CN103432199A

CN103432199A - 一种药物组合物的制备方法及其制备的药物组合物

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Publication number: CN103432199A
Application number: CN2013103772235A
Authority: CN
Inventors: 伍振峰; 杨明; 陈伟良; 王雅琪; 岳鹏飞; 胡鹏翼; 郑琴
Original assignee: Jiangxi Institute Of Chinese Medicine
Current assignee: Jiangxi Institute Of Chinese Medicine
Priority date: 2013-08-27
Filing date: 2013-08-27
Publication date: 2013-12-11

Abstract

本发明提供一种含有丹参的药物组合物的制备方法，包括压力调控下，以水或乙醇溶液为提取溶剂，加热回流提取丹参。优选的，压力调控下，压力调控下，先用乙醇溶液加热回流提取丹参，丹参药渣再用水加热回流提取。本发明所述药物组合物还可以含有三七、冰片等，制备方法包括压力调控下，丹参和三七各自独立地或同置于一个提取体系中以水或乙醇溶液为提取溶剂，加热回流提取。本发明还提供所述制备方法制备得到的药物组合物。与常压回流提取比较，本发明所述制备方法能显著提高丹参有效成分的含量，减少由于温度高、受热时间长导致的丹参成分破坏，同时减少提取时间和溶剂消耗。

Description

一种药物组合物的制备方法及其制备的药物组合物

技术领域

本发明属于中药制剂领域，具体涉及一种含有丹参的药物组合物的制备方法。

背景技术

丹参是治疗心血管疾病最常用的中药，该治疗领域大部分的制剂中都含有丹参，甚至以丹参为君药。因此，丹参有效成分的提取效率，对上述制剂的疗效有重大影响。

丹参的主要药效成分包括：以丹酚酸B（结构式如I所示）为代表的水溶性成分，以丹参酮Ⅱ_A（结构式如II所示）和丹参素为代表的脂溶性成分。无论是丹酚酸B，还是丹参酮IIA，对热都敏感，长时间受热，结构易被坏。

目前，丹参单方制剂以及包括丹参的复方制剂，提取方法多采取常压下加热回流。例如2010版《中国药典》上收载的复方丹参片的工艺为：丹参加乙醇加热回流1.5小时，提取液滤过，滤液回收乙醇并浓缩至适量，备用；药渣加50%的乙醇加热回流1.5小时，提取液滤过，滤液浓缩至适量，备用；药渣加水煎煮2小时，煎液滤过，滤液浓缩至适量。三七粉碎成细粉，与上述浓缩液和适量辅料制成颗粒，干燥；冰片研细，与上述颗粒混匀，压制成片，包糖衣或薄膜衣，即得。

常压加热回流工艺的缺点是：提取工艺时间长、能耗高；有效成分转移率低，杂质的提取量大。另外，丹参常压下醇提和水提温度都很高，均能达到80～100℃。丹参酮ⅡA和丹酚酸B长时间受热，容易被高温破坏。因此，上述现有技术制得的复方丹参制剂，有效成分损失严重，药效不能保证，且能耗高、效率低，不能满足绿色制造、低碳环保的要求。

因此，有必要开发出新的丹参提取工艺，以提高有效成分的转移率和生产效率，保证疗效，同时降低生产成本。

发明内容

针对现有提取技术的不足，本发明提供一种原料含有丹参的药物组合物的制备方法。该方法包括压力调控下提取丹参，实现快速提取，即保护了药效成分，避免其降解损失，又缩短提取时间，节约能源。本发明所述制备方法克服了传统常压回流提取的时间长、能耗高、有效成分转移率低等缺点。

为解决上述技术问题，本发明采用了如下的技术方案：

一种药物组合物的制备方法，所述药物组合物的原料包括丹参，所述制备方法包括如下步骤：

压力调控下，以水或乙醇溶液为提取溶剂，加热回流提取丹参。

优选的：压力调控下，先用乙醇溶液加热回流提取丹参，丹参药渣再用水加热回流提取。

所述药物组合物原料还包括三七；所述制备方法包括如下步骤：

压力调控下，丹参和三七各自独立地或同置于一个提取体系中，以水或乙醇溶液为提取溶剂，加热回流提取。

本发明所述制备方法中，优选的体系压力为50-700mbar。

更优选的，所述提取溶剂是水时，体系压力为50～500mbar；或，所述提取溶剂是乙醇溶液时，体系压力为125～700mbar。

本发明所述制备方法中，所述乙醇溶液中，乙醇的体积百分比是40%～100%，余量为水；

优选的，乙醇的体积百分比是40%-50%，余量为水；或乙醇的体积百分比是75%-95%，余量为水。

本发明所述制备方法，所述提取溶剂与药材的体积/重量比优选为4～20:1；更优选为6～12:1；最优选为10～12:1。

本发明所述制备方法，优选提取1-3次，每次30～120min；更优选提取1次，提取时间60～90min。

本发明所述制备方法，丹参或三七粉碎或不粉碎。为了适应工业化生产，丹参或三七可以直接以饮片进行提取。

作为本发明的一个优选实施方案，本发明提供一种药物组合物的制备方法，所述药物组合物的原料包括丹参，具体包括如下步骤：

丹参饮片或粉碎成粗粉的丹参，以水为提取溶剂，水与丹参的体积/重量比10～12:1，提前浸泡过夜，调节压力为400～500mbar，75～85℃下沸腾回流提取1～3次，每次70～90min，滤过，滤液浓缩；

或

丹参饮片或粉碎成粗粉的丹参，以体积百分浓度80～95%的乙醇溶液为提取溶剂，提取溶剂与丹参的体积/重量比10～12:1，调节压力为350～450mbar，55～65℃下沸腾回流提取1～3次，每次70～110min，过滤，滤液回收乙醇并浓缩；

或

I.丹参饮片或粉碎成粗粉的丹参，以体积百分浓度80～95%的乙醇溶液为提取溶剂，提取溶剂与丹参的体积/重量比10～12:1，调节压力为350～450mbar，55～65℃下沸腾回流70～110min，过滤，滤液回收乙醇并浓缩，备用；

II.步骤I得到的丹参药渣，再以水为提取溶剂，提取溶剂与丹参的体积/重量比10～12:1，调节压力为400～500mbar，75～85℃下沸腾回流70～90min，滤过，滤液浓缩；

III.合并步骤I和步骤II得到的浓缩液；

或

II.步骤I得到的丹参药渣，再以体积百分浓度40～50%的乙醇溶液为提取溶剂，提取溶剂与丹参的体积/重量比8～10:1，调节压力为450～550mbar，65～75℃下沸腾回流50～70min，滤过，滤液回收乙醇并浓缩，备用；

III.步骤II得到的丹参药渣，再以水为提取溶剂，提取溶剂与丹参的体积/重量比10～12:1，调节压力为400～500mbar，75～85℃下沸腾回流70～90min，滤过，滤液浓缩；

IV.合并步骤I至III得到的浓缩液。

优选的，还包括如下步骤：

上述制备方法得到的浓缩液或合并浓缩液，加入药学上可以接受的辅料，制备成临床上可以接受的制剂。

作为本发明的另一个优选实施方案，本发明还提供一种药物组合物的制备方法，所述药物组合物原料包括如下重量份的药材：

丹参1-50份，三七1-15份，冰片0-8份；

所述制备方法具体包括如下步骤：

I.所述重量份的丹参饮片或粉碎成粗粉的丹参，以体积百分浓度80～95%的乙醇溶液为提取溶剂，提取溶剂与丹参的体积/重量比10～12:1，调节压力为350～450mbar，55～65℃下沸腾回流70～110min，过滤，滤液回收乙醇并浓缩，备用；

IV.合并步骤I至III得到的浓缩液；

V.所述重量份的三七粉碎成细粉，与步骤IV得到合并浓缩液和药学上可以接受的辅料混合，制颗粒；

VI.所述重量份的冰片研细，与步骤V得到的颗粒混匀，制备成临床上可以接受的制剂。

或，上述包括丹参、三七、冰片的药物组合物的制备方法，还可以优选包括如下具体步骤的方案：

I.所述重量份的丹参和三七饮片、或粉碎成粗粉的丹参或三七，以水为提取溶剂，提取溶剂与药材的体积重量比为10～12:1，调节压力为400～500mbar，75～85℃下沸腾回流50～70min，滤过，滤液浓缩，醇沉，取上清液，回收乙醇，浓缩成稠膏，备用；

II.所述重量份的冰片研细，与步骤I得到的稠膏合并，加入药学上可以接受的辅料，制备成临床上可以接受的制剂。

本发明的另一个目的在于提供上述的制备方法制备的药物组合物。

本发明所述的药学上可以接受的辅料，包括赋形剂，例如乳糖、蔗糖、淀粉、D-甘露糖醇等，粘合剂，例如纤维素、蔗糖、糊精、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等，崩解剂，例如淀粉、羧甲基纤维素等，润滑剂，例如硬脂酸镁等，表面活性剂，表面活性剂，例如吐温-80、月桂基硫酸钠等，溶剂，例如水、无水乙醇、大豆油、聚乙二醇等，防腐剂，例如对羟基苯甲酸酯等，但不限于这些。

本发明所述的药物组合物的摄取量或给予量，根据服用对象的年龄、体重等而不同，作为活血化瘀的治疗药物，通常成人（以60kg体重计）每天100mg-5g，优选一天一次或分数次摄取或服用300mg-3g。

丹参主要含有水溶性和脂溶性两类有效成分,其中丹酚酸B和丹参酮Ⅱ_A分别是水溶性和脂溶性有效成分的代表性成分，丹酚酸B是二分子丹参素和一分子原紫草酸缩合而成的四聚咖啡酸类化合物，化学性质很不稳定，易受高温分解；丹参酮Ⅱ_A遇光、热均不稳定。本发明采用减压提取的方法将丹酚酸B和丹参酮Ⅱ_A在低温沸腾的状态下提取出来，避免了有效成分的分解。

本发明先筛选出丹参减压提取的关键工艺参数，然后对每个参数进行优选。具体通过如下过程：

本发明所述提取温度是指在一定的体系压力下，提取溶剂的沸点。因此，对于一定的提取溶剂而言，该提取温度由体系压力唯一决定。为了便于研究，以下以提取温度来代替体系压力。优选出提取温度后，根据压力和溶剂沸点的关系，则可知道优选的体系压力。

1.Plackett-Burman设计筛选丹参减压提取关键工艺参数

以丹参有效成分——丹酚酸B和丹参酮IIA为评价指标，结合丹参其他检测指标，包括总固体得率、鞣质含量、多糖含量，通过权重比例分析，确定以丹酚酸B、丹参酮IIA及总固体得率作为综合评价指标；使用Plackett-Burman设计，从药材溶剂比例量、药材溶剂填充量、提取时间、提取次数、药材粒度、提取温度、提取压力等众多参数中筛选和明确影响减压提取效果的关键工艺参数。

实验结果表明：提取水溶性成分丹酚酸B的显著影响因素为：提取时间、提取温度以及加水量（液料比）；提取脂溶性成分丹参酮Ⅱ_A的显著影响因素为：乙醇浓度（提取溶媒）、提取时间和提取温度。

2Box-Behnken设计-效应面法优化丹参减压提取工艺及其适宜性研究

以水溶性热敏成分丹酚酸B提取含量为评价指标，采用Box-Behnken设计考察提取时间、提取温度以及加水量（液料比）对丹参减压水提工艺的影响；以脂溶性热敏成分丹参酮Ⅱ_A提取含量为评价指标，采用Box-Behnken设计考察乙醇浓度（提取溶媒）、提取时间和提取温度对丹参减压醇提工艺的影响，对结果进行多元线性回归和二项式拟合，用效应面法选择最佳工艺条件，并进行分析预测和实验验证。通过单因素实验考察药材浸泡、提取次数对丹酚酸B和丹参酮Ⅱ_A提取工艺的影响。将所得丹酚酸B和丹参酮ⅡA最优减压提取工艺与常压提取进行实验比对。

2.1以丹酚酸B为指标对减压提取条件优选

实验设计

选定X1(提取时间):60～120min，X2(提取温度):50～80℃，X3(液料比):6～12倍为考察对象，Y(丹酚酸B的含量)为评价指标，优选出丹参减压水提最佳提取工艺条件。Box-Behnken Design设计因素与水平见表1，BBD实验设计与结果见表2。

表1 丹参减压水提取BBD设计因素与水平

表2 丹参减压提取BBD设计与结果

回归分析

丹酚酸B的含量模型方差分析结果见表3，模型显著(P＜0.05)，缺省拟合均不显著(P＞0.05)。丹酚酸B的含量模型方程显示因素X2、X3、X1²及X3²影响显著。丹酚酸B的含量模型方程r²=0.8793，表明该回归模型拟合情况良好，回归方程的代表性很好，能准确预测实际情况。回归方程如下:

Y=-15.197+0.459X₁+0.073X₂+3.113X₃-1.884×10^-3X₁X₂+0.025X₁X₃+0.031X₂X₃-3.310×10^-3X₁ ²-2.955×10^-4X₂ ²-0.353X₃ ²。

表3 方差分析结果

效应面分析

根据回归分析结果，固定3个影响因素中的某个变量，绘制另外两个变量关于丹酚酸B的含量的三维曲面图，见图1-图3。

根据效应面图示，结合Design Expert7.0软件进行优化分析，研究各因素对效应值的影响情况，实验结果表明：丹参水溶性成分丹酚酸B的减压提取的最佳工艺为：提取时间89min、提取温度80℃、液料比11:1、提取次数1次和提前浸泡过夜，丹酚酸B的提取含量实验值平均可达50.06mg/g，与预测值之间偏差率为-1.70%，建立的数学模型和实验观察数据相符。

2.2以丹参酮IIA为指标对减压提取条件优选

实验设计

根据预实验情况，乙醇用量（液料比）固定在12倍量，选定X₁(乙醇浓度):50～90%，X₂(提取时间):30～90min，X₃(提取温度):40～70℃为考察对象，Y(丹参酮Ⅱ_A的含量)为评价指标，运用BBD实验优选丹参脂溶性成分丹参酮Ⅱ_A的减压提取工艺。Box-Behnken Design（BBD）实验因素与水平见表4，BBD实验表与结果见表5。

表4 丹参醇提减压提取BBD实验因素与水平

表5 丹参减压提取BBD实验表与结果

回归分析

对结果进行多元线性回归和二项式拟合，丹参酮Ⅱ_A的含量模型方差分析结果见表6，模型显著(P＜0.05)，缺省拟合均不显著(P＞0.05)。丹参酮Ⅱ_A的含量模型方程显示因素X₁、X₂、X₃、X₂X₃、X₁ ²、X₂ ²及X₃ ²影响显著。丹参酮Ⅱ_A的含量模型方程r²=0.9976，表明该回归模型拟合情况非常好，回归方程的代表性很好，能准确预测实际情况。回归方程:

Y=-5.766+0.107X₁+5.786×10^-3X₂+0.082X₃-2.298×10^-5X₁X₂-2.267×10^-5X₁X₃+1.197X₂X₃×10^-4-6.091×10^-4X₁ ²-6.944×10^-5X₂ ²-7.527×10^-4X₃ ²。

表6 方差分析结果

效应面分析

根据回归分析结果，固定3个影响因素中的某个变量，绘制另外两个变量对丹参酮Ⅱ_A含量影响的三维曲面图，见图4-图6。

从图4看出，乙醇浓度和提取时间对丹参酮Ⅱ_A的含量有一定的协同作用，丹参酮Ⅱ_A的含量与乙醇浓度和提取时间均成正相关关系。从图5看出，乙醇浓度和提取温度对丹参酮Ⅱ_A的含量有一定的交互影响作用，丹参酮Ⅱ_A的含量与乙醇浓度成正相关关系，但随提取温度的增大而先增大后减小，在55～60℃之间达到最大。从图6看出，提取时间和提取温度对丹参酮Ⅱ_A的含量有显著的交互影响作用，丹参酮Ⅱ_A的含量随提取时间的和提取温度的增大均先增大后减小，在提取时间75～80min、提取温度55～60℃范围内达到最大。

BBD预测结果

运用Design expert7.0软件响应面分析，丹参减压提取工艺优化最优值为:乙醇浓度85%（85.16，取整），提取时间78min（78.41，取整），提取温度59℃（58.94，取整）时，其丹参酮Ⅱ_A的含量预测理论值分别为1.428mg/g。

工艺实验复证

以乙醇浓度85%，提取时间78min，提取温度59℃及液料比12倍为提取工艺条件，共进行5次平行实验，结果取其平均值，计算偏差率［偏差率=(真实值-预测值)/预测值×100%］。实验结果见表7。从结果可知丹参酮Ⅱ_A提取含量实验值与预测值之间偏差较小，表明所建立的数学模型具有良好的预测性，所选工艺条件重现性好，BBD效应面分析所得丹参脂溶性成分丹参酮Ⅱ_A减压提取最佳工艺可信度高。

表7 丹参减压提取工艺实验复证结果

基于上述实验，分别优选出了压力调控下，以水或乙醇溶液为提取溶剂提取丹参的优选工艺条件。

所述压力调控下，以水或乙醇溶液为提取溶剂提取丹参的方法，根据需要，可以各自独立地应用，例如压力调控下，只用水来提取丹参，或者只用乙醇溶液来提取丹参。为了更充分提取出丹参中的有效成分，可以将上述两种提取方法结合起来：先以乙醇为提取溶剂提取丹参脂溶性的成分，再以水为提取溶剂提取丹参药渣中的水溶性成分。或者还可以用不同浓度的乙醇溶液为提取溶剂提取丹参，再以水为提取溶剂提取丹参药渣中的水溶性成分。具体的，本发明优选的丹参提取物的制备方法可以是：

技术方案1：

丹参饮片或粉碎成粗粉的丹参，以水为提取溶剂，水与丹参的体积/重量比10～12:1，提前浸泡过夜，调节压力为400～500mbar，75～85℃下沸腾回流提取1！3次，优选3次，每次70～90min，滤过，滤液浓缩。

技术方案2：丹参饮片或粉碎成粗粉的丹参，以体积百分浓度80～95%的乙醇溶液为提取溶剂，提取溶剂与丹参的体积/重量比10～12:1，调节压力为350～450mbar，55～65℃下沸腾回流提取1～3次，每次70～110min，过滤，滤液回收乙醇并浓缩。

技术方案3，包括如下步骤：

III.合并步骤I和步骤II得到的浓缩液。

技术方案4，包括如下步骤：

IV.合并步骤I至III得到的浓缩液，即得。

与2010年版《中国药典》中记载的丹参的提取方法（常压回流提取法）比较，相同量的丹参药材，本发明上述技术方案4所得丹参水提取物中所得丹酚酸B含量比常压提取工艺提高了28.79%，浸膏得率降低了9.01%；丹参醇提取物中丹参酮ⅡA含量提高了15.38%，浸膏得率比常压工艺降低了37.86%。本发明所述压力调控提取丹参与现有技术的常压回流提取法工艺比较，见表8-表9。

表8 压力调控提取与常压回流提取对丹酚酸B提取含量的影响比较

表9 压力调控提取与常压回流提取对丹参酮Ⅱ_A提取含量的影响比较

结论：Box-Behnken效应面法优化以丹酚酸B为代表的丹参水溶性有效成分和以丹参酮ⅡA为代表的脂溶性成分的减压提取工艺是科学可行的，该方法精确度高、重现性好、预测性强。较常压提取，提取物中丹酚酸B和丹参酮ⅡA含量均提高，总浸膏均减少，说明在有效成分提出更多的情况下，杂质可能提出更少。另外，在减压状态下，提取时间较常压回流提取短，说明本发明方法不仅高效，而且节能。

包括丹参的药物组合物，特别是以丹参为主药的药物组合物，如原料药由丹参、三七、冰片的复方丹参制剂，可以按照本发明所述技术方案对丹参单独提取制备丹参提取物，或者将丹参与其它适合溶剂提取的原料药一起按照本发明所述技术方案进行提取。

总之，本发明的优点如下：

1.采用本发明所涉及的提取方法，能显著提高丹参中丹酚酸B和丹参酮Ⅱ_A的提取率。

2.采用本发明所涉及的工艺，能有效地缩短生产周期和节约能源。

3.采用本发明所涉及的工艺，能减少杂质成分的提取，使制成品服用量减少到原来的1/2-1/3。

附图说明

下面结合附图，对本发明做进一步说明。

1.图1显示的是固定液料比（X3）为11时，提取时间（X1）和提取温度（X2）对丹酚酸B含量（Y）影响的三维曲面图。

2.图2显示的是提取温度（X2）为80℃时，提取时间（X1）和液料比（X3）对丹酚酸B含量（Y）影响的三维曲面图。

3.图3显示的是固定提取时间（X1）为89min时，提取温度（X2）和液料比（X3）对丹酚酸B含量（Y）影响的三维曲面图。

4.图4显示的是固定提取温度（X3）为55℃时，乙醇浓度（X1）和提取时间（X2）对丹参酮ⅡA含量（Y）影响的三维曲面图。

5.图5显示的是固定提取时间（X2）为60min时，乙醇浓度（X1）和提取温度（X3）对丹参酮ⅡA含量（Y）影响的三维曲面图。

6.图6显示的是固定乙醇浓度(X1)为70%时，提取时间（X2）和提取温度（X3）对丹参酮ⅡA含量（Y）影响的三维曲面图。

具体实施方式

为了更好地理解本发明，下面结合实施例对本发明做进一步详细说明，但是本发明要求保护的范围并不局限于此。

实施例1一种药物组合物

处方：丹参450g

通过如下方法制备：

I.取丹参450g置于提取容器中，加5.4L95%乙醇（体积百分浓度），通过数显真空泵抽真空控制压力为350mbar，65℃下沸腾回流提取70min，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至适量，备用。

II.丹参药渣加3.6L50％乙醇（体积百分浓度），调节压力550mbar，65℃下沸腾回流50min，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至适量，备用。

III.丹参药渣加4.95L水，调节压力500mbar，75℃下沸腾回流90min，滤过，滤液浓缩至适量。

IV.合并步骤I-III得到的浓缩液，浓缩至干，即得。

本实施例中，所述药物组合物收率为：43%，丹酚酸含量为5.02%，丹参酮Ⅱ_A含量为0.15%。

实施例2一种药物组合物胶囊剂

处方（1000粒胶囊）：丹参500g,淀粉90g

通过如下方法制备：

I.取丹参500g置于提取容器中，加5.5L85%乙醇（体积百分浓度），通过数显真空泵抽真空控制压力为450mbar，55℃下沸腾回流提取100min，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至适量，备用。

II.丹参药渣加5L40％乙醇（体积百分浓度），调节压力450mbar，75℃下沸腾回流70min，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至适量，备用。

III.丹参药渣加5L水，调节压力400mbar，85℃下沸腾回流70min，滤过，滤液浓缩至适量。

IV.合并步骤I-III得到的浓缩液，加入90g淀粉，制颗粒，装胶囊1000粒。

本实施例中，所述药物组合物胶囊剂，每粒（0.30g）含丹酚酸B22.82mg，含丹参酮Ⅱ_A0.69mg。丹参浸膏总收率为：42.05%。

实施例3一种药物组合物片剂

处方：丹参450g,三七141g,冰片8g，淀粉80g、硬脂酸镁1g。

通过如下方法制备：

I.取丹参450g置于提取容器中，加4.5L95%乙醇（体积百分浓度），通过数显真空泵抽真空控制压力为390mbar，60℃下沸腾回流提取90min，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至适量，备用。

II.丹参药渣加3.6L50％乙醇（体积百分浓度），调节压力520mbar，70℃下沸腾回流60min，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至适量，备用。

III.丹参药渣加4.5L水，调节压力465mbar，80℃下沸腾回流80min，滤过，滤液浓缩至适量。

IV.取三七141g，粉碎成细粉，与步骤I-III得到的浓缩液和淀粉80g、硬脂酸镁1g制成颗粒，干燥。

V.冰片8g研细，与步骤IV得到的颗粒混匀，压制成1000片，包糖衣或薄膜衣，即得。

本实施例中，所述药物组合物片剂，每片（0.32g）含丹酚酸B22.5mg，含丹参酮Ⅱ_A0.63mg。丹参浸膏总收率为：42.37%。

实施例4一种药物组合物滴丸剂

原料药材处方：丹参450g,三七141g,冰片8g

通过如下方法制备：

I.取丹参450g、三七141g，置于提取容器中，加5.9L水，调节压力为465mbar，80℃下沸腾回流提取60min，煎液滤过，滤液浓缩，加入95%乙醇，使乙醇体积百分浓度为70%，静置使沉淀，取上清液，回收乙醇，浓缩成稠膏，备用。

II.冰片8g研细。取聚乙二醇适量，加热使熔融，加入步骤I得到的稠膏和冰片细粉，混匀，滴入冷却的液体石蜡中，制成滴丸，或制成滴丸后包薄膜衣，即得。

本实施例中，所述药物组合物滴丸，每丸（25mg）含丹酚酸B1.84mg，含丹参酮Ⅱ_A0.26mg，含丹参素0.17mg，丹参和三七浸膏总收率为：37.82%。

实施例5一种药物组合物颗粒剂

原料药材处方：丹参450g,三七141g,冰片8g

通过如下方法制备：

I.取丹参450g，加4.5L95%乙醇，通过数显真空泵抽真空控制压力为390mbar，60℃下沸腾回流90min，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至适量，备用。

II.丹参药渣加3.6L50％乙醇，调节压力520mbar，70℃下沸腾回流60min，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至适量，备用。

III.丹参药渣加4.5L水，调节压力465mbar，80℃下沸腾回流80min，煎液滤过，滤液浓缩至适量。

IV.合并步骤I-III得到的浓缩液，喷雾干燥，制成干膏粉。

V.取三七141g，粉碎成细粉，加入步骤IV得到的干膏粉和适量糊精，混匀，制成颗粒，干燥。

VI.冰片8g研细，用无水乙醇溶解，均匀地喷于颗粒上，包薄膜衣，制成330g，分装，每袋1g，即得。

本实施例中，所述药物组合物颗粒剂，每袋（1g）含丹酚酸B45.5mg，含丹参酮Ⅱ_A3.7mg。丹参浸膏收率为：40.5%。

实例6一种药物组合物注射剂

处方：丹参1500g

通过如下方法制备：

取丹参1500g，加水1.5L，调控系统压力为0.055MPa，减压提取三次，第一次1小时，第二、三次各0.5小时,合并煎液,滤过，滤液减压浓缩至750ml。加乙醇沉淀二次，第一次使含醇量为75％，第二次使含醇量为85％，每次均冷藏放置后滤过，滤液回收乙醇，并浓缩至约250ml，加注射用水至400ml,混匀,冷藏放置，滤过，用10％氢氧化钠溶液调节pH值至6.8，煮沸半小时，滤过，加注射用水至1000ml,灌封，灭菌，即得。

本实施例中，所述药物组合物注射剂，每瓶（2ml）含丹酚酸B75mg。

实施例7一种药物组合物片剂

原料药材处方：丹参450g,三七141g,冰片8g

通过如下方法制备：

粉碎成粗粉的丹参或三七，以水为提取溶剂，提取溶剂与药材的体积重量比为10:1，调节压力为450mbar，75℃下沸腾回流70min，滤过，滤液浓缩，醇沉，取上清液，回收乙醇，浓缩成稠膏，备用；

II.冰片研细，与步骤I得到的稠膏合并，加入适量淀粉和硬脂酸镁，制颗粒，压片，即得。

本实施例中，所述药物组合物片剂，每片（0.3g）含丹酚酸B20mg，含丹参酮Ⅱ_A0.5mg。

实施例8一种丹参颗粒

处方：丹参500g

通过如下方法制备：

取丹参500g，加95%乙醇1.5L，调控系统压力为390mbar，减压提取三次，第一次1小时，第二、三次各0.5小时,合并煎液,滤过，滤液减压浓缩至密度为1.15－1.27，加入一定量预胶化淀粉和硬脂酸镁，制颗粒，整粒，即得。

本实施例中，所述药物组合物颗粒剂，每袋（1g）含丹参酮IIA约0.52mg。

Claims

1.一种药物组合物的制备方法，其特征在于，所述药物组合物原料包括丹参，所述制备方法包括如下步骤：

压力调控下，以水或乙醇溶液为提取溶剂加热回流提取丹参。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：

压力调控下，先用乙醇溶液加热回流提取丹参，丹参药渣再用水加热回流提取。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述药物组合物原料还包括三七；所述制备方法包括如下步骤：

4.根据权利要求1至3中任一项所述的制备方法，其特征在于，体系压力为50-700 mbar；

优选的，所述提取溶剂是水，体系压力为50~500mbar；或，所述提取溶剂是含水乙醇，体系压力为125~700mbar。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述乙醇溶液中，乙醇的体积百分比是40%~100%，余量为水；

优选的，乙醇的体积百分比是40%-50%，余量为水；和/或乙醇的体积百分比是75%-95%，余量为水。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述提取溶剂与药材的体积/重量比是4-20:1；

优选的，所述提取溶剂与药材的体积/重量比是6-15:1；

更优选的，所述提取溶剂与药材的体积/重量比是10-12:1。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的制备方法，其特征在于，提取1-3次，每次30~120min；

优选的，提取1次，提取时间60~90min。

8.一种药物组合物的制备方法，其特征在于，所述药物组合物原料包括丹参，所述制备方法具体包括如下步骤：

丹参饮片或粉碎成粗粉的丹参，以水为提取溶剂，水与丹参的体积/重量比10~12:1，提前浸泡过夜，调节压力为400~500mbar，75~85℃下沸腾回流提取1~3次，每次70~90min，滤过，滤液浓缩；

或

丹参饮片或粉碎成粗粉的丹参，以体积百分浓度80~95%的乙醇溶液为提取溶剂，提取溶剂与丹参的体积/重量比10~12:1，调节压力为350~450mbar，55~65℃下沸腾回流提取1~3次，每次70~110 min，过滤，滤液回收乙醇并浓缩；

或

I. 丹参饮片或粉碎成粗粉的丹参，以体积百分浓度80~95%的乙醇溶液为提取溶剂，提取溶剂与丹参的体积/重量比10~12:1，调节压力为350~450mbar，55~65℃下沸腾回流70~110 min，过滤，滤液回收乙醇并浓缩，备用；

II. 步骤I得到的丹参药渣，再以水为提取溶剂，提取溶剂与丹参的体积/重量比10~12:1，调节压力为400~500mbar，75~85℃下沸腾回流提取70~90min，滤过，滤液浓缩；

III. 合并步骤I和步骤II得到的浓缩液；

或

II. 步骤I得到的丹参药渣，再以体积百分浓度40~50%的乙醇溶液为提取溶剂，提取溶剂与丹参的体积/重量比8~10:1，调节压力为450~550mbar，65~75℃下沸腾回流50~70min，滤过，滤液回收乙醇并浓缩，备用；

III. 步骤II得到的丹参药渣，再以水为提取溶剂，提取溶剂与丹参的体积/重量比10~12:1，调节压力为400~500mbar，75~85℃下沸腾回流70~90min，滤过，滤液浓缩；

IV. 合并步骤I至III得到的浓缩液。

9.一种药物组合物的制备方法，其特征在于，所述药物组合物原料包括如下重量份的药材：

丹参1-50份，三七1-15份，冰片0-8份；

所述制备方法具体包括如下步骤：

I. 所述重量份的丹参饮片或粉碎成粗粉的丹参，以体积百分浓度80~95%的乙醇溶液为提取溶剂，提取溶剂与丹参的体积/重量比10~12:1，调节压力为350~450mbar，55~65℃下沸腾回流70~110 min，过滤，滤液回收乙醇并浓缩，备用；

II. 步骤I得到的丹参药渣，再以体积百分浓度40~50%乙醇为提取溶剂，提取溶剂与丹参的体积/重量比8~10:1，调节压力为450~550mbar，65~75℃下沸腾回流50~70min，滤过，滤液回收乙醇并浓缩，备用；

III. 步骤II得到的丹参药渣，再以水为提取溶剂，提取溶剂与丹参的体积/重量比6~12:1，调节压力为400~500mbar，75~85℃下沸腾回流70~90min，滤过，滤液浓缩；

IV. 合并步骤I至III得到的浓缩液；

V. 所述重量份的三七粉碎成细粉，与步骤IV得到合并浓缩液和药学上可以接受的辅料混合，制颗粒；

VI. 所述重量份的冰片研细，与步骤V得到的颗粒混匀，制备成临床上可以接受的制剂；

或

I. 所述重量份的丹参和三七饮片、或粉碎成粗粉的丹参和三七，以水为提取溶剂，提取溶剂与药材的体积重量比为10~12:1，调节压力为400~500mbar， 75~85℃下沸腾回流50~70min，滤过，滤液浓缩，醇沉，取上清液，回收乙醇，浓缩成稠膏，备用；

II. 所述重量份的冰片研细，与步骤I得到的稠膏合并，加入药学上可以接受的辅料，制备成临床上可以接受的制剂。

10.权利要求1至9中任一项所述制备方法制备的药物组合物。