CN103382206A

CN103382206A - 喹啉或喹唑啉类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

Info

Publication number: CN103382206A
Application number: CN2013101429132A
Authority: CN
Inventors: 吕贺军; 陈一千; 王胜蓝; 胡齐悦; 郑苏欣
Original assignee: Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd; Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd; Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co Ltd; Shanghai Shengdi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2012-05-04
Filing date: 2013-04-23
Publication date: 2013-11-06
Anticipated expiration: 2033-04-23
Also published as: CN103382206B

Abstract

本发明涉及喹啉或喹唑啉类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明涉及一种通式(I)所示的新的喹啉或喹唑啉类衍生物及其可药用的盐或含有其的药物组合物、及其制备方法，本发明进一步涉及所述喹啉或喹唑啉类衍生物及其可药用的盐或含有其的药物组合物在制备治疗剂，特别是蛋白激酶抑制剂中的用途，其中通式(I)的各取代基同说明书中的定义相同。

Description

喹啉或喹唑啉类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

技术领域

本发明涉及一种新的喹啉或喹唑啉类衍生物及其可药用的盐或含有其的药物组合物、及其制备方法。本发明进一步涉及所述喹啉或喹唑啉衍生物及其可药用的盐或含有其的药物组合物在制备治疗剂，特别是蛋白激酶抑制剂的用途。

背景技术

细胞的信号传导是一种基础的作用机制，在信号传导过程中，来自细胞外的刺激被传递到细胞内部，进而调节不同细胞的进程。这些信号可调节多种生理响应，包括细胞增殖、分化、调亡和运动等，它们以不同种类溶解因子形式存在，包括以旁分泌因子、自分泌因子和内分泌因子为主的生长因子。通过与特定跨膜受体结合，生长因子配体将细胞外信号传递到细胞内信号途径，从而引起个体细胞对细胞外信号的反应。很多信号传递过程是利用蛋白磷酸化的可逆过程，涉及到特定蛋白激酶和磷酰化酶。

蛋白激酶(Protein kinases，PKs)在信号传导过程中具有非常重要的作用。它能将ATP的γ-磷酸基转移到功能蛋白的特定氨基酸残基上，引发一系列生物反应。按照在磷酸化过程中作为底物的氨基酸类别，蛋白激酶可分为丝氨酸-苏氨酸激酶(STKs)和酪氨酸激酶(PTKs)。

酪氨酸激酶可简单分为受体型和非受体型。受体型酪氨酸激酶是一类横跨细胞膜相对较大的激酶，其具有配体结合的胞外结构域、跨膜结构域和起激酶作用－在磷酸化特定酪氨酸残基并且由此影响细胞增殖的胞内结构域。在一般人类癌症中(如乳腺癌、胃肠道癌症、血癌、卵巢癌、支气管癌症或者肺癌)已发现所述激酶的异常表达。因此这类激酶已经成为重要的治疗靶点。

血管内皮生长因子受体(Vascular Endothelial Growth Factor Receptor，VEGFR)为跨膜型受体酪氨酸激酶。其特征在于带有7个免疫球蛋白样结构域和胞内酪氨酸激酶结构域。己鉴别出三种VEGFR：VEGFR-1(Flt-1)、VEGFR-2(Flk-1或KDR)和VEGFR-3(Flt-4)。肿瘤新血管的形成和渗透主要由(肿瘤衍生的)血管内皮细胞生长因子(VEGF)调节，至少由两种不同的受体发挥作用：VEGFR-1和VEGFR-2。VEGF在各种恶性实体肿瘤中，如肺癌、乳腺癌、非霍奇金恶性淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌、恶性胸膜间皮瘤和黑素瘤有较高表达，且与癌变进程相关，在白血球过多症和淋巴瘤中也有表达。

在肿瘤发展中重要的生长因子为包含肽生长因子家族的血小板衍生生长因子(Platelet Derivation Growth Factor，PDGF)，其通过细胞表面酪氨酸激酶受体(PDGFR)传输信号且剌激各种细胞功能，包括生长、增生和分化。PDGFR的成员除了PDGFR-α和PDGFR-β之外，还包括集落刺激因子1受体(Colony StimulatingFactor-1 Receptor，CSF-1R)、干细胞生长因子受体c-kit等。PDGFR活化也与一些恶性肿瘤相关。诸如嗜酸性白细胞增多症就依赖于PDGFR活化。在另一病症隆凸性皮肤纤维肉瘤(渗透性皮最肿瘤)中，涉及编码PDGF-β配体的基因的相互易位导致组成型分泌嵌合配体和受体活化。此外，当c-Kit与配体干细胞因子(Stem CellFactor，SCF)相结合继而被激活。在肉瘤，胃肠道胶质瘤，精原细胞瘤和类癌瘤中，c-Kit都有过量表达。

成纤维细胞生长因子受体(Fibroblast Growth Factor Receptor，FGFR)属于一类新的受体型酪氨酸激酶，由四种亚型FGFR-1～4及一些异构分子组成。这些受体通过与成纤维细胞生长因子(FGF)和硫酸乙酰肝素蛋白多糖(Heparan-SulfateProteoglycans，HSPGs)形成三元复合物，进而引发一系列的信号传导，参与调节生物体内的生理过程。

FGFRs均为单链的糖蛋白分子，也由胞外区、跨膜区和胞内区组成。首先，细胞外的配体结合区域包括一个N末端的信号肽和半胱氨酸残基(Cysteine，Cys)形成的2～3个免疫球蛋白样结构域(Immunoglobin(Ig)-like domains，Ig)Ⅰ～Ⅲ。在Ig Ⅰ和Ig Ⅱ结构域之间有一个酸性氨基酸盒子(Acidicbox，AB)。细胞内区域包括一个相对较长的近膜区(Juxtamembrane，JM)，酪氨酸激酶活性区和C末端。酪氨酸激酶活性区又被一段14个氨基酸的插入序列分成两个完整的激酶结构域(Kinase domain Ⅰ和Ⅱ)。C末端包括7个酪氨酸残基，在与配体结合后可能会被磷脂化。

FGFs属于肝素结合生长因子家族(Heparin binding growth factor，HBGF)，它们在HSPGs协同下与FGFR的胞外区结合，受体发生二聚化。在二聚化的受体中，一个受体分子能磷酸化另一个受体分子，从而实现受体的自磷酸化，FGFR被激活。随后它通过不断与磷酸脂酶C_γ(PhospolipaseC_γ，PLC_γ)分子上的SH2结构域结合来快速吸纳该分子，激活的PLC_γ水解其底物4,5二磷酸磷脂酰肌醇(Ptdlns(4,5)P₂)形成2个二级信号：二酰基甘油和1,4,5三磷酸肌醇(Ins(1,4,5)P3)。Ins(1,4,5)P3通过与细胞内特异性受体结合而刺激细胞内的钙储释放Ca²⁺。Ca²⁺与钙调蛋白结合从而激活一类称为Ca²⁺／钙调蛋白依赖性蛋白激酶。此外，Ca²⁺与二酰基甘油都能激活蛋白激酶C(Protein kinase C，PKC)家族中的成员。由Ptdlns(4,5)P2水解产生的二级信号除了磷酸化和激活转录因子外，还刺激了多种细胞内的反应。

FGFR在体内具有广泛的生理和病理作用。如：胚胎发育，伤口愈合和血管生成。FGFR表达失控会导致许多疾病的发生，其中最典型的就是肿瘤的发生和转移瘤的增长FGFR能够促进内皮细胞迁移、增殖和分化，并在血管形成和血管生成的调控中发挥着重要的作用，失控的血管生成会导致肿瘤的发生和转移瘤的增长。另外，FGFR可能对肿瘤细胞有直接的刺激作用，在乳腺癌患者中，我们发现编码FGFR1和FGFR2的基因被大量扩增，在星形细胞瘤，唾液腺肉瘤，卵巢癌和前列腺癌的患者中，也发现了大量的FGFR。大量的骨骼疾病都与FGFR的基因突变有关，如：软骨发育不全和致死性侏儒症都与FGFR-3的基因突变有关。FGFR的细胞外区域的突变也会导致一些疾病，如：颅面综合症等。

现在已经发现，如下所述的化合物是具有有利的药理学特性和抑制酪氨酸激酶(如VEGFR、PDGFR、FGFR、c-kit等等)活性的一类新化合物。

目前公开了一系列的FGFR抑制剂的专利申请，其中包括WO2005070891、WO200780047672、WO2005021553或WO200780051605等。

至今一些制药公司仍在研究抑制FGFR、VEGFR及PDGFR多靶点的新化合物，以期待找到更安全有效的新型药物化合物，并通过单一用药或与其他药物联用来治疗癌症疾病。本发明设计具有通式(I)所示的结构的化合物，并发现具有此类结构的化合物表现出优异的效果和作用，尤其是作为FGFR、VEGFR及PDGFR多靶点抑制剂在医药上的应用。

发明内容

本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐：

其中：

G选自C-R’或N；

Y选自一个键、C(R⁴R⁵)、O、S或N-R⁴；

环Q选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；

环A选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；

R¹选自氢原子、卤素、羟基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、芳基或杂芳基；

R²或R³各自独立地选自氢原子、卤素、氰基、硝基、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、-NR⁶R⁷、-CONR⁶R⁷、-O(CH₂)_r R⁸、-C(O)R⁸、-NR⁶C(O)R⁷、-OC(O)R⁸或-C(O)OR⁸，其中所述的烷基、环烷基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR⁶R⁷、-CONR⁶R⁷、-OR⁸、-C(O)R⁸、-NR⁶C(O)R⁷、-OC(O)R⁸或-C(O)OR⁸的取代基所取代；

R⁴或R⁵各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、-CONR⁶R⁷、-OR⁸、-C(O)R⁸、-NR⁶C(O)R⁷、-OC(O)R⁸或-C(O)OR⁸，其中所述的烷基、环烷基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR⁶R⁷、-CONR⁶R⁷、-OR⁸、-C(O)R⁸、-NR⁶C(O)R⁷、-OC(O)R⁸或-C(O)OR⁸的取代基所取代；

R⁶或R⁷各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR¹¹、-OC(O)R¹¹、-C(O)R¹¹、-C(O)NR⁹R¹⁰、-NR⁹C(O)R¹⁰、-NR⁹R¹⁰、-OC(O)NR⁹R¹⁰、-NHC(O)NR⁹R¹⁰、-S(O)_mR¹¹、-NHC(O)(O)R¹¹或-NHS(O)_mR¹¹或-C(O)OR¹¹的取代基所取代；

或者，R⁶和R⁷与相连接的N原子一起形成杂环基，其中所述的杂环基内含有一个或多个选自N、O或S(O)_m的杂原子，并且所述杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR¹¹、-OC(O)R¹¹、-C(O)R¹¹、-C(O)NR⁹R¹⁰、-NR⁹C(O)R¹⁰、-NR⁹R¹⁰、-OC(O)NR⁹R¹⁰、-NHC(O)NR⁹R¹⁰、-S(O)_mR¹¹、-NHC(O)OR¹¹或-NHS(O)_mR¹¹或-C(O)OR¹¹的取代基所取代；

R⁸选自氢原子、烷基、羟基、-NR⁹R¹⁰、环烷基、杂环基、氰基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR¹¹、-OC(O)R¹¹、-C(O)R¹¹、-C(O)NR⁹R¹⁰、-NR⁹C(O)R¹⁰、-NR⁹R¹⁰、-OC(O)NR⁹R¹⁰、-NHC(O)NR⁹R¹⁰、-S(O)_mR¹¹、-NHC(O)OR¹¹或-NHS(O)_mR¹¹或-C(O)OR¹¹的取代基所取代；

R⁹、R¹⁰或R¹¹各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；

R¹²选自氢原子、卤素、羟基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、芳基或杂芳基；

R选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；

Z选自O、S、N-R’或CH-R’；

R’选自氢原子、氰基、氨基、烷基、卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基；

m为0、1或2；且

r为0、1、2、3或4。

在本发明的一个实施方案中，通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐，其中所述的环Q为芳基，优选为萘基或苯基。

在本发明的一个实施方案中，通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐，其中所述的环A为杂环基，优选为5元或6元杂环基，更优选为四氢呋喃基。

在本发明的一个实施方案中，通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐，其中所述的R¹或R¹²为氢原子。

在本发明的另一个实施方案中，通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐，为通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体和外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐：

其中：Z、G、环A、R¹～R³、R¹²和R的定义如通式(I)中所述。

在本发明的另一个实施方案中，通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐，为通式(III)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体和外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐：

其中：Z、G、R²、R³、R¹²和R的定义如通式(I)中所述；且n为1或2。

在本发明的另一个实施方案中，通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐，为通式(IV)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体和外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐：

其中：Z、G、R²、R³、R¹²和R的定义如通式(I)中所述。

在本发明的另一个实施方案中，通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐，为通式(V)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体和外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐：

其中：Z、G、Y、环A、R¹～R³和R的定义如通式(I)中所述。

在本发明的另一个实施方案中，通式(V)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐，其为通式(VI)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体和外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐：

其中：Z、G、Y、R²、R³和R的定义如通式(I)中所述。

在本发明的一个实施方案中，通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐，其中所述的Y为CH₂或NH。

在本发明的一个实施方案中，通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐，其中所述的R³为氢原子。

在本发明的一个实施方案中，通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐，其中所述的R²为-O(CH₂)_rR⁸；

R⁸选自氢原子、烷基、羟基、-NR⁹R¹⁰、环烷基、杂环基、氰基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR¹¹或-NR⁹R¹⁰的取代基所取代；且

R⁹、R¹⁰或R¹¹各自独立地选自氢原子或烷基。

在本发明的一个实施方案中，通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐，其中所述的G为CH。

在本发明的一个实施方案中，通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐，其中Z为O。

本发明的典型化合物包括，但不限于：

或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐。

本发明进一步涉及一种制备通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐的方法，该方法包括以下步骤：

通式(I-A)化合物和通式(I-B)化合物在溶剂中，碱性条件(优选为碳酸铯或碳酸钾)下加热进行反应，得到通式(I)化合物；

其中：LG为离去基团，优选为卤素或磺酰氧基，更优选为芳基磺酰氧基；且

Z，G，Y，环A，环Q、R¹～R³、R⁸、R¹²、r和R的定义如通式(I)中所述。

在本发明的另一个方面，提供一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐及药学上可接受的载体。

在本发明的另一个方面，还涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐，或包含其的药物组合物在制备蛋白激酶抑制剂，优选为FGFR、PDGFR、VEGFR-2、EGFR、HER-2、HER-3、HER-4、c-Kit、c-Met或Flt3抑制剂中的用途。

在本发明的另一个方面，还涉及一种调节蛋白激酶催化活性的方法，其中包括将所述的蛋白激酶与通式(I)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐，或其药学上可接受的盐，或包含其的药物组合物接触。优选的，所述蛋白激酶选自受体酪氨酸激酶、非受体酪氨酸激酶或丝氨酸-苏氨酸激酶。

在本发明的另一个方面，还涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐，或包含其的药物组合物，其作为蛋白激酶抑制剂，优选为FGFR、PDGFR、VEGFR-2、EGFR、HER-2、HER-3、HER-4、c-Kit、c-Met或Flt3抑制剂。

在本发明的另一个方面，还涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐，或包含其的药物组合物在制备治疗与蛋白质激酶有关的疾病的药物中的用途。优选的，所述的与蛋白质激酶有关的疾病选自与FGFR、PDGFR、VEGFR-2、EGFR、HER-2、HER-3、HER-4、c-Kit、c-Met或Flt3相关的疾病。又一优选的，所述的与蛋白激酶有关的疾病选自白血病、糖尿病、自免疫病、过度增生病、牛皮癣、骨关节炎、类风湿性关节炎、血管生成、心血管病、Von-Heppel-Lindau氏病、炎症或纤维变性病。又一优选的，所述与蛋白激酶有关的疾病是癌症，优选为鳞状细胞癌、前列腺癌、肾细胞癌、卡波西(Kaposi)肉瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、淋巴癌、甲状腺癌、乳腺癌、头颈癌、子宫癌、食道癌、黑素癌、膀胱癌、生殖泌尿癌、胃肠癌、神经胶质癌、结肠直肠癌或卵巢癌，优选乳腺癌或结肠直肠癌。

在本发明的另一个方面，还涉及一种治疗或预防哺乳动物与蛋白质激酶有关的疾病的方法，包括对该哺乳动物施用治疗有效剂量的本发明的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐，或包含其的药物组合物。所述的与蛋白质激酶有关的疾病选自FGFR、VEGFR-2、PDGFR、EGFR、HER-2、HER-3、HER-4、c-Kit、c-Met或Flt3相关的疾病。所述的与蛋白质激酶有关的疾病还可以是白血病、糖尿病、自免疫病、过度增生病、牛皮癣、骨关节炎、类风湿性关节炎、血管生成、心血管病、Von-Heppel-Lindau氏病、炎症、纤维变性病。所述的与蛋白质激酶有关的疾病还可以是鳞状细胞癌、前列腺癌、肾细胞癌、卡波西肉瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、淋巴癌、甲状腺癌、乳腺癌、头颈癌、子宫癌、食道癌、黑素癌、膀胱癌、生殖泌尿癌、胃肠癌、神经胶质癌、结肠直肠癌和卵巢癌，优选乳腺癌或结肠直肠癌。优选的，所述的哺乳动物是人。

本发明的另一方面涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐，或包含其的药物组合物，其作为治疗与蛋白质激酶有关的疾病的药物。其中所述的与蛋白质激酶有关的疾病选自与FGFR、VEGFR-2、PDGFR、EGFR、HER-2、HER-3、HER-4、c-Kit、c-Met或Flt3相关的疾病；或者，其中所述的与蛋白激酶有关的疾病选自白血病、糖尿病、自免疫病、过度增生病、牛皮癣、骨关节炎、类风湿性关节炎、血管生成、心血管病、Von-Heppel-Lindau氏病、炎症或纤维变性病；或者所述的与蛋白激酶有关的疾病是癌症，优选为鳞状细胞癌、前列腺癌、肾细胞癌、卡波西肉瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、淋巴癌、甲状腺癌、乳腺癌、头颈癌、子宫癌、食道癌、黑素癌、膀胱癌、生殖泌尿癌、胃肠癌、神经胶质癌、结肠直肠癌和卵巢癌，优选乳腺癌或结肠直肠癌。

本发明涉及鉴别蛋白激酶催化活性的化合物，使表达该蛋白激酶的细胞与本发明化合物或盐接触，然后检测对细胞的效果。

本发明还涉及鉴别蛋白激酶催化活性的化合物，使人工重组合成激酶蛋白与本发明化合物或盐接触，然后用Elisa方法检测对激酶活性的影响。

发明的详细说明

除非有相反陈述，否则下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。

“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至20个碳原子的直链和支链基团。优选含有1至10个碳原子的烷基，更优选含有1至6个碳原子的烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代、-NR⁶R⁷、-CONR⁶R⁷、-OR⁸、-C(O)R⁸、-NR⁶C(O)R⁷、-OC(O)R⁸或-C(O)OR⁸。

“烯基”指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上述定义的烷基。例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-，2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烷氧基、卤素、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-NR⁶R⁷、-CONR⁶R⁷、-OR⁸、-C(O)R⁸、-NR⁶C(O)R⁷、-OC(O)R⁸或-C(O)OR⁸。

“炔基”指至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上所定义的烷基。例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-，2-或3-丁炔基等。炔基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烷氧基、卤素、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-NR⁶R⁷、-CONR⁶R⁷、-OR⁸、-C(O)R⁸、-NR⁶C(O)R⁷、-OC(O)R⁸或-C(O)OR⁸。

“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括3至20个碳原子，优选包括3至12个碳原子，更优选环烷基环包含3至10个碳原子。单环环烷基的非限制性实施例包含环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等。多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。

“螺环烷基”指5至20元，单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实施例包含

“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实施例包含

“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实施例包含

上述“环烷基”、“螺环烷基”、“稠环烷基”或“桥环烷基”的环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实施例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代、-NR⁶R⁷、-CONR⁶R⁷、-OR⁸、-C(O)R⁸、-NR⁶C(O)R⁷、-OC(O)R⁸或-C(O)OR⁸。

“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括3至20个环原子，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)_m(其中m是整数0至2)的杂原子，优选氮或氧杂原子；但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包括3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选杂环基环包含3至10个环原子，其中1～3个是杂原子；最优选杂环基环包含5至6个环原子，其中1～2个是杂原子。单环杂环基的非限制性实施例包含二氢呋喃基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。

多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。“螺杂环基”指5至20元，单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)_m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺杂环基的非限制性实施例包含

“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)_m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实施例包含

“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)_m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实施例包含：

所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，非限制性实施例包含：

等。杂环基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代-NR⁶R⁷、-CONR⁶R⁷、-OR⁸、-C(O)R⁸、-NR⁶C(O)R⁷、-OC(O)R⁸或-C(O)OR⁸。

“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，更优选苯基和萘基，最优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，非限制性实施例包含：

芳基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、-NR⁶R⁷、-CONR⁶R⁷、-OR⁸、-C(O)R⁸、-NR⁶C(O)R⁷、-OC(O)R⁸或-C(O)OR⁸。

“杂芳基”指包含1至4个杂原子，5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子包括氧、硫和氮。优选为5至10元。杂芳基优选为是5元或6元，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例包含：

杂芳基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、--NR⁶R⁷、-CONR⁶R⁷、-OR⁸、-C(O)R⁸、-NR⁶C(O)R⁷、-OC(O)R⁸或-C(O)OR⁸。

“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(未取代的环烷基)，其中烷基、环烷基的定义如上所述。非限制性实施例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。烷氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自为烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、-NR⁶R⁷、-CONR⁶R⁷、-OR⁸、-C(O)R⁸、-NR⁶C(O)R⁷、-OC(O)R⁸或-C(O)OR⁸。

一个“键”指用“—”表示的一个共价键。

“羟基”指-OH基团。

“卤素”指氟、氯、溴或碘。

“氰基”指-CN。

“硝基”指-NO₂。

“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。

“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。

“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。

本发明化合物的合成方法

为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案：

本发明通式(I)所述的化合物或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：

通式(I-A)化合物和通式(I-B)化合物在溶剂中，碱性条件下加热进行反应，得到通式(I)化合物；所述的溶剂优选为二甲基乙酰胺；

其中：LG为离去基团，优选为卤素或磺酰氧基，更优选为芳基磺酰氧基；当LG为卤素时，所述的碱性条件优选为加入碳酸钾进行反应；当LG为磺酰氧基时，所述的碱性条件优选为加入碳酸铯进行反应；

Z、G、Y、环A、环Q、R¹～R³、R⁸、R¹²、r和R的定义如通式(I)中所述。

本发明通式(II)所述的化合物或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：

通式(I-A)化合物和通式(II-B)化合物在溶剂中，碱性条件下加热进行反应，得到通式(II)化合物；所述的溶剂优选为二甲基乙酰胺；

Z、G、环A、R¹～R³、R¹²和R的定义如通式(II)中所述，且R⁸、r的定义如通式(I)中所述。

本发明通式(III)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：

通式(I-A)化合物和通式(III-B)化合物在溶剂中，碱性条件下加热进行反应，得到通式(III)化合物；所述的溶剂优选为二甲基乙酰胺；

Z、G、R²、R³、R¹²和R的定义如通式(III)中所述，且R⁸、r的定义如通式(I)中所述。

本发明通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：

通式(I-A)化合物和通式(IV-B)化合物在溶剂中，碱性条件下加热进行反应，得到通式(IV)化合物；所述的溶剂优选为二甲基乙酰胺；

Z、G、R²、R³、R¹²和R的定义如通式(IV)中所述，且R⁸、r的定义如通式(I)中所述。

本发明通式(V)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：

通式(I-A)化合物和通式(V-B)化合物在溶剂中，碱性条件下加热进行反应，得到通式(V)化合物；所述的溶剂优选为二甲基乙酰胺；

Z、G、Y、环A、R¹～R³和R的定义如通式(V)中所述，且R⁸、r的定义如通式(I)中所述。

本发明通式(VI)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：

通式(I-A)化合物和通式(VI-B)化合物在溶剂中，碱性条件下加热进行反应，得到通式(VI)化合物；所述的溶剂优选为二甲基乙酰胺；

Z、G、Y、R²～R³和R的定义如通式(VI)中所述，且R⁸、r的定义如通式(I)中所述。

上述的反应提供碱性的条件包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、N,N-二甲基甲酰胺、正丁基锂、叔丁醇钾、四丁基溴化铵，优选为三乙胺或N,N-二异丙基乙胺；所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾或碳酸铯，优选为碳酸铯。

所用溶剂包括但不限于：醋酸、甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、水、二甲基乙酰胺或N,N-二甲基甲酰胺。

具体实施方式

以下结合具体实施例进一步描述解释本发明，但这些实施例并非意味着限制本发明的范围。

本发明实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照原料或商品制造厂商所建议的条件。未注明具体来源的试剂，为市场购买的常规试剂。

实施例

化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10^-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d₆)，氘代氯仿(CDCl₃)，氘代甲醇(CD₃OD),内标为四甲基硅烷(TMS)。

MS的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商:Thermo,型号：FinniganLCQ advantage MAX)。

HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18150×4.6mm色谱柱)和Waters2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18150×4.6mm色谱柱)。

激酶平均抑制率及IC₅₀值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。

薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。

柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。

本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(Accela ChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。

实施例中无特殊说明，反应能够均在氩气氛或氮气氛下进行。

氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。

氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。

加压氢化反应使用Parr3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。

氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。

微波反应使用CEM Discover-S908860型微波反应器。

实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。

实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。

实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂的体系有：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：正己烷和乙酸乙酯体系，C：正己烷，乙酸乙酯和二氯甲烷，D：丙酮体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：正己烷和乙酸乙酯体系，C：正己烷，乙酸乙酯和二氯甲烷体系，D：丙酮体系，E：二氯甲烷，甲醇和氨水体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。

实施例1

6-(4-((1-氨基环丙基)甲氧基)-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-9-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺

第一步

N-甲氧基-N-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酸铵

将2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酸1a(根据Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,15(24),5567-5573;2005制备而成)(10.8g，66mmol)溶解于30mL二氯亚砜中，回流反应1小时，减压浓缩反应液，真空干燥1小时。向残余物中加入50mL二氯甲烷，加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(7.7g，79mmol)和10mL N,N-二异丙基乙胺，室温下反应1小时。减压浓缩反应液，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-甲氧基-N-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酸铵1b(10.9g，黄色固体)，产率：80.1%。

MS m/z(ESI):208.6[M+1]

第二步

1-(2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙酮

将N-甲氧基-N-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酸铵1b(10.9g，52.65mmol)溶解于150mL四氢呋喃中，氩气置换三次，滴加甲基溴化镁(35mL，105mmol)，加毕反应1小时。减压浓缩反应液，向残余物中滴加1M的盐酸溶液调pH值为3-4，用乙酸乙酯萃取(30mL×4)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物1-(2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙酮1c(6.21g，淡黄色固体)，产率：73.1%。

MS m/z(ESI):163.1[M+1]

第三步

1-(5-硝基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙酮

将1-(2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙酮1c(3.8g，23.4mmol)溶解于15mL硫酸中，冰浴下分批加入硝酸钾(3.96g，39mmol)，加毕控温0-5℃反应2小时。将反应液倒入100mL冰水中，用乙酸乙酯萃取(40mL×3)，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(30mL)，饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物1-(5-硝基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙酮1d(3.3g，淡黄色固体)，产率：70.5%。

MS m/z(ESI):208.2[M+1]

第四步

5-硝基-2,3-二氢苯并呋喃-7-醇

将三氟乙酸酐(15.75g，75mmol)放入反应瓶中，冰盐浴下滴加30%的双氧水(2.65g，23.4mmol)，控温-10℃下反应10分钟，滴加15mL1-(5-硝基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙酮1d(1.56g，7.5mmol)的二氯甲烷溶液，加毕于室温下反应30分钟。向反应液中加入20mL水，用二氯甲烷萃取(10mL×2)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，向残余物中加入20mL四氢呋喃和7.5mL3M的氢氧化钠溶液，室温下反应1小时。减压浓缩反应液，向残余物中滴加1M的盐酸溶液至pH值为3-4，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题产物5-硝基-2,3-二氢苯并呋喃-7-醇1e(1.0g，黄色固体)，产率：74.1%。

MS m/z(ESI):182.0[M+1]

第五步

7-(苄氧基)-5-硝基-2,3-二氢苯并呋喃

将5-硝基-2,3-二氢苯并呋喃-7-醇1e(2.2g，12mmol)溶解于25mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入溴苄(2.5g，14.6mmol)和碳酸钾(2.5g，182mmol)，于80℃下反应4小时。将反应液冷至室温，加入100mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物7-(苄氧基)-5-硝基-2,3-二氢苯并呋喃1f(2.6g，黄色固体)，产率：79.0%。

第六步

7-(苄氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-胺

将7-(苄氧基)-5-硝基-2,3-二氢苯并呋喃1f(2.6g，9.6mmol)溶解于60mL乙醇和水(V/V=4/1)的混合溶液中，加入氯化铵(4.1g，76.8mmol)，于80℃下分批加入铁粉(2.15g，38.4mmol)，控温80℃反应30分钟。将反应液冷至室温，过滤，减压浓缩滤液，向残余物中加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题产物7-(苄氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-胺1g(1.82g，灰色固体)，产率：79.1%。

MS m/z(ESI):242.2[M+1]

第七步

5-((7-(苄氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基氨基)亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二

酮

将7-(苄氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-胺1g(1.7g，7.05mmol)溶解于15mL异丙醇中，加入5-(乙氧基亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮1h(根据WO2006117552公开的方法制备而成)(1.4g，7.05mmol)，于80℃下反应30分钟。将反应液冷至室温，过滤反应液，滤饼用异丙醇洗涤(2mL×3)，收集滤饼，烘干，得到标题产物5-((7-(苄氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基氨基)亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮1i(1.5g，黄色固体)，产率：54.0%。

MS m/z(ESI):396.8[M+1]

第八步

4-(苄氧基)-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-9-醇

将5-((7-(苄氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-基氨基)亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮1i(1.5g，3.79mmol)溶解于15mL二苯醚中，于220℃下反应15分钟。将反应液冷至40℃，倒入75mL乙醚中，搅拌20分钟，过滤，滤饼用乙醚洗涤(10mL×3)，收集滤饼，烘干，得到标题产物4-(苄氧基)-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-9-醇1j(800mg，灰色固体)，产率：72.1%。

MS m/z(ESI):294.1[M+1]

第九步

4-(苄氧基)-9-氯-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉

将4-(苄氧基)-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-9-醇1j(300mg，1.02mmol)溶解于3mL三氯氧磷中，氩气置换三次，回流反应1小时。减压浓缩反应液，加入20mL乙醚，剧烈搅拌30分钟，过滤，滤饼用乙醚洗涤(5mL×3)，收集滤饼，烘干，得到标题产物4-(苄氧基)-9-氯-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉1k(283mg，灰色固体)，产率：89.0%。

MS m/z(ESI):312.1[M+1]

第十步

6-(4-(苄氧基)-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-9-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺

将4-(苄氧基)-9-氯-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉1k(283mg，0.9mmol)，6-羟基-N-甲基-1-萘甲酰胺1m(根据WO2008112408公开的方法制备而成)(548mg，2.7mmol)和4-二甲氨基吡啶(165mg，1.35mmol)溶解于10mL2,6-二甲基吡啶中，氩气置换三次，于140℃下反应4小时。减压浓缩反应液，向残余物中加入20mL甲醇和二氯甲烷(V/V=1/1)的混合溶液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物6-(4-(苄氧基)-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-9-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺1n(70mg，灰色固体)，产率;16.4%。

MS m/z(ESI):477.1[M+1]

第十一步

6-(4-羟基-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-9-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺

将6-(4-(苄氧基)-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-9-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺1n(70mg，0.15mmol)溶解于5mL三氟乙酸中，于80℃下反应1小时。减压浓缩反应液，真空干燥，得到标题产物6-(4-羟基-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-9-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺1p(40mg，棕色油状物)，产率：71.4%。

MS m/z(ESI):387.2[M+1]

第十二步

1-((9-(5-(甲基氨甲酰基)萘-2-基氧基)-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-4-基氧基)甲基)环丙基氨基甲酸叔丁酯

将6-(4-羟基-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-9-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺1p(40mg，0.1mmol)，(1-(叔丁氧基羰基氨基)环丙基)甲磺酸甲酯1q(根据WO2010118207公开的方法制备而成)(40mg，0.15mmol)和碳酸铯(98mg，0.3mmol)溶解于3mL二甲基乙酰胺中，于100℃下反应4小时。减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物1-((9-(5-(甲基氨甲酰基)萘-2-基氧基)-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-4-基氧基)甲基)环丙基氨基甲酸叔丁酯1r(20mg，白色固体)，产率：36.4%。

MS m/z(ESI):556.4[M+1]

第十三步

将1-((9-(5-(甲基氨甲酰基)萘-2-基氧基)-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-4-基氧基)甲基)环丙基氨基甲酸叔丁酯1r(20mg，0.036mmol)溶解于1mL3.9M氯化氢的二氧六环溶液，反应2小时。过滤反应液，滤饼用乙醚洗涤(1mL×2)，收集滤饼，真空干燥，得到标题产物6-(4-((1-氨基环丙基)甲氧基)-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-9-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺1(11mg，白色固体)，产率：68.7%。

MS m/z(ESI):456.2[M+1]

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.65(d,1H),8.60-8.59(m,1H),8.50(d,1H),8.08(d,1H),7.97(s,1H),7.75-7.53(m,4H),6.93(d,1H),5.02-4.94(m,2H),4.53(s,2H),4.13-4.05(m,2H),3.03(s,3H),1.34-1.22(m,4H)

实施例2

N-甲基-6-(4-(3-吗啉代丙氧基)-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-9-基氧基)-1-萘甲酰胺

第一步

3-吗啉代丙烷-1-醇

将吗啉2a(3.1g，36mmol)和3-溴-1-丙醇(2.5g，18mmol)溶解于20mL甲苯中，于80℃下反应4小时。将反应液冷至室温，过滤反应液，滤饼用乙酸乙酯洗涤(2mL×2)，减压浓缩滤液，得到标题产物3-吗啉代丙烷-1-醇2b(2.3g，黄色油状物)，产率：88.5%。

MS m/z(ESI):146.2[M+1]

第二步

3-4-甲基苯磺酸吗啉代丙酯

将3-吗啉代丙烷-1-醇2b(1.45g，10mmol)溶解于20mL二氯甲烷中，加入三乙胺(2.01g，20mmol)和4-二甲氨基吡啶(122mg，1mmol)，反应10分钟，加入对甲苯磺酰氯(2.86g，15mmol)，反应16小时。减压浓缩反应液，向残余物中加入少量乙酸乙酯，搅拌10分钟，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物3-4-甲基苯磺酸吗啉代丙酯2c(1.3g，黄色油状物)，产率：43.5%。

MS m/z(ESI):300.2[M+1]

第三步

将6-(4-羟基-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-9-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺1p(30mg，0.078)，3-4-甲基苯磺酸吗啉代丙酯2c(35mg，0.12mmol)和碳酸铯(76mg，0.23mmol)溶解于2mL二甲基乙酰胺中，于60℃下反应16小时。减压浓缩反应液，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-甲基-6-(4-(3-吗啉代丙氧基)-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-9-基氧基)-1-萘甲酰胺2(18mg，白色固体)，产率：46.2%。

MS m/z(ESI):514.4[M+1]

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.52-8.46(m,2H),8.36(d,1H),7.99(d,1H),7.72(s,1H),7.59-7.48(m,3H),7.36(s,1H),6.62(d,1H),4.75-4.70(m,2H),4.25-4.21(m,2H),3.75-3.70(m,2H),3.61-3.59(m,4H),2.87-2.86(m,3H),2.49-2.45(m,2H),2.43-2.38(m,4H),1.98-1.97(m,2H)

实施例3

6-(4-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-9-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺

第一步

3-羟基-3-甲基-4-甲基苯磺酸丁酯

将3-甲基丁烷-1,3-二醇3a(1.0mL，9.60mmol)溶解于40mL二氯甲烷中，加入三乙胺(2.7mL，19.20mmol)，4-二甲氨基吡啶(117mg，0.96mmol)和对甲苯磺酰氯(1.83g，9.60mmol)，反应17小时。反应液依次用水洗涤(50mL×3)，饱和碳酸氢钠溶液洗涤(50mL×3)，饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题产物3-羟基-3-甲基-4-甲基苯磺酸丁酯3b(1.80g，黄色油状物)，产率：72.7%。

MS m/z(ESI):276.2[M+18]

第二步

将6-(4-羟基-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-9-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺1p(70mg，0.18mmol)，3-羟基-3-甲基-4-甲基苯磺酸丁酯3b(94mg，0.36mmol)和碳酸铯(176mg，0.54mmol)溶解于5mL二甲基乙酰胺中，于60℃下反应21小时。减压浓缩反应液，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物6-(4-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-9-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺3(40mg，黄色固体)，产率：46.5%。

MS m/z(ESI):473.3[M+1]

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.53-8.46(m,2H),8.34(d,1H),7.98(d,1H),7.71(d,1H),7.60-7.48(m,3H),7.37(s,1H),6.62-6.60(m,1H),4.71(t,2H),4.46(s,1H),4.36-4.27(m,2H),3.72(t,2H),3.51(q,2H),2.86-2.85(m,3H),1.20(s,3H),1.07(s,3H)

实施例4

6-(4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-9-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺

第一步

2-甲基丙烷-1,2-二醇

将2-羟基-2-甲基丙酸甲酯4a(2.0mL，17mmol)溶解于80mL四氢呋喃中，于0℃下加入四氢铝锂(964mg，25mmol)，加毕于室温下反应1小时。向反应液中加入20mL水和200mL乙酸乙酯，过滤反应液，滤液用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题产物2-甲基丙烷-1,2-二醇4b(1.26g，黄色油状物)，产率：82.6%。

第二步

2-羟基-2-甲基-4-甲基苯磺酸丙酯

将2-甲基丙烷-1,2-二醇4b(1.26g，14mmol)溶解于50mL二氯甲烷中，加入三乙胺(3.9mL，28mmol)，4-二甲氨基吡啶(171mg，1.40mmol)和对甲苯磺酰氯(2.67g，14mmol)，反应16小时。反应液依次用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(30mL×3)，饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题产物2-羟基-2-甲基-4-甲基苯磺酸丙酯4c(2.32 g，棕色油状物)，产率：67.9%。

MSm/z(ESI):262.2[M+18]

第三步

将6-(4-羟基-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-9-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺1p(20mg，0.052mmol)，2-羟基-2-甲基-4-甲基苯磺酸丙酯4c(25 mg，0.104 mmol)，碳酸铯(50mg，0.155mmol)和2mL二甲基乙酰胺放入微波反应管中，封管，于100℃下微波反应2.5小时。减压浓缩反应液，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物6-(4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-9-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺4(4mg，黄色固体)，产率：16.7%。

MS m/z(ESI):459.2[M+1]

¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.53-8.45(m,2H),8.33(d,1H),7.96(d,1H),7.69(d,1H),7.59-7.35(m,4H),6.62-6.61(m,1H),4.65(t,2H),4.30(s,1H),4.02(s,2H),3.69(t,2H),2.85-2.84(m,3H),1.18(s,3H),1.03(s,3H)

实施例5

N-甲基-6-(4-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-9-基氧基)-1-萘甲酰胺

第一步

4-(甲苯磺酸甲酯)哌啶-1-甲酸叔丁酯

将4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯5a(2.15g，10mmol)（韶远化学，货号：SY005902），三乙胺(2.77mL，20mmol)，4-二甲氨基吡啶(122mg，1mmol)溶解于30mL二氯甲烷中，加入对甲苯磺酰氯(2.86g，15mmol)，反应16小时。向反应液中加入50mL水，分液，水相用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物4-(甲苯磺酸甲酯)哌啶-1-甲酸叔丁酯5b(2.6g，淡黄色固体)，产率：70.5%。

第二步

4-((9-(5-(甲基氨甲酰基)萘-2-基氧基)-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-4-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

将6-(4-羟基-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-9-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺1p(100mg，0.26mmol)，4-(甲苯磺酸甲酯)哌啶-1-甲酸叔丁酯5b(143mg，0.39mmol)和碳酸铯(253mg，0.78mmol)溶解于5mL二甲基乙酰胺中，于60℃下反应16小时。减压浓缩反应液，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-((9-(5-(甲基氨甲酰基)萘-2-基氧基)-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-4-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯5c(106mg，淡黄色固体)，产率：70.2%。

第三步

N-甲基-6-(4-(哌啶-4-基甲氧基)-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-9-基氧基)-1-萘甲酰胺

将4-((9-(5-(甲基氨甲酰基)萘-2-基氧基)-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-4-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯5c(100mg，0.17mmol)溶解于10mL2M氯化氢的二氧六环溶液中，反应2小时。减压浓缩反应液，向残余物中加入5mL乙醚，搅拌10分钟，过滤，收集滤饼，用乙醚淋洗(2mL×3)，烘干，得到标题产物N-甲基-6-(4-(哌啶-4-基甲氧基)-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-9-基氧基)-1-萘甲酰胺5d(68mg，白色固体)，产率：82.9%。

第四步

将N-甲基-6-(4-(哌啶-4-基甲氧基)-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-9-基氧基)-1-萘甲酰胺5d(68mg，0.14mmol)溶解于4mL甲醇中，加入1.6mL37%的甲醛溶液和1.2mL0.3M氯化锌的氰基硼氢化钠溶液，反应20分钟。加入20mL饱和碳酸氢钠溶液，用二氯甲烷萃取(5mL×6)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题产物N-甲基-6-(4-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-9-基氧基)-1-萘甲酰胺5(51mg，白色固体)，产率：73.9%。

MS m/z(ESI):498.3[M+1]

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.57(s,1H),8.46(d,1H),8.34(s,1H),7.98(d,1H),7.71(s,1H),7.58-7.47(m,3H),7.34(s,1H),6.61(d,1H),4.82-4.79(m,2H),4.75-4.66(m,4H),4.05-4.03(m,2H),3.74-3.70(m,2H),2.87-2.86(m,3H),2.82-2.75(m,2H),2.17(s,3H),1.92-1.86(m,2H),1.79-1.76(m,1H)

实施例6

1-甲基-3-(4-(4-(3-吗啉代丙氧基)-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-9-基氧基)苯基)脲

第一步

4-(4-(苄氧基)-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-9-基氧基)苯胺

将4-(苄氧基)-9-氯-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉1k(500mg，1.61mmol)，4-氨基苯酚6a(526mg，4.82mmol)和叔丁醇钾(810mg，7.22mmol)溶解于20mL N,N-二甲基甲酰胺中，于70℃下反应17小时。将反应液倒入400mL乙酸乙酯和饱和氯化钠溶液(V/V=1/1)的混合溶液中，分液，水相用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(200mL×2)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题产物4-(4-(苄氧基)-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-9-基氧基)苯胺6b(600mg，棕黑色固体)，产率：97.2%。

第二步

1-(4-(4-(苄氧基)-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-9-基氧基)苯基)-3-甲基脲

将三光气(171mg，0.58mmol)溶解于15mL二氯甲烷中，于0℃下加入4-(4-(苄氧基)-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-9-基氧基)苯胺6b(600mg，1.56mmol)和10mLN,N-二异丙基乙胺(816μL，4.68mmol)的二氯甲烷溶液，室温下反应40分钟，加入甲基胺(2.3mL，4.68mmol)，室温下反应16小时。向反应液中加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物1-(4-(4-(苄氧基)-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-9-基氧基)苯基)-3-甲基脲6c(250mg，棕黄色固体)，产率：36.3%。

MS m/z(ESI):442.3[M+1]

第三步

1-(4-(4-羟基-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-9-基氧基)苯基)-3-甲基脲

将1-(4-(4-(苄氧基)-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-9-基氧基)苯基)-3-甲基脲6c(250mg，0.57mmol)溶解于20mL甲醇中，加入25mg钯/碳，氢气置换6次，于氢气氛下反应16小时。过滤反应液，减压浓缩滤液，得到标题产物1-(4-(4-羟基-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-9-基氧基)苯基)-3-甲基脲6d(110mg，棕黄色固体)，产率：55.6%。

第四步

将1-(4-(4-羟基-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-9-基氧基)苯基)-3-甲基脲6d(50mg，0.11mmol)，3-4-甲基苯磺酸吗啉代丙酯2c(68mg，0.23mmol)和碳酸铯(110mg，0.34mmol)溶解于5mL二甲基乙酰胺中，于90℃下反应3小时。减压浓缩反应液，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物1-甲基-3-(4-(4-(3-吗啉代丙氧基)-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-9-基氧基)苯基)脲6(5mg，黄色固体)，产率：9.3%。

MS m/z(ESI):479.3[M+1]

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.63(s,1H),8.38(d,1H),7.50(d,2H),7.29(s,1H),7.11-7.08(m,2H),6.40-6.39(m,1H),6.06-6.02(m,1H),4.71(t,2H),4.20(t,2H),3.73(t,2H),3.60-3.57(m,4H),2.65-2.64(m,3H),2.45(t,2H),2.39-2.37(m,4H),1.98-1.91(m,2H)

实施例7

N-甲基-6-(4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-9-基氧基)-1- 萘甲酰胺

第一步

4-(3-(9-(5-(甲基氨甲酰基)萘-2-基氧基)-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-4-基氧基)丙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

将6-(4-羟基-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-9-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺1p(100mg，0.26mmol)，4-(3-(甲苯磺酰氧基)丙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯7a(根据EP388309制备而成)(155mg，0.39mmol)和碳酸铯(253mg，0.78mmol)溶解于5mL二甲基乙酰胺中，于60℃下反应16小时。减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-(3-(9-(5-(甲基氨甲酰基)萘-2-基氧基)-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-4-基氧基)丙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯7b(68mg，灰色固体)，产率：42.8%。

第二步

N-甲基-6-(4-(3-(哌嗪-1-基)丙氧基)-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-9-基氧基)-1-萘甲酰胺

将4-(3-(9-(5-(甲基氨甲酰基)萘-2-基氧基)-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-4-基氧基)丙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯7b(60mg，0.1mmol)溶解于4mL2M氯化氢的甲醇溶液中，反应2小时。减压浓缩反应液，得到标题产物N-甲基-6-(4-(3-(哌嗪-1-基)丙氧基)-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-9-基氧基)-1-萘甲酰胺7c(48mg，黄色固体)，产率：94.1%。

MS m/z(ESI):513.4[M+1]

第三步

N-甲基-6-(4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-9-基氧基)-1-萘甲酰胺

将N-甲基-6-(4-(3-(哌嗪-1-基)丙氧基)-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-9-基氧基)-1-萘甲酰胺7c(98mg，0.94mmol)溶解于4mL甲醇中，加入1.2mL0.3M氯化锌的氰基硼氢化钠溶液和1.6mL37%的甲醛溶液，反应20分钟。加入20mL饱和碳酸氢钠溶液，过滤，滤饼依次用水淋洗(1mL×3)，乙酸乙酯淋洗(1mL×2)，收集滤饼，烘干，得到标题产物N-甲基-6-(4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-9-基氧基)-1-萘甲酰胺7(36mg，灰色固体)，产率：73.5%。

MS m/z(ESI):527.4[M+1]

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.55(s,1H),8.92-8.89(d,1H),8.15-8.07(m,2H),7.63-7.40(m,3H),7.26-7.10(m,2H),6.68(d,1H),4.25-4.23(m,2H),4.08-4.04(m,2H),2.97-2.90(m,2H),2.82-2.80(m,3H),2.46-2.35(m,10H),2.26(s,3H),1.86-1.81(m,2H)

实施例8

N-甲基-6-(4-(2-吗啉代乙氧基)-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-9-基氧基)-1-萘甲酰胺

将2-4-甲基苯磺酸吗啉代乙酯8a(根据WO2008045834公开的方法制备而成)(126mg，0.47mmol)，6-(4-羟基-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-9-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺1p(90mg，0.23mmol)和碳酸铯(227mg，0.70mmol)溶解于3mL二甲基乙酰胺中，于100℃下反应2小时。减压浓缩反应液，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-甲基-6-(4-(2-吗啉代乙氧基)-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-9-基氧基)-1-萘甲酰胺8(21mg，白色固体)，产率：18.1%。

MS m/z(ESI):500.3[M+1]

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.52-8.50(m,1H),8.48-8.47(d,1H),8.37-8.35(d,1H),8.00-7.98(m,1H),7.72-7.71(m,1H),7.60-7.55(m,2H),7.51-7.48(m,1H),7.39(s,1H),6.63-6.62(d,1H),4.75-4.70(m,2H),4.32-4.29(m,2H),3.75-3.73(m,2H),3.62-3.59(m,4H),2.86(d,3H),2.80-2.77(m,2H),2.53-2.49(m,4H)

实施例9

N-甲基-2-(4-(4-(3-吗啉代丙氧基)-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-9-基氧基)苯基)乙酰胺

第一步

2-(4-羟基苯基)-N-甲基乙酰胺

将2-(4-羟基苯基)乙酸9a(5g，33mmol)溶解于150mL二氯甲烷中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(14.74g，39mmol)，甲基胺(19.7mL，39mmol)和三乙胺(13.7mL，98mmol)，反应6小时。反应液依次用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(200mL×3)，饱和氯化钠溶液洗涤(200mL×3)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-(4-羟基苯基)-N-甲基乙酰胺9b(2.77g，黄色油状物)，产率：51.0%。

MS m/z(ESI):164.2[M-1]

第二步

2-(4-(4-(苄氧基)-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-9-基氧基)苯基)-N-甲基乙酰胺

将4-(苄氧基)-9-氯-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉1k(530mg，1.70mmol)，2-(4-羟基苯基)-N-甲基乙酰胺9b(843mg，5.10mmol)和4-二甲氨基吡啶(311mg，2.55mmol)溶解于20mL2,6-二甲基吡啶中，氩气置换3次，回流反应24小时。减压浓缩反应液，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-(4-(4-(苄氧基)-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-9-基氧基)苯基)-N-甲基乙酰胺9c(94mg，黄色固体)，产率：12.6%。

MS m/z(ESI):441.3[M+1]

第三步

2-(4-(4-羟基-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-9-基氧基)苯基)-N-甲基乙酰胺

将2-(4-(4-(苄氧基)-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-9-基氧基)苯基)-N-甲基乙酰胺9c(90mg，0.20mmol)溶解于15mL甲醇中，加入10mg钯/碳，氢气置换七次，反应3.5小时。过滤反应液，减压浓缩滤液，得到标题产物2-(4-(4-羟基-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-9-基氧基)苯基)-N-甲基乙酰胺9d(37mg，黄色固体)，产率：51.4%。MS m/z(ESI):351.1[M+1]

第四步

将2-(4-(4-羟基-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-9-基氧基)苯基)-N-甲基乙酰胺9d(35mg，0.1mmol)，3-4-甲基苯磺酸吗啉代丙酯2c(75mg，0.25mmol)和碳酸铯(97mg，0.3mmol)溶解于2mL二甲基乙酰胺中，于90℃下反应16小时。减压浓缩反应液，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-甲基-2-(4-(4-(3-吗啉代丙氧基)-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-9-基氧基)苯基)乙酰胺9(20mg，黄色固体)，产率：41.7%。

MS m/z(ESI):478.3[M+1]

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.64(s,1H),8.37-8.38(m,1H),7.52(d,2H),7.27(s,1H),7.13-7.11(m,2H),6.45-6.42(m,1H),4.67(t,2H),4.35(s,2H),4.14(t,2H),3.72(t,2H),3.58-3.54(m,4H),2.71-2.69(m,3H),2.51(t,2H),2.41-2.38(m,4H),2.02-1.98(m,2H)

实施例10

(S)-6-(4-(2-氨基丙氧基)-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-9-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺

第一步

(S)-1-(9-(5-(甲基氨甲酰基)萘-2-基氧基)-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-4-基氧基)丙基-2-基氨基甲酸叔丁酯

将6-(4-羟基-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-9-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺1p(100mg，0.27mmol)，(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)甲磺酸丙酯10a(203mg，0.80mmol)和碳酸铯(347mg，1.07mmol)溶解于15mL二甲基乙酰胺中，于100℃下反应3小时。减压浓缩反应液，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(S)-1-(9-(5-(甲基氨甲酰基)萘-2-基氧基)-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-4-基氧基)丙基-2-基氨基甲酸叔丁酯10b(62mg，黄色固体)，产率：42.8%。

第二步

将(S)-1-(9-(5-(甲基氨甲酰基)萘-2-基氧基)-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-4-基氧基)丙基-2-基氨基甲酸叔丁酯10b(60mg，0.11mmol)溶解于1mL2M氯化氢的二氧六环溶液中，加入0.15mL甲醇，反应1小时。向反应液中加入2mL丙酮，过滤反应液，将滤饼用10mL二氯甲烷溶解，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(5mL×2)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，真空干燥，得到标题产物(S)-6-(4-(2-氨基丙氧基)-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-9-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺10(50mg，黄色固体)，产率：94.3%。

MS m/z(ESI):444.3[M+1]

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.76-8.75(m,1H),8.49-8.46(m,2H),8.09-8.05(m,2H),7.84(s,1H),7.71-7.69(m,1H),7.67-7.61(m,2H),6.90-6.88(m,1H),4.90(t,2H),4.42-4.41(m,2H),3.98-3.93(m,4H),3.75-3.72(m,1H),2.87(d,3H),1.39(d,3H)

实施例11

N-甲基-6-(4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-9-基氧基)-1- 萘甲酰胺

第一步

4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

将哌嗪-1-甲酸叔丁酯11a(3.72g，20mmol)，2-溴乙醇(3.0g，24mmol)和碳酸钾(4.14g，30mmol)溶解于100mL乙腈中，回流反应16小时。冷至室温，过滤反应液，减压浓缩滤液，向残余物中加入50mL乙酸乙酯，过滤，减压浓缩滤液，得到标题产物4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯11b(3.8g，黄色油状物)，产率：82.6%。

第二步

4-(2-(甲苯磺酰氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

将4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯11b(2.3g，10mmol)溶解于50mL二氯甲烷中，加入三乙胺(3.03g，30mmol)，4-二甲氨基吡啶(122mg，1.0mmol)和对甲苯磺酰氯(2.86g，15mmol)，反应16小时。加入40mL饱和碳酸氢钠溶液，分液，水相用二氯甲烷萃取(10mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-(2-(甲苯磺酰氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯11c(2.6g，白色固体)，产率：74.5%。

第三步

4-(2-(9-(5-(甲基氨甲酰基)萘-2-基氧基)-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-4-基氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

将6-(4-羟基-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-9-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺1p(100mg，0.26mmol)，4-(2-(甲苯磺酰氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯11c(150mg，0.39mmol)和碳酸铯(253mg，0.78mmol)溶解于3mL二甲基乙酰胺中，于100℃下反应3小时。减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4-(2-(9-(5-(甲基氨甲酰基)萘-2-基氧基)-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-4-基氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯11d(62mg，白色固体)，产率：40.0%。

第四步

N-甲基-6-(4-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-9-基氧基)-1-萘甲酰胺

将4-(2-(9-(5-(甲基氨甲酰基)萘-2-基氧基)-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-4-基氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯11d(62mg，0.1mmol)溶解于5mL2M氯化氢的甲醇溶液，反应2小时。减压浓缩反应液，向残余物中加入10mL乙醚，搅拌30分钟，过滤，收集滤饼，真空干燥，得到标题产物N-甲基-6-(4-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-9-基氧基)-1-萘甲酰胺11e(50mg，白色固体)，产率：90.9%。

第五步

N-甲基-6-(4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-9-基氧基)-1-萘甲酰胺

将N-甲基-6-(4-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-9-基氧基)-1-萘甲酰胺11e(50mg，0.1mmol)溶解于1.6mL甲醇中，加入1.6mL37%的甲醛溶液和1.2mL0.3M氯化锌的氰基硼氢化钠溶液，反应20分钟。加入10mL水，用二氯甲烷萃取(5mL×5)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题产物N-甲基-6-(4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-9-基氧基)-1-萘甲酰胺11(32mg，灰色固体)，产率：66.7%。

MS m/z(ESI):513.3[M+1]

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.74-8.73(m,1H),8.63-8.61(m,1H),8.47-8.45(m,1H),8.08-8.05(m,2H),7.77(s,1H),7.70-7.62(m,3H),6.87-6.85(m,1H),4.90-4.85(m,2H),4.39-4.36(m,2H),3.95-3.92(m,2H),3.45(s,3H),3.41-3.36(m,4H),3.17-3.15(m,2H),2.88-2.85(m,3H),2.38-2.34(m,2H),1.89-1.84(m,2H)

实施例12

(R)-6-((4-((四氢呋喃-3-基)氧基)-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-9-基)氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺

在氩气保护下，将6-(4-羟基-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-9-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺1p(50mg，0.13mmol)，(S)-四氢呋喃-3-基对甲苯磺酸酯12a(根据WO2007007040公开的方法制备而成)(63mg，0.26mmol)，碳酸铯(127mg，0.39mmol)和2mL二甲基乙酰胺放入反应瓶中，于60℃下反应2小时。冷却，加入2mL水和10mL乙酸乙酯混合均匀，乙酸乙酯萃取(4mL×2)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得产物，得到标题产物(R)-6-((4-((四氢呋喃-3-基)氧基)-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-9-基)氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺12(40mg，浅黄色固体)，产率：68.0%。

MS m/z(ESI):457.2[M+1]

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.45-8.47(m,2H),7.83(d,1H),7.59(d,1H),7.47-7.50(m,2H),7.38(d,1H),7.29(s,1H),6.54(d,1H),6.10(d,1H),5.16(s,1H),4.80(t,2H),4.07-4.15(m,2H),4.06(t,1H),3.96(t,1H),3.83(t,2H),3.12(d,3H),2.31-2.37(m,2H)

实施例13

(S)-6-((4-((四氢呋喃-3-基)氧基)-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-9-基)氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺

在氩气保护下，将6-(4-羟基-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-9-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺1p(20mg，0.052mmol)，(R)-四氢呋喃-3-基对甲苯磺酸酯13a(根据WO2007007886公开的方法制备而成)(63mg，0.26mmol)，碳酸铯(127mg，0.39mmol)和2mL二甲基乙酰胺放入反应瓶中，于60℃下反应30分钟。冷却，加入2mL水和5mL乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯萃取(3mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得产物，得到标题产物(S)-6-((4-((四氢呋喃-3-基)氧基)-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-9-基)氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺13(40mg，浅黄色固体)，产率：67.0%。

MS m/z(ESI):457.2[M+1]

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.45-8.47(m,2H),7.84(d,1H),7.60(d,1H),7.48-7.51(m,2H),7.39(d,1H),7.32(s,1H),6.54(d,1H),6.10(d,1H),5.17(s,1H),4.81(t,2H),4.07-4.15(m,2H),4.06(t,1H),3.96(t,1H),3.83(t,2H),3.12(d,3H),2.32-2.37(m,2H)

实施例14

6-((4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-9-基)氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺

第一步

6-((4-(2-溴乙氧基)-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-9-基)氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺

将6-(4-羟基-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-9-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺1p(50mg，0.13mmol)，1,2-二溴乙烷(73mg，0.39mmol)和碳酸钾(53mg，0.39mmol)混悬于2mL二甲基乙酰胺溶液中，于90℃下反应4小时。减压浓缩反应液，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到粗品标题产物6-((4-(2-溴乙氧基)-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-9-基)氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺14a(50mg，黄色固体)，产率：78.0%。

MS m/z(ESI):493.1[M+1]

第二步

将6-((4-(2-溴乙氧基)-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-9-基)氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺14a(50mg，0.10mmol)，0.2mL2M的二甲胺的四氢呋喃溶液以及碳酸钾(27mg，0.20mmol)混悬于0.5mL二甲基乙酰胺溶液中，放入微波反应管中，封管，于80℃下微波反应30分钟。过滤，减压浓缩滤液，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物6-((4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-9-基)氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺14(15mg，浅黄色固体)，产率：32.0%。

MS m/z(ESI):458.5[M+1]

¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ8.38-8.43(m,2H),7.98(d,1H),7.72(s,1H),7.66(d,1H),7.59(t,1H),7.46(d,1H),7.38(s,1H),6.63(d,1H),4.81(t,2H),4.53(s,2H),3.88(t,2H),3.46(s,2H),3.03(s,3H),2.85(s,6H)

实施例15

6-((4-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-9-基)氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺

第一步

6-((4-(3-溴丙氧基)-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-9-基)氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺

将6-(4-羟基-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-9-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺1p(60mg，0.44mmol)，1,3-二溴丙烷(94mg，0.46mmol)和碳酸钾(64mg，0.46mmol)混悬于0.5mL二甲基乙酰胺和1mL乙醇混合溶液中，于70℃下反应16小时。减压浓缩反应液，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物6-((4-(3-溴丙氧基)-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-9-基)氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺15a(40mg，黄色固体)，产率：51.0%。

MS m/z(ESI):507.1[M+1]

第二步

将6-((4-(3-溴丙氧基)-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-9-基)氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺15a(40mg，0.08mmol)，0.2mL2M的二甲胺的四氢呋喃溶液以及碳酸钾(33mg，0.236mmol)混悬于0.5mL二甲基乙酰胺和1mL乙醇混合溶液中，放入微波反应管中，封管，于80℃下微波反应30分钟。过滤，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物6-((4-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-9-基)氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺15(25mg，黄色固体)，产率：67.0%。

MS m/z(ESI):472.5[M+1]

¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ8.37-8.39(m,2H),7.95(s,1H),7.69(s,1H),7.63(s,1H),7.56(s,1H),7.43(d,1H),7.29(s,1H),6.58(s,1H),4.79(s,2H),4.32(s,2H),3.82(t,2H),3.31(s,2H),3.01(s,3H),2.92(s,6H),2.32(s,2H)

实施例16

(S)-6-((4-(2-(二甲基氨基)丙氧基)-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-9-基)氧基)-N-甲基-1- 萘甲酰胺

将(S)-6-((4-(2-氨基丙氧基)-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-9-基)氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺10(20mg，0.042mmol)加入到25mL的单口瓶中，加入3mL甲醇，3mL37%的甲醛水溶液，3mL0.3M氰基硼氢化钠溶液，反应1小时。向反应液中加入2mL氨水溶液以及20mL水淬灭反应，分液，水相用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得产物，得到标题产物(S)-6-((4-(2-(二甲基氨基)丙氧基)-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-9-基)氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺16(18mg，白色固体)，产率：90.0%。

MS m/z(ESI):472.3[M+1]

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.52-8.49(m,1H),8.47-8.46(m,1H),8.36-8.34(m,1H),7.99-7.97(m,1H),7.72-7.71(m,1H),7.59-7.54(m,2H),7.50-7.47(m,1H),7.38(s,1H),6.62-6.61(m,1H),4.75-4.70(m,2H),4.42-4.37(m,1H),4.25-4.21(m,1H),4.06-4.02(m,1H),3.74-3.70(m,2H),2.86-2.85(m,3H),2.27(s,6H),1.09-1.07(m,3H)

实施例17

7-(4-((1-氨基环丙基)甲氧基)-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-9-基氧基)-N-甲基-2H-苯并 [b][1,4]噁嗪-4(3H)-甲酰胺

第一步

7-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪

将2-氨基-5-硝基苯酚17a(15.4g，100mmol)溶解于200mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入1,2-二溴乙烷(75g，400mmol)和碳酸钾(55g，400mmol)，于120℃下反应16小时。冷却至室温，过滤，减压浓缩滤液，向残余物中加入100mL乙酸乙酯和100mL水，分液，水相用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题产物7-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪17b(15g，黄色固体)，产率：83.3%。

第二步

N-甲基-7-硝基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-甲酰胺

将三光气(10.8g，36.6mmol)溶解于200mL四氢呋喃中，冰浴下冷却，缓慢加入7-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪17b(10g，55mmol)和N,N-二异丙基乙胺(21.4g，166mmol)，反应1小时后滴加83mL2M甲基胺的四氢呋喃溶液，升至室温反应16小时。过滤反应液，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物N-甲基-7-硝基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-甲酰胺17c(7.0g，黄色固体)，产率：53.8%。

第三步

7-氨基-N-甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-甲酰胺

将N-甲基-7-硝基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-甲酰胺17c(7.0g，29.5mmol)溶解于100mL甲醇中，加入700mg10%的钯/碳，氢气氛下反应16小时。过滤反应液，减压浓缩滤液，得到粗品标题产物7-氨基-N-甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-甲酰胺17d(6.5g，棕色油状物)，不经纯化直接用于下一步反应。

第四步

7-羟基-N-甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-甲酰胺

将粗品7-氨基-N-甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-甲酰胺17d(2.07g，10mmol)溶解于20mL水中，冰浴下滴加2.4mL浓硫酸，反应10分钟后滴加4mL亚硝酸钠(828mg，12mmol)的水溶液，反应30分钟。将得到的反应液滴加到100mL硫酸铜(7g)水溶液中，滴毕自然冷却至室温。用乙酸乙酯萃取反应液(40mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(40mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物7-羟基-N-甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-甲酰胺17e(900mg，黄色固体)，产率：45.0%

第五步

7-(4-(苄氧基)-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-9-基氧基)-N-甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-甲酰胺

将7-羟基-N-甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-甲酰胺17e(850mg，4mmol)和4-(苄氧基)-9-氯-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉1k(1.65g，5.3mmol)溶解于8mL2,6-二甲基吡啶中，加入4-二甲氨基吡啶(232mg，6mmol)，于140℃下反应7小时。减压浓缩反应液，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物7-(4-(苄氧基)-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-9-基氧基)-N-甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-甲酰胺17f(130mg，黄色固体)，产率：6.7%。

MS m/z(ESI):484.2[M+1]

第六步

7-(4-羟基-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-9-基氧基)-N-甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-甲酰胺

将7-(4-(苄氧基)-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-9-基氧基)-N-甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-甲酰胺17f(110mg，0.23mmol)溶解于2mL三氟乙酸中，于90℃下反应2小时。减压浓缩反应液，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物7-(4-羟基-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-9-基氧基)-N-甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-甲酰胺17g(70mg，黄色固体)，产率：78.7%。

第七步

1-((9-(4-(甲基氨甲酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基氧基)-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-4-基氧基)甲基)环丙基氨基甲酸叔丁酯

将7-(4-羟基-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-9-基氧基)-N-甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-甲酰胺17g(30mg，0.076mmol)和(1-(叔丁氧基羰基氨基)环丙基)甲磺酸甲酯1q(30mg，0.11mmol)溶解于2mL二甲基乙酰胺中，加入碳酸铯(37mg，0.11mmol)，于60℃下反应2小时。向反应液中加入4mL水和8mL乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯萃取(4mL×2)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物1-((9-(4-(甲基氨甲酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基氧基)-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-4-基氧基)甲基)环丙基氨基甲酸叔丁酯17h(20mg，黄色固体)，产率：46.8%。

MS m/z(ESI):563.3[M+1]

第八步

7-(4-((1-氨基环丙基)甲氧基)-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-9-基氧基)-N-甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-甲酰胺

将1-((9-(4-(甲基氨甲酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基氧基)-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-4-基氧基)甲基)环丙基氨基甲酸叔丁酯17h(20mg，0.036mmol)溶解于2mL2M氯化氢的甲醇溶液中，室温下反应8小时。减压浓缩反应液，向残余物中加入少量甲醇溶解，加入50mg碳酸钠，搅拌30分钟，过滤反应液，减压浓缩滤液，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物7-(4-((1-氨基环丙基)甲氧基)-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-9-基氧基)-N-甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-甲酰胺17(10mg，白色固体)，产率：62.5%。

MS m/z(ESI):463[M+1]

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.45(d,1H),7.68(d,1H),7.33(s,1H),6.97(d,1H),6.74-6.69(m,2H),6.56(d,1H),4.75(t,2H),4.26(s,2H),4.22(t,3H),3.75-3.70(m,4H),2.67(d,3H),1.04(t,2H),0.88(t,2H)

实施例18

7-氯-5-氟-N-甲基-6-(4-(3-吗啉基丙氧基)-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-9-基氧基)-1-萘甲酰胺

第一步

5,5-二氟-N-甲基-6-羰基-5,6-二氢萘-1-甲酰胺

将4-(苄氧基)-9-氯-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉1k(283mg，0.9mmol)，6-羟基-N-甲基-1-萘甲酰胺1m(1.25g，6.2mmol)分散于75mL乙腈中，加入1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐(4.46g，12.6mmol)，反应3小时。向反应液中加入50mL乙酸乙酯和50mL水，分液，水相用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物5,5-二氟-N-甲基-6-羰基-5,6-二氢萘-1-甲酰胺18a(906mg，淡黄色固体)，产率：61.7%。

第二步

5-氟-N-甲基-6-羰基-5,6-二氢萘-1-甲酰胺

将5,5-二氟-N-甲基-6-羰基-5,6-二氢萘-1-甲酰胺18a(630mg，2.65mmol)溶解于20mL乙酸中，加入锌(224mg，3.45mmol)，反应2小时。过滤反应液，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物5-氟-N-甲基-6-羰基-5,6-二氢萘-1-甲酰胺18b(500mg，白色固体)，产率：86.2%。

第三步

7-氯-5-氟-N-甲基-6-羰基-5,6-二氢萘-1-甲酰胺

将5-氟-N-甲基-6-羰基-5,6-二氢萘-1-甲酰胺18b(500mg，2.27mmol)分散于10mL甲苯中，加入0.06mL异丙胺，滴加磺酰氯(0.36mL，4.45mmol)，滴毕加入0.12mL异丙胺，于60℃下反应1小时。将反应液冷至室温，加入10mL乙酸乙酯和10mL饱和氯化钠溶液，分液，水相用乙酸乙酯萃取(5mL)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(5mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题产物7-氯-5-氟-N-甲基-6-羰基-5,6-二氢萘-1-甲酰胺18c(570mg，黄褐色油状物)，产率：99.1%。

第四步

7-氯-5-氟-6-羟基-N-甲基-1-萘甲酰胺

将7-氯-5-氟-N-甲基-6-羰基-5,6-二氢萘-1-甲酰胺18c(570mg，2.28mmol)溶解于10mL乙酸中，加入亚硫酸氢钠(1.3g，12.5mmol)，反应16小时。将反应液倒入10mL水中，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤(5mL×3)，收集滤饼，用20mL二氯甲烷和甲醇(V/V=3/1)的混合溶液溶解，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题产物7-氯-5-氟-6-羟基-N-甲基-1-萘甲酰胺18d(270mg，白色固体)，产率：47.0%。

第五步

6-(4-(苄氧基)-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-9-基氧基)-7-氯-5-氟-N-甲基-1-萘甲酰胺

将4-(苄氧基)-9-氯-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉1k(680mg，2.18mmol)和7-氯-5-氟-6-羟基-N-甲基-1-萘甲酰胺18d(220mg，0.87mmol)溶解于10mL二甲基吡啶中，加入4-二甲氨基吡啶(266mg，2.13mmol)，于155℃下反应5小时。减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物6-(4-(苄氧基)-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-9-基氧基)-7-氯-5-氟-N-甲基-1-萘甲酰胺18e(300mg，褐色油状物)，产率：65.1%。

第六步

7-氯-5-氟-6-(4-羟基-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-9-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺

将6-(4-(苄氧基)-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-9-基氧基)-7-氯-5-氟-N-甲基-1-萘甲酰胺18e(300mg，0.57mmol)溶解于5mL三氟乙酸中，于80℃下回流反应2.5小时。减压浓缩反应液，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物7-氯-5-氟-6-(4-羟基-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-9-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺18f(65mg，黄褐色固体)，产率：26.2%。

MS m/z(ESI):439.1[M+1]

第七步

将7-氯-5-氟-6-(4-羟基-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-9-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺18f(65mg，0.15mmol)和3-4-甲基苯磺酸吗啉代丙酯2c(58mg，0.19mmol)溶解于5mL二甲基乙酰胺中，加入碳酸铯(145mg，0.45mmol)，于70℃下反应2小时。减压浓缩反应液，残余物经HPLC制备得到标题产物7-氯-5-氟-N-甲基-6-(4-(3-吗啉基丙氧基)-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-9-基氧基)-1-萘甲酰胺18(12mg，白色固体)，产率：14.3%。

MSm/z(ESI):566.3[M+1]

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.45(d,1H),8.41(d,1H),8.19(d,1H),7.73(dd,1H),7.61(dd,1H),7.39(s,1H),6.25(dd,1H),6.08(s,1H),4.88(t,2H),4.32(t,2H),3.98-4.04(m,2H),3.76-3.80(m,4H),3.14(d,3H),2.59(t,2H),2.50(s,4H),2.15-2.18(m,2H)

实施例19

5-(4-乙氧基-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-9-基氧基)-N,1-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺

第一步

9-氯-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-4-醇

将4-(苄氧基)-9-氯-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉1k(5g，16mmol)溶解于100mL三氟乙酸中，回流反应2小时。减压浓缩反应液，向残余物中加入100mL乙酸乙酯，搅拌30分钟，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤(20mL×3)，收集滤饼，真空干燥，得到标题产物9-氯-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-4-醇19a(3.4g，棕黄色固体)，产率：95.6%。

MS m/z(ESI):222.1[M+1]

第二步

9-氯-4-乙氧基-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉

将9-氯-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-4-醇19a(3.4g，15.3mmol)溶解于100mLN,N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸钾(6.36g，46.0mmol)和碘乙烷(2.5mL，30.7mmol)，于50℃下反应4小时。过滤反应液，向滤液中加入200mL水，用乙酸乙酯萃取(150mL×4)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(300mL×2)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物9-氯-4-乙氧基-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉19b(2g，黄色固体)，产率：52.2%。

MS m/z(ESI):250.1[M+1]

第三步

1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯

将60%的氢化钠(3.28g，82mmol)分散于50mLN,N-二甲基甲酰胺中，分批加入1H-吲哚-3-甲酸19c(6g，37.2mmol)，室温下反应一小时。加入碘甲烷(13.2g，92.9mmol)，室温下反应16小时。加入50mL乙酸乙酯，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×4)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯19d(5.4g，淡粉色固体)，产率：77.1%。

第四步

5-(2-氯乙酰基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯

将1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯19d(1g，5.29mmol)溶解于25mL二氯甲烷中，加入氯乙酰氯(3mL。37.7mmol)和氯化铝(2.1g，15.7mmol)，室温下反应3小时。将反应液放入冰中冷却，分液，水相用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物5-(2-氯乙酰基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯19e(320mg，白色固体)，产率：22.9%。

MS m/z(ESI):266.1[M+1]

第五步

5-(2-氯乙酰氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯

将5-(2-氯乙酰基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯19e(320mg，1.2mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，加入磷酸氢二钠(17mg，0.12mmol)和70%的间氯过氧苯甲酸(446mg，1.81mmol)，室温下反应3小时。向反应液中加入10mL饱和碳酸氢钠溶液以及少量亚硫酸氢钠固体，室温下搅拌15分钟，分液，水相用二氯甲烷萃取(5mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到粗品标题产物5-(2-氯乙酰氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯19f(350mg，淡黄色固体)，不经纯化直接用于下一步反应。

MS m/z(ESI):282.1[M+1]

第六步

5-羟基-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯

将粗品5-(2-氯乙酰氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯19f(320mg，1.14mmol)分散于11.25mL甲醇和水(V/V=8/1)的混合溶液中，加入氢氧化钠(50mg，1.2mmol)，室温下反应2小时。减压浓缩反应液，向残余物中加入10mL水和10mL二氯甲烷，分液，水相用二氯甲烷萃取(5mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题产物5-羟基-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯19g(202mg，褐色固体)，产率：86.7%。

MS m/z(ESI):206.1[M+1]

第七步

5-羟基-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸

将5-羟基-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯19g(100mg，0.49mmol)溶解于8mL甲醇和水(V/V=3/1)的混合溶液中，加入一水合氢氧化锂(62mg，1.48mmol)，于50℃下反应2小时，加入70mg氢氧化钠和2mL四氢呋喃，于55℃下反应2小时。减压浓缩反应液，向残余物中加入2mL二氧六环和4mL水，于80℃下反应3小时。减压浓缩反应液，向残余物中加入5mL水后小心滴加1M盐酸溶液调反应液pH值为1，用二氯甲烷和甲醇(V/V=10/1)的混合溶液萃取(5mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题产物5-羟基-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸19h(76mg，褐色固体)，产率：81.7%。

第八步

5-羟基-N,1-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺

将5-羟基-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸19h(76mg，0.39mmol)溶解于15mL二氯甲烷和四氢呋喃(V/V=2/1)的混合溶液中，加入草酰氯(100mg，0.79mmol)和催化量的N,N-二甲基甲酰胺，室温下反应30分钟后直接加入2mL2M甲基胺的四氢呋喃溶液，室温下反应30分钟。减压浓缩反应液，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物5-羟基-N,1-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺19i(10mg，褐色油状物)，产率：12.3%。

第九步

将5-羟基-N,1-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺19i(10mg，0.049mmol)溶解于3mL二甲基吡啶中，加入9-氯-4-乙氧基-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉19b(27mg，0.1mmol)和4-二甲氨基吡啶(10mg，0.082mmol)，氩气置换三次，于160℃下反应4小时。减压浓缩反应液，残余物经HPLC制备得到标题产物5-(4-乙氧基-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-9-基氧基)-N,1-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺19(7mg，灰白色固体)，产率：35.0%。

MS m/z(ESI):418.3[M+1]

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.38(d,1H),8.01(s,1H),7.92(d,1H),7.82-7.89(m,1H),7.63(d,1H),7.30(s,1H),7.12(dd,1H),6.35(d,1H),4.73(t,2H),4.22(q,2H),3.88(s,3H),3.80(t,2H),2.74(d,3H),1.42(t,3H)

实施例20

6-(4-乙氧基-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-9-基氧基)-N,1-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺

第一步

6-羟基-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯

将6-(2-氯乙酰氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯20a(根据Heterocycles,26(6),1471-4;1987制备而成)(440mg，1.56mmol)溶解于10mL甲醇中，加入1.75mL水和氢氧化钠(69mg，1.73mmol)，反应1小时。减压浓缩反应液，向残余物中滴加1M的盐酸溶液调pH值为2，用二氯甲烷和甲醇(V/V=10/1)的混合溶液萃取(11mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题产物6-羟基-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯20b(310mg，褐色固体)，产率：96.9%。

第二步

6-羟基-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸

将6-羟基-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯20b(310mg，1.51mmol)溶解于8mL1,4-二氧六环和水(V/V=1/1)的混合溶液中，加入氢氧化钠(302mg，7.55mmol)，于80℃下反应3小时。减压浓缩反应液，向残余物中滴加1M的盐酸溶液调pH值为1，用二氯甲烷和甲醇(V/V=10/1)的混合溶液萃取(11mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题产物6-羟基-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸20c(200mg，褐色固体)，产率：69.2%。

MS m/z(ESI):192.2[M+1]

第三步

6-羟基-N,1-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺

将6-羟基-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸20c(200mg，1.05mmol)溶解于四氢呋喃中，加入催化量N,N-二甲基甲酰胺和草酰氯(0.15mL，1.76mmol)，反应30分钟。减压浓缩反应液，向残余物中加入少量四氢呋喃使其溶解，将其滴加到20mL2M甲胺的四氢呋喃溶液中，滴毕反应16小时。减压浓缩反应液，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物6-羟基-N,1-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺20d(150mg，褐色固体)，产率：70.1%。

MS m/z(ESI):205.2[M+1]

第四步

将6-羟基-N,1-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺20d(62mg，0.3mmol)，9-氯-4-乙氧基-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉19b(152mg，0.61mmol)和4-二甲氨基吡啶(56mg，0.46mmol)溶解于3mL二甲基吡啶中，于160℃下反应4.5小时。减压浓缩反应液，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物6-(4-乙氧基-1,2-二氢呋喃并[3,2-f]喹啉-9-基氧基)-N,1-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺20(28mg，褐色固体)，产率：22.0%。

MS m/z(ESI):418.3[M+1]

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.38(d,1H),8.22(d,1H),7.95(s,1H),7.89(d,1H),7.44(d,1H),7.29(s,1H),7.03(dd,1H),6.41(d,1H),4.73(t,2H),4.22(q,2H),3.74-3.83(m,5H),2.78(d,3H),1.42(t,3H)

采用合成路线一，参照实施例1至实施例20的操作步骤，利用适当的反应物合成实施例21-52的化合物。

测试例：

生物学评价

以下结合测试例进一步描述解释本发明，但这些实施例并非意味着限制本发明的范围。

本发明测试例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照商品制造厂商所建议的条件。未注明具体来源的试剂，为市场购买的常规试剂。

测试例1、本发明化合物对FGFR-1激酶的活性抑制的测定

以下所述的体外激酶实验可测定受试化合物对FGFR-1激酶(Invitrogen，PV3146)的抑制活性。用Invitrogen公司试剂盒

Kinase Assay Kit-Tyrosine4Peptide（Invitrogen，PV3193）对FGFR-1抑制剂进行体外活性检测。按试剂盒使用说明，配置相应浓度的酶缓冲液（50mM HEPES PH7.5,0.01%BRIJ-35,10mMMgCl₂,4mM MnCl₂,1mM EGTA，2mMDTT），酶/底物肽段溶液，ATP溶液和完全磷酸化底物肽段，轻轻混合均匀；用蒸馏水配制4×浓度的待测化合物溶液，混合均匀。

将配置好的酶/底物肽段溶液和完全磷酸化底物肽段5μL加入384孔板，然后在实验组中加入2.5uL ATP溶液及2.5uL化合物溶液，在完全抑制对照组中加入2.5uL酶缓冲液及2.5uL相应浓度DMSO溶液，在无抑制对照组中加入2.5uL ATP溶液及2.5uL相应浓度DMSO溶液，在完全磷酸化底物对照组中加入2.5uL酶缓冲液及2.5uL相应浓度DMSO溶液；贴好封板贴在振荡器上振荡30秒使各溶液混合均匀，室温孵育1小时。

按使用说明将显影液按相应比例配制显影试剂，混合均匀后加入反应孔各5uL，贴好封板贴在振荡器上振荡30秒使各溶液混合均匀，室温孵育1小时。每孔加入5uL终止液，混合均匀后，用400nm激发在445nm和520nm处读荧光。

本发明化合物的生化学活性通过以上的试验进行测定，测得的IC₅₀值见下表1。

表1本发明化合物对FGFR-1激酶的活性抑制的IC₅₀

实施例编号

IC₅₀(FGFR-1/Bio)(nM)

1	92
		2	25
3	363
		5	88
6	69
		7	239
8	50
		10	116
11	82
		12	329
13	141
		14	163
15	64
		16	149
18	66
		21	198
22	93
		23	66
25	152
		26	207
28	277
		29	355
30	66
		31	280
32	25
		33	161
34	149
		35	90
38	224
		39	47
41	41
		44	145

45	172
		46	26
49	148
		51	95

结论：本发明实施例化合物对FGFR-1激酶有明显地抑制作用。

测试例2、本发明化合物对VEGFR-2激酶的活性抑制的测定

以下所述的体外激酶实验可测定受试化合物对VEGFR-2激酶(Invitrogen，PV3660)的抑制活性。用Invitrogen公司试剂盒

Kinase Assay Kit-Tyrosine1Peptide(Invitrogen，PV3190)对VEGFR-2抑制剂进行体外活性检测。按试剂盒使用说明，配置相应浓度的酶缓冲液（50mM HEPES PH7.5,0.01%BRIJ-35,10mMMgCl₂,4mM MnCl₂,1mM EGTA，2mMDTT），酶/底物肽段溶液，ATP溶液和完全磷酸化底物肽段，轻轻混合均匀；用蒸馏水配制4×浓度的待测化合物溶液，混合均匀。

将配置好的酶/底物肽段溶液和完全磷酸化底物肽段5uL加入384孔板，然后在实验组中加入2.5uL ATP溶液及2.5uL化合物溶液，在完全抑制对照组中加入2.5uL酶缓冲液及2.5uL相应浓度DMSO溶液，在无抑制对照组中加入2.5uL ATP溶液及2.5uL相应浓度DMSO溶液，在完全磷酸化底物对照组中加入2.5uL酶缓冲液及2.5uL相应浓度DMSO溶液；贴好封板贴在振荡器上振荡30秒使各溶液混合均匀，室温孵育1小时。

本发明化合物的生化学活性通过以上的试验进行测定，测得的IC₅₀值见下表2。

表2本发明化合物对VEGFR-2激酶的活性抑制的IC₅₀

实施例编号	IC₅₀(VEGFR-2/Bio)(nM)
		1	12
2	19
		3	54
5	36
		6	36
8	18
		10	41

11	44
		12	31
13	14
		14	41
15	22
		16	76
18	24
		21	82
22	18
		23	26
25	51
		26	38
27	119
		28	29
29	77
		30	57
31	106
		32	21
34	78
		35	93
38	87
		39	30
41	18
		44	59
45	41
		46	10
48	50
		49	35
51	12

结论：本发明实施例化合物对VEGFR-2激酶有明显地抑制作用。

测试例3、本发明化合物对人脐静脉内皮细胞（HUVEC细胞）的增殖抑制测定

HUVEC细胞（ATCC，CRL-1730）培养在IMDM培养基中（Hyclone，SH30228.01B）（含20%FBS，100units/ml P/S，5ng/ml VEGF），当细胞覆盖80～90%时，用0.25%胰酶（EDTA）消化吹散后种植于96孔板，每孔2000细胞（100μl IMDM(2%FBS,P/S)培养基），放置于37℃、5%CO₂培养箱中培养24小时。将药物配置成20mM的储存液，用100%DMSO梯度稀释成200×浓度梯度，再用IMDM(2%FBS,100units/ml P/S)稀释20倍（以此保证各培养体系中DMSO浓度均为0.5%）。24小时后去掉培养基，每孔加入90μl(IMDM,10%FBS,100units/ml P/S,5ng/ml VEGF)和10μl药物，轻轻振荡混匀，对照组和空白组只含100μl(IMDM,10%FBS,P/S,5ng/mlVEGF)，放置37℃、5%CO₂培养箱中培养，72小时后每孔加入10μl CCK-8，再放入37℃、5%CO₂培养箱中孵育4小时，450nm测吸收值。

本发明化合物生物活性通过以上的试验进行测定，测得的IC₅₀值如下表3：

表3本发明化合物对HUVEC细胞的增殖抑制的IC₅₀

实施例编号	IC₅₀(HUVEC)/μM
		1	0.14
2	0.15
		6	0.21
7	0.14
		8	0.21
10	0.14
		11	0.18
12	0.2
		13	0.22
14	0.15
		15	0.07
16	0.16
		21	0.41
22	0.098
		23	0.15
25	0.22
		26	0.19
28	0.15
		32	0.24
34	0.33
		39	0.14
41	0.06

46

0.01

结论：本发明实施例化合物对HUVEC细胞增殖均有明显地抑制作用。

测试例4、本发明化合物对人结肠癌HT-29裸小鼠移植瘤的增殖抑制测定

HT-29细胞（中国科学院典型培养物保藏委员会细胞库，Catalog No.TCHu103）培养在IMDM培养基中（Hyclone，SH30228.01B）（含20%FBS，100units/ml P/S，5ng/ml VEGF），当细胞覆盖80～90%时，用0.25%胰酶（EDTA）消化吹散后种植于96孔板，每孔2000细胞（100μl IMDM(2%FBS,P/S)培养基），放置于37℃、5%CO₂培养箱中培养24小时。将药物配置成20mM的储存液，用100%DMSO梯度稀释成200×浓度梯度，再用IMDM(2%FBS,100units/ml P/S)稀释20倍（以此保证各培养体系中DMSO浓度均为0.5%）。24小时后去掉培养基，每孔加入90μl(IMDM,10%FBS,100units/ml P/S,5ng/ml VEGF)和10μl药物，轻轻振荡混匀，对照组和空白组只含100μl(IMDM,10%FBS,P/S,5ng/ml VEGF)，放置37℃、5%CO₂培养箱中培养，72小时后每孔加入10μl CCK-8，再放入37℃、5%CO₂培养箱中孵育4小时，450nm测吸收值。

本发明化合物生物活性通过以上的试验进行测定，测得的IC₅₀值如下表4：

表4本发明化合物对HT-29细胞的增殖抑制的IC₅₀

实施例编号	IC₅₀(HT-29)/μM
		1	3
2	1.6
		8	1.1
13	0.95
		14	0.27
16	0.30
		23	2.72
32	1.18
		34	1.27
39	0.38

结论：本发明实施例化合物对HT-29细胞增殖均有明显地抑制作用。

药代动力学评价

测试例5、本发明化合物的药代动力学测试

1、摘要

以大鼠为受试动物，应用LC/MS/MS法测定了大鼠灌胃给予实施例1化合物、实施例2化合物、实施例8化合物、实施例13化合物、实施例41化合物和实施例46化合物后不同时刻血浆中的药物浓度。研究本发明的FGFR化合物在大鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。

2、试验方案

2.1试验药品

实施例1化合物、实施例2化合物、实施例8化合物、实施例13化合物、实施例41化合物和实施例46化合物。

2.2试验动物

健康成年SD大鼠24只，雌雄各半，平均分成6组，每组4只，购自上海西普尔-必凯实验动物有限公司，动物生产许可证号：SCXK(沪)2008-0016。

2.3药物配制

称取适量样品，加入0.5%CMC-Na，超声制成0.5mg/ml混悬液。

2.4给药

SD大鼠24只，雌雄各半，平均分成4组，禁食一夜后分别灌胃给药，剂量为5.0mg/kg，给药体积10ml/kg。

3、操作

大鼠灌胃给药实施例1化合物、实施例2化合物、实施例8化合物、实施例13化合物、实施例41化合物和实施例46化合物，于给药前及给药后0.5, 1.0, 2.0,3.0,4.0,6.0,8.0,11.0,24.0小时采血0.1ml，置于肝素化试管中，3500rpm离心5min分离血浆，于-20°C保存。给药后2小时进食。

用LC/MS/MS法测定不同浓度的药物灌胃给药后大鼠血浆中的待测化合物含量。方法的线性范围均为1.00～2000ng/ml；血浆样品经甲醇沉淀蛋白处理后进行分析。

4、药代动力学参数结果

本发明化合物的药代动力学参数如下：

结论：本发明化合物的药代吸收良好，具有明显的药代动力学优势。

Claims

1.一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐：

其中：

G选自C-R’或N；

Y选自一个键、C(R⁴R⁵)、O、S或N-R⁴；

环Q选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；

环A选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；

R²或R³各自独立地选自氢原子、卤素、氰基、硝基、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、-NR⁶R⁷、-CONR⁶R⁷、-O(CH₂)_rR⁸、-C(O)R⁸、-NR⁶C(O)R⁷、-OC(O)R⁸或-C(O)OR⁸，其中所述的烷基、环烷基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR⁶R⁷、-CONR⁶R⁷、-OR⁸、-C(O)R⁸、-NR⁶C(O)R⁷、-OC(O)R⁸或-C(O)OR⁸的取代基所取代；

R⁶或R⁷各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR¹¹、-OC(O)R¹¹、-C(O)R¹¹、-C(O)NR⁹R¹⁰、-NR⁹C(O)R¹⁰、-NR⁹R¹⁰、-OC(O)NR⁹R¹⁰、-NHC(O)NR⁹R¹⁰、-S(O)_mR¹¹、-NHC(O)OR¹¹或-NHS(O)_mR¹¹或-C(O)OR¹¹的取代基所取代；

或者，R⁶和R⁷与相连接的N原子一起形成杂环基，其中所述的杂环基内含有一个或多个选自N、O或S(O)_m的杂原子，并且所述杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR¹¹、-OC(O)R¹¹、-C(O)R¹¹、-C(O)NR⁹R¹⁰、-NR⁹C(O)R¹⁰、-NR⁹R¹⁰、-OC(O)NR⁹R¹⁰、-NHC(O)NR⁹R¹⁰、-S(O)_mR¹¹、-NHC(O)(O)R¹¹或-NHS(O)_mR¹¹或-C(O)OR¹¹的取代基所取代；

R选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；

Z选自O、S、N-R’或CH-R’；

m为0、1或2，且

r为0、1、2、3或4。

2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐，其中环Q为芳基。

3.根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐，其中环A为杂环基，优选为5元或6元杂环基。

4.根据权利要求1～3任意一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐，其为通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体和外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐：

其中：Z、G、环A、R¹～R³、R¹²和R的定义如权利要求1中所述。

5.根据权利要求1～4任意一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐，其为通式(III)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体和外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐：

其中：Z、G、R²、R³、R¹²和R的定义如权利要求1中所述；且

n为1或2。

6.根据权利要求1～5任意一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐，其为通式(IV)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体和外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐：

其中：Z、G、R²、R³、R¹²和R的定义如权利要求1中所述。

7.根据权利要求1～3任意一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐，其为通式(V)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体和外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐：

其中：Z、G、Y、环A、R¹～R³和R的定义如权利要求1中所述。

8.根据权利要求7所述的通式(V)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐，其为通式(VI)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体和外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐：

其中：Z、G、Y、R²、R³和R的定义如权利要求1中所述。

9.根据权利要求8所述的通式(VI)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐，其中Y为CH₂或NH。

10.根据权利要求1～9任意一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐，其中R³为氢原子。

11.根据权利要求1～10任意一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐，其中

R²为-O(CH₂)_rR⁸；

R⁹、R¹⁰或R¹¹各自独立地选自氢原子或烷基。

12.根据权利要求1～11任意一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐，其中G为CH。

13.根据权利要求1～12任意一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐，其中Z为O。

14.根据权利要求1～13任意一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐，其中该化合物为：

或

15.一种制备根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐的方法，该方法包括以下步骤：

通式(I-A)化合物和通式(I-B)化合物在溶剂中，碱性条件下加热进行反应，得到通式(I)化合物；

其中：LG为离去基团，优选为卤素或磺酰氧基，更优选为芳基磺酰氧基；

且Z、G、Y、环A、环Q、R¹～R³、R⁸、R¹²、r和R的定义如权利要求1中所述。

16.一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的根据权利要求1～14任意一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐及药学上可接受的载体。

17.根据权利要求1～14任意一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐，或根据权利要求16所述的药物组合物在制备蛋白激酶抑制剂，优选为FGFR、PDGFR、VEGFR-2、EGFR、HER-2、HER-3、HER-4、c-Kit、c-Met或Flt3抑制剂中的用途。

18.根据权利要求1～14任意一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐，或根据权利要求16所述的药物组合物在制备治疗与蛋白质激酶有关的疾病的药物中的用途。

19.根据权利要求18所述的用途，其中所述的与蛋白质激酶有关的疾病选自与FGFR、PDGFR、VEGFR-2、EGFR、HER-2、HER-3、HER-4、c-Kit、c-Met或Flt3相关的疾病。

20.根据权利要求18所述的用途，其中所述的与蛋白激酶有关的疾病选自白血病、糖尿病、自免疫病、过度增生病、牛皮癣、骨关节炎、类风湿性关节炎、血管生成、心血管病、Von-Hippel-Lindau氏病、炎症或纤维变性病。

21.根据权利要求18所述的用途，其中所述的与蛋白激酶有关的疾病是癌症，优选为鳞状细胞癌、前列腺癌、肾细胞癌、卡波西肉瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、淋巴癌、甲状腺癌、乳腺癌、头颈癌、子宫癌、食道癌、黑素癌、膀胱癌、生殖泌尿癌、胃肠癌、神经胶质癌、结肠直肠癌或卵巢癌。