加入10%Pd-C（0.9g）,常温常压催化氢化反应10小时，过滤除去催化剂，蒸干溶剂，得类白色固体，加入乙醚充分搅匀，过滤，压干，适量乙醚洗涤，压干，真空干燥，得类白色粉末3.31g，收率：91%。1H-NMR（DMSO-d6）δ：10.42(s,1H)、8.79(s,1H)、7.94(d,1H)、7.82(dd,1H)、6.85-6.83(d,2H)、6.44-6.42(d,2H)、4.84(s,2H)、4.25-4.23(m,1H)、2.85(dd,1H)、2.50(m,5H)、2.05(m,2H)、1.32(m,2H)、1.00(m,1H)、0.80-0.74(dd,6H)。 
实施例11 
3-(N-羟基氨甲酰)-2R-异丁基丙酰基-S-4-氰基苯丙氨酸-N-甲基酰胺（化合物编号：823）
Figure BDA00003604807400191
以N-Boc-S-4-氰基苯丙氨酸代替N-Boc-S-4-硝基苯丙氨酸，操作同实施例1。 
1H-NMR（DMSO-d6）δ：10.45-10.44(d,1H)、8.81-8.80(d,1H)、8.14-8.12(d,1H)、8.01-7.99(q,1H)、7.74-7.72(d,2H)、7.43-7.40(d,2H)、4.47-4.44(m,1H)、3.17-3.12(dd,1H)、2.94-2.88(m,1H)、2.59-2.58(d,3H)、2.04-2.01(m,1H)、1.93-1.90(q,1H)、1.30-0.90(m,3H)、0.76-0.68(dd,6H)。 
实施例12 
3-(N-羟基氨甲酰)-2R-异丁基丙酰基-S-4-氰基苯丙氨酸-N-2-呋喃甲基酰胺（化合物编号：824）
以N-Boc-S-4-氰基苯丙氨酸代替N-Boc-S-4-硝基苯丙氨酸，操作同实施例2。 
1H-NMR（DMSO-d6）δ：10.41-10.40(d,1H)、8.77(s,1H)、8.46-8.43(t,1H)、8.20-8.18(d,1H)、7.73-7.71(d,2H)、7.56(m,1H)、7.42-7.40(d,2H)、6.38(m,1H)、6.19(m,1H)、4.55-4.52(m,1H)、4.26-4.24(d,2H)、3.11-3.08(dd,1H)、2.95-2.89(m,1H)、2.61(m,1H)、1.95-1.87(m,2H)、1.31(m,1H)、1.18(m,1H)、0.93(m,1H)、0.76-0.70(dd,6H)。 
实施例13 
3-(N-羟基氨甲酰)-2R-异丁基丙酰基-S-β-(3-吡啶)-α-丙氨酸-N-2-呋喃甲基酰胺（化合物编号：825）
Figure BDA00003604807400201
以N-Boc-S-β-(3-吡啶)-α-丙氨酸代替N-Boc-S-4-硝基苯丙氨酸，操作同实施例2。 
1H-NMR（DMSO-d6）δ：10.39(s,1H)、8.86(s,1H)、8.42-8.38(m,3H)、8.23-8.20(d,1H)、7.64-7.62(d,1H)、7.56(s,1H)、7.28-7.26(m,1H)、6.38-6.37(m,1H)、6.19(m,1H)、4.52-4.48(m,1H)、4.27-4.25(m,2H)、3.11-3.08(dd,1H)、3.04-3.00(dd,1H)、2.85(m,1H)、2.67-2.65(m,1H)、1.93-1.86(m,2H)、1.32-1.23(m,2H)、0.94(m,1H)、0.78-0.71(dd,6H)。 
实施例14 
3-(N-羟基氨甲酰)-2R-异丁基丙酰基-S-β-(3-喹啉)-α-丙氨酸-N-2-呋喃甲基酰胺（化合物编号：826）
Figure BDA00003604807400202
以N-Boc-S-β-(3-喹啉)-α-丙氨酸代替N-Boc-S-4-硝基苯丙氨酸，操作同实施例2。 
1H-NMR（DMSO-d6）δ：10.37(s,1H)、8.90(s,1H)、8.78(d,1H)、8.48-8.46(t,1H)、8.29-8.27(d,1H)、8.14(s,1H)、7.98-7.96(d,1H)、7.91-7.89(d,1H)、7.72-7.69(t,1H)、7.59-7.56(t,1H)、7.53(s,1H)、6.35(s,1H)、6.18-6.17(d,1H)、4.62-4.58(m,1H)、4.28-4.26(d,2H)、3.25-3.20(dd,1H)、3.10-3.06(dd,1H)、2.66-2.64(m,1H)、1.97-1.85(m,2H)、 1.27-1.17(m,2H)、0.94-0.91(m,1H)、0.72-0.62(dd,6H)。 
实施例15 
3-(N-羟基氨甲酰)-2R-异丁基丙酰基-S-β-(4-吡啶)-α-丙氨酸-N-2-呋喃甲基酰胺（化合物编号：827）
Figure BDA00003604807400211
以N-Boc-S-β-(4-吡啶)-α-丙氨酸代替N-Boc-S-4-硝基苯丙氨酸，操作同实施例2，得消旋体。 
1H-NMR（DMSO-d6）δ：δ0.71-0.77(6H,dd);0.91-1.02(1H,m); 
1.23-1.39(2H,m);1.91-1.94(1H,m);2.16-2.18(1H,d)2.63(1H,m);2.85-3.06(2H,m);4.26(2H,s);4.52-4.55(1H,m);6.18(1H,s);6.38(1H,s);7.19-7.23(2H,dd);7.56(1H,s);8.16-8.22(1H,q);8.41-8.43(2H,dd);8.50(1H,t);8.69-8.76(1H,s,s);10.40-10.46(1H,d) 
实施例16 
3-(N-羟基氨甲酰)-2R-异丁基丙酰基-S-β-(3-吡啶)-α-丙氨酸-N-甲基酰胺（化合物编号：828）
Figure BDA00003604807400212
以N-Boc-S-β-(3-吡啶)-α-丙氨酸代替N-Boc-S-4-硝基苯丙氨酸，操作同实施例1。 
1H-NMR（DMSO-d6）δ：0.71-0.78(6H,dd);0.94-0.97(1H,m); 
1.18-1.29(2H,m);1.91-2.00(2H,m);2.57-2.59(3H,s&1H,m);2.84-3.03(2H,m);4.40-4.42(1H,m);7.27-7.30(1H,q);7.62-7.64(1H,d);7.96-7.97(1H,d);8.14-8.16(1H,d);8.38-8.41(2H,q);8.89(1H,s);10.42(1H,s) 
实施例17 
3-(N-羟基氨甲酰)-2R-异丁基丙酰基-S-β-(4-吡啶)-α-丙氨酸-N-甲基酰胺（化合物编号：829）
以N-Boc-S-β-(4-吡啶)-α-丙氨酸代替N-Boc-S-4-硝基苯丙氨酸，操作同实施例1。 
1H-NMR（DMSO-d6）δ：0.72-0.78(6H,dd);0.97-0.99(1H,m); 
1.16-1.27(2H,m);1.91-2.08(2H,m);2.60-2.61(3H,s&1H,m); 
3.03-3.28(2H,m);4.56-4.58(1H,m);7.73-7.74(2H,dd);8.00-8.04(1H,d);8.22-8.25(1H,d);8.71-8.73(2H,dd);10.42(1H,s) 
实施例18 
3-(N-羟基氨甲酰)-2R-异丁基丙酰基-S-β-(3-喹啉)-α-丙氨酸-N-甲基酰胺（化合物编号：830）
Figure BDA00003604807400222
以N-Boc-S-β-(3-喹啉)-α-丙氨酸代替N-Boc-S-4-硝基苯丙氨酸，操作同实施例1。 
1H-NMR（DMSO-d6）δ：0.59-0.70(6H,dd);0.93-0.96(1H,m); 
1.11-1.23(2H,m);1.87-2.07(2H,m);2.59-2.60(3H,s&1H,m); 
3.03-3.28(2H,m);4.51-4.53(1H,m);7.55-7.59(1H,t);7.68-7.72(1H,t);7.89-7.91(1H,d);7.96-7.99(2H,d);8.13(1H,s);8.16-8.18(1H,d);8.76(1H,s);8.88(1H,s);10.40(1H,s) 
实施例19 
3-(N-羟基氨甲酰)-2R-异丁基丙酰基-S-4-氯苯丙氨酸-N-甲基酰胺 （化合物编号：832）
以N-Boc-S-4-氯苯丙氨酸代替N-Boc-S-4-硝基苯丙氨酸，操作同实施例1。 
1H-NMR（DMSO-d6）δ：0.70-0.77(6H,dd);0.93-0.97(1H,m); 
1.14-1.30(2H,m);1.90-2.08(2H,m);2.57-2.58(3H,s&1H,m);2.77-3.04(2H,m);4.37-4.40(1H,m);7.21-7.23(2H,dd);7.29-7.31(2H,dd);7.96-7.97(1H,d);8.06-8.08(1H,d);8.80(1H,s);10.45(1H,s) 
实施例20 
3-(N-羟基氨甲酰)-2R-异丁基丙酰基-S-4-氯苯丙氨酸-N-2-呋喃甲基酰胺（化合物编号：833）
Figure BDA00003604807400232
以N-Boc-S-4-氯苯丙氨酸代替N-Boc-S-4-硝基苯丙氨酸，操作同实施例2。 
1H-NMR（DMSO-d6）δ：0.70-0.77(6H,dd);0.92-0.93(1H,m); 
1.21-1.31(2H,m);1.90-1.96(2H,m);2.61(1H,m);2.82-2.98(2H,m);4.25(2H,s);4.45-4.47(1H,m);6.17(1H,s);6.37(1H,s);7.21-7.28(4H,dd);7.55(1H,s);8.12-8.14(1H,d);8.39-8.41(1H,d);8.76(1H,s);10.40(1H,s) 
实施例21肺损伤药效学评价实验 
材料与方法 
1动物与试剂 
1.1小鼠：ICR，18-22g，
Figure BDA00003604807400242
PFIB：全氟异丁烯，纯度95%。 
PFIB吸入性肺损伤模型：将小鼠置于PFIB浓度为175mg/m3（±10%）的染毒仓中暴露5min。。 
受试化合物给药方式：将受试化合物用溶媒（溶媒为含有5%的PEG4000、5%的吐温80、5%的乙醇的水溶液）配制为混悬剂，浓度为6mg/mL，腹腔注射，给药剂量150mg/kg体重。 
2实验方法： 
2.1以受试化合物混悬剂的配制溶媒（溶媒为含有5%的PEG4000、5%的吐温80、5%的乙醇的水溶液）为阴性对照，如无特殊说明，所有受试品于染毒前5min和(或)染毒后1小时以混悬剂的方式经腹腔注射一次性给药，观察本发明化合物对PFIB中毒小鼠存活率的影响。 
2.2观察指标：存活率。 
评价结果见表1： 
表1.801、803和溶媒组PFIB染毒前给药小鼠的存活率 
Figure BDA00003604807400241
*注:与溶媒组相比，p<0.05。 
801和803染毒前给药小鼠存活率与溶媒组有显著性差异，表明两个化合物具有抗肺损伤活性。 
表2.801和溶媒组PFIB染毒后给药小鼠的存活率 
Figure BDA00003604807400251
表3.803和溶媒组PFIB染毒后给药小鼠的存活率 
*注:与溶媒组相比，p<0.05。 
803染毒后给药仍然具有抗肺损伤活性。而801与溶媒组无显著性差异，无明显治疗效果。 
表4.803、810、811和溶媒组PFIB染毒前给药小鼠的存活率 
Figure BDA00003604807400253
*注:与溶媒组相比，p<0.05。 
染毒前给药811具有与803相当的抗肺损伤活性；810无明显预防效果。 
表5.803、811、819、820和溶媒组PFIB染毒后给药小鼠的存活率 
Figure BDA00003604807400261
*注:与溶媒组相比，p<0.05。 
表6.803、815、817和溶媒PFIB染毒前给药小鼠的存活率 
Figure BDA00003604807400262
*注:与溶媒组相比，p<0.05。 
表7.803、822、823、824、825和溶媒组PFIB染毒后给药小鼠的存活率 
Figure BDA00003604807400263
*注:与溶媒组相比，p<0.05。 
表8.803、826、832、827、829、830和溶媒组PFIB染毒后给药小鼠的存活率 
Figure BDA00003604807400271
*注:与溶媒组相比，p<0.05。 
表9.803、832、833和溶媒组PFIB染毒后给药小鼠的存活率 
Figure BDA00003604807400272
*注：与溶媒组相比，p<0.05。 
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，本领域技术人员将会理解。根据已经公开的所有教导，可以对那些细节进行各种修改和替换，这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。 

Claims (12)

1.式（I）所示的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。
Figure FDA00003604807300011
式（I）
其中，
W表示OH或NHOH；
R1表示H、C1-C6烷基、芳基C1-C6烷基或杂环基C1-C6烷基，其中任何基团未被取代或被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、卤素或氰基取代；
R2表示C1-C6烷基、苄基、苯环被选自卤素、硝基、羧基、C1-C6烷氧基、氰基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷酰胺基、氨基、C1-C6烷基氨基的基团所取代（取代个数为1-3个，例如1、2、3个）的苄基、杂环C1-C6烷基、苯并杂环C1-C6烷基、苯并芳杂环C1-C6烷基，其中任何环未被取代或被选自羟基、卤素、氰基、羧基、C1-C6烷基的基团所取代（取代个数为1-3个，例如1、2、3个）；
R3表示OH、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、杂环基C1-C6烷基、芳杂环基C1-C6烷基、芳基C1-C6烷基，其中任何基团未被取代或被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、卤素或氰基所取代（取代个数为1-3个，例如1、2、3个）；
R4表示H，或R3、R4连接成环，R3-N-R4表示环状仲胺基。
2.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中所述化合物的立体化学结构为：与R1取代基连接的手性碳的构型为R型;与R2取代基连接的手性碳的构型为S型。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，R1为H或-CH2CH(CH3)2。
4.根据权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，R2为苯环由任意个数（1-3个，例如1、2、3个）的硝基、氰基、氨基、卤素所取代的苄基；或被选自卤素、氰基、氨基的基团所取代（取代个数为1-3个，例如1、2、3个）或无取代的芳杂环甲基（例如吡啶甲基）、苯并芳杂环甲基（例如喹啉甲基）；优选地，R2为2-硝基苄基、3-硝基苄基、4-硝基苄基、2-氰基苄基、3-氰基苄基、4-氰基苄基、2-氯苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、2-氟苄基、3-氟苄基、4-氟苄基、2-溴苄基、3-溴苄基、4-溴苄基、2-氨基苄基、3-氨基苄基、4-氨基苄基、2-吡啶甲基、3-吡啶甲基、4-吡啶甲基、3-喹啉甲基或2-喹啉甲基。
5.根据权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，R3为OH、C1-C6烷基（例如C1-C3烷基）、芳杂环基C1-C3烷基（例如呋喃甲基、吡啶甲基，优选为2-呋喃甲基、2-吡啶甲基）。
6.根据权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，R3-N-R4为吗啉基。
7.根据权利要求1-6任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其选自以下化合物：
3-(N-羟基氨甲酰)-2R-异丁基丙酰基-S-4-硝基苯丙氨酸-N-甲基酰胺；
3-(N-羟基氨甲酰)-2R-异丁基丙酰基-S-4-硝基苯丙氨酸-N-2-呋喃甲基酰胺；
3-(N-羟基氨甲酰)-2R-异丁基丙酰基-S-4-硝基苯丙氨酸-N-2-吡啶甲基酰胺；
3-(N-羟基氨甲酰)-2R-异丁基丙酰基-S-4-硝基苯丙氨酰吗啉胺；
3-(N-羟基氨甲酰)-2R-异丁基丙酰基-S-4-硝基苯丙氨酰羟胺；
3-(N-羟基氨甲酰)-2R-异丁基丙酰基-S-4-氰基苯丙氨酸-N-甲基酰胺；
3-(N-羟基氨甲酰)-2R-异丁基丙酰基-S-4-氰基苯丙氨酸-N-2-呋喃甲基酰胺；
3-(N-羟基氨甲酰)-2R-异丁基丙酰基-S-4-氨基苯丙氨酸-N-甲基酰胺；
3-(N-羟基氨甲酰)-2R-异丁基丙酰基-S-4-氨基苯丙氨酸-N-2-呋喃甲基酰胺；
3-(N-羟基氨甲酰)-2R-异丁基丙酰基-S-β-(3-吡啶)-α-丙氨酸-N-甲基酰胺；
3-(N-羟基氨甲酰)-2R-异丁基丙酰基-S-β-(3-吡啶)-α-丙氨酸-N-2-呋喃甲基酰胺；
3-(N-羟基氨甲酰)-2R-异丁基丙酰基-S-β-(4-吡啶)-α-丙氨酸-N-甲基酰胺；
3-(N-羟基氨甲酰)-2R-异丁基丙酰基-S-β-(4-吡啶)-α-丙氨酸-N-2-呋喃甲基酰胺；
3-(N-羟基氨甲酰)-2R-异丁基丙酰基-S-β-(3-喹啉)-α-丙氨酸-N-甲基酰胺；
3-(N-羟基氨甲酰)-2R-异丁基丙酰基-S-β-(3-喹啉)-α-丙氨酸-N-2-呋喃甲基酰胺；
3-(N-羟基氨甲酰)丙酰基-S-4-硝基苯丙氨酸-N-甲基酰胺；
3-(N-羟基氨甲酰)丙酰基-S-4-硝基苯丙氨酸-N-2-呋喃甲基酰胺；
Nα-(3-羧基丙酰基)-S-4-硝基苯丙氨酸-N-甲基酰胺；
3-(N-羟基氨甲酰)丙酰基-S-4-硝基苯丙氨酰羟胺。
8.药物组合物，其含有权利要求1-7任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，以及任选的药学上可接受的载体或赋形剂。
9.权利要求1-8任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物用于制备做为基质金属蛋白酶抑制剂的药物中的用途。
10.权利要求1-8任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物用于制备预防或治疗包括人在内的哺乳动物中由基质金属蛋白酶调节的疾病的药物中的用途。
11.根据权利要求10所述的用途，其中所述的由基质金属蛋白酶调节的疾病是指与基质金属蛋白酶相关的肺部疾病；优选地，所述肺部疾病为急性呼吸窘迫综合征、肺气肿或由吸入窒息性气体（例如光气、卤化氢、全氟异丁烯等）等多种原因引发的急性肺损伤，或由其它原因（例如慢性支气管炎、支气管扩张、肺气肿）所致的慢性阻塞性肺病（COPD）。
12.权利要求9-11所述的用途，其中所述药物的给药途径是腹腔注射、静脉注射、肌肉注射或肺局部给药。
CN201310330310.5A 2013-08-01 2013-08-01 基质金属蛋白酶抑制剂及其用途 Expired - Fee Related CN103435514B (zh)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310330310.5A CN103435514B (zh) 2013-08-01 2013-08-01 基质金属蛋白酶抑制剂及其用途
PCT/CN2014/082802 WO2015014230A1 (zh) 2013-08-01 2014-07-23 基质金属蛋白酶抑制剂及其用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310330310.5A CN103435514B (zh) 2013-08-01 2013-08-01 基质金属蛋白酶抑制剂及其用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103435514A true CN103435514A (zh) 2013-12-11
CN103435514B CN103435514B (zh) 2015-11-25

Family

ID=49689262

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201310330310.5A Expired - Fee Related CN103435514B (zh) 2013-08-01 2013-08-01 基质金属蛋白酶抑制剂及其用途

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN103435514B (zh)
WO (1) WO2015014230A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015014230A1 (zh) * 2013-08-01 2015-02-05 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 基质金属蛋白酶抑制剂及其用途
CN108113996A (zh) * 2016-11-29 2018-06-05 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 一种用于化学毒剂防护的水溶性皮肤防护剂及其制备方法和用途

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0498665A1 (en) * 1991-02-07 1992-08-12 British Biotech Pharmaceuticals Limited Hydroxamic acids derivatives, process for their preparation and use thereof
WO1994007527A2 (en) * 1992-10-03 1994-04-14 British Biotech Pharmaceuticals Limited Vasoactive peptide inhibition
CN1284060A (zh) * 1997-12-12 2001-02-14 富士药品工业株式会社 新的金属蛋白酶抑制剂
CN101654426A (zh) * 2008-08-18 2010-02-24 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 制备伊洛马司他的方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5239078A (en) * 1990-11-21 1993-08-24 Glycomed Incorporated Matrix metalloprotease inhibitors
CN103435514B (zh) * 2013-08-01 2015-11-25 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 基质金属蛋白酶抑制剂及其用途

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0498665A1 (en) * 1991-02-07 1992-08-12 British Biotech Pharmaceuticals Limited Hydroxamic acids derivatives, process for their preparation and use thereof
WO1994007527A2 (en) * 1992-10-03 1994-04-14 British Biotech Pharmaceuticals Limited Vasoactive peptide inhibition
CN1284060A (zh) * 1997-12-12 2001-02-14 富士药品工业株式会社 新的金属蛋白酶抑制剂
CN101654426A (zh) * 2008-08-18 2010-02-24 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 制备伊洛马司他的方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DANIEL E. LEVY ET AL: "Matrix Metalloproteinase Inhibitors: A Structure-Activity Study", 《J. MED. CHEM.》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015014230A1 (zh) * 2013-08-01 2015-02-05 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 基质金属蛋白酶抑制剂及其用途
CN108113996A (zh) * 2016-11-29 2018-06-05 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 一种用于化学毒剂防护的水溶性皮肤防护剂及其制备方法和用途

Also Published As

Publication number Publication date
WO2015014230A1 (zh) 2015-02-05
CN103435514B (zh) 2015-11-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2019203606B9 (en) sGC Stimulators
CA3007724C (en) 2-phenyl-3-(piperazinomethyl)imidazo[1,2-a]pyridine derivatives as blockers of task-1 and task-2 channels, for the treatment of sleep-related breathing disorders
CN107406422B (zh) 作为sGC刺激剂的吡唑衍生物
JP4775259B2 (ja) アニリン誘導体
ES2616036T3 (es) Nuevos ácidos 5-aminotetrahidroquinolin-2-carboxílicos y su uso
EP4132944A1 (en) Inhibitors of norovirus and coronavirus replication
US20220259228A1 (en) Substituted diazahetero-bicyclic compounds and their use
UA109000C2 (uk) Похідні піримідину та їх застосування для лікування распіраторних захворювань, наприклад хозл
CN105051008B (zh) 胍基苯甲酸酯化合物
CA3160035A1 (en) Inhibitors of adrenoreceptor adrac2
CN103435514B (zh) 基质金属蛋白酶抑制剂及其用途
CA2979926A1 (en) Substituted n-bicyclo-2-aryl-quinolin-4-carboxamides and use thereof
TWI851890B (zh) 抗病毒性1,3-二氧代茚化合物
AU2024204863A1 (en) Antiviral 1,3-di-oxo-indene compounds
CN108349937A (zh) 二氨基吡啶衍生物
CN107365323B (zh) 海洋天然产物Largazole的酰胺型类似物、其制备方法和用途
TW201215604A (en) Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
WO2013075624A1 (zh) 甘氨酸重摄取抑制剂及其应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20151125

Termination date: 20160801

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee