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CN103381271A - 治疗生物膜形成的三唑化合物 - Google Patents

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CN103381271A CN2013103034363A CN201310303436A CN103381271A CN 103381271 A CN103381271 A CN 103381271A CN 2013103034363 A CN2013103034363 A CN 2013103034363A CN 201310303436 A CN201310303436 A CN 201310303436A CN 103381271 A CN103381271 A CN 103381271A
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Abstract

本发明涉及式I化合物在制备用于治疗生物膜形成的药物中的用途。所述化合物优选为4-[3，5-二(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸或其可药用盐，所述生物膜为例如绿脓杆菌的生物膜，例如在囊性纤维化患者中的绿脓杆菌。

Description

治疗生物膜形成的三唑化合物
本申请是中国专利申请200880015539.7的分案申请，原申请的申请日是2008年5月21日，发明名称是“治疗生物膜形成的三唑化合物”。
本发明涉及4-[3，5-二-(2-羟基苯基)-[1，2，4]-三唑-1-基]苯甲酸化合物(式I化合物)在抑制或干扰生物膜(biofilms)形成中的用途，该膜是由细菌绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)在患有致命性遗传疾病(囊性纤维化)的个体的肺中所存在的各种环境条件下形成的。
囊性纤维化是最常见的寿命缩短、儿童期发病的遗传性疾病。在美国，发病率为千分之一。在澳大利亚的维多利亚，发病率为3600分之一。在意大利北部，发病率为4300分之一。在欧洲人和德系犹太人中最为常见；欧洲血统的22个人中有1个携有一个CF基因，因此这些人中它是最常见的遗传性疾病。
囊性纤维化(缩写为CF)也称为粘液粘稠病，为一种遗传性疾病，它影响整个机体，引起进行性无力和早死。曾经被称为胰囊性纤维化，现在该疾病越来越多地被简单称为囊性纤维化。囊性纤维化是由被称为囊性纤维化跨膜电导调节因子(CFTR)的基因突变引起的。该基因产物有助于出汗、产生消化液和粘液。尽管大多数没有CF的人具有CFTR基因的两种工作副本(working copies)，但是只需要一种预防囊性纤维化。当两种基因都不正常工作时，就会发生CF。因此，CF被认为是常染色体隐性疾病。术语“囊性纤维化”是指典型的“纤维化”(组织疤痕)和胰脏中的囊形成，它首次是在20世纪30年代被确认的。呼吸困难和胰脏中酶产生不足是最常见的症状。粘性粘液产生以及免疫系统低下导致了频繁的肺部感染，尽管不能总是被治愈，但是它们可以通过口服和静脉给予抗生素和其他药物进行治疗。
患有囊性纤维化的个体的肺从小就被细菌繁殖和感染。这些细菌通常在患有CF的个体中传播，在改变的粘液中繁殖，聚集在肺部的小气管中。该粘液促进了细菌微环境(例如生物膜的形成)，使得免疫细胞和抗生素难以透过。由于粘性分泌物和慢性感染造成的重复损伤而使得肺部通过低端气管逐渐变形作出响应，例如支气管扩张，使得感染更加难以消除。经过一段时间，两种类型的细菌及其个体特性在患有CF的个体中发生改变。最初，常见细菌例如金黄葡萄球菌(Staphylococcus aureus)和流感杆菌(Hemophilus influenzae)在肺部繁殖并感染肺部。然而，最后，是绿脓杆菌、有时是洋葱伯克霍尔德菌(Burkholderia cepacia)占据优势。一旦进入肺部，这些细菌适应了肺部环境并对常规使用的抗生素产生了抗性。假单胞菌可以发展出特殊的特性，形成较大的菌落，这些菌群称为“粘液样”假单胞菌，这在没有囊性纤维化的人群中非常罕见。
生物膜为具有不同结构特征的微生物的聚集体。生物膜就像一个微型城市(city)，其中微生物细胞(每个只有1或2个微米长)形成可以是数百微米高的塔。各塔之间的“街道”是几乎充满液体的管道，它传送营养、氧和其他必须物给存活的生物膜聚集体。
生物膜在导管线和隐形眼镜的表面形成。它们在起搏器、心脏瓣膜置换、人工关节和其他外科植入物上生长。CDC(疾病控制中心)估计超过65％医源性(医院获得性)感染是由于生物膜引起的。
在生物膜中生长的细菌对抗生素具有高耐药性，较不在生物膜中生长的相同细菌的抗药性高达1,000倍。标准抗生素治疗通常无效，唯一的解决方法是移除受污染的植入物。
绿脓杆菌为具有单极运动性的革兰氏阴性、需氧、杆状细菌。作为机会性人类病原体的绿脓杆菌也是植物的机会性病原体。
绿脓杆菌对多种抗生素具有天然的抗性，治疗失败后显示更加严重的抗性，特别是经过孔蛋白修饰。采用实验室敏感性数据通常更可能用于指导治疗，而非凭经验选择抗生素。如果开始时凭经验选择了抗生素，则需要付出极大的努力获得培养物，当培养结果出来时，应该重新考虑采用何种抗生素。
具有对抗绿脓杆菌活性的抗生素包括：氨基糖苷类，例如庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素；喹诺酮类，例如环丙沙星和左氧氟沙星；头孢菌素类，例如头孢他定、头孢吡肟、头孢匹罗；脲基青霉素类，例如哌拉西林、替卡西林；碳青霉烯类，例如美罗培南、亚胺培南；多粘菌素类(polymyxin)，例如多粘菌素B、多粘菌素E；和单环内酰胺类，例如氨曲南。
细菌绿脓杆菌在人类疾病中是一种多功能和有问题的病原体。在呼吸道中，它引起社区获得性和医源性肺炎，后者与伴有支气管扩张的患者的高死亡率有关，是患有遗传性囊性纤维化(简称为CF)疾病患者的主要病原体。在也在烧伤和缺血性创伤中引起感染并经常污染医疗器械。多种绿脓杆菌感染对常规治疗(即抗生素治疗)具有抗性，因为该有机物能够通过生物膜存活。在CF中，例如，绿脓杆菌能够在肺粘膜中以含有外多糖的微菌落中生长。在这种情况下，对抗生素的抗性通过下列因素得以增长：例如由于通过生物膜的缓慢扩散而导致的局部氧压降低。这些因素导致在与生物膜有关的慢性感染中绿脓杆菌几乎难以治疗。
因此，需要新的策略以在例如CF患者中治疗慢性绿脓杆菌感染并消除例如绿脓杆菌的生物膜。
式I化合物(例如化合物I)可以用于在例如囊性纤维化患者中消除生物膜(例如绿脓杆菌的生物膜形成)和/或用于在例如CF患者中治疗绿脓杆菌的生物膜形成。
美国专利号6,465,504B1公开了下述式I化合物和化合物I，即具有下式结构的游离酸形式、其盐及其结晶形式的4-[3，5-二-(2-羟基苯基)-[1，2，4]-三唑-1-基]苯甲酸：
Figure BDA00003530930200031
一方面，本发明涉及通式I的铁螯合剂或其可药用盐在治疗绿脓杆菌生物膜中的用途：
Figure BDA00003530930200041
其中：
R1和R5同时或彼此互相独立为氢、卤素、羟基、低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、羧基、氨基甲酰基、N-低级烷基氨基甲酰基、N，N-二-低级烷基氨基甲酰基或腈；
R2和R4同时或彼此互相独立为氢、未取代或取代的低级烷酰基或芳酰基，或为可以在生理学条件下除去的基团，例如保护基团；
R3为氢、低级烷基、羟基-低级烷基、卤代-低级烷基、羧基-低级烷基、低级烷氧基羰基-低级烷基、R6R7N-C(O)-低级烷基、未取代或取代的芳基或芳基-低级烷基，或者未取代或取代的杂芳基或杂芳烷基；
R6和R7同时或彼此互相独立为氢、低级烷基、羟基-低级烷基、烷氧基-低级烷基、羟基烷氧基-低级烷基、氨基-低级烷基、N-低级烷基氨基-低级烷基、N，N-二-低级烷基氨基-低级烷基、N-(羟基-低级烷基)氨基-低级烷基、N，N-二(羟基-低级烷基)氨基-低级烷基，或者，与它们所连接的氮原子一起形成氮杂脂环族环。
优选本发明涉及上述用途或其制备方法，它包括至少一种如下定义的式(I)化合物及其盐和至少一种可药用载体，其中：
R1和R5同时或彼此互相独立为氢、卤素、羟基、低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基或卤代-低级烷氧基；R2和R4同时或彼此互相独立为氢或可以在生理学条件下除去的基团；R3为低级烷基、羟基-低级烷基、羧基-低级烷基、低级烷氧基羰基-低级烷基、R6R7N-C(O)-低级烷基、取代的芳基、芳基-低级烷基，被N-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基或吡咯烷子基取代，或未取代或取代的杂芳基或杂芳烷基；R6和R7同时或彼此互相独立为氢、低级烷基、羟基-低级烷基、烷氧基-低级烷基、羟基烷氧基-低级烷基、氨基-低级烷基、N-低级烷基氨基-低级烷基、N，N-二-低级烷基氨基-低级烷基、N-(羟基-低级烷基)氨基-低级烷基、N，N-二(羟基-低级烷基)氨基-低级烷基，或与它们所连接的氮原子一起形成氮杂脂环族环。
优选，在上述用途中使用的优选的式I化合物为4-[3，5-二(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸或可药用的盐。
式I化合物可以根据下列公开中所述方法制备：例如美国专利号6,596,750B2或US6,465,504B1或EP0914118。
卤素为例如氯、溴或氟，也可以是碘。
前缀“低级”是指具有不多于7个并特别是不多于4个碳原子的基团。
烷基可以是直链或支链的。烷基自身，例如低级烷基或作为其他基团(例如低级烷氧基、低级烷基胺、低级烷酰基、低级烷基氨基羰基)的构成部分的烷基，可以是未取代的或者是取代的，例如被下列基团取代：卤素、羟基、低级烷氧基、三氟甲基、环-低级烷基、氮杂脂环基或苯基，所述烷基优选为未取代或被羟基取代。
低级烷基为例如正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、正-戊基、新戊基、正-己基或正-庚基，优选甲基、乙基和正-丙基。卤代-低级烷基为被卤素(优选氯或氟)取代的低级烷基，特别是被至多3个氯或氟原子所取代。
低级烷氧基为例如正-丙氧基、异丙氧基、正-丁氧基、异丁氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基、正-戊氧基、异戊氧基，优选甲氧基和乙氧基。卤代-低级烷氧基为被卤素(优选氯或氟)取代的低级烷氧基，特别是被至多3个氯或氟原子所取代。
氨基甲酰基为基团H2N-C(O)-；N-低级烷基氨基甲酰基为低级烷基-HN-C(O)-；N，N-二-低级烷基氨基甲酰基为二-低级烷基-N-C(O)-。
低级烷酰基为HC(O)-和低级烷基-C(O)-，为例如乙酰基、丙酰基、丁酰基或新戊酰基。
低级烷氧基羰基是指低级烷基-O-C(O)-，为例如正-丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正-丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲-丁氧基羰基、叔-丁氧基羰基、正-戊氧基羰基、异戊氧基羰基，优选甲氧基羰基和乙氧基羰基。
芳基自身(例如芳基)或作为其他基团(例如芳基-低级烷基或芳酰基)构成部分的芳基为例如苯基或萘基，它可以是取代的或者未取代的。芳基优选为苯基，它是未取代的或者被一或多个(特别是一或两个)下列取代基所取代：例如低级烷基、低级烷氧基、羟基、硝基、卤素、三氟甲基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基、N-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基、氨基羰基、低级烷基氨基羰基、二-低级烷基氨基羰基、杂环烷基、杂芳基或氰基。优选芳基为未取代的苯基或萘基，或为被下列基团取代的苯基：低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤素、羧基、低级烷氧基羰基、N，N-二-低级烷基氨基或杂环烷基羰基。
芳酰基为芳基-C(O)-，为例如苯甲酰基、甲苯酰基、萘酰基或对-甲氧基苯甲酰基。
芳基-低级烷基为例如苄基、对-氯代苄基、邻-氟苄基、苯基乙基、对-甲苯基甲基、对-二甲基氨基苄基、对-二乙基氨基苄基、对-氰基苄基、对-吡咯烷子基苄基。
杂环烷基是指具有3至8个(特别是5至不超过7个)环原子并且其中至少一个为杂原子的环烷基，杂原子优选氧、氮和硫。氮杂脂环基为具有3至8个(特别是5至7个)环原子并且其中至少一个为氮原子的饱和的环烷基。氮杂脂环基也可以含有它环杂原子，例如氧、氮或硫；它是例如哌啶基、哌嗪基、吗啉基或吡咯烷基。氮杂脂环基可以是未取代或被卤素或低级烷基取代。通过环氮原子结合的氮杂脂环基优选为哌啶子基、哌嗪子基、吗啉代、吡咯烷子基等。
杂芳基自身(例如杂芳基)或作为其他取代基(例如杂芳基-低级烷基)构成部分的杂芳基为具有3至不超过7个(特别是5至不超过7个)环原子并且其中至少一个环原子为杂原子的芳族基团，例如吡咯基、咪唑基、三唑基、四唑基、
Figure BDA00003530930200061
唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、
Figure BDA00003530930200062
嗪基、噻嗪基、吡喃基或嘧啶基。杂芳基可以是取代的或者是未取代的。优选杂芳基是未取代或被一或多个(特别是一或两个)下列取代基所取代：例如低级烷基、卤素、三氟甲基、羧基或低级烷氧基羰基。
杂芳基-低级烷基是指其中至少一个氢原子(优选其位于末端碳原子上)被杂芳基代替的低级烷基，前提是所述烷基链含有二个或多个碳原子。
N-低级烷基氨基为例如正-丙基氨基、正-丁基氨基、异-丙基氨基、异-丁基氨基、羟基乙基氨基，优选甲基氨基和乙基氨基。在N，N-二-低级烷基氨基中，烷基取代基可以是相同或不同的。因此，N，N-二-低级烷基氨基为例如N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N，N-甲基乙基氨基、N-甲基-N-吗啉代乙基氨基、N-甲基-N-羟基乙基氨基或N-甲基-N-苄基氨基。
保护基团、其引入和除去描述于：例如，McOmie，有机化学中的保护基团(Protective Groups in Organic Chemistry)，Plenum Press，伦敦，纽约(1973)；Methoden der organischen Chemie[有机化学方法(Methods ofOrganic chemistry)]，Houben-Weyl，第4版，第1571卷，Georg Thieme，Stuttgart(1974)；Greene，有机合成中的保护基团(Protective Groups inOrganic Synthesis)，John Wiley，纽约(1981)。保护基团的特性在于它们可以容易地除去，即不会发生不需要的副反应，例如通过溶剂分解、还原、光解或者在生理学条件下除去。
羟基可以例如以容易裂解的酯或醚基团的形式存在，优选烷酰基或芳烷酰基酯基团，或环杂烷基、芳烷基或烷氧基烷基醚基团，也可以是甲硅烷基酯或甲硅烷基醚基团，特别是乙酰基或苯甲酰基酯或四氢吡喃基、苄基或甲氧基甲醚。
式(I)化合物的盐为可药用盐，特别是与碱形成的盐，例如适当的碱金属或碱土金属盐，例如钠、钾或镁盐；可药用过渡金属盐，例如锌盐；或与有机胺形成的盐，例如环胺；例如单-、二-或三-低级烷基胺；例如羟基-低级烷基胺，如单-、二-或三羟基-低级烷基胺、羟基-低级烷基-低级烷基胺或多羟基-低级烷基胺。环胺为例如吗啉、硫代吗啉、哌啶或吡咯烷。适当的单-低级烷基胺为例如乙基-和叔-丁基胺；二-低级烷基胺为例如二乙基-和二异丙基胺；三-低级烷基胺为例如三甲基-和三乙胺。适当的羟基-低级烷基胺为例如单-、二-和三乙醇胺；羟基-低级烷基-低级烷基胺为例如N，N-二甲基氨基-和N，N-二乙基氨基乙醇；适当的多羟基-低级烷基胺为例如葡糖胺。在其他情况下，也可以与下列酸形成酸加成盐：例如强无机酸，例如无机酸，如硫酸、磷酸或氢卤酸；强有机羧酸，例如低级链烷羧酸(如乙酸)，例如饱和的或不饱和的二羧酸(例如丙二酸、马来酸或富马酸)或例如羟基羧酸(如酒石酸或柠檬酸)或磺酸，例如低级链烷-或取代的或未取代的苯磺酸，例如甲烷-或对-甲苯磺酸。具有酸性基团(例如羧基)和碱性基团(例如氨基)的式(I)化合物也可以以内盐的形式存在，即两性离子形式，或者该分子的一部分可以以内盐形式存在，而另一部分以正常盐的形式存在。
化合物(包括其盐)也可以为水合物或溶剂化物的形式，或包括其结晶，例如，用于结晶的溶剂。
根据选择的材料和工艺方法，式I化合物及其盐可以以可能的异构体之一的形式存在，例如立体异构体或互变异构体，或者其混合物。在本文中，可获得的纯异构体为例如纯对映异构体、纯非对映异构体或纯互变异构体。相应的，可能存在的异构体混合物为例如外消旋体或非对映异构体混合物。游离形式或盐形式的式I化合物的异构体混合物可以根据常规方法分离为各个组分，例如，根据各组分的物理化学性质的差异，根据分步结晶、蒸馏和/或色谱等已知方法。方便的话，可以分离活性更高的异构体。
因此，本发明的一个方面为在哺乳动物中治疗生物膜形成的治疗方法。该方法采用以前制备的能够用于治疗所述疾病的各类铁螯合剂，所述疾病导致人类或动物机体中铁的过剩或者是由于铁过剩引起，如US6,596,750在所述。
优选的式I化合物为式(I)化合物I，为4-[3，5-二(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸或可药用盐。含有化合物I的药物制剂公开例如在下列国际专利申请WO2004/035026中。化合物I可以根据生产商的说明书给药。
本发明涉及式I化合物的用途：
Figure BDA00003530930200081
其中：
R1和R5同时或彼此互相独立为氢、卤素、羟基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、羧基、氨基甲酰基、N-低级烷基氨基甲酰基、N，N-二-低级烷基氨基甲酰基或腈；
R2和R4同时或彼此互相独立为氢、未取代或取代的低级烷酰基或芳酰基或可以在生理学条件下除去的基团；
R3为氢、低级烷基、羟基-低级烷基、卤代-低级烷基、羧基-低级烷基、低级烷氧基羰基-低级烷基、R6R7N-C(O)-低级烷基、未取代或取代的芳基或芳基-低级烷基，或者未取代或取代的杂芳基或杂芳烷基；
R6和R7同时或彼此互相独立为氢、低级烷基、羟基-低级烷基、烷氧基低级烷基、羟基烷氧基-低级烷基、氨基-低级烷基、N-低级烷基氨基-低级烷基、N，N-二-低级烷基氨基低级烷基、N-(羟基-低级烷基)氨基-低级烷基、N，N-二(羟基-低级烷基)氨基-低级烷基，或者与它们所连接的氮原子一起形成氮杂脂环族环，优选化合物I或其可药用的盐；
其中前缀“低级”是指具有不多于7个碳原子的基团；例如4-[3，5-二(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸；或者所述化合物可以与选自下列的抗生素组合应用：氨基糖苷类，例如庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素；喹诺酮类，例如环丙沙星和左氧氟沙星；头孢菌素类，例如头孢他定、头孢吡肟、头孢匹罗；脲基青霉素类，例如哌拉西林、替卡西林；碳青霉烯类，例如美罗培南、亚胺培南；多黏菌素类，例如多粘菌素B、多粘菌素E；和单环内酰胺类，例如氨曲南；例如以固定组合产品的形式使用；所述用途包括：
(1)制备用于治疗慢性绿脓杆菌感染的药物，
(2)制备用于治疗生物膜形成的药物，
(3)制备用于治疗绿脓杆菌生物膜形成的药物，
(4)制备用于在囊性纤维化患者中治疗绿脓杆菌生物膜形成的药物，
(5)制备用于预防绿脓杆菌生物膜形成的药物，
(6)制备用于在囊性纤维化患者中预防绿脓杆菌生物膜形成的药物，
(7)减少或消除绿脓杆菌生物膜，
(8)削弱例如绿脓杆菌的生物膜形成，
(9)扰乱已形成的例如绿脓杆菌的生物膜。
本发明涉及在医疗器械(例如导尿管)上减少和/或除去生物膜形成的方法，其中将化合物I应用于所述医疗器械。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物与具有对抗绿脓杆菌活性的抗生素的组合产品。本发明涉及所述组合产品，其中所述抗生素选自：氨基糖苷类，例如庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素；喹诺酮类，例如环丙沙星和左氧氟沙星；头孢菌素类，例如头孢他定、头孢吡肟、头孢匹罗；脲基青霉素类，例如哌拉西林、替卡西林；碳青霉烯类，例如美罗培南、亚胺培南；多粘菌素类，例如多粘菌素B、多粘菌素E；和单环内酰胺类，例如氨曲南。优选所述抗生素为庆大霉素或妥布霉素。
本发明涉及组合产品，它包含(a)上述式I化合物，优选4-[3，5-二(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸或可药用盐，和(b)选自下列的抗生素：氨基糖苷类、喹诺酮类、头孢菌素类、脲基青霉素类、碳青霉烯类、多粘菌素类和单环内酰胺类。
所有上面所述或上面所定义的成分(a)和(b)的任何组合产品、包括给予这两种成分以治疗温血动物的方法、包含这两种成分并可以同时、分别或顺序使用的药用组合物、用于如上面(1)-(7)项下所公开的延缓进程或治疗或用途的组合产品的用途或者组合产品在生产用于这些目的的药物制剂中的用途或含有成分(a)和(b)的此类组合产品的商品在下文中均称为本发明的组合产品，即该术语是指这些实施方案的每一个，因此，如果适当的话，它们可以代替该术语。
同时给药可以例如以含有两种或多种活性成分的固定组合产品的形式进行，或者同时给予分别制剂的两种或多种活性成分。按顺序使用(例如给药)优选是指：在一个时间点给予一或多种组合产品的成分，在另一个不同时间点给予其它成分，也就是说为周期错开的方法，优选该方法从而使得组合产品较单一化合物独立给药更为有效，例如特别是具有协同作用。分别使用(例如给药)优选是指在不同的时间点分别独立给予组合产品的成分，优选是指给予成分(a)和(b)从而使得两种化合物的可测定的血液浓度的重叠部分在例如相同时间内不以重叠方式存在。
实施例1：
材料和方法
对绿脓杆菌生长的作用
在有氧或厌氧的条件下，在没有加入铁、10、30和50μM铁的情况下，有或无化合物I的生长，例如在外周血中获得的浓度。在CF痰液(sputum)中通常测定的铁的浓度中间值为30μM。采用标准方法测定细菌生长的效果，该方法包括在含有琥珀酸盐的最低培养基中将等份例如500μL的约106个细菌接种到硼硅酸盐玻璃试管(例如12×75mm)中，将其在有氧或厌氧条件下、于例如37℃培养。一式三份进行每一个实验，每隔一段时间移出每一个硼硅酸盐试管，例如0、4、8、12、16、20和24小时，培养物于570nm的光密度用作生长水平的指示。采用AnaerogenTM(Oxoid)系统产生厌氧培养条件。对于厌氧实验而言，进行平行培养从而使得培养物不会暴露于氧气，即采用7个平行培养物从而能够在需要的时间取样。
对绿脓杆菌运动性的作用
根据Singh等在Nature2002，417(6888)：552-5中所述方法测定绿脓杆菌的运动性，例如在额外的铁的存在下测定。运动性的增加和不协调与绿脓杆菌在体内不能聚集和启动生物膜形成有关。运动性实验在琼脂中进行，例如游泳、攀缘和颤搐，该实验在例如不添加铁或者加入30μM铁、在有或无化合物I的情况下采用已建立的方法进行。
对绿脓杆菌生物膜的作用
为进行该研究，采用与生物膜形成早期阶段有关的两种短期生物膜模型：硼硅酸盐试管法和滑盖法(cover-slip method)。
在两种模型中，在有或无化合物I的情况下、在有氧或厌氧环境下、加入或不加入铁(即0、10、30和50μM铁)的条件下，研究生物膜的生长。根据标准方法观察化合物I的抗生物膜作用，即光密度法，共焦成像软件(例如COMSTAT程序)，在三维图像中分析生物膜结构。在滑盖实验中，采用成像系统和BacLight LIVE/DEAD染色(分子探针)能够观察对细菌微菌落和生物膜结构的作用。
绿脓杆菌对抗生素抗性的作用
在有氧或厌氧环境中、在不添加铁或在30μM铁存在下、有或无化合物I的情况下(例如和/或不同浓度的化合物I)，测定氨基糖苷类庆大霉素和妥布霉素的最小抑制浓度(MICs)。
对绿脓杆菌产生毒性因素的作用
通过铁饥饿法(iron starvation)可以诱导数种毒性因素的产生。根据下面所述方法，在化合物I存在或不存在的情况下，测定化合物I诱导细菌毒性因素产生的能力。
采用长期流动细胞生物膜模型，同时给予化合物I和抗生素，研究：对分离自CF个体痰液的临床绿脓杆菌菌株的生物膜生长的损害作用，对已建立的生物膜的破坏作用。
附图说明
图1.化合物I对绿脓杆菌生长和生物膜形成的作用
评价不同浓度的化合物I对有氧和厌氧的(A)生长和(B)生物膜水平的作用。使用的培养基为补充有0或10μM FeCl3的MMS，根据说明配制(37℃，24h)。所示值代表每次实验3个试管的一个有代表性实验的平均±SD。
图2.高浓度化合物I对绿脓杆菌生长和生物膜形成的作用
评价不同浓度的化合物I对有氧和厌氧的(A)生长和(B)生物膜水平的作用。使用的培养基为补充有10μM FeCl3的MMS(37℃，24h)。所示值代表每次实验3个试管的两个实验的平均±SD。＊代表与那些没有螯合剂存在的实验相比水平差异显著较低(P＜0.05)。
图3.化合物I对不同铁水平下有氧生物膜生长的作用
化合物I(1339μM)对不同铁浓度下生物膜生长的作用，分为两种情况：无化合物I(黑色柱形图)和有化合物I(1339μM)(灰色柱形图)。所示值代表每次实验3个试管的一个有代表性实验的平均±SD。＊代表与相同铁浓度下无化合物I相比显著较低的生物膜(P＜0.05)。
图4.化合物I对(A)多粘菌素和(B)妥布霉素对抗绿脓杆菌菌株PAO1的MIC的作用
在补充有化合物I(1339μM)(实线)和无化合物I(虚线)的MMS+10μMFeCl3中测定MICs。所示值代表每个一式两份的实验条件下的一个有代表性实验的平均±SD。
图5.化合物I对磷酸酶和外毒素A产生的作用
在有氧条件下，根据说明(铁+ICL)补充铁和化合物I(1339μM)，对培养物进行温育。所示值代表磷脂酶产生的水平(1个实验)和外毒素A产生的平均水平±SD(每个一式两份的实验条件下的一个实验)。
结果：
1.化合物I对生长和生物膜生长的作用
在短期硼硅酸盐玻璃试管生物膜模型中，评价化合物I对浮游生物生长和生物膜生长的作用。在该模型中，生物膜在玻璃表面生长，随后将其染色并溶解。该溶液的光密度(OD：570nm)相应于生物膜生长的水平。
采用该模型，在最低培养基中培养(24h，37℃)后，测定细菌生长和生物膜水平，所述培养基补充有琥珀酸盐(MMS)+10μM FeCl3(有氧和厌氧环境中)。化合物I在MMS培养基(pH7.0)中的低溶解度表明：初始实验必须在0-100μM的低螯合剂浓度下进行。在这些低浓度下，化合物I不会损害有氧或厌氧生长或生物膜生长(图1)。
将化合物I溶于表面活性剂PEG400中，然后在MMS培养基中稀释以获得浓度至多为6695μM化合物I。在不同的实验中，显示表面活性剂单独使用不会影响生长或生物膜水平(数据未列出)。较高浓度的化合物I在厌氧条件下能够显著损害绿脓杆菌生长和生物膜水平(P＜0.05)，但在有氧条件下不能。
通过直接减低铁在培养基中的水平研究化合物I是否能够损害厌氧生物膜的生长，或者研究它是否通过非铁依赖性机制起作用。对浓度为1339μM的化合物I进行测试，观察当培养介质中铁浓度增加时，它是否能够继续损害厌氧生物膜的生长。当铁浓度增加时，化合物I几乎没有作用，这显示其主要作用是通过铁螯合而调节的，该生物膜抑制可以通过高铁水平得以克服，所述高铁水平有可能使得化合物I的结合能力达到饱和了。
2.化合物I增加绿脓杆菌对抗生素的敏感性
对两种用于治疗CF的常规抗生素(妥布霉素和多粘菌素E)对抗绿脓杆菌的平均抑制浓度(MICs)进行实验。在MMS+10μM FeCl3中，在无或有化合物I(1339μM)的情况下，在有氧和厌氧环境中，进行该实验(图4)。化合物I的存在没有改变MIC。
3.化合物I影响毒性因素的产生
目前所测定的毒性因素为磷脂酶C和外毒素A(ETA)。在a)单独采用MMS的培养基中、b)补充有10μM FeCl3的MMS培养基中、c)补充有10μMFeCl3和化合物I(1339μM)的MMS培养基中培养后，在厌氧条件下测定这些因素的产生。与没有补充铁的相同培养基中所观察到的情况相比，在补充铁的存在下，两种毒性因素水平均有所增加。当加入化合物I时该增加没有出现，这显示化合物I能够干扰绿脓杆菌的与铁相关的毒性因素的产生(图5)。
可以证明，在CF肺部的多种环境条件下(即低氧状态和可能存在铁的情况下)，化合物I具有靶向对抗绿脓杆菌的治疗性能。
1.化合物I在厌氧条件下能够显著损害绿脓杆菌生长和生物膜生长。这可能直接与化合物I能够降低对绿脓杆菌有用的铁的水平有关。
2.当对浮游生物进行实验时，化合物I不能改变抗生素妥布霉素和多粘菌素E的MIC。
3.化合物I不会刺激磷脂酶C或ETA的产生，但是相反，在铁存在下它能够减少这些细菌毒性因素的产生。

Claims (12)

1.组合产品，该组合产品含有：(a)4-[3，5-二(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸或可药用盐和(b)选自下列的抗生素：氨基糖苷类、喹诺酮类、头孢菌素类、脲基青霉素类、碳青霉烯类、多粘菌素类和单环内酰胺类。
2.权利要求1的组合产品，其中：(a)为4-[3，5-二(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸或可药用盐，(b)为选自下列的药物：庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素、环丙沙星、左氧氟沙星、头孢他定、头孢吡肟、头孢匹罗、哌拉西林、替卡西林、美罗培南、亚胺培南、多粘菌素B、多粘菌素E和氨曲南。
3.权利要求2的组合产品，其中：(a)为4-[3，5-二(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸或可药用盐，(b)为妥布霉素。
4.权利要求3的组合产品，其中组合产品是固定剂量组合产品。
5.包含氨基糖苷抗生素和4-[3，5-二(2-羟基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸或可药用盐的组合产品用于制备治疗或预防绿脓杆菌感染的药物的用途。
6.权利要求5的用途，其中绿脓杆菌感染是慢性的。
7.权利要求5的用途，其中绿脓杆菌形成生物膜。
8.权利要求7的用途，其中治疗包含预防生物膜形成。
9.权利要求5的用途，其中患者是囊性纤维化患者。
10.权利要求5的用途，其中氨基糖苷抗生素是妥布霉素或庆大霉素。
11.权利要求10的用途，其中氨基糖苷抗生素是妥布霉素。
12.权利要求5的用途，其中组合产品是固定剂量组合产品。
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