CN103408497A - 一种关于l-肌肽的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种关于L-肌肽的制备方法，其特征是N-BOC-β-丙氨酸与L-组氨酸甲酯盐酸盐在强碱催化下胺解反应，酸脱保护，得产品，两步总产率高达72～75％。本发明工艺明显缩短，操作简单，收率高，纯度好，成本低等优点，是一条适合工业化生产的工艺。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种L-肌肽的制备方法。
背景技术
L-肌肽是由β-丙氨酸与L-组氨酸组成，是一种天然的活性二肽，一般仅存在于哺乳动物机体组织中，含量0.1～0.3％。L-肌肽具有天然抗氧化作用，延缓衰老，同时还可以控制人体血糖作用，目前其衍生物L-肌肽锌已作为一种新型抗溃疡类的药物上市。可见，L-肌肽具有优良的生物疗效，社会需求量大，但纯天然L-肌肽无法满足市场供给，研究开发化学合成L-肌肽具有重要意义。
目前L-肌肽的化学合成主要以β-丙氨酸和L-组氨酸为起始原料，经氨基保护、羧基活化、形成肽键、脱保护，得产品。例如专利200810024360.X和陈建辉等(氨基酸和生物资源2008，30(1)：50-52)报道合成如下：β-丙氨酸由邻苯二甲酸酐形成邻苯二甲酰-β-丙氨酸，从而保护氨基，羧基由氯化亚砜形成邻苯二甲酰-β-丙氨酰氯，再与三甲基氯硅烷保护的L-组氨酸形成肽键，再脱保护，得产品。此路线收率低，肽键形成中易消旋化，影响纯度。
Shasad S等(Shasad S；Devid S；Michoel D T；Hans H L Coupling of functional hydrogen bondsin pyridoxal-5-phosphate-enzyme model systems observed by solid-state NMR spectosscopy［外文期刊］2007(14))报道：氯甲酸苄酯保护β-丙氨酸，与N-羟基琥珀酰亚胺在二环己基碳二亚胺缩合作用下活化羧基，再与L-组氨酸反应，氢解，得L-肌肽。此类方法收率高，污染小，但反应时间长，且需加氢脱保护，且原辅料成本较高。
专利200910153641.X和张清彦等(张清彦；陈水库；霍萃萌聚普瑞锌的合成［期刊论文］-化学工程与设备2010(5))报道：L-组氨酸与四氢-1，3-噻唑-2，4-二酮开环酰化制备L-肌肽。此方法虽步骤少，收率尚可，但“三废”问题难解决，且成本大，难以工业化。
专利201010102105.X和李春荣等(李春荣；许忠良；王辉天然抗氧化剂L-肌肽的合成研究［期刊论文］-华南师范大学学报(自然科学版)2007(2))报道：以L-组氨酸与氰基乙酸乙酯在醇钠缩合高温反应，合成N-氰乙酰-L-组氨酸，再氢化，得L-肌肽。此路线反应步骤少，不需要保护剂，但氰基乙酸乙酯活性不高，收率过低，仅有35％，高温反应，易消旋化。
目前虽然报道合成L-肌肽的路线很多，但多难以大规模生产，得到良好收益。寻找一条步骤少、收率高、易工业化、安全环保的L-肌肽合成方法具体重要意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种工艺简单、收率良好、安全环保的L-肌肽合成路线。
本发明L-肌肽的合成方法，其特征是N-BOC-β-丙氨酸甲酯盐酸盐与L-组氨酸在强碱催化下胺解反应，酸脱氨基保护，得产品，两步总产率高达72～75％。
下面对本发明的L-肌肽制备路线详细说明：
本发明所述的N-(N-BOC-丙酰)-L-组氨酸由N-BOC-β-丙氨酸甲酯盐酸盐和L-组氨酸制备而得，L-组氨酸(1.1～1.2eq)在强碱(1.2～1.5eq)催化下，强碱优先于醇钠、氢化钠、丁基锂等，更优选于氢化钠，非质子极性溶剂包括THF、DMF、DMSO等，优先于DMSO，体积倍量8～10，反应温度优先于60～150℃，更优选于120～125℃，反应时间优先于3～7h，更优选于5～6h。
本发明所述的L-肌肽由N-(N-BOC-丙酰)-L-组氨酸在酸性条件下脱BOC保护制备而得，采用的酸包括盐酸、氢溴酸、三氟乙酸等，室温反应1.5～2.0h。
本发明工艺的优点：以氨基BOC保护的β-丙氨酸甲酯盐酸盐在强碱作用下与L-组氨酸胺解，再直接BOC脱保护，相对于目前工艺减少氰基加氢还原，明显减少成本。
附图说明
附图为本发明L-肌肽制备方法的反应路线。
具体实施方式
下面对本发明的实施例作详细说明：本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细地实施方式和过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
实施例1
N-(N-BOC-丙酰)-L-组氨酸的制备
向反应釜加入L-组氨酸11～12Kg、N-BOC-β-丙氨酸甲酯盐酸盐15.4Kg和DMSO80～100L，缓慢加入乙醇钠5.2～6.5Kg，升温至120～125℃，反应5～6h，反应结束，降温至50℃，缓慢加入浓盐酸调pH＝2～3，再减压浓缩至12～15L，冷却至室温，加入50～55L丙酮，冰浴搅拌，析出粗晶，过滤，得粗品，重量收率30～32Kg。
实施例2
N-(N-BOC-丙酰)-L-组氨酸的制备
向反应釜加入L-组氨酸11～12Kg、N-BOC-β-丙氨酸甲酯盐酸盐15.4Kg和DMSO80～100L，缓慢加入氢化钠1.9～2.1Kg，升温至120～125℃，反应5～6h，反应结束，降至室温，缓慢加入浓盐酸调pH＝2～3，再减压浓缩至12～15L，再冷却至室温，加入50～55L丙酮，冰浴搅拌，析出粗晶，过滤，得粗品，重量收率32～34Kg。
实施例3
L-肌肽的制备
向反应釜加入N-(N-BOC-丙酰)-L-组氨酸30Kg，加入甲酸60～70L搅拌溶解，4mol/L的盐酸/异丙醇溶液30L，室温反应1.5～2.0h，用稀碳酸氢钠调pH＝7～8，加入乙醇20～25L，析出晶体，过滤，乙醚洗涤，烘干，得产品26～29Kg，总收率72～75％。
Claims (7)
1.一种L-肌肽的制备方法，其特殊之处在于，所述制备的L-肌肽是以N-BOC-β-丙氨酸甲酯盐酸盐与L-组氨酸为起始原料，在强碱催化下反应，再盐酸脱氨基保护，得L-肌肽。
2.根据权利要求1所述的L-肌肽的制备方法，其特征在于：第一步酯的胺解反应采用的催化剂强碱包括醇钠、氢化钠、丁基锂等，催化量1.2～1.5eq。
3.根据权利要求1所述的L-肌肽的制备方法，其特征在于：第一步酯的胺解反应的溶剂为非质子极性溶剂包括THF、DMF、DMSO等，溶剂体积倍量8～10。
4.根据权利要求1所述的L-肌肽的制备方法，其特征在于：第一步酯的胺解反应的温度120～125℃，反应时间5～6h。
5.根据权利要求1所述的L-肌肽的制备方法，其特征在于：第二步脱氨基保护反应采用的酸包括盐酸、氢溴酸、三氟乙酸等，室温反应1.5～2.0h。
6.根据权利要求1所述的L-肌肽的制备方法，其特征在于：第二步脱氨基保护反应为室温反应1.5～2.0h。
7.根据权利要求1所述的L-肌肽的制备方法，其特征在于：共两步合成L-肌肽，反应条件简便，工艺成本低，收率较高，符合工业化生产的制备方法。
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