CN103405388B - 一种可湿性莫西菌素固体分散粉及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种可湿性莫西菌素固体分散粉，它是由下述重量配比的原辅料制备而成的药物制剂：莫西菌素0.1～10份、羟丙基-β-环糊精1.2～18份、泊洛沙姆188 0.8～2.5份、无水葡萄糖58.5～78.1份、无水柠檬酸钠11～20份，抗氧剂；所述抗氧化剂用量为莫西菌素的0.02～0.05%w/w；抗氧化剂选自羟甲苯丁酯、丁基羟基茴香醚、没食子酸丙酯中的一种或者两种以上的组合。本发明还提供了组合物的制备方法及其用途。本发明通过辅料筛选得到的可湿性莫西菌素固体分散粉，保证了莫西菌素的分散性，提高了莫西菌素制剂的治疗效果，还明显改善了莫西菌素的使用便利性，为临床用药提供了新的选择。

Description

一种可湿性莫西菌素固体分散粉及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及一种可湿性莫西菌素固体分散粉及其制备方法和用途。

背景技术

莫西菌素（Moxidectin，MXD）中文别名有莫昔克丁、莫西丁克、莫西克汀，是链霉菌S.cyanneogrisens noncyanogenus发酵产物——大环内酯类抗生素奈马菌素（Nemadectin）的衍生物。与伊维菌素、阿维菌素等多组分大环内酯类抗寄生虫药不同之的是，它是单一成分，属于第3代阿维菌素类药物美贝霉素（Milbemycins）家族，所以又名美贝霉素B（Milbemycin B）；分子式为C₃₇H₅₃NO₈；分子量为639.82，分子结构为：

MXD性状为白色或类白色无定形粉末，几乎不溶于水，极易溶于乙醇，微溶于己烷；与其他同类药相比，有更高的脂溶性，因此MXD能与多种赋型剂组合制成各类制剂，有着不同的给药方式和药代动力学特。

MXD驱虫机理与伊维菌素相同。与伊维菌素相比，MXD有着更高的驱虫活性和长效、安全等特性，尤其对线虫(成虫和幼虫)和节肢动物，在极低的剂量下就有很好的抗虫活性。对犬、牛、绵羊、马的线虫和节肢动物寄生虫有高度驱除活性。由于MXD较具更高的脂溶性，因此，维持组织的治疗有效药物浓度更持久。在牛体内，MXD的代谢产物为C-29/30及C-14位的羟甲基化产物，以及极少量羟基化和O-脱甲基化产物。MXD主要经粪便排泄，经尿排泄的为3%。

MXD现有片剂、溶液、注射液和浇淋剂四种剂型产品，主要用于反刍兽和马的大多数胃肠线虫和肺线虫，反刍兽的某些节肢动物寄生虫，以及犬恶丝虫发育的幼虫。

牛主要用MXD注射剂和浇泼剂。MXD对奥氏奥斯特线虫等10种线虫的成虫和幼虫有效率>99%；对鞍肛细颈线虫有效率>95%；对肿孔古柏线虫等4种线虫的成虫及幼虫有效率为92%～100%。一次应用后预防重复感染达28天的虫体为奥期特线虫、血矛线虫和食道口线虫。对肺线虫甚至超过28天；对细颈线虫和古柏线虫上述作用亦可达7天。一次皮下注射MXD能完全排除疥螨和痒螨，一次局部用药虽对痒螨有效。一次皮下注射使微小牛蜱减少95%，在用药32天内一直保持对虫体的抑制效应；有资料表明，注射剂和浇泼剂对吸吮性外寄生虫，如牛血虱、牛腭虱、牛管虱和牛纹皮蝇蛆有效率达99%～100%。浇泼剂对牛毛虱的效果更优于注射剂。

MXD给羊内服对血矛线虫、奥斯特线虫、毛圆线虫、古柏线虫、食道口线虫、夏伯特线虫和网尾线虫成虫和幼虫以及细颈线虫有效率超过99%。此外，对绵羊痒螨也有极好疗效。在新西兰，还准许浇泼剂用于饲养的鹿群，而实践结果显示MXD对血矛线虫、奥斯特线虫、毛圆线虫、食道口线、网尾线虫驱除率超过99%。

按400μg/kg剂量给马应用MXD，对常见的内寄生虫很有效。按300μg/kg量给马用MXD明胶制剂，对蝇柔线虫、马副蛔虫、马尖尾线虫成虫和幼虫以及普通圆形线虫、无齿圆形线虫和三齿属线虫和成虫有效率超过99%。对盅口线虫成虫和第一线期幼虫驱除率超过97%。

MXD对犬的驱虫作用和美贝霉素相似，即对犬钩口线虫有高效，但对弯口属钩虫和欧洲犬钩口线虫效果不佳，因为前者一次内服25μg/kg量即对犬钩口线虫有良效，而对后一虫种需用150μg/kg量始达相等效应；低剂量MXD对犬恶丝虫的预防作用与伊维菌素相似，如按3μg/kg剂量对犬恶丝虫一月龄及二月龄幼虫的驱除率达100%。MXD对动物较安全，而且对伊维菌素敏感的长毛牧羊犬(Collies)亦安全，但高剂量时个别犬可能会出现嗜眠、呕吐、共济失调、厌食、下痢等症状。

作为新一代驱虫药物，MXD能够高效地杀灭线虫和体表寄生虫，同时，对动物有很好的安全性。它在用药剂量、剂型开发、耐药性和体内药物分布等方面优于伊维菌素，因而是一种值得推广的抗寄生虫药，有必要开发更多利用率更高，使用更方便的新剂型。

发明内容

本发明的技术方案是提供了一种可湿性莫西菌素固体分散粉。本发明的另一技术方案是提供了该可湿性莫西菌素固体分散粉的制备方法。

本发明提供了一种可湿性莫西菌素固体分散粉，它是由下述重量配比的原辅料制备而成的药物制剂：

莫西菌素0.1～10份、羟丙基-β-环糊精1.2～18份、泊洛沙姆1880.8～2.5份、无水葡萄糖58.5～78.1份、无水柠檬酸钠11～20份；抗氧化剂用量为莫西菌素的0.02～0.05%w/w；

抗氧化剂选自羟甲苯丁酯、丁基羟基茴香醚、没食子酸丙酯中的一种或者两种以上的组合。

进一步地，它是由下述重量配比的原辅料制备而成的药物制剂：

莫西菌素0.68～4.6份、羟丙基-β-环糊精5.1～16份、泊洛沙姆1881.36～2.3份、无水葡萄糖65.1～76.86份、无水柠檬酸钠12～16份；抗氧化剂用量为莫西菌素的0.02%w/w。

更进一步地，它是由下述重量配比的原辅料制备而成的药物制剂：

莫西菌素0.68～1.8份、羟丙基-β-环糊精5.1～9.6份、泊洛沙姆1881.36～1.8份、无水葡萄糖73.2～76.86份、无水柠檬酸钠14～16份；抗氧化剂含量为莫西菌素的0.02%w/w。

优选地，它是由下述重量配比的原辅料制备而成的药物制剂：

莫西菌素0.68份、羟丙基-β-环糊精5.1份、泊洛沙姆1881.36份、无水葡萄糖76.86份、无水柠檬酸钠16份，羟甲苯丁酯含量为莫西菌素的0.02%w/w；

或者，莫西菌素1.8份、羟丙基-β-环糊精9.6份、泊洛沙姆1881.8份、无水葡萄糖73.2份、无水柠檬酸钠14份，羟甲苯丁酯含量为莫西菌素的0.02%w/w。

本发明还提供了上述可湿性莫西菌素固体分散粉的制备方法，其特征在于：它包括如下步骤：

a.按重量配比称取原辅料；

b.取莫西菌素、羟丙基-β-环糊精、泊洛沙姆188，加入无水乙醇和抗氧剂，搅拌溶解，再加入无水葡萄糖和无水柠檬酸钠混合均匀，烘干，粉碎，即得可湿性莫西菌素固体分散粉。

本发明还提供了上述可湿性莫西菌素固体分散粉在制备驱虫的兽用药物中的用途。

本发明通过辅料筛选得到的可湿性莫西菌素固体分散粉，保证了莫西菌素的分散性，提高了莫西菌素制剂的治疗效果，还明显改善了莫西菌素的使用便利性，为临床用药提供了新的选择。

具体实施方式

实施例1本发明可湿性莫西菌素固体分散粉的制备

取莫西菌素0.01kg、羟丙基-β-环糊精0.2kg、泊洛沙姆1880.1kg，加无水乙醇200ml、丁基羟基茴香醚4mg，搅拌使溶解，加无水葡萄糖7.89kg、无水柠檬酸钠1.8kg，混合均匀，50℃通风烘干，粉碎，即得本发明0.1%可湿性莫西菌素固体分散粉。

实施例2本发明可湿性莫西菌素固体分散粉的制备

取莫西菌素0.2kg、羟丙基-β-环糊精1.2kg、泊洛沙姆1880.2kg，加无水乙醇1000ml、羟甲苯丁酯40mg，搅拌使溶解，加无水葡萄糖15.6kg、无水柠檬酸钠2.8kg，混合均匀，50℃通风烘干，粉碎，即得本发明1.0%可湿性莫西菌素固体分散粉。

实施例3本发明可湿性莫西菌素固体分散粉的制备

取莫西菌素2.0kg、羟丙基-β-环糊精4.0kg、泊洛沙姆1880.5kg，加无水乙醇2000ml、没食子酸丙酯200mg，搅拌使溶解，加无水葡萄糖11.1kg、无水柠檬酸钠2.4kg，混合均匀，50℃通风烘干，粉碎，即得本发明10.0%可湿性莫西菌素固体分散粉。

实施例4本发明可湿性莫西菌素固体分散粉的配方筛选

（一）不同配方产品的制备

按表1中各配方项下规定含量取莫西菌素、羟甲苯丁酯、羟丙基-β-环糊精、泊洛沙姆188，加适量无水乙醇，再加抗氧化剂羟甲苯丁酯（莫西菌素含量的0.02%），搅拌使溶解，按相应配方项下规定量加无水葡萄糖细粉与无水柠檬酸钠细粉，混匀成润湿软材，50℃通风烘干，粉碎，制备本发明可湿性莫西菌素固体分散粉。

表1本发明可湿性莫西菌素固体分散粉配方的优选方案

（二）不同配方产品的质量评价

分散度评价：取按表1配方1～配方7制备的可湿性莫西菌素固体分散粉各1g，投入1000ml水中，观察或搅拌并观察其分散情况。分散较慢且不均匀评为“差”；分散较慢，分散过程中有结块或颗粒，适当搅拌即可分散均匀，评为“合格”；分散快，轻微搅拌即可分散均匀，评为“良”；分散快，不用搅拌即可分散均匀，评为“优”。结果见表2。

沉降体积比测定：按《中华人民共和国兽药典（2010年版）》附录中“内服溶液剂、内服混悬剂、内服乳剂”沉降体积比检查法要求，对按配方1～配方7制备的可湿性莫西菌素固体分散粉进行沉降体积比测定，取样品0.25g置50ml具塞量筒中，加水至50ml，塞密，用力振摇1min，记下混悬物开始高度H₀，静置3小时记下混悬物最终高度H，按下式计算：沉降体积比=H/H₀，沉降体积比应不低于0.90。结果见表2。

表2本发明可湿性莫西菌素固体分散粉质量评价结果

对表1所列4项指标进行综合分析可得：配方1～配方6均合格，其中又以配方3、配方4为最优。

以下通过试验例具体说明本发明的有益效果。

试验例1口服可湿性莫西菌素固体分散粉对山羊螨虫病的疗效考察

材料：莫西菌素溶液（100ml∶0.1g，市售产品）；可湿性莫西菌素固体分散粉（0.1%，实施例1制备）。

病例：成都简阳某羊场自然发病的羊螨虫病例48例（病羊表现奇痒、脱毛、皮肤增厚和消瘦；收集病羊伤处润湿的皮屑，直接涂布在载玻片上，可观察到活螨），病羊体重30kg左右。

方法：在相同饲养条件下随机将病羊分成对照组、试验组和阴性对照组；对照组用市售莫西菌素溶液按1%浓度兑水，供病羊饮用；试验组用实施例1制备的可湿性莫西菌素固体分散粉按1%浓度兑饮用水，供病羊饮用；阴性对照组按日常供饮水，不给药。

疗效判定方法：用药10日后，精神食欲恢复正常，镜检无活的寄生虫或虫卵，判为痊愈；用药10日后，精神食欲好转，镜检可见少量活的寄生虫，判为有效；用药10日后，症状无明显改善，判为无效。

实验结果：见表3。

表3口服可湿性莫西菌素固体分散粉对羊螨虫病的疗效考察结果

从试验结果可以看出，口服本发明可湿性莫西菌素固体分散粉对羊螨虫病的治疗效果均优于市售莫西菌素溶液。

试验例2注射可湿性莫西菌素固体分散粉对犬恶丝虫的疗效考察

材料：莫西菌素注射液（5ml∶50mg，市售产品）；可湿性莫西菌素固体分散粉（10.0%，实施例3制备）。

病例：成都某宠物医院收治的犬恶丝虫病例23例（病犬表现循环障碍、呼吸困难及贫血等临床症状，经ELISA快速检测试剂盒检测为阳性），病犬体重10kg左右。

方法：在病犬的治疗中，在相同饲养条件下随机分成对照组、试验组和阴性对照组；对照组按每10kg体重0.1ml皮下注射莫西菌素注射液；试验组用实施例3制备的可湿性莫西菌素固体分散粉按10%浓度兑水后按每10kg体重0.1ml肌肉注射；阴性对照组不给药。

疗效判定方法：用药10日后，临床症状消失，经ELISA快速检测试剂盒检测转为阴性，判为痊愈；用药10日后，临床症状好转，经ELISA快速检测试剂盒检测仍为阳性，判为有效；用药10日后，症状无明显改善或加重，经ELISA快速检测试剂盒检测仍为阳性，判为无效。

实验结果：见表4。

表4注射可湿性莫西菌素固体分散粉对犬恶丝虫病的疗效考察结果

从以上试验结果可以看出，注射本发明可湿性莫西菌素固体分散粉与市售莫西菌素注射液对犬恶丝虫病的治疗效果相当；本发明可湿性莫西菌素固体分散粉使用的方便性优于市售莫西菌素注射液，大大降低给药的工作强度。在试验中还发现，注射本发明可湿性莫西菌素固体分散粉对病犬的刺激较小。

综上所述，本发明通过辅料筛选得到的可湿性莫西菌素固体分散粉，保证了莫西菌素的分散性，提高了莫西菌素制剂的治疗效果，还明显改善了莫西菌素的使用便利性，为临床用药提供了新的选择。

Claims (4)

1.一种可湿性莫西菌素固体分散粉，其特征在于：

它是由下述重量配比的原辅料制备而成的药物制剂：

莫西菌素0.68~1.8份、羟丙基-β-环糊精5.1~9.6份、泊洛沙姆188 1.36~1.8份、无水葡萄糖73.2~76.86份、无水柠檬酸钠14~16份；抗氧化剂含量为莫西菌素的0.02%w/w；抗氧化剂选自羟甲苯丁酯、丁基羟基茴香醚、没食子酸丙酯中的一种或者两种以上的组合；

所述的固体分散粉的制备方法，它包括如下步骤：

a.按重量配比称取原辅料；

b.取莫西菌素、羟丙基-β-环糊精、泊洛沙姆188，加入无水乙醇和抗氧剂，搅拌溶解，再加入无水葡萄糖和无水柠檬酸钠混合均匀，烘干，粉碎，即得可湿性莫西菌素固体分散粉。

2. 根据权利要求1所述的可湿性莫西菌素固体分散粉，其特征在于：它是由下述重量配比的原辅料制备而成的药物制剂：

莫西菌素0.68份、羟丙基-β-环糊精5.1份、泊洛沙姆188 1.36份、无水葡萄糖76.86份、无水柠檬酸钠16份，羟甲苯丁酯含量为莫西菌素的0.02%w/w；

或者，莫西菌素1.8份、羟丙基-β-环糊精9.6份、泊洛沙姆188 1.8份、无水葡萄糖73.2份、无水柠檬酸钠14份，羟甲苯丁酯含量为莫西菌素的0.02%w/w。

3. 一种权利要求1或2所述可湿性莫西菌素固体分散粉的制备方法，其特征在于：它包括如下步骤：

a.按重量配比称取原辅料；

b.取莫西菌素、羟丙基-β-环糊精、泊洛沙姆188，加入无水乙醇和抗氧剂，搅拌溶解，再加入无水葡萄糖和无水柠檬酸钠混合均匀，烘干，粉碎，即得可湿性莫西菌素固体分散粉。

4.权利要求1或2所述可湿性莫西菌素固体分散粉在制备驱虫的兽用药物中的用途。