CN103432049B - 一种具有除臭作用的组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种具有除臭作用的组合物。该组合物由乌洛托品粉末、甘草次酸粉末，和由从银杏叶中提取的银杏黄酮粉末按质量比1：1-10：1-100混合均匀组成；所述乌洛托品粉末中的乌洛托品含量大于98%；所述甘草次酸粉末中的甘草次酸含量大于98%；所述银杏黄酮粉末中的银杏黄酮含量大于20%。该组合物与药物的赋形剂混合制成皮肤外用制剂，如膏霜乳液、凝胶、贴膜、皮下注射剂等。药理学研究表明本发明可抑制大汗腺细胞的增殖，对大汗腺细胞具有明显的破坏作用；可协同增强生理活性，更好地提高各自的功能。临床试用表明，本发明对臭汗症具有显著的治疗作用，有效率达100%，使用安全无副作用。
Description
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及用于除臭的外用制剂，即一种乌洛托品、甘草次酸与天然来源的银杏黄酮组合物，具有除臭的功能。
背景技术
体臭尤其是腋臭，是一种常见的遗传性皮肤代谢性疾病。汗臭的主要原因是大汗腺排泄的汗液中过度分泌的有机物质，如蛋白质、脂质等成分，受到皮肤表面细菌的分解，产生不饱和脂肪酸及小分子氨氮化合物等代谢产物而产生难闻的臭味。臭汗症始发于青春期，青壮年期较为严重，使患者在社会生活中受到生理和心理的双重压力，所以彻底有效的治疗是非常必要的。目前临床上治疗体臭症的方法很多，有保守疗法和手术方法，保守疗法存在疗效维持时间短，易复发，部分患者停药后反弹更严重；还会出现多种不良反应。手术方法去除部分腋部皮肤组织会给患者带来创伤和痛苦，术后仍有一定的复发率，并不为大多数患者所接受。
为了减轻腋臭症和体臭症人群生理与心理的痛苦，市场需要研制开发一种作用机理独特、疗效高且副作用少的新型除臭用组合物外用制剂。乌洛托品为化学药品原料，为抑汗剂，具有止汗的作用；甘草次酸具有抗过敏、稳定细胞膜的作用；银杏黄酮为天然来源的物质，三者组合，中西合璧，在除臭作用机理方面可发挥协同互补的作用。乌洛托品、甘草次酸与银杏黄酮组合，具有协同增强药理活性的优势，可更好地提高各自的功能，产生了预料不到的技术效果。臭汗症患者众多，开发此类除臭外用制剂产品具有良好的临床应用前景，对患者是十分有益和必要的。未见乌洛托品、甘草次酸与银杏黄酮配伍用于除臭用途的报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种具有除臭作用的组合物，其特征在于，其与药物的赋形剂混合制成皮肤外用制剂，它具有除臭的功能，具有疗效显著、使用安全的特点。
本发明对乌洛托品粉末、甘草次酸粉末，和银杏叶进行提取得到银杏黄酮粉末，按质量比1：1-10：1-100混合均匀得到具有除臭作用的组合物。最佳的质量比为1：2：20。乌洛托品粉末中的乌洛托品含量大于98%；甘草次酸粉末中的甘草次酸含量大于98%；银杏黄酮粉末中的银杏黄酮含量大于20%。该组合物可以按公知的工艺加工成皮肤外用制剂，如膏霜乳液、凝胶、贴膜、皮下注射剂等。
本发明配方中的乌洛托品和甘草次酸，其原料和制剂已被中国、美国、英国等多国药典所收载。乌洛托品外用制剂作为抑汗剂，甘草次酸外用制剂作为抗过敏剂，已临床应用多年，安全有效。银杏黄酮具有抑制大汗腺细胞增殖和分泌、破坏大汗腺细胞的作用。
本发明的有益效果是，药理学试验研究表明，本发明外用制剂对汗腺具有明显的抑制作用；可抑制大汗腺细胞的增殖，对大汗腺细胞具有明显的破坏作用；更为重要的是，乌洛托品、甘草次酸和银杏黄酮三者组合可协同增强生理活性，更好地提高各自的功能，产生了预料不到的技术效果。局部刺激性实验安全性评价研究表明本发明安全，无皮肤刺激、过敏等不良反应，应用安全。临床试用结果表明，本发明对臭汗症具有显著的治疗作用，部分达到根治效果，有效率达100%，使用安全无副作用。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明作进一步地描述。
实施例1：
一种具有除臭作用的组合物由乌洛托品粉末、甘草次酸粉末和从银杏叶中提取的银杏黄酮粉末混合均匀组成，按质量比1：2：20混合均匀组成。
乌洛托品粉末为符合《中国药典》二部质量标准的乌洛托品原料药，含量99.25%。
甘草次酸粉末为符合《中国药典》二部质量标准的甘草次酸原料药，含量99.17%。
银杏黄酮粉末提取工艺如下：将银杏叶粉碎，用70%乙醇加热回流提取，合并提取液，回收乙醇并浓缩至适量，加在已处理好的AB-8大孔吸附树脂上，依次用水及不同浓度的乙醇洗脱，收集相应的洗脱液，浓缩成浸膏，真空干燥，称重，得银杏黄酮粉末，并测定银杏黄酮的含量（mg/g）。本品性状为：浅棕黄色粉末，无臭，味微苦，有吸湿性，溶于醇，不溶于水。
银杏黄酮粉末含量测定：采用HPLC法进行测定。根据标样的保留时间进行定性，用外标法计算银杏黄酮的含量。本品银杏黄酮含量为 341.27mg/g。
银杏黄酮粉末提取工艺和含量测定方法为公知公用的方法。
酊剂的制备，按公知公用的酊剂制备工艺方法制备酊剂。每毫升含乌洛托品+甘草次酸+银杏黄酮为1mg+2mg+20mg。
实施例2：
一种具有除臭作用的组合物由乌洛托品粉末、甘草次酸粉末和从银杏叶中提取的银杏黄酮粉末混合均匀组成，按质量比1：1：1混合均匀组成。
霜剂的制备，按公知公用的霜剂制备工艺方法制备霜剂。每克含乌洛托品+甘草次酸+银杏黄酮为10mg+10mg+10mg。
其它同实施例1。
实施例3：
一种具有除臭作用的组合物由乌洛托品粉末、甘草次酸粉末和从银杏叶中提取的银杏黄酮粉末混合均匀组成，按质量比1：10：100混合均匀组成。
酊剂的制备，按公知公用的酊剂制备工艺方法制备酊剂。每毫升含乌洛托品+甘草次酸+银杏黄酮为1mg+10mg+100mg。
其它同实施例1。
实施例4：
一种具有除臭作用的组合物由乌洛托品粉末、甘草次酸粉末和从银杏叶中提取的银杏黄酮粉末混合均匀组成，按质量比1：5：50混合均匀组成。
霜剂的制备，按公知公用的霜剂制备工艺方法制备霜剂。每克含乌洛托品+甘草次酸+银杏黄酮为2mg+10mg+100mg。
其它同实施例1。
实施例5：
一种具有除臭作用的组合物由乌洛托品粉末、甘草次酸粉末和从银杏叶中提取的银杏黄酮粉末混合均匀组成，按质量比1：2：10混合均匀组成。
乳液剂的制备，按公知公用的乳液剂制备工艺方法制备乳液。每毫升含乌洛托品+甘草次酸+银杏黄酮为1mg+2mg+10mg。
其它同实施例1。
实施例6：
一种具有除臭作用的组合物由乌洛托品粉末、甘草次酸粉末和从银杏叶中提取的银杏黄酮粉末混合均匀组成，按质量比1：1：20混合均匀组成。
乳液剂的制备，按公知公用的乳液剂制备工艺方法制备乳液。每毫升含乌洛托品+甘草次酸+银杏黄酮为5mg+5mg+100mg。
其它同实施例1。
实施例7：
一种具有除臭作用的组合物由乌洛托品粉末、甘草次酸粉末和从银杏叶中提取的银杏黄酮粉末混合均匀组成，按质量比1：5：10混合均匀组成。
凝胶剂的制备，按公知公用的凝胶剂制备工艺方法制备凝胶。每克含乌洛托品+甘草次酸+银杏黄酮为2mg+10mg+20mg。
其它同实施例1。
实施例8：
一种具有除臭作用的组合物由乌洛托品粉末、甘草次酸粉末和从银杏叶中提取的银杏黄酮粉末混合均匀组成，按质量比1：2：100混合均匀组成。
凝胶剂的制备，按公知公用的凝胶剂制备工艺方法制备凝胶。每克含乌洛托品+甘草次酸+银杏黄酮为2mg+4mg+200mg。
其它同实施例1。
实施例9：
一种具有除臭作用的组合物由乌洛托品粉末、甘草次酸粉末和从银杏叶中提取的银杏黄酮粉末混合均匀组成，按质量比1：5：20混合均匀组成。
贴膜剂的制备，按公知公用的贴膜剂制备工艺方法制备贴膜。每片含乌洛托品+甘草次酸+银杏黄酮为10mg+50mg+200mg。
其它同实施例1。
实施例10：
一种具有除臭作用的组合物由乌洛托品粉末、甘草次酸粉末和从银杏叶中提取的银杏黄酮粉末混合均匀组成，按质量比1：1：10混合均匀组成。
皮下注射剂的制备，按公知公用的皮下注射剂制备工艺方法制备皮下注射剂。每毫升含乌洛托品+甘草次酸+银杏黄酮为2mg+2mg+20mg。
其它同实施例1。
用以上方法制成的外用制剂，进行相关的药理药效学试验、局部刺激性安全性评价实验和临床试用试验。下面是本发明的实验数据：
对大鼠足跖部汗腺分泌的影响：大鼠80只，随机分8组：正常对照组、乌洛托品组、甘草次酸组、银杏黄酮组、乌洛托品+甘草次酸组、乌洛托品+银杏黄酮组、甘草次酸+银杏黄酮组、本发明组，每组10只。正常对照组各只大鼠足部分别外涂无菌生理盐水；其余各组大鼠足部分别外涂相应的外用制剂；每天1次，连续7天。末次涂抹后24小时处死大鼠，齐踝关节处截断双后肢，取下双跖部肉垫皮肤和皮下组织2-3 块，按常规方法固定、脱水、包埋、切片、HE 染色，光学显微镜下观察各组大鼠足跖汗腺上皮细胞内的变化。空泡发生百分率＝空泡汗腺数/观察汗腺数 X 100%。实验结果见表1。结果表明，与正常对照组相比，本发明外用制剂能明显降低大鼠足跖部汗腺空泡发生率,对汗腺具有明显的抑制作用。乌洛托品、甘草次酸与银杏黄酮三者组合明显优于单用以及其中两者组合，具有协同作用。三者组合效果大大增强，而且产生了预料不到的技术效果，如作用出现时间早，显效快。
表1.对大鼠足跖部汗腺分泌的影响
人皮肤大汗腺细胞的分离和体外原代培养: 取腋臭患者外科手术后的大汗腺组织约0.5cm X 0.5cm大小5块，置于含有青霉素(100U/m l)和链霉素(100μg/ml)的HBSS液中反复漂洗后，在60mm 培养皿中，用眼科剪剪成1mm3左右的小块，加入含有Ⅱ型胶原酶(2 mg/ml)、胎牛血清(5%)、青霉素(100 U/ml)和链霉素( 100μg /m l)的DMEM /F12( 1:1)液3 ml，置37℃、5% CO2培养箱中过夜。次日转移汗腺于另一盛有600μl汗腺培养液的60mm 培养皿中，置37℃ 、5%CO2条件下培养；汗腺培养液以DMEM /F12( 1:1)作为基础培养液，补加胎牛血清(5%)、重组人表皮生长因子(10ng/ml)、三碘甲状腺原氨(2ng/ml)、半琥珀酰氢化考的松(0.4μg/ml)、胰岛素-转铁蛋白-亚硒酸钠(1ml/100ml)、青霉素(100U/ml)、链霉素(100μg/ml)。待汗腺贴壁后，补加约2 ml汗腺培养液继续培养，以后每2-3d 换液1 次，置37℃ 、5%CO2条件下培养。
人皮肤大汗腺细胞的传代培养及活力测定: 当培养的皮肤汗腺细胞约80% 融合后, 可行传代培养。离心收集细胞，采用四甲基偶氮唑盐（MTT）比色测定细胞增殖活力，将细胞接种于96孔板(每孔细胞数为2×103)，设6个药物剂量组，分别加入本发明等外用制剂各0，10，20，40，60，80，100μl，每个剂量组设12个复孔；培养3天后，吸出培养液，于每孔加入MTT溶液100μl于37℃反应4小时，弃去MTT，每孔加入100μl DMSO并振荡10分钟，充分溶解结晶物，490nm处测定吸光度A值，实验结果用细胞增殖率表示(实验组A值／对照组A值×lOO)。结果表明(见表2), 与空白对照组相比，本发明外用制剂可抑制大汗腺细胞的增殖，对大汗腺细胞具有明显的破坏作用；乌洛托品、甘草次酸与银杏黄酮三者组合明显优于单用以及其中两者组合，具有协同作用。三两者组合不仅效果大大增强，而且产生了预料不到的技术效果。
表2. 对大汗腺细胞增殖率的影响
x±s. n=12. 与空白对照相比，**P<0.01. 与其它各组相比，# P<0.05, ## P<0.01.
局部刺激性实验：取成年家兔8只，雌雄各半，每只动物分笼饲养，先在实验室条件饲养3－4天。然后将家兔脊柱两侧背毛用电动剃毛器剃去，每侧面积5×10cm2。仔细检查脱毛区是否有红肿和损伤，如有应弃之，不能进行试验。采用多次给药的试验方法，在脱毛区涂抹本发明除臭用组合物外用制剂，每日2次，连续给予7天。末次给予24小时后用温水洗去涂抹物，分别于l、24、48、72小时后观察局部皮肤反应，如红斑、水肿、脱屑、结痂等，是否有出血点、皮肽粗糙或菲薄等，记录发生时间及消退时间。结果表明，在连续涂抹本发明7天后，各家兔皮肤均未表现出明显的皮肤刺激和过敏反应。表明本发明产品安全，无不良反应。
临床试用试验：用以上方法制成的组合物外用制剂，经臭汗症患者试用，具体病例见表3。所有患者用本发明外涂皮肤异味处，隔天1次，连续10-20天。患者在治疗期间均不使用任何其它外用药物。疗效评定标准：痊愈：局部无汗或少汗，无臭味，随访一年无复发；有效：局部汗液明显减少，无臭味或臭味明显减轻，停药后有复发(但明显轻于用药前)，需要间断用药；无效：局部多汗无减少，臭味无减轻。治愈率＝治愈人数/总病例X100%；总有效率＝（治愈人数+有效人数）/总病例X100%。结果见表3。临床试用结果表明，多种臭汗症患者使用本发明组合物外用制剂均有效，有效率达100%；治愈率均超过90%。所有患者在应用本发明期间均未出现皮肤刺激、过敏等不良反应。因此本发明是一种理想的除臭用的外用制剂，疗效显著，使用安全可靠。
表3 本发明组合物外用制剂治疗臭汗症的临床效果
取腋臭患者腋窝分泌物做细菌培养试验：30 例患者取仰卧位，双上肢外展、屈肘，双手置于枕后。用生理盐水湿润过的棉签蘸取腋窝分泌物，10分钟内送实验室做细菌培养试验，26 例患者培养出表皮葡萄球菌生长，4例培养出金黄色葡萄球菌生长。制备牛肉膏液体培养基：牛肉膏0.3g，蛋白胨1.0g，氯化钠0.5g，加少量蒸馏水加热熔化后再加入蒸馏水至100ml，调pH值至7.2，过滤，灭菌。棉签蘸取患者腋窝分泌物，接种于含牛肉膏汤液体培养基的试管中，每管1ml，在37℃培养箱内培养24小时，观察细菌生长情况。如试管内液体澄清，表示无细菌生长；如为浑浊，表示细菌已生长。试验结果表明，患者治疗前腋窝分泌物接种的试管内液体浑浊，说明患者腋下有细菌感染；本发明组合物外用制剂治疗后，患者腋窝分泌物接种的试管内液体澄清，说明本发明组合物外用制剂可清除腋下细菌感染，具有抗菌作用。
取腋臭患者腋窝分泌物测定氨氮含量，可反映腋下分泌物中蛋白质分解产物的量；测定腋窝分泌物pH值可反应有机酸物质的多少；并测定腋下分泌物中游离脂肪酸含量。用无菌面巾纸擦拭腋臭患者腋部，置入25 ml无氨水中，测定溶液酸度值、氨氮含量和游离脂肪酸含量。用pH计测定溶液酸度值。纳氏试剂光度法是目前测定氨氮的标准方法之一。取25 ml比色管，加入氨氮标准使用液0.00，0.25，0.5，1.0，2.0，3.0，4.0，5.0 ml 加无氨水稀释至刻度， 加入0.5 ml酒石酸钾钠溶液，0.5 ml 纳氏试剂，混匀，于25℃水浴中显色10min，用1cm比色皿在420nm 处比色测定吸光度，以氨氮含量对吸光度制作标准曲线。纳氏试剂: 依据GB/T 5750.5-2006方法用KI和HgI2、KOH 配制。酒石酸钾钠: 称取50g酒石酸钾钠溶于100ml无氨水中, 加250g/L的NaOH 5ml，加热煮沸至约50ml，冷却后定容至100ml。用检测试剂盒测定游离脂肪酸含量。实验结果见表4。结果表明，本发明能降低腋臭患者腋部擦拭物溶液pH值，说明本发明能减少腋下有机酸类物质的生成。本发明能降低腋臭患者腋部擦拭物溶液的氨氮化合物含量，说明本发明能明显抑制腋下汗液蛋白质的分解，降低氨氮化合物臭味物质的产生。实验结果还表明，本发明能降低腋臭患者腋部擦拭物溶液的游离脂肪酸含量，说明本发明能抑制脂肪分解，降低分解产物游离脂肪酸含量，从而减少致臭物质的产生。
表4 本发明组合物外用制剂对腋下分泌物的影响
| pH值 | 氨氮含量（μg/ml） | 游离脂肪酸含量（μmol/L） | |
| 治疗前 | 4.09±1.10 | 23.14±5.68 | 176.45±30.44 |
| 治疗后 | 6.86±1.07** | 1.92±0.30** | 15.93±4.62** |
x±s. n=30. 与治疗前相比，*P<0.05, **P<0.01.
本发明与现有技术相比：乌洛托品、甘草次酸和银杏黄酮三者组合，中西合璧，在除臭作用机理方面可发挥协同互补的作用，具有协同增强药理活性的优势，可更好地提高各自的功能，产生了预料不到的技术效果；以组合物为有效成分制成外用制剂，对臭汗症具有显著的根治作用，疗效突出、使用安全，具有良好的临床应用前景。
Claims (3)
1.一种具有除臭作用的组合物，其特征在于：由乌洛托品粉末、甘草次酸粉末，和从银杏叶中提取的银杏黄酮粉末按质量比1：1-10：1-100混合均匀组成；
所述乌洛托品粉末中的乌洛托品含量大于98%；
所述甘草次酸粉末中的甘草次酸含量大于98%；
所述银杏黄酮粉末中的银杏黄酮含量大于20%。
2.根据权利要求1所述的一种具有除臭作用的组合物，其特征在于：所述乌洛托品粉末、甘草次酸粉末，和从银杏叶中提取的银杏黄酮粉末按质量比1：2：20混合均匀组成。
3.根据权利要求1所述的一种具有除臭作用的组合物，其特征在于，其与药物的赋形剂混合制成皮肤外用制剂。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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Address after: No. 105 Zimei Road, Zhongxin Suzhou Chuhai High tech Industrial Development Zone, Chuzhou City, Anhui Province 239065 Wusuwei Biopharmaceutical Co.,Ltd. Patentee after: Wang Qing Country or region after: China Address before: 210000, Room 151, Building 72, Shiyou San Village, Qixia District, Nanjing City, Jiangsu Province Patentee before: Wang Qing Country or region before: China |
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| CP03 | Change of name, title or address | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20240411 Address after: 239065 Intersection of Zimei Road and Liuzhou Road in Zhongxin Suzhou Chuzhou High tech Industrial Development Zone, Chuzhou City, Anhui Province Patentee after: Wusuowei Biomedical Co.,Ltd. Country or region after: China Address before: No. 105 Zimei Road, Zhongxin Suzhou Chuhai High tech Industrial Development Zone, Chuzhou City, Anhui Province 239065 Wusuwei Biopharmaceutical Co.,Ltd. Patentee before: Wang Qing Country or region before: China |
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| TR01 | Transfer of patent right |