CN103370316B

CN103370316B - 作为细胞增殖抑制剂的3-芳基-6-芳基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶及其应用

Info

Publication number: CN103370316B
Application number: CN201180055030.7A
Authority: CN
Inventors: 蔡遂雄; 田野; 董海军; 陈磊; 余增辉; 殷峰; 毕胜; 刘丽军; 吴利珍
Original assignee: NANJING THERAPEUTICS Inc
Current assignee: NANJING THERAPEUTICS Inc; Impact Therapeutics Inc
Priority date: 2010-11-16
Filing date: 2011-11-16
Publication date: 2015-06-24
Anticipated expiration: 2031-11-16
Also published as: CN103370316A

Abstract

本发明提供了3-芳基-6-芳基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶由式I所示：其中Ar₁，Ar₂，R₁-R₃为本文所定义。式I的化合物是细胞增殖抑制剂。因此，本发明的化合物可用于治疗由失控的异常细胞生长和扩散而导致的疾病。

Description

作为细胞增殖抑制剂的3-芳基-6-芳基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶及其应用

技术领域

本发明属于药物化学领域。本发明特别涉及3-芳基-6-芳基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶，及其作为治疗上有效的抗癌药物的应用。

背景技术

癌病变的最明显特征之一是细胞增殖失控。因此,研究和开发细胞增殖抑制剂是发现高效抗癌药物的有效途径。在过去50多年来人们基于这个机制已经成功开发了多个新型抗癌药物，其中包括紫杉醇和多西紫杉醇，阿霉素和表阿霉素，拓扑替康和伊立替康，顺铂和卡铂，以及长春新碱和长春碱等。目前，这些抗癌药物已被广泛应用于白血病和实体肿瘤的治疗。最近，随着人们对致癌机制越来越多的了解，针对特定致癌机制而研发的抗癌药物也取得了显著的成功。成功的例子包括针对慢性粒细胞白血病的BCR-ABL酪氨酸激酶而研发出来的抑制剂伊马替尼。但是，癌症是一种复杂的、侵略性的和致命的疾病。如何找到更有效的抗癌药物仍然是一个巨大的挑战。

许多目前常用的抗癌药物是针对细胞分裂周期的特定阶段设计的。这些药物抑制快速增殖的癌细胞分裂过程的某个机制从而引起细胞分裂的停滞，使细胞分裂周期停留在某个阶段上。简而言之，细胞分裂周期是指细胞增殖过程的一系列步骤。当细胞处于休息状态时，它被称作处于细胞分裂周期的G_o阶段。当细胞开始增殖时，细胞开始DNA的合成，这时它被称作进入S阶段。当DNA复制完成及相应的准备工作就绪后，细胞一分为二进行分裂，这被称作有丝分裂或M阶段。抗癌药如长春新碱，长春碱，紫杉醇是针对细胞分裂周期的M阶段。

已知许多抗癌药物可诱导癌细胞凋亡。细胞凋亡机制包括一系列蛋白水解酶的激活使细胞进入可逆和不可逆的凋亡状态。凋亡蛋白酶是一组需要天门冬氨酸残基在底物的P₁位置才能有效水解的半胱氨酸蛋白酶家族。其中凋亡蛋白酶-3，-6和-7是关键的凋亡蛋白酶，它们能切割多种细胞中的蛋白质底物，导致细胞凋亡。细胞内的凋亡蛋白酶活性可采用荧光标记的底物来测量。

WO2010022076公开以下三唑并吡啶衍生物作为PIM激酶抑制剂。其中A=OR₁₀或NR₁₁R₁₂；B=H，F，Cl，OH等；R₆=H，F，Br，Me，CN，Ph等。

发明内容

如结构式I和II所示，本发明提供了新颖的具有抗细胞增殖活性的3-芳基-6-芳基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶类化合物。

本发明还提供了包含一个有效量的式I或II化合物的药用组合物，用来治疗或改善由不受控制的细胞增殖导致的哺乳动物疾病。

本发明还涉及应用式I或II的化合物来治疗，预防或改善因细胞增殖失控导致的哺乳动物疾病，尤其是肿瘤和癌症的方法。

在一具体实施例中，所述药用组合物还可含有一种或多种可药用载体或稀释剂。

本发明也涉及到结构式I和II的新颖化合物的制备方法。

具体实施方式

如式I和式II所示，本发明发现3-芳基-6-芳基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶可作为细胞增殖抑制剂。因此，式I和式II化合物可用于治疗因细胞异常增殖导致的疾病。

具体来说，可用于本发明的化合物是式Ⅰ化合物或其可药用盐或前药：

其中，Ar₁和Ar₂独立为可被取代的芳基或可被取代的杂芳基；

R₁-R₃独立为氢、卤素、可被取代的氨基、可被取代的烷氧基、可被取代的C_1-10烷基、卤烷基、链烯基、炔基、羟基烷基，氨基烷基、羧基烷基、硝基、氰基、酰胺基、羟基、巯基、酰氧基、叠氮基、羧基、羟基酰胺基或可被取代的烷硫基。

当Ar₁为苯基时，Ar₂不为8-取代喹啉-2-基。

优选的式Ⅰ化合物中Ar₁和Ar₂为可被任选取代的苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、异恶唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、呋喃基或吡咯基。更为优选的是Ar₁和Ar₂为苯基或吡啶基。另一组优选的式Ⅰ化合物中R₁，R₂和R₃为氢。

本发明优选化合物的其中一组表示为式Ⅱ化合物或其可药用盐或前药:

其中，R₁-R₃独立为氢、卤素、可被取代的氨基、可被取代的烷氧基、可被取代的C_1-10烷基、卤烷基、链烯基、炔基、羟基烷基，氨基烷基、羧基烷基、硝基、氰基、酰胺基、羟基、巯基、酰氧基、叠氮基、羧基、羟基酰胺基或可被取代的烷硫基；

R₄-R₁₃独立为氢、卤素、氨基、烷氧基、C_1-10烷基、卤烷基、芳基、碳环基、杂环基、杂芳基、链烯基、炔基、芳基烷基、芳基链烯基、芳基炔基、杂芳基烷基、杂芳基链烯基、杂芳基炔基、碳环烷基、杂环烷基、羟基烷基、羟基烷氧基、氨基烷基、氨基烷氧基、羧基烷基、硝基、氰基、酰胺基、羟基、巯基、酰氧基、叠氮基、羧基、羟基酰胺基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、二取代烷基氨基磺酰基、烷基亚磺酰基或是烷硫基；或

R₄和R₅，或R₅和R₆，或R₆和R₇，或R₇和R₈，或R₉和R₁₀，或R₁₀和R₁₁，或R₁₁和R₁₂，或R₁₂和R₁₃，连同所接触的原子形成一个芳基、杂芳基、部分饱和的碳环基或部分饱和的杂环基，所述基团可被任意取代。

一组优选的式II化合物中，R₄和R₅，或R₅和R₆，或R₆和R₇，或R₇和R₈，或R₉和R₁₀，或R₁₀和R₁₁，或R₁₁和R₁₂，或R₁₂和R₁₃，形成一个结构选自–OCH₂O–，–(CH₂)₃–，–(CH₂)₄–，–OCH₂CH₂O–，–CH₂N(R₁₄)CH₂–，–CH₂CH₂N(R₁₄)CH₂–，–CH₂N(R₁₄)–CH₂CH₂–，–N(R₁₄)–CH=CH–，–CH=CH–N(R₁₄)–，–N(R₁₄)–CH₂–CH₂–，–CH₂–CH₂–N(R₁₄)–，–N(R₁₄)–CH=N–，–N=CH–N(R₁₄)–，–O–CH=CH–，–CH=CH–O–，–S–CH=CH–，–CH=CH–S–，–N-C(=O)–O–，–N–CH₂–CH₂–N–和–N=CH–CH=N–，其中R₁₄为氢、C_1-10烷基、卤代烷基、链烯基、炔基、羟基烷基或氨基烷基。

式Ⅰ和式Ⅱ优选的化合物实施例包括但不限于：

3-(2-甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；

3-(2-甲氧基苯基)-6-(3-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；

3,6-双(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；

6-(2-氟-4-甲基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；

6-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；

6-(4-异丙氧基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；

6-(4-乙基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；

6-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；

6-(4-苄氧基-3-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；

3-(2-甲氧基苯基)-6-(4-甲基-3-硝基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；

3-(2-甲氧基苯基)-6-(4-三氟甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；

6-(3-羟基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；

6-(4-羟基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；

6-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；

3-(2-甲氧基苯基)-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；

6-(4-乙氧基-3-甲基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；

6-(4-二甲氨基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；

3-(2-甲氧基苯基)-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；

6-(3-氯-4-甲基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；

6-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；

6-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；

3-(2-甲氧基苯基)-6-(4-甲基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；

3-(2-甲氧基苯基)-6-(3-甲基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；

3-(2-甲氧基苯基)-6-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；

6-(2,4-二甲基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；

6-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；

3-(2-甲氧基苯基)-6-(4-三氟甲基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；

6-(3-甲氧基-4-甲基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；

3-(2-甲氧基苯基)-6-(3,4,5-三甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；

6-(3,5-二甲基-4-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；

6-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；

6-(3,4-二甲基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；

6-(3-氟-4-甲基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；

6-(4-己氧基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；

6-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；

6-(2,4-二甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；

6-(4-苄氧基-3-甲基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；

6-(4-乙氧基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；

3-(2-甲氧基苯基)-6-(4-硝基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；

6-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；

6-(4-羟基-3-甲基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；

6-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-3-(2-甲氧基-5-硝基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；

6-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；

6-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；

6-(3-氨基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶盐酸盐；

6-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶盐酸盐；

6-(4-氨基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶盐酸盐；

6-(4-甲氨基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶盐酸盐；

3-(4-氯-2-甲氧基苯基)-6-(3-氟-4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；

6-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-3-(4-氯-2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；

6-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；

6-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；

6-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；

3-(2-甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；

3-(2-甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；

6-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；

3-(4-氯-2-甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；

3-(4-氟-2-甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；

3-(4-溴-2-甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；

3-(2-甲氧基-4-三氟甲基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；

3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；

3-(2,5-二甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；

3-(6-氟-2-甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；

3,6-双(4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；

3-(3-溴-2,6-二甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；

3-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；

6-(4-甲氧基苯基)-3-(2-三氟甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；

6-(4-甲氧基苯基)-3-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；

6-(4-甲氧基苯基)-3-(2,4,5-三甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；

3-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；

3-(2,4-二甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；

6-(4-甲氧基苯基)-3-(2,3,4-三甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；

3-(2,3-二甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；

3-(2-乙氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；

6-(4-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基-5-氨磺酰苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；

3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；

3-(3-甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；

6-(4-甲氧基苯基)-3-(2-甲基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；

6-(4-甲氧基苯基)-3-(2-甲氨基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；

3-(2-二甲氨基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；

6-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-3-(4-氯-2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶盐酸盐；

6-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶盐酸盐；

3-(4-氯-2-甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶盐酸盐；

3-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶盐酸盐；

3-(2-氯吡啶-3-基)-6-(4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；

6-(4-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；

3-(4-氨基-2-甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶盐酸盐；

3-(4-氯-2-甲氧基苯基)-6-(4-甲氨基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；

3-(4-氯-2-甲氧基苯基)-6-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；

6-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-(4-氯-2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；

6-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-(4-甲基-2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；

6-(4-甲氨基苯基)-3-(4-甲基-2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；

或其可药用盐或前药。

本文所用“烷基”是指烷基本身或是直链或支链高达十个碳原子的基团。有用的烷基包括直链或支链C_1-10烷基，更优选的是C_1-6烷基。典型的C_1-10烷基包括可被任意取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、3-戊基、己基和辛基。

本文所用“氨基”是指氨基本身或伯氨(-NH₂)，仲氨(-NHR)，或叔氨(-NRR)，其中R独立为可被任意取代的烷基、芳基、杂芳基，或两个R基团与N一起形成一个5元或6元杂环基，环上可任意地包含有一个额外的N或O原子。

本文所用“链烯基”是指链烯基本身或直链或支链含有2-10个碳原子，除非碳链长度被另外限制，其中至少是链中的两个碳原子之间含有一个双键的基团。典型的链烯基包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基和2-丁烯基。

本文所用“炔基”是指直链或支链含有2-10个碳原子，除非碳链长度被另外限制，其中至少是链中的两个碳原子之间含有一个叁键的基团。典型的炔基包括乙炔基、1-丙炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基和2-丁炔基。

有用的烷氧基包括被任意上述C_1-10烷基取代的氧基，其烷基可被任意取代。烷氧基的取代基包括但不限于卤素、吗啉基、氨基包括烷基氨基和二烷基氨基以及羧基(包括其酯基)。

有用的烷硫基包括被任意上述C_1-10烷基取代的硫基，其烷基可被取代。同时还包括这类烷硫基的亚砜和砜。

有用的氨基和可被任意取代的氨基包括-NH₂、-NHR₁₅和-NR₁₅R₁₆,其中R₁₅和R₁₆是C_1-10烷基或环烷基，或者R₁₅和R₁₆与N一起形成一个环结构例如哌啶，或者R₁₅和R₁₆与N以及与其它基团一起形成一个环结构例如哌嗪。所述烷基可被取代。

烷基、烷氧基、烷硫基、链烯基、炔基、环烷基、碳环和杂环可被一个或多个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基、氨基、硝基、氰基、C₁-C₆酰氨基、C₁-C₆酰氧基、C₁-C₆烷氧基、芳氧基、烷硫基、C₆-C₁₀芳基、C₄-C₇环烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆炔基、C₆-C₁₀芳基(C₂-C₆)链烯基、C₆-C₁₀芳基(C₂-C₆)炔基、饱和和不饱和的杂环基或杂芳基。

芳基、芳基烷基、芳基链烯基、芳基炔基、杂芳基和杂芳基烷基可被一个或多个选自以下基团的取代基取代：卤素、亚甲二氧基、C₁-C₆卤代烷基、C₆-C₁₀芳基、C₄-C₇环烷基、C₁-C₆烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆炔基、C₆-C₁₀芳基(C₁-C₆)烷基、C₆-C₁₀芳基(C₂-C₆)链烯基、C₆-C₁₀芳基(C₂-C₆)炔基、C₁-C₆羟基烷基、硝基、氨基、脲基、氰基、C₁-C₆酰氨基、羟基、巯基、C₁-C₆酰氧基、叠氮基、C₁-C₆烷氧基、羧基、二(C_1-10烷基)氨基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基或烷基亚磺酰基。

本文所用“芳基”是指芳基本身或是作为其它基团的一部分，指含有6到14个碳原子的单环、双环或三环芳族基团。

有用的芳基包括C_6-14芳基，优选的是C_6-10芳基。典型的C_6-14芳基包括苯基、萘基、菲基、蒽基、茚基、薁基、联苯基、亚联苯基和茀基。

这里所指“碳环”包括环烷基和部分饱和的碳环基团。有用的环烷基是C_3-8环烷基。典型的环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。

有用的饱和的或部分饱和的碳环基团是上面所描述的环烷基和环烯基，例如环戊烯基、环庚烯基和环辛烯基。

有用的卤素或卤素基团包括氟、氯、溴和碘。

本文所用“芳基烷基”包括被任一上述C_6-14芳基取代的任一上述C_1-10烷基。优选的芳基烷基是苄基、苯乙基或萘甲基。

本文所用“芳基链烯基”包括被任一上述C_6-14芳基取代的任一上述C_2-10链烯基。

本文所用“芳基炔基”包括被任一上述C_6-14芳基取代的任一上述C_2-10炔基。

本文所用“芳氧基”包括被任一上述C_6-14芳基取代的氧基，其芳基可被取代。有用的芳氧基包括苯氧基和4-甲基苯氧基。

本文所用“芳基烷氧基”包括被任一上述芳基取代的任一上述C_1-10烷氧基，其芳基可被取代。有用的芳基烷氧基包括苄氧基和苯基乙氧基。

有用的卤代烷基包括被一个或多个氟、氯、溴或碘原子取代的C_1-10烷基，例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、1,1-二氟乙基、氯甲基、氯氟甲基和三氯甲基。

有用的酰氨基（酰胺基）是连接在氨基氮上的任何C_1-6酰基（烷酰基），例如乙酰胺基、氯乙酰胺基、丙酰胺基、丁酰胺基、戊酰胺基和己酰胺基，以及芳基取代的C_1-6酰氨基，例如苯甲酰胺基和五氟苯甲酰胺基。

有用的酰氧基是连接在氧（-O-）上的任何C_1-6酰基（烷酰基），例如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、戊酰氧基和己酰氧基。

本文所用杂环是指饱和或部分饱和的3-7元单环，或7-10元双环体系，它是由碳原子和从O、N、S中任选1-4个杂原子组成的，其中杂原子氮和硫都可以被任意氧化，氮也可以任意季胺化，并且包括双环体系中定义的任意上述杂环与苯环融合。如果产生的化合物是稳定的话，那么杂环的碳原子或氮原子上可有取代基。

有用的饱和或部分饱和杂环基团包括四氢呋喃基、吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、咪唑啉基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、奎宁环基、吗啉基、异色满基、色满基、吡唑烷基、吡唑啉基、特洛诺基（tetronoyl）和特拉姆莫基（tetramoyl）。

本文所用“杂芳环”是指含有5-14个环原子，并且有6个，10个或14个π电子在环体系上共用。而且所含环原子是碳原子和从氧、氮、硫中任选的1-3个杂原子。

有用的杂芳基包括噻吩基、苯并[b]噻吩基、萘并[2,3-b]噻吩基、噻蒽基、呋喃基、吡喃基、异苯并呋喃基、色烯基、夹氧蒽基、噻吩恶基（phenoxanthiinyl）、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基包括但不限制于2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、啡啶基、吖啶基、萘嵌间二氮（杂）苯基、菲咯啉基、吩嗪基、异噻唑基、吩噻嗪基、异恶唑基、呋咱基、吩恶嗪基、1,4-二氢喹喔啉-2,3-二酮、7-氨基异香豆素、吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、四氢化五员[c]吡唑-3-基、咪唑[1,5-a]嘧啶基、1,2-苯并异恶唑-3-基、苯并咪唑基、2-羟吲哚基、噻重氮基和2-氧代苯并咪唑基。当杂芳基在环中含有氮原子时，这样的氮原子可以呈N-氧化物形式，例如吡啶基N-氧化物、吡嗪基N-氧化物和嘧啶基N-氧化物。

本文所用“杂芳氧基”包括被任一上述杂芳基取代的氧基，其中杂芳基上可有取代基。有用的杂芳氧基包括吡啶氧基、吡嗪氧基、吡咯氧基、吡唑氧基、咪唑氧基和苯硫基氧基。

本文所用“杂芳基烷氧基”是指被任一上述杂芳基取代的任一上述C_1-10烷氧基，其中杂芳基上可有取代基。

一些本发明化合物可能作为立体异构体，包括旋光异构体存在。本发明包括所有立体异构体和这样的立体异构体的外消旋混合物，以及可以根据本领域技术人员众所周知的方法分离出来的单独的对映体。

可药用盐的例子包括无机和有机酸盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、扁桃酸盐和草酸盐；以及与碱例如钠羟基、三(羟基甲基)氨基甲烷（TRIS，胺丁三醇）和N-甲基葡糖胺形成的无机和有机碱盐。

本发明化合物的前药的实施例包括含有羧酸的化合物的简单酯（例如依据本领域已知方法通过与C_1-4醇缩合而获得的酯）；含有羟基的化合物的酯（例如依据本领域已知方法通过与C_1-4羧酸、C_3-6二酸或其酸酐例如琥珀酸酐和富马酸酐缩合而获得的酯）；含有氨基的化合物的亚胺（例如依据本领域已知方法通过与C_1-4醛或酮缩合而获得的亚胺）；含有氨基的化合物的氨基甲酸酯，例如Leu等人（J.Med.Chem.42:3623-3628(1999)）和Greenwald等人（J.Med.Chem.42:3657-3667(1999)）描述的那些酯；含有醇的化合物的醛缩醇或酮缩醇（例如依据本领域已知方法通过与氯甲基甲基醚或氯甲基乙基醚缩合而获得的那些缩醇）。

本发明化合物可使用本领域技术人员已知的方法或本发明新方法制得。具体来说，具有式Ⅰ或式Ⅱ的本发明化合物可如反应方案1中的反应实施例所示制得。2,5-二卤代吡啶例如5-溴-2-氯吡啶与肼反应制得5-溴-2-肼基吡啶。在耦合剂，例如BOP和NMM下，5-溴-2-肼基吡啶和取代苯甲酸如2-甲氧基苯甲酸反应制得N′-(5-溴吡啶-2-基)-2-甲氧基苯甲酰肼。N′-(5-溴吡啶-2-基)-2-甲氧基苯甲酰肼和三氯氧磷反应制得成环产物6-溴-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶。在钯催化剂，如四(三苯基膦)钯催化下，6-溴-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶与取代苯硼酸如4-甲氧基苯硼酸耦合反应制得3-(2-甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶。

反应方案1

本发明化合物可如反应方案2中的反应实施例所示制得。在钯催化剂例如四(三苯基膦)钯催化下，2,5-二卤代吡啶例如5-溴-2-氯吡啶与取代苯硼酸例如4-甲氧基苯硼酸反应制得2-氯-5-(4-甲氧基苯基)吡啶。2-氯-5-(4-甲氧基苯基)吡啶与肼反应制得2-肼基-5-(4-甲氧基苯基)吡啶。在卡特缩合剂（BOP，苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐）和碱例如N-甲基吗啡啉（NMM）存在下，2-肼基-5-(4-甲氧基苯基)吡啶和取代苯甲酸例如4-氯-2-甲氧基苯甲酸反应得到4-氯-2-甲氧基-N′-(5-(4-甲氧基苯基)吡啶-2-基)苯甲酰肼。4-氯-2-甲氧基-N′-(5-(4-甲氧基苯基)吡啶-2-基)苯甲酰肼在三氯氧磷（POCl₃）中反应制得成环化合物3-(4-氯-2-甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶，此化合物在氯化氢乙酸乙酯溶液中可成盐。

反应方案2

本发明的一个重要方面是发现了式Ⅰ或式Ⅱ的化合物是抗恶性细胞增生剂。因此，这些化合物可用于治疗多种由失控的细胞生长和异常细胞扩散而引起的临床病症，例如癌症。

本发明的另一个重要方面是发现式Ⅰ和式Ⅱ化合物对抗药性癌细胞例如乳腺癌细胞和前列腺癌细胞具有高效的抗细胞增生活性，能有效杀死这些抗药性的癌细胞。与之相比，在相同条件下，很多标准抗癌药物不能有效地杀死具有抗药性的癌细胞。因此，本发明化合物可用于治疗抗药性的癌症，例如哺乳动物的乳腺癌。

本发明还包括给动物施用有效量的式Ⅰ或式Ⅱ化合物或其可药用盐或前药的治疗方法。其中所述治疗方法是用于治疗癌症-由失控的细胞生长或异常细胞扩散而导致的疾病。这类疾病包括但不限于霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴白血病、慢性淋巴白血病、多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、维尔姆斯瘤、子宫颈癌、睾丸癌、软组织肉瘤、原发性巨球蛋白血症、膀胱癌、慢性粒细胞白血病、原发性脑癌、恶性黑素瘤、小细胞肺癌、胃癌、结肠癌、恶性胰腺胰岛瘤、恶性类癌性癌症、绒毛膜癌、蕈樣肉芽腫、头或颈癌、骨原性肉瘤、胰腺癌、急性粒细胞白血病、毛细胞白血病、横纹肌肉瘤、卡波西肉瘤、泌尿生殖系统肿瘤病、甲状腺癌、食管癌、恶性高钙血症、子宫颈增生症、肾细胞癌、子宫内膜癌、真性红细胞增多症、特发性血小板增多症、肾上腺皮质癌、皮肤癌和前列腺癌。

在实施本发明治疗方法时，给有一种或多种这些症状的病人施用有效量的药物制剂。所述药物制剂含有有效治疗浓度的式Ⅰ或式Ⅱ化合物，被配制成用于口服、静脉注射、局部或外用给药的形式，用于治疗癌症和其他疾病。给药量是有效地改善或消除一个或多个病症的药量。对于特定疾病的治疗，有效量是足以改善或以某些方式减轻与疾病有关的症状的药量。这样的药量可作为单一剂量施用，或者可依据有效的治疗方案给药。给药量也许可治愈疾病，但是给药通常是为了改善疾病的症状。一般需要反复给药来实现所需的症状改善。

在另一个实施方案中提供了一种药用组合物，其中含有抗恶性细胞增生药物作用的式Ⅰ或式Ⅱ化合物或其可药用盐与可药用载体。

本发明另一个实施方案涉及能有效地治疗癌症的药用组合物，其中包含抗恶性细胞增生剂的式Ⅰ或式Ⅱ化合物，或其可药用盐或前药，与至少一种已知的抗癌药物或抗癌药物的可药用盐联合共用。可用于抗癌联合治疗的已知抗癌药物包括但不限于烷化剂例如白消安、顺铂、丝裂霉素C和卡铂；抗有丝分裂剂例如秋水仙碱、长春碱、紫杉醉和多西他赛；拓扑异构酶Ⅰ制剂例如喜树碱和拓扑替康；拓扑异构酶Ⅱ抑制剂例如阿霉素和铭托泊普；RNA/DNA抗代谢物例如5-氮杂胞普、5-氟尿啼吮和甲氛蝶吟；DNA抗代谢物例如5-氟-2'-去氧尿苷、阿糖胞苷、羟基脲和硫代鸟嘌呤；抗体例如单抗、赫赛汀和美罗华。其他可用于抗癌组合治疗的已知抗癌药物包括马法兰、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、长春新碱、米托胍腙、表阿霉素、阿克拉霉素、博莱霉素、米托蒽醌、甲基羟基玫瑰树碱、氟达拉滨、奥曲肽、视黄酸、他莫昔芬、砒霜、吉西他滨、来曲唑、氟维司群、苯达莫司汀、普拉曲沙、培美曲塞、奈拉滨、替莫唑胺、唑来膦酸、伊立替康、伊沙匹隆、卡巴他赛、长春瑞滨、帕尼单抗、奥法木单抗(Ofatumumab)，阿瓦斯丁、伊马替尼、吉非替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼、尼罗替尼、达沙替尼、帕唑帕尼、硼替佐米、伏立诺他、罗咪酯肽、特癌适、依维莫司、萨力多胺、来那度胺和硫鸟嗓吟。

在实施本发明的方法时，本发明化合物与至少一种已知的抗癌药物可作为单一的药用组合物一起给药。另外，本发明化合物也可与至少一种已知抗癌药分开给药。在一个实施方案，本发明化合物和至少一种已知的抗癌药差不多同时给药，即所有的药物同时施用或陆续施用，只要化合物在血液中同时达到治疗浓度即可。在另外一个实施方案，本发明的化合物和至少一种已知的抗癌药根据各自的剂量方案给药，只要化合物在血液中达到治疗浓度即可。

本发明的另一个实施方案，是一种由所述化合物组成的能有效的抑制肿瘤的生物耦合物。这个能抑制肿瘤的生物耦合物由所述化合物与至少一种已知有医疗作用的抗体，如赫赛汀或美罗华，或生长素，如DGF或NGF，或细胞激素，如白细胞介素2或4，或任意能与细胞表面结合的分子组成。该抗体与其他分子能把所述化合物递送到其靶点，使之成为有效的抗癌药物。此生物耦合物也可以提高有医疗作用的抗体，如赫赛汀或美罗华的抗癌效果。

本发明的另一实施例涉及一种能有效的抑制肿瘤的药用组合物，包含抗细胞增生的式I或II化合物，或其可用药盐或前药，与放射疗法联合治疗。在此实施例，本发明化合物与放射治疗可在相同时间或不同时间给药。

本发明的另一实施例涉及一种能有效的用于癌症手术后治疗的药用组合物，包含抗细胞增生的的式I或II化合物，或其可用药盐或前药。本发明还涉及用手术切除肿瘤，然后用本发明的药用组合物治疗该哺乳动物的癌症的治疗方法。

支架植入术已成为新的标准血管成形术。然而，支架内再狭窄仍然是冠状动脉内支架植入术的主要限制。已经开发了新的办法用局部给药来进行局部血管生物学药理调制。这种办法允许在血管损伤的部位精确地和及时地应用药物。许多抗细胞增殖剂目前正在进行临床研究，包括放线菌素D，雷帕霉素或紫杉醇涂层支架(Regar E.,etal.,Br.Med.Bull.59:227-248(2001))。因此，本发明的抗细胞增殖剂也可用于防止支架内再狭窄。

本发明的药用组合物包括所有本发明化合物的含有量能有效地实现其预期目标的药品制剂。虽然每个人的需求各不相同，本领域技术人员可确定药品制剂中每个部分的最佳剂量。一般情况下，所述化合物，或其可用药盐，对哺乳动物每天口服給药，药量按照约0.0025到50毫克/公斤体重。但最好是每公斤口服给药约0.01到10毫克。如果也施用一个已知的抗癌药物，其剂量应可有效地实现其预期的目的。这些已知的抗癌药物的最佳剂量是本领域技术人员所熟知的。

单位口服剂量可以包括约0.01到50毫克，最好是约0.1到10毫克的本发明化合物。单位剂量可给予一次或多次，每天为一片或多片，每片含有约0.1到50毫克，合宜地约0.25到10毫克的本发明化合物或其溶剂化物。

在外用制剂中，本发明化合物的浓度可以是每克载体约0.01到100毫克。

本发明化合物可作为未加工药品给药。本发明化合物也可以作为含有可药用载体（包括辅料，助剂）的一个合适的药物制剂的一部分给药。这些可药用载体有利于把化合物加工成可药用的药物制剂。优选的药物制剂，特别是那些口服的和优选的给药方式类型，如片剂，锭剂和胶囊，以及适合于注射或口服的溶液，包含约0.01%到99%，最好从约0.25%到75%的活性化合物以及辅料。

本发明的范围也包括本发明化合物的无毒性可药用盐。酸加成盐由混合一个无毒性可药用酸溶液和本发明的化合物溶液而形成。所述酸例如盐酸，富马酸，马来酸，琥珀酸，乙酸，柠檬酸，酒石酸，碳酸，磷酸，草酸等。碱加成盐由混合一个无毒性可药用碱溶液和本发明的化合物溶液而形成。所述碱例如氢氧化钠，氢氧化钾，氢胆碱，碳酸钠，Tris，N-甲基葡萄糖胺等。

本发明的药物制剂可以给予任何哺乳动物，只要他们能获得本发明化合物的治疗效果。在这些哺乳动物中最为重要的是人类和兽医动物，虽然本发明不打算如此受限。

本发明的药物制剂可通过任何途径给药以达到其预期目的。例如，可以通过肠外，皮下，静脉，肌肉，腹腔内，透皮，口腔，鞘内，颅内，鼻腔或外用途径给药。作为替代或并行地，可以通过口服给药。药的剂量将根据病人的年龄，健康与体重，并行治疗的种类，治疗的频率，以及所需治疗效益来决定。

本发明的药物制剂可用已知的方式制造。例如，由传统的混合，制粒，制锭，溶解，或冷冻干燥过程制造。制造口服制剂时，可结合固体辅料和活性化合物，选择性研磨混合物。如果需要或必要时加入适量助剂后，加工颗粒混合物，获得片剂或锭剂芯。

合适的辅料特别是填料，例如糖类如乳糖或蔗糖，甘露醇或山梨醇；纤维素制剂或钙磷酸盐，例如磷酸三钙或磷酸氢钙；以及粘结剂，例如淀粉糊，包括玉米淀粉，小麦淀粉，大米淀粉，马铃薯淀粉，明胶，黄芪胶，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，或聚乙烯吡咯烷酮。如果需要，可增加崩解剂，比如上面提到的淀粉，以及羧甲基淀粉，交联聚乙烯吡咯烷酮，琼脂，或褐藻酸或其盐，如海藻酸钠。辅助剂特别是流动调节剂和润滑剂，例如，硅石，滑石，硬脂酸盐类，如硬脂酸镁或硬脂酸钙，硬脂酸或聚乙二醇。如果需要，可以给锭剂核芯提供可以抵抗胃液的合适包衣。为此，可以应用浓缩糖类溶液。这个溶液可以含有阿拉伯树胶，滑石，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇和/或二氧化钛，漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。为了制备耐胃液的包衣，可使用适当的纤维素溶液，例如醋酸纤维素邻苯二甲酸或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸。可向药片或锭剂核芯的包衣加入染料或色素。例如，用于识别或为了表征活性成分剂量的组合。

其他可口服的药物制剂包括明胶制成的压接式胶囊，以及用明胶和甘油或山梨醇等增塑剂制成的密封软胶囊。该压接式胶囊可含有颗粒形式的活性化合物，与填料例如乳糖，粘结剂例如淀粉，润滑剂例如滑石粉或硬脂酸镁，以及稳定剂混合而成。在软胶囊，活性化合物最好是溶解或悬浮在适当的液体例如油脂或液体石蜡中，其中可加入稳定剂。

合适于肠外给药的制剂包括活性化合物的水溶液，如水溶性盐的溶液和碱性溶液。此外，可施用适当的活性化合物的油性注射悬浮液。合适的亲脂性溶剂或载体包括油脂例如香油，合成脂肪酸酯例如油酸乙酯，甘油三酯或聚乙二醇400，氢化蓖麻油，或环糊精。水性注射悬浮液可含有增加悬浮液黏度的物质，例如羧甲基纤维素钠，山梨醇，或葡聚糖。也可以含有悬浮稳定剂。

根据本发明的一个方面，本发明化合物制成的外用和肠外制剂可应用于治疗皮肤癌。

本发明的外用制剂可通过优选合适的载体来制成油剂，霜剂，乳液剂，药膏等。合适的载体包括植物或矿物油，白矿油（白软石蜡），支链脂肪或油脂，动物脂肪和高分子醇（大于C₁₂）。优选的载体是活性成分能溶解在其中的那些载体。也可包括乳化剂，稳定剂，保湿剂和抗氧化剂，以及如果需要的话，给予颜色或香味的试剂。此外，这些外用制剂可包含透皮渗透增强剂。这种增强剂的例子可参见美国专利号3，989，816和4，444，762。

霜剂优选用矿物油，自乳化蜂蜡和水的混合物配制，与溶解于少量油例如杏仁油的活性成分混合而成。一个典型的霜剂例子包括约40份水，20份蜂蜡，40份矿物油和1份杏仁油。

药膏可以这样配制，将含有活性成分的植物油例如杏仁油和温热的软石蜡混合，然后使该混合物冷却。一个典型的药膏例子包括约30％重量的杏仁油和70％重量的白软石蜡。

下列实施例是举例说明，而不是限制本发明的方法和制剂。其他对于本领域技术人员来说是显而易见的，和在临床治疗中通常会遇到的对各种条件和参数的适当修改和改进，都在本发明的精神和范围内。

实施例

一般性说明

所用试剂均是商品品质。溶剂均按照标准方法干燥纯化。质谱分析数据用电喷雾的单四级杆质谱仪测定（平台Ⅱ，安捷伦6110）。氢谱由温度300K下的Brücker AMX300兆核磁仪测定。化学位移记录为以TMS作为内标（0.00ppm）从低场始以ppm为单位，耦合常数J值以赫兹为单位。

实施例1

3-(2-甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶

a)5-溴-2-肼基吡啶。向烧瓶中加入5-溴-2-氯吡啶（11.5g,60mmol）和100mL水合肼，此混合物在氩气保护下回流搅拌2小时。待冷却至室温后，过滤收集滤饼，滤饼用水洗（50mL×3），干燥后得到黄色固体目标化合物（8.30g,74.4%）。MS:m/z188.0[M+H]⁺。

b)N′-(5-溴吡啶-2-基)-2-甲氧基苯甲酰肼。向5-溴-2-肼基吡啶（7.1g,38mmol）和2-甲氧基苯甲酸（7.0g,46mmol）的二氯甲烷（100mL）溶液中加入苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐（BOP,25.2g,57mmol）和N-甲基吗啡啉（NMM,13.4g,0.10mol）。此混合物在室温下搅拌2小时。过滤收集滤饼，滤饼用二氯甲烷洗（50mL×3），干燥后得到黄色固体目标化合物（8.23g,67.5%）。MS:m/z 322.1[M+H]⁺。

c)6-溴-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶。向烧瓶中加入N′-(5-溴吡啶-2-基)-2-甲氧基苯甲酰肼（5.0g,15.6mmol）和三氯氧磷（50mL），加热到100℃搅拌10小时，待冷却至室温后，将得到的混合物倒入到约200g的冰中。用固体NaHCO₃调整其pH值到9。过滤收集沉淀物，经柱层析纯化（石油醚/乙酸乙酯=1/1）得到黄色固体目标产物（2.8g,59%）。¹H NMR(DMSO-d₆):8.28(m,1H),7.86(dd,J=9.6和0.9Hz,1H),7.65-7.52(m,3H),7.30(d,J=8.1Hz,1H),7.19(m,1H),3.84(s,3H)。

d)3-(2-甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶。向烧瓶中加入6-溴-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶（151mg,0.5mmol），4-甲氧基苯硼酸（80mg,0.5mmol），四(三苯基膦)钯（Pd(PPh₃)₄,5.8mg,0.005mmol），碳酸铯（Cs₂CO₃,326mg,1.0mmol），1,4-二氧六环（10mL）和水（2mL）。将此混合物加热到100℃在氩气保护下搅拌10小时。待冷却至室温后，蒸除溶剂，得到的粗产物经柱层析纯化（石油醚/乙酸乙酯=1/1）得到黄色固体目标化合物（140mg,84.2%）。¹H NMR(DMSO-d₆):8.06(m,1H),7.90(dd,J=9.5和0.9Hz,1H),7.75(dd,J=9.6和1.8Hz,1H),7.67-7.62(m,4H),7.32(d,J=8.1Hz,1H),7.19(t,J=7.5Hz,1H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),3.85(s,3H),3.80(s,3H)。MS:m/z332.2[M+H]⁺。

以下化合物应用类似于所描述的实施例1d的合成方法制得，起始原料为6-溴-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶和相应的苯硼酸或吡啶硼酸或嘧啶硼酸。

实施例2

3-(2-甲氧基苯基)-6-(3-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶

¹H NMR(DMSO-d₆):8.16(m,1H),7.94(dd,J=9.6和1.2Hz,1H),7.79(dd,J=9.6和1.5Hz,1H),7.67-7.61(m,2H),7.43-7.17(m,5H),6.99(m,1H),3.87(s,3H),3.83(s,3H)。MS:m/z332.2[M+H]⁺。

实施例3

3,6-双(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶

¹H NMR(DMSO-d₆):7.93(m,1H),7.86(dd,J=9.6和1.2Hz,1H),7.65-7.56(m,3H),7.44-7.35(m,2H),7.29(d,J=8.1Hz,1H),7.20-7.14(m,2H),7.05(m,1H),3.84(s,3H),3.79(s,3H)。MS:m/z332.2[M+H]⁺。

实施例4

6-(2-氟-4-甲基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶

¹H NMR(DMSO-d₆):8.07(s,1H),7.94(d,J=9.6和1.2Hz,1H),7.63-7.61(m,3H),7.50(t,J=8.1Hz,1H),7.30(d,J=8.1Hz,1H),7.21-7.13(m,3H),3.83(s,3H),2.36(s,3H)。MS:m/z334.2[M+H]⁺。

实施例5

6-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶

¹H NMR(DMSO-d₆):8.04(m,1H),7.91(dd,J=9.6和0.9Hz,1H),7.75(dd,J=9.6和1.5Hz,1H),7.68-7.62(m,2H),7.53-7.49(m,2H),7.32(d,J=8.1Hz,1H),7.20(t,J=8.0Hz,1H),7.03(d,J=9.0Hz,1H),3.86(s,3H),3.82(s,3H),2.21(s,3H)。MS:m/z346.2[M+H]⁺。

实施例6

6-(4-异丙氧基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶

¹H NMR(DMSO-d₆):8.05(m,1H),7.91(dd,J=9.6和0.9Hz,1H),7.75(dd,J=9.6和1.5Hz,1H),7.64-7.59(m,4H),7.32(d,J=8.4Hz,1H),7.19(t,J=7.5Hz,1H),7.01(d,J=9.0Hz,2H),4.66(m,1H),3.85(s,3H),1.28(d,J=6.0Hz,6H)。MS:m/z360.2[M+H]⁺。

实施例7

6-(4-乙基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶

¹H NMR(DMSO-d₆):8.10(m,1H),7.94(dd,J=9.5和1.2Hz,1H),7.77(dd,J=10.5和1.8Hz,1H),7.64-7.60(m,4H),7.34-7.30(m,3H),7.19(t,J=7.5Hz,1H),3.85(s,3H),2.65(q,J=7.5Hz,2H),1.20(t,J=7.5Hz,3H)。MS:m/z330.2[M+H]⁺。

实施例8

6-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶

¹H NMR(DMSO-d₆):7.87(dd,J=9.3和1.2Hz,1H),7.77(m,1H),7.64-7.59(m,2H),7.42(dd,J=9.5和1.5Hz,1H),7.26(d,J=8.1Hz,1H),7.21-7.14(m,2H),6.91(m,1H),6.84(m,1H),3.82(s,3H),3.77(s,3H),2.29(s,3H)。MS:m/z346.2[M+H]⁺。

实施例9

6-(4-苄氧基-3-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶

¹H NMR(DMSO-d₆):8.13(m,1H),7.91(dd,J=9.6和1.8Hz,1H),7.78(dd,J=9.6和1.8Hz,1H),7.67-7.61(m,2H),7.47-7.11(m,10H),5.14(s,2H),3.89(s,3H),3.87(s,3H)。MS:m/z438.2[M+H]⁺。

实施例10

3-(2-甲氧基苯基)-6-(4-甲基-3-硝基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶

¹H NMR(DMSO-d₆):8.36(m,1H),8.30(d,J=1.8Hz,1H),8.01-7.95(m,2H),7.84(dd,J=9.6和1.2Hz,1H),7.68-7.59(m,3H),7.22(d,J=8.1Hz,1H),7.20(t,J=7.5Hz,1H),3.85(s,3H),2.54(s,3H)。MS:m/z361.2[M+H]⁺。

实施例11

3-(2-甲氧基苯基)-6-(4-三氟甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶

¹H NMR(DMSO-d₆):8.22(m,1H),7.96(dd,J=9.6和1.2Hz,1H),7.86-7.80(m,3H),7.68-7.62(m,2H),7.47(d,J=8.1Hz,2H),7.31(d,J=8.1Hz,1H),7.19(t,J=8.0Hz,1H),3.85(s,3H)。MS:m/z386.1[M+H]⁺。

实施例12

6-(3-羟基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶

¹H NMR(DMSO-d₆):9.64(s,1H),8.02(m,1H),7.93(dd,J=9.6和0.9Hz,1H),7.74-7.61(m,3H),7.32(m,1H),7.27(d,J=7.8Hz,1H),7.20(m,1H),7.10(m,1H),7.02(t,J=2.0Hz,1H),6.83-6.80(m,1H),3.86(s,3H)。MS:m/z318.1[M+H]⁺。

实施例13

6-(4-羟基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶

¹H NMR(DMSO-d₆):9.66(s,1H),7.99(m,1H),7.89(dd,J=9.6和0.9Hz,1H),7.72(dd,J=9.6和1.8Hz,1H),7.64-7.60(m,2H),7.51(d,J=6.6Hz,2H),7.33(d,J=8.1Hz,1H),7.19(t,J=7.2Hz,1H),6.86(d,J=6.6Hz,2H),3.85(s,3H)。MS:m/z318.2[M+H]⁺。

实施例14

6-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶

¹H NMR(DMSO-d₆):8.08(m,1H),7.90(dd,J=9.6和0.9Hz,1H),7.73(dd,J=9.6和1.8Hz,1H),7.67-7.60(m,2H),7.32-7.29(m,2H),7.21-7.17(m,2H),7.01(d,J=8.1Hz,1H),6.07(s,2H),3.84(s,3H)。MS:m/z346.2[M+H]⁺。

实施例15

3-(2-甲氧基苯基)-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶

¹H NMR(DMSO-d₆):8.51(d,J=2.1Hz,1H),8.22(s,1H),8.06(dd,J=8.7和1.8Hz,1H),7.95(dd,J=9.6和0.9Hz,1H),7.77(dd,J=9.6和1.5Hz,1H),7.67-7.62(m,2H),7.31(d,J=8.1Hz,1H),7.19(t,J=7.7Hz,1H),6.93(d,J=8.1Hz,1H),3.90(s,3H),3.86(s,3H)。MS:m/z333.2[M+H]⁺。

实施例16

6-(4-乙氧基-3-甲基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶

¹H NMR(DMSO-d₆):8.03(s,1H),7.90(d,J=8.7Hz,1H),7.75(m,1H),7.68-7.62(m,2H),7.49-7.46(m,2H),7.32(d,J=8.1Hz,1H),7.19(t,J=8.0Hz,1H),7.01(d,J=9.0Hz,1H),4.07(q,J=6.9Hz,2H),3.86(s,3H),2.21(s,3H),1.36(t,J=6.9Hz,3H)。MS:m/z360.2[M+H]⁺。

实施例17

6-(4-二甲氨基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶

¹H NMR(DMSO-d₆):7.96(m,1H),7.88(dd,J=9.6和0.9Hz,1H),7.75(dd,J=9.6和1.8Hz,1H),7.68-7.60(m,2H),7.55-7.50(m,2H),7.32(d,J=8.1Hz,1H),7.19(t,J=7.5Hz,1H),6.83-6.77(m,2H),3.86(s,3H),2.94(s,6H)。MS:m/z345.2[M+H]⁺。

实施例18

3-(2-甲氧基苯基)-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶

¹H NMR(DMSO-d₆):8.95(s,2H),8.42(m,1H),7.99(dd,J=9.6和0.9Hz,1H),7.80(dd,J=9.6和1.5Hz,1H),7.67-7.64(m,2H),7.30(d,J=8.1Hz,1H),7.18(t,J=7.1Hz,1H),3.97(s,3H),3.86(s,3H)。MS:m/z334.1[M+H]⁺。

实施例19

6-(3-氯-4-甲基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶

¹H NMR(DMSO-d₆):8.23(m,1H),7.93(dd,J=9.6和1.5Hz,1H),7.81-7.77(m,2H),7.68-7.61(m,3H),7.51(m,1H),7.32(d,J=7.8Hz,1H),7.20(m,1H),3.84(s,3H),2.37(s,3H)。MS:m/z350.1[M+H]⁺。

实施例20

6-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶

¹H NMR(DMSO-d₆):9.23(s,1H),7.94-7.88(m,2H),7.72-7.61(m,3H),7.33(d,J=8.1Hz,1H),7.20(t,J=7.5Hz,1H),7.11-7.00(m,3H),3.86(s,3H),3.80(s,3H)。MS:m/z348.2[M+H]⁺。

实施例21

6-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶

¹H NMR(DMSO-d₆):8.42(m,1H),8.02-7.97(m,2H),7.85(m,1H),7.68-7.57(m,3H),7.45(m,1H),7.32(m,1H),7.21(m,1H),4.04(s,3H),3.89(s,3H)。MS:m/z377.1[M+H]⁺。

实施例22

3-(2-甲氧基苯基)-6-(4-甲基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶

向6-溴-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶（100mg,0.329mmol），甲苯（20mL）和水（5mL）的溶液中加入4-甲基苯硼酸（67.1mg,0.493mmol），Pd(PPh₃)₄（18.4mg,0.016mmol）和Cs₂CO₃（55.3mg,0.658mmol）。将此混合物加热至回流在氩气保护下过夜。待冷却至室温后，过滤，收集的滤液用水洗（50mL×2），再用无水硫酸钠干燥，蒸发除去溶剂，得到的粗产物经柱层析纯化（石油醚/乙酸乙酯=1/1）得到黄色固体目标产物（89.5mg,50.6%）。¹H NMR(DMSO-d₆):8.09(m,1H),7.93(dd,J=9.6和0.9Hz,1H),7.77(d,J=9.6和1.8Hz,1H),7.64-7.58(m,4H),7.33-7.28(m,3H),7.19(t,J=7.2Hz,1H),3.85(s,3H),2.35(s,3H)。MS:m/z316.2[M+H]⁺。

以下化合物应用类似于所描述的实施例22的合成方法制得，起始原料为6-溴-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶和相应的苯硼酸。

实施例23

3-(2-甲氧基苯基)-6-(3-甲基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶

¹H NMR(DMSO-d₆):8.11(m,1H),7.93(dd,J=9.6和0.9Hz,1H),7.77(d,J=9.6和1.8Hz,1H),7.63(m,2H),7.51-7.47(m,2H),7.40-7.31(m,2H),7.25-7.17(m,2H),3.86(s,3H),2.37(s,3H)。MS:m/z316.2[M+H]⁺。

实施例24

3-(2-甲氧基苯基)-6-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶

¹H NMR(DMSO-d₆):8.14(m,1H),7.95(dd,J=9.6和1.2Hz,1H),7.79(dd,J=9.6和1.8Hz,1H),7.72-7.62(m,4H),7.52-7.42(m,3H),7.32(d,J=7.8Hz,1H),7.17(t,J=8.0Hz,1H),3.86(s,3H)。MS:m/z302.2[M+H]⁺。

实施例25

6-(2,4-二甲基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶

¹H NMR(DMSO-d₆):7.88(dd,J=9.6和0.9Hz,1H),7.79(m,1H),7.62-7.59(m,2H),7.43(dd,J=9.6和1.8Hz,1H),7.26(d,J=8.1Hz,1H),7.19-7.14(m,3H),7.08(d,J=7.5Hz,1H),3.82(s,3H),2.31(s,3H),2.24(s,3H)。MS:m/z330.2[M+H]⁺。

实施例26

6-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶

¹H NMR(DMSO-d₆):8.19(s,1H),7.92(d,J=9.6Hz,1H),7.82-7.76(m,2H),7.69-7.62(m,3H),7.33-7.17(m,3H),3.90(s,3H),3.84(s,3H)。MS:m/z366.1[M+H]⁺。

实施例27

3-(2-甲氧基苯基)-6-(4-三氟甲基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶

¹H NMR(DMSO-d₆):8.31(s,1H),8.01-7.94(m,3H),7.85-7.82(m,3H),7.68-7.63(m,2H),7.32(d,J=9.0Hz,1H),7.17(t,J=7.5Hz,1H),3.85(s,3H)。MS:m/z370.1[M+H]⁺。

实施例28

6-(3-甲氧基-4-甲基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶

¹H NMR(DMSO-d₆):8.15(m,1H),7.93(dd,J=9.6和0.9Hz,1H),7.80(dd,J=9.6和1.8Hz,1H),7.67-7.61(m,2H),7.32(d,J=8.1Hz,1H),7.25-7.14(m,4H),3.88(s,6H),2.18(s,3H)。MS:m/z346.2[M+H]⁺。

实施例29

3-(2-甲氧基苯基)-6-(3,4,5-三甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶

¹H NMR(DMSO-d₆):8.20(m,1H),7.93(dd,J=9.6和0.9Hz,1H),7.81(dd,J=9.6和1.8Hz,1H),7.67-7.62(m,2H),7.32(d,J=8.1Hz,1H),7.19(t,J=7.5Hz,1H),6.93(s,2H),3.92(s,3H),3.87(s,6H),3.69(s,3H)。MS:m/z392.2[M+H]⁺。

实施例30

6-(3,5-二甲基-4-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶

¹H NMR(DMSO-d₆):8.11(m,1H),7.96(dd,J=9.6和0.9Hz,1H),7.79(dd,J=9.6和1.8Hz,1H),7.70-7.67(m,2H),7.41-7.36(m,3H),7.25(t,J=8.0Hz,1H),3.91(s,3H),3.73(s,3H),2.33(s,6H)。MS:m/z360.2[M+H]⁺。

实施例31

6-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶

¹H NMR(DMSO-d₆):8.12(m,1H),7.91(dd,J=9.6和0.9Hz,1H),7.78(dd,J=9.6和1.5Hz,1H),7.66-7.61(m,2H),7.31(d,J=8.4Hz,1H),7.23-7.16(m,3H),7.05(d,J=8.4Hz,1H),3.89(s,3H),3.85(s,3H),3.79(s,3H)。MS:m/z362.2[M+H]⁺。

实施例32

6-(3,4-二甲基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶

¹H NMR(DMSO-d₆):8.07(m,1H),7.92(dd,J=9.6和0.9Hz,1H),7.75(dd,J=9.6和1.8Hz,1H),7.64-7.62(m,2H),7.47(s,1H),7.40(d,J=8.0Hz,1H),7.31(d,J=8.1Hz,1H),7.24-7.16(m,2H),3.85(s,3H),2.27(s,3H),2.25(s,3H)。MS:m/z330.2[M+H]⁺。

实施例33

6-(3-氟-4-甲基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶

¹H NMR(DMSO-d₆):8.22(m,1H),7.93(dd,J=9.6和1.2Hz,1H),7.79(dd,J=9.6和1.5Hz,1H),7.67-7.30(m,6H),7.19(t,J=7.5Hz,1H),3.84(s,3H),2.27(s,3H)。MS:m/z334.2[M+H]⁺。

实施例34

6-(4-己氧基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶

¹H NMR(DMSO-d₆):8.04(m,1H),7.91(dd,J=9.6和0.9Hz,1H),7.75(dd,J=9.6和1.5Hz,1H),7.63-7.60(m,4H),7.31(d,J=8.4Hz,1H),7.19(t,J=7.2Hz,1H),7.02(d,J=8.7Hz,2H),4.00(t,J=6.6Hz,2H),3.85(s,3H),1.76-1.67(m,2H),1.44-1.28(m,6H),0.88(t,J=6.9Hz,3H)。MS:m/z402.2[M+H]⁺。

实施例35

6-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶

¹H NMR(DMSO-d₆):8.18(m,1H),7.92(dd,J=9.6和0.9Hz,1H),7.78(dd,J=9.6和1.8Hz,1H),7.68-7.62(m,3H),7.52(m,1H),7.32-7.16(m,3H),3.88(s,3H),3.84(s,3H)。MS:m/z350.2[M+H]⁺。

实施例36

6-(2,4-二甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶

¹H NMR(DMSO-d₆):7.88-7.19(m,2H),7.66-7.53(m,3H),7.30(d,J=8.4Hz,2H),7.18(t,J=7.5Hz,1H),6.70(d,J=2.4Hz,1H),6.62(dd,J=8.4和2.4Hz,1H),3.84(s,3H),3.81(s,3H),3.79(s,3H)。MS:m/z362.2[M+H]⁺。

实施例37

6-(4-苄氧基-3-甲基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶

¹H NMR(DMSO-d₆):8.05(s,1H),7.90(d,J=9.6Hz,1H),7.75(d,J=9.6Hz,1H),7.64-7.61(m,2H),7.52-7.30(m,8H),7.19(t,J=8.1Hz,1H),7.10(d,J=8.4Hz,1H),5.18(s,2H),3.86(s,3H),2.27(s,3H)。MS:m/z422.2[M+H]⁺。

实施例38

6-(4-乙氧基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶

¹H NMR(DMSO-d₆):8.05(m,1H),7.91(dd,J=9.6和1.2Hz,1H),7.76(dd,J=9.6和1.8Hz,1H),7.67-7.61(m,4H),7.32(d,J=8.1Hz,1H),7.19(t,J=7.5Hz,1H),7.02(d,J=8.7Hz,2H),4.06(q,J=6.9Hz,2H),3.85(s,3H),1.34(t,J=6.9Hz,3H)。MS:m/z346.2[M+H]⁺。

实施例39

3-(2-甲氧基苯基)-6-(4-硝基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶

¹H NMR(DMSO-d₆):8.40(s,1H),8.32-8.30(m,2H),8.04-7.86(m,4H),7.66-7.63(m,2H),7.34-7.17(m,2H),3.85(s,3H)。MS:m/z347.1[M+H]⁺。

实施例40

6-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶

¹H NMR(DMSO-d₆):8.37(m,1H),8.31(m,1H),8.09(dd,J=9.0和2.4Hz,1H),8.02(d,J=9.6Hz,1H),7.88(dd,J=9.6和1.8Hz,1H),7.71-7.69(m,2H),7.52(d,J=8.7Hz,1H),7.38(d,J=8.7Hz,1H),7.26(t,J=7.5Hz,1H),4.03(s,3H),3.91(s,3H)。MS:m/z377.1[M+H]⁺。

实施例41

6-(4-羟基-3-甲基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶

¹H NMR(DMSO-d₆):9.58(s,1H),7.96(s,1H),7.88(d,J=9.6Hz,1H),7.72(d,J=9.6Hz,1H),7.67-7.60(m,2H),7.40(s,1H),7.35(d,J=8.1Hz,2H),7.19(t,J=7.5Hz,1H),6.86(d,J=5.2Hz,1H),3.85(s,3H),2.17(s,3H)。MS:m/z332.2[M+H]⁺。

实施例42

6-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-3-(2-甲氧基-5-硝基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶

在冰盐浴(-15℃)下，向烧瓶中加入3-(2-甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶（100mg,0.3mmol）和浓硫酸（5mL），保持同样的温度条件，加入硝酸（20mg,0.3mmol），搅拌1小时，向反应混合物中加入30g冰，用固体NaHCO₃将该混合物的pH调至9。过滤收集滤饼，滤饼用甲醇洗（10mL×3），干燥后得到黄色固体目标化合物（50mg,37%）。¹H NMR(DMSO-d₆):8.56-8.47(m,3H),8.25(m,1H),7.98-8.07(m,2H),7.87(dd,J=9.3和1.2Hz,1H),7.55(d,J=9.3Hz,1H),7.47(d,J=8.7Hz,1H),3.99(s,3H),3.97(s,3H)。MS:m/z422.1[M+H]⁺。

实施例43

6-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶

向烧瓶中加入6-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶（100mg,0.27mmol），二氯化亚锡（300mg,1.35mmol）和甲醇（10mL）。将此混合物加热到50℃在氩气保护下搅拌4小时。加入适量的固体NaHCO₃调整混合物的pH值至9左右，减压蒸发除掉溶剂得到粗产物，经柱层析纯化（石油醚/乙酸乙酯=1/1）得到黄色固体目标化合物（28.5mg,31.2%）。¹H NMR(DMSO-d₆):7.99(s,1H),7.87(d,J=9.6Hz,1H),7.75(d,J=9.6Hz,1H),7.67-7.61(m,2H),7.32(d,J=8.4Hz,1H),7.19(t,J=7.5Hz,1H),7.07(d,J=1.8Hz,1H),7.02(dd,J=8.1和1.8Hz,1H),6.71(d,J=8.1Hz,1H),5.00(s,2H),3.89(s,3H),3.85(s,3H)。MS:m/z347.2[M+H]⁺。

实施例44应用类似于所描述的实施例43的合成方法制得，起始原料为3-(2-甲氧基苯基)-6-(4-甲基-3-硝基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶。

实施例44

6-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶

¹H NMR(DMSO-d₆):7.90-7.89(m,2H),7.61-7.69(m,3H),7.33(d,J=8.1Hz,1H),7.21(t,J=7.5Hz,1H),7.02(d,J=8.4Hz,1H),6.86(d,J=1.8Hz,1H),6.77(dd,J=7.5和1.8Hz,1H),5.01(s,2H),3.86(s,3H),2.08(s,3H)。MS:m/z331.2[M+H]⁺。

实施例45

6-(3-氨基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶盐酸盐

a)6-(3-(叔丁基羰基氨基)苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶。应用类似于所描述的实施例22的合成方法制得，起始原料为6-溴-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶和3-(叔丁基羰基氨基)苯硼酸。黄色固体（78mg,22.0%）。MS:m/z417.2[M+H]⁺。

b)6-(3-氨基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶盐酸盐。6-(3-(叔丁基羰基氨基)苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶（78mg,0.19mmol）和氯化氢乙酸乙酯溶液（2M,20mL）在室温下搅拌3小时。减压浓缩得到粗产物，在甲醇/乙酸乙酯中重结晶后得到黄色固体目标化合物（9.8mg,15%）。¹H NMR(DMSO-d₆):8.36(s,1H),8.16(d,J=8.1Hz,1H),8.05(d,J=8.1Hz,1H),7.78-7.60(m,5H),7.49(d,J=6.9Hz,1H),7.37(d,J=7.8Hz,1H),7.23(t,J=6.6Hz,1H),3.92(s,3H)。MS:m/z317.2[M+H]⁺。

实施例46

6-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶盐酸盐

6-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶（80mg,0.21mmol），铁粉（59mg,1.06mmol）和NH₄Cl（6mg,0.11mmol）在乙醇（10mL）和水（10mL）中的混合物在70°C下搅拌3小时。在50°C下减压蒸发除去乙醇，用乙酸乙酯萃取（40mL×4）。收集的有机相用无水Na₂SO₄干燥过滤，滤液减压浓缩，将得到的固体溶于氯化氢乙酸乙酯（2M,20mL）溶液中，在室温下搅拌30分钟，浓缩干燥后得到黄色固体目标化合物（7.45mg,10.2%）。¹H NMR(DMSO-d₆):8.14(m,1H),8.05(dd,J=9.6和0.9Hz,1H),7.88(dd,J=9.6和1.5Hz,1H),7.71-7.58(m,4H),7.35(d,J=8.1Hz,1H),7.26-7.19(m,2H),3.92(s,3H),3.89(s,3H)。MS:m/z347.2[M+H]⁺。

实施例47应用类似于所描述的实施例46的合成方法制得，起始原料为3-(2-甲氧基苯基)-6-(4-硝基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶。

实施例47

6-(4-氨基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶盐酸盐

¹H NMR(DMSO-d₆):8.44(s,1H),8.14(s,2H),7.84(d,J=8.7Hz,2H),7.74-7.65(m,2H),7.46(d,J=8.7Hz,2H),7.36(d,J=8.1Hz,1H),7.23(t,J=7.2Hz,1H),3.88(s,3H)。MS:m/z317.2[M+H]⁺。

实施例48

6-(4-甲氨基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶盐酸盐

a)6-(4-(叔丁基羰基氨基)苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶。6-(4-氨基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶（110mg,0.31mmol），二碳酸二叔丁酯（126mg,1.25mmol）和三乙胺在二氯甲烷（40mL）中的混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用水洗再用乙酸乙酯（100mL×4）萃取。收集的有机相用无水Na₂SO₄干燥过滤。滤液减压浓缩得到黄色固体目标化合物（120mg,93.0%）。MS:m/z417.2[M+H]⁺。

b)6-(4-(N-甲基叔丁基羰基氨基)苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶。在0°C下向6-(4-叔丁基羰基氨基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶（120mg,0.29mmol）在干燥的四氢呋喃（20mL）中的混合物中加入NaH（12mg,0.32mmol），搅拌2小时。向反应混合物中滴加碘甲烷（164mg,1.5mmol）的四氢呋喃（8mL）溶液，在室温下搅拌过夜。反应混合物用饱和的氯化铵溶液淬灭（20mL），用乙酸乙酯萃取（100mL×3）。收集的有机相用无水Na₂SO₄干燥过滤，滤液浓缩，经制备薄板层析纯化得到黄色固体目标化合物（38mg,31%）。MS:m/z431.3[M+H]⁺。

c)6-(4-甲氨基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶盐酸盐。应用类似于所描述的实施例45b的合成方法制得，起始原料为6-(4-(N-甲基叔丁基羰基氨基)苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶。黄色固体。¹H NMR(DMSO-d₆):8.34(s,1H),8.18-8.09(m,2H),7.73-7.65(m,4H),7.36(d,J=8.4Hz,1H),7.26-7.13(m,3H),3.88(s,3H),2.82(s,3H)。MS:m/z331.1[M+H]⁺。

实施例49

3-(4-氯-2-甲氧基苯基)-6-(3-氟-4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶

a)6-氯-3-(4-氯-2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶。应用类似于所描述的实施例1a-1c的合成方法制得，起始原料为2,5-二氯吡啶和2-甲氧基-4-氯苯甲酸。黄色固体。¹H NMR(DMSO-d₆):8.37(s,1H),7.92(dd,J=9.6和0.9Hz,1H),7.60(d,J=8.4Hz,1H),7.49(dd,J=9.6和1.8Hz,1H),7.39(s,1H),7.24(dd,J=8.1和1.8Hz,1H),3.86(s,3H)。MS:m/z294.0[M+H]⁺。

b)3-(4-氯-2-甲氧基苯基)-6-(3-氟-4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶。应用类似于所描述的实施例1d的合成方法制得，起始原料为6-氯-3-(4-氯-2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶和3-氟-4-甲氧基苯硼酸。白色固体。¹H NMR(DMSO-d₆):8.29(m,1H),7.92(dd,J=9.6和0.9Hz,1H),7.80(dd,J=9.6和1.8Hz,1H),7.71-7.62(m,2H),7.56(m,1H),7.54(t,J=1.2Hz,1H),7.40-7.23(m,2H),3.88(s,3H),3.87(s,3H)。MS:m/z384.2[M+H]⁺。

实施例50应用类似于所描述的实施例22的合成方法制得，起始原料为6-氯-3-(4-氯-2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶和2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺。

实施例50

6-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-3-(4-氯-2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶

¹H NMR(CD₃OD):7.94(s,1H),7.83-7.76(m,2H),7.61(d,J=8.4Hz,1H),7.34(s,1H),7.24(d,J=6.6Hz,1H),6.99-6.90(m,3H),4.09(s,3H),3.88(s,3H)。MS:m/z381.1[M+H]⁺。

实施例51

6-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶

a)6-氯-3-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶。应用类似于所描述的实施例1a-1c的合成方法制得，起始原料为2,5-二氯吡啶和2-甲氧基-4-甲基苯甲酸。黄色固体。MS:m/z274.1[M+H]⁺。

b)6-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶。应用类似于所描述的实施例1d的合成方法制得，起始原料为6-氯-3-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶和2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯酚。黄色固体。¹H NMR(DMSO-d₆):9.23(s,1H),7.91-7.86(m,2H),7.69(dd,J=9.6和1.5Hz,1H),7.49(d,J=7.5Hz,1H),7.16-6.99(m,5H),3.84(s,3H),3.80(s,3H),2.45(s,3H)。MS:m/z362.2[M+H]⁺。

以下化合物应用类似于所描述的实施例1d的合成方法制得，起始原料为6-氯-3-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶和相应的取代苯硼酸。

实施例52

6-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶

¹H NMR(CD₃OD):7.80(s,1H),7.71(d,J=9.3Hz,1H),7.64(d,J=9.3Hz,1H),7.43(d,J=7.8Hz,1H),7.06(s,1H),6.96(d,J=7.8Hz,1H),6.90(s,1H),6.81(s,2H),3.83(s,3H),3.81(s,3H),2.45(s,3H)。MS:m/z361.2[M+H]⁺。

实施例53

6-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶

¹H NMR(DMSO-d₆):8.11(s,1H),7.86(d,J=9.0Hz,1H),7.74(dd,J=9.6和1.5Hz,1H),7.62(dd,J=12.9和2.1Hz,1H),7.50-7.43(m,2H),7.23(t,J=9.0Hz,1H),7.11(s,1H),6.98(d,J=7.5Hz,1H),3.85(s,3H),3.80(s,3H),2.43(s,3H)。MS:m/z364.2[M+H]⁺。

实施例54

3-(2-甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶

应用类似于所描述的实施例1a-1d的合成方法制得，起始原料为2,5-二溴-4-甲基吡啶，2-甲氧基苯甲酸和4-甲氧基苯硼酸。黄色固体。¹H NMR(DMSO-d₆):7.75(s,1H),7.64-7.57(m,3H),7.34(d,J=8.7Hz,2H),7.25(d,J=7.8Hz,1H),7.16(t,J=7.2Hz,1H),7.02(d,J=8.7Hz,2H),3.82(s,3H),3.79(s,3H),2.26(s,3H)。MS:m/z346.2[M+H]⁺。

实施例55

3-(2-甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶

应用类似于所描述的实施例1a-1d的合成方法制得，起始原料为2,5-二溴-3-甲基吡啶，2-甲氧基苯甲酸和4-甲氧基苯硼酸。黄色固体。¹H NMR(DMSO-d₆):7.90(s,1H),7.67-7.58(m,5H),7.31(d,J=8.1Hz,1H),7.19(t,J=6.9Hz,1H),7.03(d,J=9.0Hz,2H),3.84(s,3H),3.79(s,3H),2.65(s,3H)。MS:m/z346.2[M+H]⁺。

实施例56

6-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶

应用类似于所描述的实施例1a-1d的合成方法制得，起始原料为2,5-二氯吡啶，2-甲氧基苯甲酸和2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯酚。¹HNMR(DMSO-d₆):9.25(s,1H),8.06(m,1H),7.90(dd,J=9.6和0.6Hz,2H),7.76(dd,J=9.6和1.5Hz,2H),7.66-7.62(m,2H),7.32(d,J=8.4Hz,1H),7.16-7.22(m,2H),7.07-7.11(m,1H),6.86(d,J=8.1Hz,1H),3.89(s,3H),3.86(s,3H)。MS:m/z348.2[M+H]⁺。

实施例57

3-(4-氯-2-甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶

a)2-氯-5-(4-甲氧基苯基)吡啶。向烧瓶中加入4-甲氧基苯硼酸（1.0g,6.8mmol），5-溴-2-氯吡啶（1.0g,5.2mmol），Pd(PPh₃)₄（50mg,0.043mmol），碳酸钾（1.08g,7.8mmol），1,4-二氧六环（40mL）和水（4mL）。将混合物加热到100℃在氩气的保护下搅拌20小时，蒸发得到粗产物，经柱层析纯化（石油醚/乙酸乙酯=40/1）得到白色固体目标化合物（1.0g,88%）。MS:m/z220.0[M+H]⁺。

b)2-肼基-5-(4-甲氧基苯基)吡啶。在室温下，向圆底烧瓶中加入2-氯-5-(4-甲氧基苯基)吡啶（260mg,1.19mmol）和水合肼（4mL），将反应混合物加热到100℃搅拌48小时。待冷却至室温，将其冷藏3小时。将析出的沉淀过滤，用冷水洗，干燥得到灰色固体目标化合物（200mg,78.0%）。MS:m/z216.1[M+H]⁺。

c)4-氯-2-甲氧基-N′-(5-(4-甲氧基苯基)吡啶-2-基)苯甲酰肼。2-肼基-5-(4-甲氧基苯基)吡啶（200mg,0.93mmol），4-氯-2-甲氧基苯甲酸（210mg,1.12mmol），BOP（500mg,1.12mmol）和NMM（330mg,3.27mmol）在DCM（9mL）中的溶液在室温氮气保护下搅拌过夜。将反应混合物过滤，滤饼用二氯甲烷洗，干燥得到白色固体目标化合物（290mg,81.2%），未经进一步纯化直接用于下一步反应。MS:m/z384.2[M+H]⁺。

d)3-(4-氯-2-甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶。向烧瓶中加入粗品4-氯-2-甲氧基-N′-(5-(4-甲氧基苯基)吡啶-2-基)苯甲酰肼和三氯氧磷（13mL），加热到80～100℃搅拌过夜。蒸发，用碳酸钠水溶液调整得到的残余物pH=9，用乙酸乙酯萃取（50mL×4）。有机相用无水Na₂SO₄干燥，蒸发除去溶剂得到粗产物，经柱层析纯化（石油醚/乙酸乙酯=1/1到乙酸乙酯）得到白色固体目标产物（208mg,75.0%）。¹H NMR(DMSO-d₆):8.17(m,1H),7.92(dd,J=9.6和1.2Hz,1H),7.77(dd,J=9.6和1.8Hz,1H),7.68-7.62(m,3H),7.40(d,J=2.1Hz,1H),7.25(dd,J=8.1和2.1Hz,1H),7.04(d,J=6.6Hz,2H),3.88(s,3H),3.80(s,3H)。MS:m/z366.2[M+H]⁺。

以下化合物应用类似于所描述的实施例57c-d的合成方法制得，起始原料为2-肼基-5-(4-甲氧基苯基)吡啶和相应的取代苯甲酸。

实施例58

3-(4-氟-2-甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶

¹H NMR(DMSO-d₆):8.12(s,1H),7.91(d,J=9.6Hz,1H),7.76(d,J=9.6Hz,1H),7.67-7.62(m,3H),7.22(dd,J=11.3和2.1Hz,1H),7.05-7.00(m,3H),3.85(s,3H),3.79(s,3H)。MS:m/z350.2[M+H]⁺。

实施例59

3-(4-溴-2-甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶

¹H NMR(DMSO-d₆):8.18(s,1H),7.92(d,J=9.6Hz,1H),7.77(d,J=9.6Hz,1H),7.67(d,J=9.0Hz,2H),7.57-7.51(m,2H),7.39(dd,J=8.1和1.5Hz,1H),7.04(d,J=9.0Hz,2H),3.88(s,3H),3.80(s,3H)。MS:m/z410.1[M+H]⁺。

实施例60

3-(2-甲氧基-4-三氟甲基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶

¹H NMR(DMSO-d₆):8.27(m,1H),7.95(dd,J=9.6和0.9Hz,1H),7.87-7.82(m,2H),7.69(d,J=8.7Hz,2H),7.58(s,1H),7.54(d,J=7.8Hz,1H),7.04(d,J=9.0Hz,2H),3.95(s,3H),3.80(s,3H)。MS:m/z400.2[M+H]⁺。

实施例61

3-(2,6-二甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶

¹H NMR(DMSO-d₆):7.90(dd,J=9.5和1.2Hz,1H),7.84(m,1H),7.73(dd,J=9.5和1.5Hz,1H),7.62-7.57(m,3H),7.02(d,J=8.7Hz,2H),6.89(d,J=8.4Hz,2H),3.95(s,3H),3.79(s,3H),3.71(s,3H)。MS:m/z362.2[M+H]⁺。

实施例62

3-(2,5-二甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶

¹H NMR(DMSO-d₆):8.04(s,1H),7.91(d,J=9.0Hz,1H),7.76(d,J=9.0Hz,1H),7.63(d,J=9.0Hz,2H),7.23-7.17(m,3H),7.04(d,J=9.0Hz,2H),3.79-3.78(m,9H)。MS:m/z362.2[M+H]⁺。

实施例63

3-(6-氟-2-甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶

¹H NMR(DMSO-d₆):8.10(m,1H),7.95(dd,J=9.0和0.9Hz,1H),7.79(dd,J=9.0和1.5Hz,1H),7.72-7.64(m,3H),7.17-7.02(m,4H),4.03(s,3H),3.80(s,3H)。MS:m/z350.2[M+H]⁺。

实施例64

3,6-双(4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶

¹H NMR(DMSO-d₆):8.46(s,1H),7.93-7.89(m,3H),7.75-7.68(m,3H),7.19(d,J=9.0Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),3.87(s,3H),3.81(s,3H)。MS:m/z332.2[M+H]⁺。

实施例65

3-(3-溴-2,6-二甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶

¹H NMR(DMSO-d₆):8.09(m,1H),7.93(dd,J=9.6和0.9Hz,1H),7.88(d,J=9.0Hz,1H),7.78(dd,J=9.5和1.5Hz,1H),7.65(d,J=8.7Hz,2H),7.07-7.01(m,3H),3.79(s,3H),3.74(s,3H),3.57(s,3H)。MS:m/z440.1,442.1[M+H]⁺。

实施例66

3-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶

¹H NMR(DMSO-d₆):8.03(m,1H),7.90(dd,J=9.5和1.2Hz,1H),7.75(dd,J=9.6和1.5Hz,1H),7.64(d,J=8.7Hz,2H),7.49(d,J=7.5Hz,1H),7.15(s,1H),7.05-6.99(m,3H),3.83(s,3H),3.80(s,3H),2.46(s,3H)。MS:m/z346.2[M+H]⁺。

实施例67

6-(4-甲氧基苯基)-3-(2-三氟甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶

¹H NMR(DMSO-d₆):8.27(s,1H),7.99-7.92(m,2H),7.84-7.78(m,2H),7.70-7.65(m,4H),7.05(d,J=8.7Hz,2H),3.80(s,3H)。MS:m/z386.1[M+H]⁺。

实施例68

6-(4-甲氧基苯基)-3-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶

¹H NMR(DMSO-d₆):8.52(s,1H),8.01-7.92(m,3H),7.77-7.58(m,6H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),3.81(s,3H)。MS:m/z302.2[M+H]⁺。

实施例69

6-(4-甲氧基苯基)-3-(2,4,5-三甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶

¹H NMR(DMSO-d₆):8.01(m,1H),7.90(dd,J=9.6和0.9Hz,1H),7.74(dd,J=9.6和1.5Hz,1H),7.64(d,J=8.7Hz,2H),7.16(s,1H),7.05(d,J=9.0Hz,2H),6.95(s,1H),3.93(s,3H),3.83(s,3H),3.80(s,3H),3.77(s,3H)。MS:m/z392.2[M+H]⁺。

实施例70

3-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶

¹H NMR(DMSO-d₆):8.30(m,1H),8.06-8.03(m,2H),7.98-7.91(m,2H),7.84-7.81(dd,J=9.3和1.5Hz,1H),7.69(d,J=8.7Hz,2H),7.05(d,J=9.0Hz,2H),4.00(s,3H),3.80(s,3H)。MS:m/z377.1[M+H]⁺。

实施例71

3-(2,4-二甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶

¹H NMR(DMSO-d₆):8.02(m,1H),7.89(dd,J=9.6和0.9Hz,1H),7.73(dd,J=9.6和1.8Hz,1H),7.64(d,J=8.7Hz,2H),7.53(d,J=8.4Hz,1H),7.04(d,J=8.7Hz,2H),6.84(d,J=2.4Hz,1H),6.77(dd,J=8.7和2.4Hz,1H),3.89(s,3H),3.84(s,3H),3.79(s,3H)。MS:m/z362.2[M+H]⁺。

实施例72

6-(4-甲氧基苯基)-3-(2,3,4-三甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶

¹H NMR(DMSO-d₆):8.11(s,1H),7.90(d,J=9.3Hz,1H),7.75(dd,J=9.6和1.5Hz,1H),7.64(d,J=9.0Hz,2H),7.34(d,J=8.7Hz,1H),7.02-7.06(m,3H),3.91(s,3H),3.85(s,3H),3.79(s,3H),3.62(s,3H)。MS:m/z363.0[M+H]⁺。

实施例73

3-(2,3-二甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶

¹H NMR(DMSO-d₆):8.08(m,1H),7.92(dd,J=9.6和0.9Hz,1H),7.76(dd,J=9.6和1.8Hz,1H),7.62(d,J=9.0Hz,2H),7.37-7.27(m,2H),7.21(dd,J=7.2和2.1Hz,1H),7.04(d,J=9.0Hz,2H),3.91(s,3H),3.79(s,3H),3.53(s,3H)。MS:m/z392.2[M+H]⁺。

实施例74

3-(2-乙氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶

¹H NMR(DMSO-d₆):8.12(s,1H),7.91(d,J=9.6Hz,1H),7.78(d,J=9.6Hz,1H),7.68-7.59(m,4H),7.28(d,J=8.4Hz,1H),7.17(t,J=7.5Hz,1H),7.05(d,J=8.7Hz,2H),4.15(q,J=6.9Hz,2H),3.79(s,3H),1.05(t,J=6.9Hz,3H)。MS:m/z346.2[M+H]⁺。

实施例75

6-(4-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基-5-氨磺酰苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶

¹H NMR(DMSO-d₆):8.22(m,1H),8.07-8.04(m,2H),7.95(dd,J=9.6和0.9Hz,1H),7.80(dd,J=9.6和1.8Hz,1H),7.68(d,J=8.7Hz,2H),7.48(d,J=9.3Hz,1H),7.42(s,2H),7.04(d,J=9.0Hz,2H),3.94(s,3H),3.80(s,3H)。MS:m/z411.1[M+H]⁺。

实施例76

3-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶

¹H NMR(DMSO-d₆):8.02(s,1H),7.91(d,J=9.6Hz,1H),7.76(d,J=9.6Hz,1H),7.64(d,J=9.0Hz,2H),7.45-7.43(m,2H),7.21(d,J=8.4Hz,1H),7.04(d,J=8.7Hz,2H),3.81(s,3H),3.80(s,3H),2.35(s,3H)。MS:m/z346.2[M+H]⁺。

实施例77

3-(3-甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶

¹H NMR(DMSO-d₆):8.54(s,1H),7.96(d,J=9.3Hz,1H),7.80(d,J=9.6Hz,1H),7.70(d,J=8.7Hz,2H),7.55-7.50(m,3H),7.10-7.19(m,1H),7.07(d,J=8.7Hz,2H),3.87(s,3H),3.81(s,3H)。MS:m/z332.2[M+H]⁺。

实施例78

6-(4-甲氧基苯基)-3-(2-甲基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶

¹H NMR(DMSO-d₆):8.05(m,1H),7.94(dd,J=9.6和0.9Hz,1H),7.76(dd,J=9.6和1.5Hz,1H),7.64-7.60(m,3H),7.54-7.51(m,2H),7.44(m,1H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),3.79(s,3H),2.24(s,3H)。MS:m/z316.2[M+H]⁺。

实施例79

6-(4-甲氧基苯基)-3-(2-甲氨基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶

¹H NMR(DMSO-d₆):8.09(s,1H),7.93(d,J=9.6Hz,1H),7.75(dd,J=9.6和1.5Hz,1H),7.62(d,J=9.0Hz,2H),7.52(dd,J=7.5和1.5Hz,1H),7.42(t,J=7.8Hz,1H),7.05(d,J=9.0Hz,2H),6.83-6.77(m,2H),5.92(m,1H),3.80(s,3H),2.75(d,J=4.8Hz,3H)。MS:m/z331.2[M+H]⁺。

实施例80

3-(2-二甲氨基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶

¹H NMR(DMSO-d₆):7.94-7.91(m,2H),7.77(dd,J=9.6和1.5Hz,1H),7.61-7.53(m,4H),7.28(d,J=7.8Hz,1H),7.15(t,J=7.5Hz,1H),7.04(d,J=8.7Hz,2H),3.79(s,3H),2.43(s,6H)。MS:m/z345.5[M+H]⁺。

实施例81

6-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-3-(4-氯-2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶盐酸盐

6-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-3-(4-氯-2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶（50mg,0.131mmol）的氯化氢/乙酸乙酯溶液（2M,20mL）在室温下搅拌半个小时。减压浓缩得到灰色固体目标化合物（56mg,94%）。¹H NMR(DMSO-d₆):8.32(s,1H),8.10(d,J=9.6Hz,1H),7.95(dd,J=9.6和1.5Hz,1H),7.79(d,J=2.1Hz,1H),7.73(dd,J=8.7和2.1Hz,1H),7.66(d,J=8.1Hz,1H),7.45(d,J=1.5Hz,1H),7.32-7.27(m,2H),3.94(s,3H),3.93(s,3H)。MS:m/z381.2[M+H]⁺。

以下化合物应用类似于所描述的实施例81的合成方法制得，起始原料为相应的自由碱和氯化氢/乙酸乙酯溶液。

实施例82

6-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶盐酸盐

¹H NMR(DMSO-d₆):8.11(s,1H),8.04(d,J=9.3Hz,1H),7.89(dd,J=9.6和1.5Hz,1H),7.58-7.50(m,3H),7.23(d,J=8.4Hz,1H),7.18(s,1H),7.03(d,J=7.8Hz,1H),3.92(s,3H),3.86(s,3H),2.46(s,3H)。MS:m/z361.2[M+H]⁺。

实施例83

3-(4-氯-2-甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶盐酸盐

¹H NMR(DMSO-d₆):8.23(m,1H),7.96(d,J=9.6Hz,1H),7.86(dd,J=9.6和1.5Hz,1H),7.70-7.62(m,3H),7.41(d,J=1.8Hz,1H),7.26(dd,J=8.1和1.8Hz,1H),7.05(d,J=8.7Hz,2H),3.88(s,3H),3.80(s,3H)。MS:m/z366.2[M+H]⁺。

实施例84

3-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶盐酸盐

¹H NMR(DMSO-d₆):8.21(s,1H),8.05-7.97(m,2H),7.71-7.66(m,2H),7.52(d,J=7.8Hz,1H),7.18(s,1H),7.07-7.02(m,3H),3.85(s,3H),3.81(s,3H),2.47(s,3H)。MS:m/z346.2[M+H]⁺。

实施例85

3-(2-氯吡啶-3-基)-6-(4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶

应用类似于所描述的实施例57c-d的合成方法制得，起始原料为2-肼基-5-(4-甲氧基苯基)吡啶和2-甲氧基烟酸。灰色固体（230mg,68.2%）。¹H NMR(DMSO-d₆):8.71(dd,J=4.8和1.8Hz,1H),8.44(s,1H),8.26(dd,J=7.7和1.8Hz,1H),7.99(d,J=9.6Hz,1H),7.84(m,1H),7.72-7.68(m,3H),7.04(d,J=8.7Hz,2H),3.80(s,3H)。MS:m/z337.1[M+H]⁺。

实施例86

6-(4-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶

3-(2-氯吡啶-3-基)-6-(4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶（178mg,0.53mmol）和甲醇钠（518mg,9.6mmol）在甲醇（60mL）中的混合物加热至回流在氩气保护下搅拌16小时。待冷却至室温，浓缩。残余物与二氯甲烷（60mL）和水（60mL）混合。收集有机层，用盐水洗（50mL×2），浓缩。残余物在石油醚（35mL)和乙酸乙酯（5mL）中在室温下搅拌半个小时，过滤。固体真空干燥得到目标化合物（150mg,84.0%）。¹H NMR(DMSO-d₆):8.47(dd,J=4.8和1.8Hz,1H),8.32(m,1H),8.10(dd,J=7.2和1.8Hz,1H),7.94(dd,J=9.6和0.9Hz,1H),7.79(dd,J=9.6和1.5Hz,1H),7.69(d,J=8.7Hz,2H),7.27(dd,J=7.5和5.1Hz,1H),7.05(d,J=9.0Hz,2H),3.95(s,3H),3.80(s,3H)。MS:m/z333.2[M+H]⁺。

实施例87

3-(4-氨基-2-甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶盐酸盐

3-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶（50mg,0.13mmol）和SnCl₂（120mg,0.65mmol）在乙酸乙酯（25mL）中的混合物加热到回流在氩气保护下搅拌6小时。待冷却至室温，用饱和碳酸钠水溶液调整反应混合物pH=10。分离两相溶液，水相用乙酸乙酯（40mL）萃取。收集的有机相用盐水洗，浓缩。残余物经柱层析纯化（石油醚/乙酸乙酯=2/1到乙酸乙酯）得到黄色油状粗产物。该油状物与氯化氢/乙酸乙酯溶液（2M,20mL）在室温下搅拌，然后与水（30mL）混合。水相用乙酸乙酯（30mL）洗，用饱和碳酸钠水溶液调整pH>10，用乙酸乙酯（30mL）萃取。有机相与氯化氢/乙酸乙酯溶液（2M,10mL）在室温下搅拌2小时，减压浓缩得到黄色固体目标化合物（16mg,30%）。¹H NMR(DMSO-d₆):8.32(s,1H),8.19(dd,J=9.6和1.2Hz,1H),8.09(d,J=9.6Hz,1H),7.72(d,J=8.7Hz,2H),7.36(d,J=8.4Hz,1H),7.08(d,J=8.7Hz,2H),6.61(d,J=1.5Hz,1H),6.52(dd,J=8.4和1.5Hz,1H),3.82(s,3H),3.79(s,3H)。MS:m/z347.1[M+H]⁺。

以下化合物应用类似于所描述的实施例1d的合成方法制得，起始原料为6-溴-3-(4-氯-2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶或6-氯-3-(4-甲基-2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶和相应的苯硼酸。

实施例88

3-(4-氯-2-甲氧基苯基)-6-(4-甲氨基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶

¹H NMR(DMSO-d₆):8.02(s,1H),7.86(d,J=8.7Hz,1H),7.73(d,J=8.7Hz,1H),7.61(d,J=7.8Hz,1H),7.48-7.40(m,3H),7.25(d,J=6.9Hz,1H),6.61(d,J=6.9Hz,2H),5.96(s,1H),3.87(s,3H),2.70(s,3H)。MS:m/z365.2[M+H]⁺。

实施例89

3-(4-氯-2-甲氧基苯基)-6-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶

¹H NMR(DMSO-d₆):9.21(s,1H),8.06(m,1H),7.90(dd,J=9.6和0.9Hz,1H),7.71(dd,J=9.6和1.5Hz,1H),7.63(d,J=8.1Hz,1H),7.42(s,1H),7.26(d,J=8.1Hz,1H),7.14-7.09(m,2H),7.01(d,J=8.1Hz,1H),3.89(s,3H),3.81(s,3H)。MS:m/z382.1[M+H]⁺。

实施例90

6-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-(4-氯-2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶

¹H NMR(DMSO-d₆):7.99(m,1H),7.91(dd,J=9.3和0.6Hz,1H),7.70-7.62(m,2H),7.42(s,1H),7.27(dd,J=8.1和2.1Hz,1H),7.02(d,J=7.8Hz,1H),6.88(s,1H),6.80(dd,J=7.8和1.8Hz,1H),5.01(s,2H),3.89(s,3H),2.08(s,3H)。MS:m/z365.1[M+H]⁺。

实施例91

6-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-(4-甲基-2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶

¹H NMR(DMSO-d₆):7.91-7.87(m,2H),7.67(d,J=7.8Hz,1H),7.48(d,J=7.8Hz,1H),7.16(s,1H),7.02(d,J=7.8Hz,2H),6.85(s,1H),6.81-6.78(m,1H),5.02(s,2H),3.83(s,3H),2.45(s,3H),2.07(s,3H)。MS:m/z345.2[M+H]⁺。

实施例92

6-(4-甲氨基苯基)-3-(4-甲基-2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶

¹H NMR(CD₃OD):7.88(m,1H),7.79(m,2H),7.51(d,J=7.8Hz,1H),7.39(d,J=6.6Hz,2H),7.13(s,1H),7.03(d,J=7.8Hz,1H),6.69(d,J=6.6Hz,2H),3.87(s,3H),2.80(s,3H),2.50(s,3H)。MS:m/z345.2[M+H]⁺。

实施例93

应用标准的MTT癌细胞毒性试验确定3-(2-甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶与其相似物对细胞增殖的抑制效果

本研究采用了人肺癌细胞A549、乳腺癌细胞T47D、肝癌细胞HepG2和SMMC7721，以及小鼠黑素瘤细胞B16F10。细胞培育在37℃，含5% CO₂的培养箱中进行。培养基采用美国细胞菌种保存中心（ATCC）建议的相应细胞培养液，并加入青霉素(100U/ml)，链霉素(100lg/ml)和10%胎牛血清（杭州四季青生物工程材料（中国）有限公司）。细胞在约80％汇合时用胰酶消化收获，进行细胞计数后离心并重新悬浮于新鲜培养液中传代。实验前，将一定数量（HepG2,T-47D和A549细胞3000个/孔，SMMC-7721细胞5000个/孔，B16F10细胞2000个/孔）的细胞接种到96孔细胞培养板上，每孔100μl。细胞在5%CO₂，37℃培养箱中培养过夜。次日，加入100μl含待测化合物（浓度从10μM到1nM）和阳性化合物的培养液，空白对照组加入100μl培养液。每个浓度设3个平行孔以保证数据准确性。在CO₂，37℃培养箱中继续培养48-72小时后，每孔加入20μl含5mg/ml MTT(3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四氮唑溴盐,西格玛（Sigma）公司)的PBS。细胞返回培养箱中继续培养4小时后，吸去培养液，然后每孔加入100μl DMSO。培养板在室温下用振荡器轻微避光振荡10分钟。用多功能读数仪(Varioskan Flash,赛默飞世尔科技（Thermo Fisher Scientific）)，在参考波长660nm，检测波长550nm条件下测定吸光度值（OD）。相对吸收值为550nm减去660nm。以化合物浓度为横坐标，相对吸收值为纵坐标绘图，数据拟合用lg(IC₅₀)公式经Prism5软件（GraphPad软件公司）处理。图形曲线拟合公式如下：相对OD值=最低OD值+(最高OD值-最低OD值)/(1+10^(化合物浓度-logIC₅₀))。其中，最低OD值是阳性化物100%抑制时的吸光度值，最高OD值是空白对照组的吸光度值。计算出的IC₅₀值是指特定化合物的细胞毒性作用。

化合物抑制癌细胞生长的IC₅₀值（nM）汇总在表格I中。

表格I.化合物抑制癌细胞生长的IC₅₀值

化合物抑制B16F10细胞生长的IC₅₀值（nM）汇总在表格II中。

表格II.化合物抑制B16F10细胞生长的IC₅₀值（nM）

实施例#	1	2	3	5	6	7	11
								IC₅₀(nM)	36	152	>10000	37	591	220	4999
实施例#	20	24	26	27	34	35	38
								IC₅₀(nM)	18	>10000	23	3825	>10000	16	129
实施例#	39	40	46	49	50	51	52
								IC₅₀(nM)	>10000	>10000	3.7	4.9	1.6	2.1	2.1
实施例#	53	57	59	60	66	70	88
								IC₅₀(nM)	6.2	1.6	6.1	37	3.4	4.4	5.1
实施例#	89	90	91	92
								IC₅₀(nM)	1.1	4.6	23	7.7

因此，经鉴定3-(2-甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶（实施例1）与其相似物在各种实体瘤细胞中是有效的细胞增殖抑制剂。

实施例94

确定3-(2-甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶与其相似物在癌细胞中的诱导细胞凋亡效果

人乳腺癌细胞T47D和肺癌细胞A549在DMEM/F12+10% FBS培养基中生长。实验前，将20000个细胞/孔接种于96孔细胞培养板中并返回CO₂细胞培养箱在37℃培养18-24小时。次日，吸去原培养液后，每孔分别加入180μl新鲜培养液，然后每孔加入20μl含10% DMSO及10倍梯度稀释的化合物（参考化合物或待测化合物）的培养液。24小时后，将培养板于1000g离心5分钟，甩去上清液，每孔加入50μl细胞裂解缓冲液（10mM Tris,pH 7.5,0.1M NaCl,1Mm EDTA,0.01% Triton X-100）在4℃水平振荡30分钟。随后在4℃1000g离心10分钟。然后每孔分别吸取20μl上清液并移至相应的384孔黑板中。随后每孔加入20μl含20μM半胱天冬酶(caspase)-3荧光底物（(Ac-DEVD)₂-R110,AnaSpec Cat#60304-5）的半胱天冬酶-3检测缓冲液（20mMPIPES,pH7.4,4Mm EDTA和0.2%CHAPS）。混匀后于37℃培育3小时。用ex：496nm，em：520nm波长检测每个孔的荧光强度(Varioskan Flash,赛默飞世尔科技)。化合物对半胱天冬酶-3的激活作用以相对荧光单位RFU和化合物浓度为坐标绘图测定。EC₅₀值以S形剂量反应曲线方程拟合测定(GraphPad软件公司)。

化合物诱导半胱天冬酶-3活化的效能EC₅₀值总结在表格III中。

表格III.化合物诱导T47D和A549细胞凋亡的EC₅₀值

ND，待定。

因此，经鉴定3-(2-甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶（实施例1）与其相似物在人乳腺癌细胞T47D和肺癌细胞A549中是有效的细胞凋亡诱导物。

虽然已经充分地描述了本发明，但是本领域技术人员应当理解，可在不影响本发明范围或其任何实施方案的情况下，在广泛且等同的条件、制剂和其它参数范围内进行相同实施。本文所引用的所有专利、专利申请和出版物都全文引入本文以供参考。

Claims

1.式I的化合物或其可药用盐:

其中：Ar₁和Ar₂独立为可被任意地被一个或多个选自C₁-C₆烷氧基、卤素、C₁-C₆烷基、硝基、羟基、二(C_1-6烷基)氨基、C₁-C₆卤代烷基、NH₂、氨基磺酰基和-NHR的取代基取代的苯基、吡啶基或嘧啶基；

R₁-R₃独立为氢和C_1-6烷基；

其中，R选自C_1-6烷基。

2.权利要求1的化合物，其中Ar₁和Ar₂独立为可被任意地被一个或多个选自C₁-C₆烷氧基、卤素、C₁-C₆烷基、硝基、羟基、二(C_1-6烷基)氨基、C₁-C₆卤代烷基、NH₂、氨基磺酰基和-NHR的取代基取代的苯基或吡啶基。

3.权利要求1的化合物，其中Ar₁和Ar₂独立为可被任意地被一个或多个选自C₁-C₆烷氧基、卤素、C₁-C₆烷基、硝基、羟基、二(C_1-6烷基)氨基、C₁-C₆卤代烷基、NH₂、氨基磺酰基和-NHR的取代基取代的苯基。

4.权利要求1的化合物，其中Ar₁为任选地被一个或多个选自C₁-C₆烷氧基、卤素、C₁-C₆烷基、硝基、羟基、二(C_1-6烷基)氨基、C₁-C₆卤代烷基、NH₂和-NHR的取代基取代的苯基；和Ar₂为任选地被一个或多个选自C₁-C₆烷氧基、卤素、C₁-C₆烷基、硝基、羟基、二(C_1-6烷基)氨基、C₁-C₆卤代烷基、NH₂、氨基磺酰基和-NHR的取代基取代的苯基。

5.权利要求1的化合物，其中Ar₁为任选地被一个或多个选自C₁-C₆烷氧基、卤素、C₁-C₆烷基、硝基、羟基、二(C_1-6烷基)氨基、C₁-C₆卤代烷基、NH₂和-NHR的取代基取代的苯基；和Ar₂为任选地被一个或多个选自卤素和C_1-6烷氧基取代的吡啶基。

6.权利要求5的化合物，其中Ar₁为任选地被一个或多个选自C₁-C₆烷氧基的取代基取代的苯基；和Ar₂为任选地被一个或多个选自卤素和C_1-6烷氧基取代的吡啶基。

7.权利要求1的化合物，其中Ar₂为任选地被一个或多个选自C₁-C₆烷氧基、卤素、C₁-C₆烷基、硝基、羟基、二(C_1-6烷基)氨基、C₁-C₆卤代烷基、NH₂、氨基磺酰基和- NHR的取代基取代的苯基；和Ar₁为任选地被一个或多个选自C_1-6烷氧基取代的吡啶基或嘧啶基。

8.权利要求7的化合物，其中Ar₂为任选地被一个或多个选自C₁-C₆烷氧基的取代基取代的苯基；和Ar₁为任选地被一个或多个选自C_1-6烷氧基取代的吡啶基或嘧啶基。

9.下式II的化合物或其可药用盐:

其中：R₁-R₃独立为氢和C_1-6烷基；

R₄-R₁₃独立为氢、卤素、NH₂、C_1-6烷氧基、C_1-10烷基、C_1-6卤代烷基、硝基、羟基、NHR、NRR和氨基磺酰基；或

R₄和R₅，或R₅和R₆，或R₆和R₇，或R₇和R₈，连同所接触的原子形成-OCH₂O-或-OCH₂CH₂O-；

其中，R选自C_1-6烷基。

10.如权利要求9所述的化合物，其特征在于，R₄-R₈各自独立选自氢、卤素、NH₂、C_1-6烷氧基、C_1-10烷基、C_1-6卤代烷基、硝基、羟基、NHR和NRR；和R₉-R₁₃各自独立选自氢、卤素、NH₂、C_1-6烷氧基、C_1-10烷基、C_1-6卤代烷基、硝基、羟基、NHR、NRR和氨基磺酰基。

11.选自以下的化合物：

3-(2-甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；

3-(2-甲氧基苯基)-6-(3-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；

3,6-双(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；

6-(2-氟-4-甲基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；

6-(4-异丙氧基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；

6-(4-乙基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；

6-(3-羟基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；

6-(4-羟基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；

6-(4-二甲氨基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；

6-(3-氯-4-甲基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；

3-(2-甲氧基苯基)-6-(4-甲基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；

3-(2-甲氧基苯基)-6-(3-甲基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；

3-(2-甲氧基苯基)-6-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；

6-(2,4-二甲基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；

3-(2-甲氧基苯基)-6-(4-三氟甲基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；

6-(3,4-二甲基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；

6-(3-氟-4-甲基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；

6-(4-己氧基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；

6-(4-乙氧基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；

3-(2-甲氧基苯基)-6-(4-硝基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；

3,6-双(4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；

6-(4-甲氧基苯基)-3-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；

3-(2-乙氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；

3-(3-甲氧基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；

6-(4-甲氧基苯基)-3-(2-甲基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；

6-(4-甲氧基苯基)-3-(2-甲氨基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；

3-(2-二甲氨基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；

3-(2-氯吡啶-3-基)-6-(4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；

或其可药用盐。

12.权利要求1－11中任一项所述的化合物在制备治疗由不受控制的细胞增殖导致的哺乳动物疾病的药物中的用途。

13.权利要求12的用途，其中所述疾病是癌症。

14.权利要求13的用途，其中所述癌症是霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴白血病、慢性淋巴白血病、多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、维尔姆斯瘤、子宫颈癌、睾丸癌、软组织肉瘤、原发性巨球蛋白血症、膀耽癌、慢性粒细胞白血病、原发性脑癌、恶性黑素瘤、小细胞肺癌、胃癌、结肠癌、恶性胰腺胰岛瘤、恶性类癌性癌症、绒毛膜癌、蕈樣肉芽腫、头或颈癌、骨原性肉瘤、胰腺癌、急性粒细胞白血病、毛细胞白血病、横纹肌肉瘤、卡波西肉瘤、泌尿生殖系统肿瘤、甲状腺癌、食管癌、恶性高钙血症、子宫颈增生症、肾细胞癌、子宫内膜癌、真性红细胞增多症、特发性血小板增多症、肾上腺皮质癌、皮肤癌或前列腺癌。

15.权利要求13的用途，所述癌症为抗药性癌症。

16.权利要求13的用途，其中所述药物还包括至少一种已知的抗癌药物，或所述抗癌药物的可药用盐。

17.权利要求12的用途，所述药物还含有至少一种选自下组的抗癌药物：白消安、顺铂、丝裂霉素C、卡铂、秋水仙碱、长春碱、紫杉醇、多西他赛、喜树碱、拓扑替康、阿霉素、依托泊苷、5-氮杂胞苷、5-氟尿啼吮、甲氨蝶吟、5-氟-2′-去氧尿苷、阿糖胞苷、羟基脲、硫代鸟嘌呤、马法兰、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、长春新碱、米托胍腙、表阿霉素、阿克拉霉素、博莱霉素、米托蒽醌、甲基羟基玫瑰树碱、氟达拉滨、奥曲肽、视黄酸、泰莫西芬、单抗、赫赛汀、美罗华、砒霜、吉西他滨、来曲唑、氟维司群、苯达莫司汀、普拉曲沙、培美曲塞、奈拉滨、替莫唑胺、唑来膦酸、伊立替康、伊沙匹隆、卡巴他赛、长春瑞滨、帕尼单抗、奥法木单抗、阿瓦斯丁、伊马替尼、吉非替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼、尼罗替尼、达沙替尼、帕唑帕尼、硼替佐米、伏立诺他、罗咪酯肽、特癌适、依维莫司、萨力多胺、来那度胺和阿拉诺新。

18.权利要求13的用途，其中所述药物与放射治疗联用。

19.权利要求13的用途，所述化合物用于所述癌症患者手术后治疗。

20.一种药用组合物，包括权利要求1－11中任一项所述化合物与可药用载体。

21.权利要求20的药用组合物，其中所述组合物还包含有至少一种已知的抗癌药物，或所述抗癌药物的可药用盐。

22.权利要求20的药用组合物，其中，所述组合物还含有至少一种选自下组的抗癌药物：白消安、顺铂、丝裂霉素C、卡铂、秋水仙碱、长春碱、紫杉醇、多西他赛、喜树碱、拓扑替康、阿霉素、依托泊苷、5-氮杂胞苷、5-氟尿啼吮、甲氨蝶吟、5-氟-2′-去氧尿苷、阿糖胞苷、羟基脲、硫代鸟嘌呤、马法兰、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、长春新碱、米托胍腙、表阿霉素、阿克拉霉素、博莱霉素、米托蒽醌、甲基羟基玫瑰树碱、氟达拉滨、奥曲肽、视黄酸、泰莫西芬、单抗、赫赛汀、美罗华、砒霜、吉西他滨、来曲唑、氟维司群、苯达莫司汀、普拉曲沙、培美曲塞、奈拉滨、替莫唑胺、唑来膦酸、伊立替康、伊沙匹隆、卡巴他赛、长春瑞滨、帕尼单抗、奥法木单抗、阿瓦斯丁、伊马替尼、吉非替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼、尼罗替尼、达沙替尼、帕唑帕尼、硼替佐米、伏立诺他、罗咪酯肽、特癌适、依维莫司、萨力多胺、来那度胺和阿拉诺新。