CN103420944A - 一种合成顺式氢化诺卜基甲酰胺类化合物的方法 - Google Patents

Abstract

本发明一种合成顺式氢化诺卜基甲酰胺类化合物的方法，以氢化诺卜基甲酸为原料，通过酰卤化反应制成氢化诺卜基甲酰卤化物，再分别与不同的有机胺进行N-酰化反应合成了5种氢化诺卜基甲酰胺类化合物。本发明采用不同的酰胺和顺式氢化诺卜基甲酸为原料，可用相同的实验装置，制备出多种氢化诺卜基甲酰胺类化合物。反应在常压下进行、操作简便安全；反应条件温和、产物易分离；目标产物得率优良，纯度高。

Description

一种合成顺式氢化诺卜基甲酰胺类化合物的方法

技术领域

本发明涉及一种合成顺式氢化诺卜基甲酰胺类化合物的方法，具体地说涉及一种以顺式氢化诺卜基甲酸为原料，经过酰卤化反应得到顺式氢化诺卜基甲酰卤化物，后者再分别与不同的仲胺在常压、低温下反应合成顺式氢化诺卜基甲酰胺类化合物的方法。

技术背景

酰胺类化合物具有抗菌、除草、杀虫、植物生长调节等生物活性，一直备受农药和医药界的广泛关注，其新颖结构不断问世且呈现出更好的生物活性。另一方面，松节油是自然界极其丰富的可再生性天然资源，其主要成分之一β-蒎烯及其衍生物显示出广泛的生物活性。近年来，通过对β-蒎烯的结构进行化学修饰合成具有生物活性的化合物已成为林产化学和有机合成化学的研究热点之一。

众多研究者对β-蒎烯开展了大量的研究，由其合成的诺卜醇、氢化诺卜醇及其醚类、酯类、缩醛类等衍生物对多种昆虫具有较好的拒食活性（昆虫知识,2007,44(6):863-867）或较好的驱避活性（江西农业大学学报(自然科学版),2008,30(8):586-591）。近年又合成了氢化诺卜酸及其酰胺类化合物，不同种类的初步活性测定表明，这些化合物具有一定的生理活性。为了对β-蒎烯衍生物进行更加深入的活性筛选及其相关研究，有必要增加此类化合物的品种和数量。因此，本专利公开了一种合成顺式氢化诺卜基甲酰胺类化合物的方法。

目前，尚没有所述的5种顺式氢化诺卜基甲酰胺类化合物的合成方法。因此，本专利探究了所述的5种化合物的合成方法，并确定了通用的合成方法。

发明内容

本发明的目的在于研究一种合成顺式氢化诺卜基甲酰胺类化合物的方法，即以氢化诺卜基甲酸为原料，通过酰卤化反应制成氢化诺卜基甲酰卤化物，再分别与不同的有机胺进行N-酰化反应合成了5种氢化诺卜基甲酰胺类化合物。

本发明合成方法为以氢化诺卜基甲酸为原料，所用原料氢化诺卜基甲酸为顺式结构（1），通过酰卤化反应制成氢化诺卜基甲酰卤化物，上述氢化诺卜基甲酰卤化物为氢化诺卜基甲酰氯，且为顺式结构（2），再分别与不同的仲胺进行N-酰化反应合成了5种顺式氢化诺卜基甲酰胺类化合物(3a～3e)，其反应如下式所示：

R=CH₃,CH₂CH₃,CHMe₂;R-R=(CH₂)₅,CH₂CH₂OCH₂CH₂.

氢化诺卜基甲酰胺类化合物的碳原子编号如下：

本发明中：

所述酰卤化反应为以顺式氢化诺卜基甲酸为原料，干燥的1,2-二氯乙烷为溶剂，与亚硫酰氯进行反应。

所述氢化诺卜基甲酰卤化物为顺式氢化诺卜基甲酰氯。

所述氢化诺卜基甲酸与亚硫酰氯的物料摩尔比为2∶3，酰卤化反应先在10℃以下搅拌反应0.5h，然后加热至70～80℃，至不再有氯化氢气体逸出时，停止加热。

所述的有机胺为仲胺，可为下述之一：二甲胺、二乙胺、二异丙胺、六氢吡啶、吗啉。

所述N-酰化反应为以顺式氢化诺卜基甲酰氯为原料，二氯甲烷为溶剂，分别与所述的5种仲胺进行反应。

所述氢化诺卜基甲酰氯与仲胺的摩尔比为1∶6，反应首先在冰水冷却下反应0.5～1.0h，再在10℃以下冷却2～3h，趁热过滤。

所述5种氢化诺卜基甲酰胺类化合物均为顺式结构，其特征在于所用原料顺式氢化诺卜基甲酸的立体构型决定后续各步反应所得各个产物的构型。因为所用到的各步反应都不牵涉到化合物构型的变化。而所述的氢化诺卜基甲酸为顺式结构，由它衍生所得的各种产物均是顺式结构，因此，氢化诺卜基甲酰氯也为顺式结构。

所述氢化诺卜基甲酸结构如结构式1、氢化诺卜基甲酰氯结构如结构式2；5种氢化诺卜基甲酰胺类化合物的结构如下结构式3a～3e：

本发明的有益效果是采用不同的酰胺和顺式氢化诺卜基甲酸为原料，可用相同的实验装置，制备出多种氢化诺卜基甲酰胺类化合物。反应在常压下进行、操作简便安全；反应条件温和、产物易分离；目标产物得率优良，纯度高。

具体实施方式

下面通过实施例详述本发明，然而，本发明不限于下述的实施例。

实施例1：

顺式氢化诺卜基甲酰氯的合成

在250mL锥形瓶中加入19.6g顺式氢化诺卜基甲酸（1），50mL干燥的1,2-二氯乙烷和18g亚硫酰氯。安装回流冷凝管，管口插一通气玻璃管并接通氯化氢吸收装置。先在10℃以下搅拌反应0.5h，然后加热至70～80℃，至不再有氯化氢气体逸出时，停止加热。将装置改成蒸馏装置，蒸出二氯乙烷和过量的亚硫酰氯，再减压蒸馏蒸出产品，得顺式氢化诺卜基甲酰氯（2）19.3g，得率90%，GC纯度98.2%。该化合物为无色液体，b.p.94～96℃/1330Pa。

结构鉴定：

红外光谱：IR(液膜法),ν_max(cm^-1):2990,2932,2907,2864(C-H),1800(C=O),1469,1452(CH₂),1384,1365(CMe₂),722(C-Cl);

质谱：MS m/z(%RA):69(100),186(0.39,M⁺-CO),188(0.13,M⁺+2-CO),199(0.79,M⁺-CH₃),201(0.26,M⁺+2-CH₃),214(0.13,M⁺);

氢谱：¹H NMR(CDCl₃),δ_H(ppm):2.908-2.794(2H,m,_11-CH₂),2.360-2.257(1H,m,_7-CH),1.970-1.755(8H,m,_3-CH,_4-CH₂,_1-CH,_2-CH,_5-CH,_10-CH₂),1.473-1.391(1H,m,_3-CH),1.175(3H,s,_9-CH₃),0.992(3H,s,_8-CH₃),0.857(1H,d,J=9.6Hz,_7-CH);

碳谱：¹³C NMR(CDCl₃),δc(ppm):173.926(C₁₂),45.845(C₁₁),45.839(C₂),41.309(C₁),40.355(C₅),38.657(C₆),33.126(C₇),32.466(C₁₀),28.051(C₉),26.212(C₄),23.164(C₈),21.968(C₃)。

证实所得化合物为顺式氢化诺卜基甲酰氯。

顺式N,N-二甲基氢化诺卜基甲酰胺（3a）的合成

在150mL磨口锥形瓶中加入0.15mol二甲基胺，30mL干燥二氯甲烷，在冰水冷却和磁力搅拌下，用滴管缓慢滴加5.4g氢化诺卜基甲酰氯的20mL干燥二氯甲烷溶液。加完后再搅拌0.5h。于10℃以下再冷却2～3h，趁热过滤。收集滤液，结晶物用二氯甲烷淋洗几次，洗出液与滤液合并，蒸馏回收二氯甲烷，再蒸出稍有过量的二甲基胺，减压蒸馏得N,N-二甲基氢化诺卜基甲酰胺（3a）4.9g，得率87.9%，GC纯度99.3%。该化合物为无色液体，b.p.149～151℃/665Pa,

结构鉴定：

红外光谱：IR(液膜法),ν_max(cm^-1):2933,2906,2867(C-H),1647(C=O),1468,1452(CH₂),1395,1365(CMe₂);

质谱：MS m/z(%RA):87(100),208(M⁺-CH₃,2.6),223(M⁺,7.5),224(M⁺+1,0.96);

氢谱：¹H NMR(CDCl₃),δ_H(ppm):2.959(3H,s,_13-CH₃),2.290-2.221(3H,m,_11-CH₂,_7-CH),1.926-1.776(6H,m,_3-CH,_4-CH₂,_1-CH,_2-CH,_5-CH),1.691-1.636(2H,m,_10-CH₂),1.450-1.392(1H,m,_3-CH),1.125(3H,s,_9-CH₃),0.963(3H,s,_8-CH₃),0.815(1H,d,J=9.6Hz,_7-CH);

碳谱：¹³C NMR(CDCl₃),δc(ppm):173.395(C₁₂),46.142(C₂),41.409(C₁),41.251(C₅),38.658(C₆),37.289,35.329(C_α,C_α'),33.700(C₇),32.721(C₁₁),32.004(C₁₀),28.160(C₉),26.398(C₄),23.246(C₈),22.288(C₃)。

证实所得化合物为顺式N,N-二甲基氢化诺卜基甲酰胺。

实施例2：

顺式氢化诺卜基甲酰氯的合成同实施例1

顺式N,N-二乙基氢化诺卜基甲酰胺（3b）的合成

在150mL磨口锥形瓶中加入0.15mol二乙基胺，30mL干燥二氯甲烷，在冰水冷却和磁力搅拌下，用滴管缓慢滴加5.4g氢化诺卜基甲酰氯的20mL干燥二氯甲烷溶液。加完后再搅拌0.5h。于10℃以下再冷却2～3h，趁热过滤。收集滤液，结晶物用二氯甲烷淋洗几次，洗出液与滤液合并，蒸馏回收二氯甲烷，再蒸出稍有过量的二乙基胺，减压蒸馏得N,N-二乙基氢化诺卜基甲酰胺（3b）5.2g，得率82.8%，GC纯度99.0%。该化合物为无色液体，b.p.155～157℃/655Pa,

结构鉴定：

红外光谱：IR(液膜法),ν_max(cm^-1):2970,2933,2904(C-H),1641(C=O),1469,1440(CH₂),1380,1364(CMe₂);

质谱：MS m/z(%RA):115(100),236(M⁺-CH₃,3.5),251(M⁺,12.1),252(M⁺+1，1.6);

氢谱：¹H NMR(CDCl₃),δ_H(ppm):3.328-3.212(4H,m,_α-CH₂,_α'-CH₂),2.272-2.185(3H,m,_11-CH₂,_7-CH),1.915-1.778(6H,m,_3-CH,_4-CH₂,_1-CH,_2-CH,_5-CH),1.691-1.635(2H,m,_10-CH₂),1.424-1.398(1H,m,_3-CH),1.112(3H,s,_9-CH₃),1.111(3H,t,J₁=6.4Hz,J₂=6.8Hz,_β-CH₃),1.042(3H,t,J₁=J₂=6.8Hz,_β'-CH₃),0.957(3H,s,_8-CH₃),0.803(1H,d,J=9.6Hz,_7-CH);

碳谱：¹³C NMR(CDCl₃),δc(ppm):172.417(C₁₂),46.181(C₂),41.917(C_α),41.397(C₁),41.319(C₅),39.946(C_α'),38.645(C₆),33.708(C₇),33.052(C₁₁),31.748(C₁₀),28.145(C₉),26.395(C₄),23.241(C₈),22.285(C₃)。

证实所得化合物为顺式N,N-二乙基氢化诺卜基甲酰胺。

实施例3：

顺式氢化诺卜基甲酰氯的合成同实施例1

顺式N,N-二异丙基氢化诺卜基甲酰胺（3c）的合成

在150mL磨口锥形瓶中加入0.15mol二异丙基胺，30mL干燥二氯甲烷，在冰水冷却和磁力搅拌下，用滴管缓慢滴加5.4g氢化诺卜基甲酰氯的20mL干燥二氯甲烷溶液。加完后再搅拌0.5h。于10℃以下再冷却2～3h，趁热过滤。收集滤液，结晶物用二氯甲烷淋洗几次，洗出液与滤液合并，蒸馏回收二氯甲烷，再蒸出稍有过量的二异丙基胺，减压蒸馏得N,N-二异丙基氢化诺卜基甲酰胺（3c）5.4g，得率77.4%，GC纯度98.8%。该化合物蒸出时为近无色液体，b.p.165～167℃/665Pa，室温放置后凝成白色固体，m.p.32.0～33.5℃。

结构鉴定：

红外光谱：IR(液膜法),ν_max(cm^-1):2964,2933,2905,2867(C-H),1640(C=O),1467,1433(CH₂),1384,1365(CMe₂);

质谱：MS m/z(%RA):100(100),264(M⁺-CH₃,1.9),279(M⁺,9.0),280(M⁺+1,1.4);

氢谱：¹H NMR(CDCl₃),δ_H(ppm):3.892(1H,m,_а-CH),3.431(1H,br,_а'-CH),2.323-2.162(3H,m,_11-CH₂,_7-CH),1.965-1.767(6H,m,_3-CH,_4-CH₂,_1-CH,_2-CH,_5-CH),1.685-1.627(2H,m,_10-CH₂),1.486-1.407(1H,m,_3-CH),1.337(6H,d,J=6.4Hz,_2β-CH₃),1.166(6H,d,J=6.4Hz,_2β'-CH₃),1.142(3H,s,_9-CH₃),0.987(3H,s,_8-CH₃),0.831(1H,d,J=9.2Hz,_7-CH);¹

碳谱：¹³C NMR(CDCl₃),δc(ppm):172.382(C₁₂),48.309(C_а),46.287(C₂),45.501(C_а'),41.410(C₁,C₅),38.668(C₆),34.128(C₇),33.769(C₁₁),33.147(C₁₀),28.178(C₉),26.433(C₄),23.254(C₈),22.334(C₃),21.007(2C_β),20.679(аC_β')。

证实所得化合物为顺式N,N-二异丙基氢化诺卜基甲酰胺。

实施例4：

顺式氢化诺卜基甲酰氯的合成同实施例1

顺式N-氢化诺卜基甲酰胺哌啶（3d）的合成

在150mL磨口锥形瓶中加入0.15mol六氢吡啶，30mL干燥二氯甲烷，在冰水冷却和磁力搅拌下，用滴管缓慢滴加5.4g氢化诺卜基甲酰氯的20mL干燥二氯甲烷溶液。加完后再搅拌0.5h。于10℃以下再冷却2～3h，趁热过滤。收集滤液，结晶物用二氯甲烷淋洗几次，洗出液与滤液合并，蒸馏回收二氯甲烷，再蒸出稍有过量的六氢吡啶，减压蒸馏得N-氢化诺卜基甲酰胺哌啶（3d）5.3g，得率80.6%，GC纯度98.6%。该化合物为浅黄色液体，b.p.172-174℃/532Pa,

结构鉴定：

红外光谱：IR(液膜法),ν_max(cm^-1):2933,2915,2857(C-H),1642(C=O),1467,1433(CH₂),1384,1366(CMe₂);

质谱：MS m/z(%RA):127(100),248(M⁺-CH₃,2.4),263(M⁺,8.5),264(M⁺+1,1.25);

氢谱：¹H NMR(CDCl₃),δ_H(ppm):3.499(2H,br,_α-CH₂),3.352(2H,br,_α'-CH₂),2.302-2.234(3H,m,_11-CH₂,_7-CH),1.938-1.802(6H,m,_3-CH,_4-CH₂,_1-CH,_2-CH,_5-CH),1.688-1.632(2H,m,_10-CH₂),1.618-1.574(2H,m,_γ-CH₂),1.504(4H,br,_β-CH₂,_β'-CH₂),1.441-1.418(1H,m,_3-CH),1.138(3H,s,_9-CH₃),0.973(3H,s,_8-CH₃),0.827(1H,d,J=9.6Hz,_7-CH);

碳谱：¹³C NMR(CDCl₃),δc(ppm):171.643(C₁₂),46.710(C_α),46.171(C₂),42.529(C_α'),41.428(C₁),41.325(C₅),48.668(C₆),33.713(C₇),33.087(C₁₁),32.134(C₁₀),28.170(C₉),26.550(C_γ),26.407(C₄),25.553(C_β),24.564(C_β'),23.248(C₈),22.302(C₃)。

证实所得化合物为顺式N-氢化诺卜基甲酰胺哌啶。

实施例5：

顺式氢化诺卜基甲酰氯的合成同实施例1

顺式N-氢化诺卜基甲酰基吗啉（3e）的合成

在150mL磨口锥形瓶中加入0.15mol吗啉，30mL干燥二氯甲烷，在冰水冷却和磁力搅拌下，用滴管缓慢滴加5.4g氢化诺卜基甲酰氯的20mL干燥二氯甲烷溶液。加完后再搅拌0.5h。于10℃以下再冷却2～3h，趁热过滤。收集滤液，结晶物用二氯甲烷淋洗几次，洗出液与滤液合并，蒸馏回收二氯甲烷，再蒸出稍有过量的吗啉，减压蒸馏得N-氢化诺卜基甲酰基吗啉（3e）5.1g，得率77.0%，GC纯度98.8%。该化合物为浅黄色液体，b.p.180～182℃/800Pa,

结构鉴定：

红外光谱：IR(液膜法),ν_max(cm^-1):2934,2902,2861(C-H),1648(C=O),1457,1428(CH₂),1384,1364(CMe₂),1115(C-O-C);

质谱：MS m/z(%RA):129(100),250(1.37,M⁺-CH₃),265(4.27,M⁺),266(0.77,M⁺+1);

氢谱：¹H NMR(CDCl₃),δ_H(ppm):3.623-3.426(8H,m,_α-CH₂,_α'-CH₂,_β-CH₂,_β'-CH₂),2.229-2.193(3H,m,_11-CH₂,_7-CH),1.917-1.825(6H,m,_3-CH,_4-CH₂,_1-CH,_2-CH,_5-CH),1.693-1.640(2H,m,_10-CH₂),1.477-1.407(1H,m,_3-CH),1.137(3H,s,_9-CH₃),0.968(3H,s,_8-CH₃),0.822(1H,d,J=9.2Hz,_7-CH);

碳谱：¹³C NMR(CDCl₃),δc(ppm):172.026(C₁₂),66.824(C_β),66.706(C_β'),46.140(C₂),46.090(C_α),41.833(C_α'),41.399(C₁),41.225(C₅),38.664(C₆),33.686(C₇),32.805(C₁₁),31.722(C₁₀),28.151(C₉),26.362(C₄),23.246(C₈),22.291(C₃)。

证实所得化合物为顺式N-氢化诺卜基甲酰基吗啉。

Claims (7)

1.一种合成顺式氢化诺卜基甲酰胺类化合物的方法，其特征在于：该合成方法为以氢化诺卜基甲酸为原料，所用原料氢化诺卜基甲酸为顺式结构（1），通过酰卤化反应制成氢化诺卜基甲酰卤化物，上述氢化诺卜基甲酰卤化物为氢化诺卜基甲酰氯，且为顺式结构（2），再分别与不同的仲胺进行N-酰化反应合成了5种顺式氢化诺卜基甲酰胺类化合物(3a～3e)，其反应如下式所示：

                                                 

                   (2)                (3a～3e)

R=CH₃, CH₂CH₃, CHMe₂; R- R=(CH₂)₅, CH₂CH₂OCH₂CH₂.

如权利要求1所述合成顺式氢化诺卜基甲酰胺类化合物的方法，其特征在于：酰卤化反应为以氢化诺卜基甲酸为原料，在非极性溶剂1,2-二氯乙烷中与亚硫酰氯进行酰卤化反应。

2.如权利要求2所述的合成顺式氢化诺卜基甲酰胺类化合物的方法方法，其特征在于：氢化诺卜基甲酸与亚硫酰氯的物料摩尔比为2∶3，酰卤化反应先在10 ℃以下搅拌反应0.5 h，然后加热至70～80 ℃，至不再有氯化氢气体逸出时，停止加热。

3.如权利要求1所述的合成顺式氢化诺卜基甲酰胺类化合物的方法方法，其特征在于：仲胺为下述之一，二甲胺、二乙胺、二异丙胺、六氢吡啶、吗啉。

4.如权利要求1所述的合成顺式氢化诺卜基甲酰胺类化合物的方法方法，其特征在于：所述N-酰化反应为以所述化合物为原料，在有机溶剂二氯甲烷中分别与权利要求4所述的化合物进行反应。

5.如权利要求5所示的合成顺式氢化诺卜基甲酰胺类化合物的方法方法，其特征在于：氢化诺卜基甲酰氯与仲胺的摩尔比为1∶6，反应首先在冰水冷却下反应0.5～1.0 h，再在10 ℃以下冷却2～3 h，趁热过滤。

6.如权利要求1所述合成顺式氢化诺卜基甲酰胺类化合物的方法，其特征在于：其合成方法步骤特征如下：

(1)以顺式氢化诺卜基甲酸（1）为原料，干燥的1,2-二氯乙烷为溶剂，与亚硫酰氯经过酰氯化反应合成顺式氢化诺卜基甲酰氯（2）。

7.(2)以干燥二氯甲烷为溶剂，顺式氢化诺卜基甲酰氯（2）再分别与二甲胺、二乙胺、二异丙胺、六氢吡啶、吗啉进行N-酰化反应，制得5个顺式氢化诺卜基甲酰胺类化合物（3a～3e）。