CN103347532A

CN103347532A - 口服可生物利用肽药物组合物及其方法

Info

Publication number: CN103347532A
Application number: CN2012800075596A
Authority: CN
Inventors: E·T·马乔
Original assignee: Aegis Therapeutics LLC
Current assignee: Aegis Therapeutics LLC
Priority date: 2011-02-04
Filing date: 2012-02-03
Publication date: 2013-10-09
Also published as: EP2670418A1; GB2501219A; US20130034597A1; GB201314970D0; EP2670418A4; WO2012112319A1

Abstract

本发明提供了一种包含环肽和口服相容性吸收促进剂的口服可生物利用肽药物组合物，以及用于提供增加的肽药物的口服生物利用度的方法。口服组合物包含环肽；和至少一种烷基糖类吸收促进剂。在另一个方面中，本发明提供了一种增加线性肽的口服生物利用度的方法。该方法包含使线性肽环化，以便形成环肽；和在至少一种烷基糖类吸收促进剂的存在下，将所述环化的肽口服给予受试者。在某些实施例中，混合环肽和至少一种烷基糖类，以便在口服给予之前形成组合物。

Description

口服可生物利用肽药物组合物及其方法

技术领域

本发明通常涉及口服组合物，和更具体地，涉及包含环肽和口服相容性吸收促进剂的口服可生物利用（bioavailable）肽药物组合物，以及用于提供增加的肽药物的口服生物利用度的方法。

背景技术

尽管作为潜在的治疗剂的肽和蛋白质的很多引人关注的方面，它们易于在胃肠道中变性和水解使得它们不适于口服给予，且这仍然是它们作为药物的主要缺点。因此，虽然治疗用蛋白质和肽的临床适应症的范围相当广泛，但与目前出售的化学合成的和口服有效的医药品的数目比较，现在普遍采用的这样的治疗剂的实际数目相当少。除了少数例外之外，大多数肽治疗剂通过注射给予。注射是不方便和昂贵的给药模式。对于其中医学影响可能不是立即的或威胁生命的情形，和在其中必需频繁的和长期的给药的情况中，病人不顺从自然地变成严重的问题。仍然需要注射但是以减少的频率的肽和蛋白质治疗剂的延长的半衰期衍生物（例如，通过聚乙二醇化）和长效剂型是部分的但是不完美的解决方案，且带给它们其特有的一系列药理学问题和局限性。

对于某些肽治疗剂，已经证明了鼻内递送是可接收的给药途径。然而，甚至对于小肽，如用于治疗骨质疏松症，必需每天长期地给予的降血钙素（小于4kDa），生物利用度平均只有大约3％。然而，鼻腔给药在更大的病人舒适、便利、和针刺伤以及与每日注射有关的注射器处置担忧的消除的方面中的优势远比由现有的鼻腔剂型的差的生物利用度导致的更高的制造成本有价值。鼻腔降钙血素的商业成功明确地证明了这点。然而，从技术观点来看，肽的鼻腔递送的成功在大多数情况下仍旧不能令人满意，和先前引用的3％的降钙血素的平均生物利用度，具有范围从0.3％至30.6％的广泛的病人到病人的变化性，实际上已经在肽的鼻腔递送的最好的性能之中。

已经针对它们增强经黏膜吸收的能力筛选了许多分子。已经发现了某些分子增加肽经过鼻粘膜和经过直肠黏膜的经黏膜吸收。然而，肽的口服吸收本质上保留了难以琢磨的目标。进一步地，只有某些种类的吸收促进剂是口服相容性的。很多对胃肠道造成损坏。例如，牛磺胆酸的给予导致在胃肠道中发现的肠纤毛(intestinal pilli)的断头（decapitation）。

发明内容

本发明提供口服组合物，该组合物表现增加的肽药物的口服可生物利用性。同样地，在一个方面中，本发明提供包含肽的口服组合物。口服组合物包含环肽；和至少一种烷基糖类吸收促进剂。

在另一个方面中，本发明提供了增加线性肽的口服生物利用度的方法。该方法包含使线性肽环化，以便形成环肽；和在至少一种烷基糖类吸收促进剂的存在下，将所述环化的肽口服给予受试者。在某些实施例中，混合环肽和至少一种烷基糖类，以便在口服给予之前形成组合物。

附图说明

图1是描绘在醋酸钠缓冲液中皮下递送后醋酸奥曲肽摄取曲线的图示。该图描述，在将醋酸钠缓冲液中的30mcg皮下递送给雄性瑞士韦伯斯特（Swiss Webster）小鼠之后（n＝3小鼠每时间点），5、10、15、30、60、120和180分钟时的醋酸奥曲肽的血清浓度。每一个值代表平均值＋SEM醋酸奥曲肽浓度。在每一个点内含有误差线（errorbar），且该误差线的范围在0.01和0.10ng/ml之间。

图2是描绘在0.5％正十二烷基-β-D-麦芽糖苷（DDM）中口服递送（通过填喂法）后醋酸奥曲肽摄取曲线的图示。该图描述，在将0.5％DDM中的30mcg口服递送给（通过填喂法）雄性瑞士韦伯斯特小鼠之后（n＝3小鼠每时间点），5、10、15、30、60、120和180分钟时的醋酸奥曲肽的血清浓度。每一个值代表平均值＋SEM醋酸奥曲肽浓度。在每一个点内含有误差线，且该误差线的范围在0.01和0.1ng/ml之间。

图3是描绘在1.5％DDM中口服递送（通过填喂法）后醋酸奥曲肽摄取曲线的图示。该图描述，在将1.5％DDM中的30mcg口服递送给（通过填喂法）雄性瑞士韦伯斯特小鼠之后（n＝3小鼠每时间点），5、10、15、30、60、120和180分钟时的醋酸奥曲肽的血清浓度。每一个值代表平均值＋SEM醋酸奥曲肽浓度。在每一个点内含有误差线，且该误差线的范围在0.01和0.10ng/ml之间。

图4是描绘在3.0％DDM中口服递送（通过填喂法）后醋酸奥曲肽摄取曲线的图示。该图描述，在将3.0％DDM中的30mcg口服递送给（通过填喂法）雄性瑞士韦伯斯特小鼠之后（n＝3小鼠每时间点），5、10、15、60、30、60、120和180分钟时的醋酸奥曲肽的血清浓度。每一个值代表平均值＋SEM醋酸奥曲肽浓度。在每一个点内含有误差线，且该误差线的范围在0.01和0.10ng/ml之间。

具体实施方式

虽然口服差地吸收线性肽，无论是否存在吸收促进剂，在本发明中，已经发现，当与口服相容性吸收促进剂组合时，包含小的至中间长度的环肽的特殊结构类型的肽产生具有显著增加的口服生物利用度的组合物。进一步地，已经发现，将所谓的非天然氨基酸并入到环肽可进一步增强含有这样的环肽和口服相容性吸收促进剂的组合物的口服生物利用度，同时保持生物活性。

在描述当前的组合物和方法之前，应该理解，本发明不限于描述的具体的组合物、方法和实验条件，因为这样的组合物、方法和条件可以变化。还应该理解，本文使用的术语只为了描述具体的实施例的目的，和不意为限制性的，因为将只在所附的权利要求中限制本发明的范围。

如在该说明书和所附的权利要求中所用，除非上下文另外明确地指出，单数形式“一（a）”、“一（an）”、和“该（所述，the）”包含复数的参考。因而，例如，对“该方法（the method）”的参考包含一个或更多方法，和/或本文所述类型的步骤，这对于本领域的技术人员来说在阅读本公开等等之后将变得显然可见。

除非另外定义，本文使用的所有的技术和科学的术语具有与本发明所属领域的技术人员通常理解一样的含义。尽管类似于或相当于本文描述的那些的任何方法和材料可被用于本发明的实践或试验，但是现在描述优选的方法和材料。

本发明提供治疗用组合物，该组合物表现增加的肽药物的口服可生物利用性。本发明的口服组合物包含环肽和至少一种烷基糖类吸收促进剂。

进一步提供的是增加线性肽的口服生物利用度的方法。方法包含使线性肽环化，以便形成环肽；和在至少一种烷基糖类吸收促进剂的存在下，将所述环化的肽口服给予受试者。

如本文所用，环化的肽是指由于两个氨基酸之间的键，结构通常是环状的肽。进一步地，术语“环状的”和“环化的”被同义地使用，并且是指已经合成地环化的或作为环状蛋白质自然地出现的肽。

术语“多肽”、“肽”和“蛋白质”在本文中被互换地用于指氨基酸残基的聚合物。即，关于多肽的描述同样地适用于肽的描述和蛋白质的描述，反之亦然。术语适用于天然地存在的氨基酸聚合物，以及其中一个或更多氨基酸残基是非天然的氨基酸的氨基酸聚合物。另外，这样的“多肽”、“肽”和“蛋白质”包含任何长度的氨基酸链，包含全长蛋白质，其中通过共价的肽键连接氨基酸残基。

可容易地通过任何已知的用于在氨基酸之间形成肽键的常见程序合成在本发明的几个实施例中公开的环肽。这样的常规程序包含，例如，允许在具有它的羧基基团或其他受保护的反应基的氨基酸残基的自由的α氨基基团和具有它的氨基基团或其他受保护的反应基的另一个氨基酸残基的自由的初级羧基基团之间缩合的任何溶液相程序。

可通过在期望的序列中的每一个氨基酸一次一个接连地添加到另一个氨基酸残基的程序，或通过首先常规合成具有期望的氨基酸序列的肽片段，和然后缩合，以便提供期望的肽的程序，实施用于合成环肽的工艺。然后环化合成的肽，以便产生本发明的环肽。可通过在肽的N-末端上的氨基基团（如果提供），和C-末端上的羧基基团（如果提供）之间，诱导共价键的形成，获得环肽。还可通过在末端反应基和反应性氨基酸侧链部分之间，或在两个反应性氨基酸侧链部分之间形成共价键，获得环肽。本领域的技术人员将知道，通过肽中存在的反应基和肽的期望特征确定使给定的肽变成环状的方式。

用于本发明的环肽具有特殊的结构类型，其包含小至中间长度的环肽。当与烷基糖类吸收促进剂组合时，这样的肽产生具有显著增加的口服生物利用度的组合物。本发明的环肽可包含从2至50个氨基酸，例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15直到50个氨基酸，包含3、4、5、6或7直到10、15、20、25、30、35、40、45或50个氨基酸。在某些实施例中，肽包含2至20个氨基酸，例如，5至15个氨基酸，5至13个氨基酸，7至13个氨基酸，或8至12个氨基酸。在某些实施例中，肽包含少于50、45、40、35、34、33、32、31、30、29、28、27、26、25、24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6或5个氨基酸。

环肽可从任何期望的线性肽进行环化，或可替换地以环状形式天然地存在。在某些实施例中，环肽选自SEQ ID NOs:1-4。在某些实施例中，环肽是抗生素。如本文所用，“环肽抗生素”涉及显示抗菌活性的环肽。用于本发明的环肽抗生素的实例包含，但不限于达托霉素、万古霉素、杆菌肽、短杆菌肽、格尔德霉素（geldanamycin）、紫霉素、卷曲霉素、小菌素J25、细菌素AS-48、罗猴θ防卫素-1（rhesus thetadefensin-1）（RTD-1）、链霉杀阳菌素、和多粘菌素，如多粘菌素B、E和M。

已经发现，当与烷基糖类一起给予时，将非天然的氨基酸包含在环肽中增强口服生物利用度。同样地，本发明的环肽可包含至少一个非天然的氨基酸。本领域的技术人员应该理解，可通过多种本领域已知的方法并入非天然的氨基酸，如通过添加，或可替换地通过离去的氨基酸的取代或修饰。同样地，本发明的环肽可包含至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％的天然的或L-氨基酸，其余的为非天然的。例如，环肽可包含至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的天然的氨基酸。

“非天然的氨基酸”是指不是20个常见氨基酸之一的氨基酸，即，丙氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、赖氨酸、组氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、天冬酰胺、脯氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、丝氨酸、苏氨酸、缬氨酸、色氨酸、和酪氨酸，或焦赖氨酸（pyrolysine）或硒代半胱氨酸。可与术语“非天然的氨基酸”同义地使用的其他术语是“非自然地编码的氨基酸”、“不自然的氨基酸”、“非天然地存在的氨基酸”和其不同地带有连字符号的和不带有连字符号的版本。术语“非天然的氨基酸”包含，但不限于，通过天然地编码的氨基酸的修饰（包含但不限于，20个常见氨基酸或吡咯赖氨酸（pyrrolysine）和硒代半胱氨酸）自然地出现，但是不能通过翻译复合体将它们自己并入生长的多肽链中的氨基酸。非自然地编码的自然地出现的氨基酸的实例包含，但不限于，N-乙酰基葡糖氨基-L-丝氨酸、N-乙酰基葡糖氨基-L-苏氨酸、和O-磷酸酪氨酸。另外，术语“非天然的氨基酸”包含，但不限于，非自然地出现的，且可合成地获得的或可通过非天然的氨基酸的修饰获得的氨基酸。

可生物合成地或非生物合成地生产包含非天然的氨基酸的多肽。生物合成地意味着利用翻译系统（细胞的或非细胞的）的任何方法，包含至少一个下列成分的应用：多核苷酸、密码子、tRNA、和核糖体。非生物合成地意味着不利用翻译系统的任何方法：可将这种途径进一步分成利用固态肽合成方法的方法、固相肽合成方法，利用至少一种酶的方法，以及不利用至少一种酶的方法；另外，可重叠任何这种亚分类，和很多方法可利用这些亚分类的组合。

为了本文的目的，因为大多数蛋白质主要地或完全地包括L-异构体结构的氨基酸，非天然的氨基酸可包含含有D-异构体结构的氨基酸，虽然事实是：D-氨基酸确实自然地出现在某些情形中，包含，例如，细菌的、真菌的、和植物新陈代谢和副产品。

由于减少的蛋白质水解，含有非天然的氨基酸——如D-氨基酸和包含取代的侧链的那些——的肽在胃肠道中表现改进的稳定性。同样地，可进一步修饰非天然的氨基酸。例如，多肽的非天然的氨基酸成分（一个或多个）的侧链可向多肽提供范围广泛的另外的功能。仅作为实例，而不作为限制，多肽的非天然的氨基酸部分的侧链可包含下列中的任何一个：标记物；染料；聚合物；水溶性聚合物；聚乙二醇的衍生物；光交联剂；细胞毒素化合物；药物；亲和力标记物；光亲和力标记物；反应性化合物；树脂；第二蛋白质或多肽或多肽类似物；抗体或抗体片段；金属螯合剂；辅因子；脂肪酸；碳水化合物；多核苷酸；DNA；RNA；反义多核苷酸；糖类、水溶性树状聚体、环糊精、生物材料；纳米颗粒；自旋标记物；荧光团、含金属部分；放射性部分；新的官能团；共价地或非共价地与其他分子相互作用的基团；光笼形部分（photocaged moiety）；光化辐射可激发的部分；配体；可光致同分异构的部分；生物素；生物素类似物；包含重原子的部分；用化学方法可断裂的基团；可光致断裂的基团；延长的侧链；碳连接的糖；氧化还原剂；氨基硫代酸；有毒的部分；同位素标记的部分；生物物理学探针；发出磷光的基团；化学发光的基团；电子致密的基团；磁性基团；插入基团；发色团；能量转移试剂；生物学活性剂；可检测的标记物；小分子；抑制的核糖核酸、放射性核苷酸；中子俘获试剂；生物素的衍生物；量子点（一个或多个）；纳米传导物质（nanotransmitter）；无线电传导物质；抗体酶；活化络合物激活剂；病毒；佐剂；糖苷配基（aglycan）；碘苷（allergan）；血管增生抑制素（angiostatin）；抗激素；抗氧化剂；适配子；引导RNA；皂素；穿梭载体；大分子；模拟表位；受体；反胶团；和其任何组合。

某些非天然的氨基酸取代的实例包含，但不限于，用D-氨基酸取代L-氨基酸。其他实例包含用衍生的链取代天然出现的氨酰基链，例如，用羟基脯氨酸取代脯氨酸。其他可被取代的非天然的氨基酸包含正亮氨酸、叔亮氨酸、羟缬氨酸、别苏氨酸、β,β-二烷基丝氨酸、环己基丙氨酸、烯丙基甘氨酸、萘基丙氨酸、吡啶基丙氨酸、4-羟基苯基甘氨酸、苯基甘氨酸、高丝氨酸、3,4,-二羟苯丙氨酸、4-氯代苯丙氨酸。

如本文讨论的，与烷基糖类渗透促进剂组合的公开的环肽的口服给药增加肽的口服生物利用度。如本文所用，“烷基糖类”是指通过键连接至任何疏水烷基上的任何糖，如本领域已知的。对于食品应用，烷基糖类是非电离的以及无毒的，和通常公认为安全的，有时被称为GRAS物质。烷基糖类可从许多商业来源得到，和可以是天然的或通过已知的程序合成的，如化学方法或酶促方法。被认为是口服相容性吸收促进剂是不能对胃肠组织导致严重的或不可逆的损伤的一种。

在多个方面中，本发明的烷基糖类可包含，但不限于：烷基糖苷，如辛基-、壬基-、癸基-、十一烷基-、十二烷基-、十三烷基-、十四烷基-、十五烷基-、十六烷基-、十七烷基-、和十八烷基-α或β-D-麦芽糖苷、-葡萄糖苷或-蔗糖苷；烷基硫代麦芽糖苷，如庚基、辛基、十二烷基、十三烷基、和十四烷基-β-D-硫代麦芽糖苷；烷基硫代葡萄糖苷，如庚基-或辛基1-硫代α或β-D-吡喃葡萄糖苷；烷基硫代蔗糖；烷基麦芽三糖苷；蔗糖β-氨基烷基醚的长链脂肪族碳酸酰胺；由酰胺键连接到烷基链上的异麦芽酮糖和异三聚氰胺（isomelamine）的衍生物；由尿素连接到烷基链上的异三聚氰胺的衍生物；蔗糖β-氨基烷基醚的长链脂肪族碳酸酰脲；和蔗糖β-氨基烷基醚的长链脂肪族碳酸酰胺。

因而，如上所述，取决于糖类部分的期望的疏水性和亲水性，可选择任何期望大小的疏水烷基。例如，烷基链的一个优选的范围是从大约10至大约24个碳原子。甚至更优选的范围是从大约10至大约16或大约14个碳原子。类似地，某些优选的糖苷包含由糖苷键连接至9、10、12、13、14、16、18、20、22、或24个碳原子的烷基链上的麦芽糖、蔗糖、和葡萄糖，例如，壬基-、癸基-、十二烷基-、十三烷基、和十四烷基蔗糖苷、葡萄糖苷、麦芽糖苷，等等。这些组合物是无毒的，因为它们被分解成乙醇或脂肪酸和低聚糖，以及是两亲性的。另外，疏水烷基基团和亲水糖类之间的键可包含糖苷键、硫代糖苷键、酰胺键、酰脲键、或酯键等等。

在糖化学中，端基异构体是糖或糖苷的一对环状立体异构体（表示为α或β）中的任何一个，不同之处仅在于半缩醛（或半缩酮）碳上的结构，也被称为异头碳或还原碳。如果，结构类似于在葡萄糖的轴向位置中异头碳上具有羟基的结构，则糖是α端基异构体。然而，如果那个羟基是赤道附近的，糖是β端基异构体。例如，十二烷基β-D-麦芽糖苷和十二烷基α-D-麦芽糖苷是十二烷基麦芽糖苷的两种环状形式，且是端基异构体。两个不同的端基异构体是两个不同的化学结构，且因而具有不同的物理和化学性能。在本发明的一个实施例中，用于本发明的烷基糖类是β端基异构体。在典型的方面中，烷基糖类是十二烷基麦芽糖苷、十三烷基麦芽糖苷或十四羰基麦芽糖苷的β端基异构体。

在本发明的一个实施例中，使用的烷基糖类是基本上纯的烷基糖类。如本文所用，“基本上纯的”烷基糖类是指具有大约少于2％的其他端基异构形式的烷基糖类的一种端基异构形式（任意一种α或β端基异构形式），优选地大约少于1.5％的其他端基异构形式，和更优选地大约少于1％的其他端基异构形式。在一个方面中，基本上纯的烷基糖类含有大于98％的任何一种α或β端基异构体。在另一个方面中，基本上纯的烷基糖类含有大于99％的任何一种α或β端基异构体。在另一个方面中，基本上纯的烷基糖类含有大于99.5％的任何一种α或β端基异构体。在另一个方面中，基本上纯的烷基糖类含有大于99.9％的任何一种α或β端基异构体。

某些典型的糖苷包含由糖苷键连接至9、10、12、14、或16个碳原子的烷基链的麦芽糖、蔗糖、和葡萄糖，例如，壬基-、癸基-、十二烷基-、十四烷基和十六烷基蔗糖苷、葡萄糖苷、麦芽糖苷。如上述谈论的，这些组合物是无毒的，因为它们被降解成长链醇类或相应的长链脂肪酸，其是常见和标准的饮食成分，和低聚糖。具体的实例包含，但不限于蔗糖椰油酸酯（sucrose cocoate）、正十二烷基-4-O-α-D-吡喃葡糖糖基-β-D-吡喃葡糖糖苷（十二烷基-β-D-麦芽糖苷）或正十四烷基-4-O-α-D-吡喃葡糖糖基-β-D-吡喃葡糖糖苷（十四烷基-β-D-麦芽糖苷）、蔗糖月桂酸酯、蔗糖肉豆蔻酸酯、蔗糖棕榈酸酯和其混合物。如果通过身体代谢或消除选择的烷基糖苷，和如果以不是有害地有毒的方式进行这种代谢或消除，它也是有益的。由于它们在身体中的代谢上的安全，本发明中使用的另外的糖类包含葡萄糖、麦芽三糖、麦芽四糖、和海藻糖。

口服相容性吸收促进剂的实例包含烷基糖类十二烷基麦芽糖苷、正十二烷基-β-D-麦芽糖苷、十四烷基麦芽糖苷、正十四烷基-β-D-麦芽糖苷、十三烷基麦芽糖苷、十三烷基-β-D-麦芽糖苷、癸基麦芽糖苷、十一烷基麦芽糖苷、十二烷酸蔗糖或蔗糖单十二烷酸酯、十三烷酸蔗糖或蔗糖单十三烷酸酯、十四烷酸蔗糖或蔗糖单十四烷酸酯、蔗糖月桂酸酯、蔗糖肉豆蔻酸酯、蔗糖棕榈酸酯和蔗糖椰油酸酯，所述促进剂是从6个碳至18个碳的不同的链长度的蔗糖酯的混合物，混合物中主要的种类是十二烷酸蔗糖和十四烷酸蔗糖。

本发明的组合物的烷基糖类可以按重量从大约0.01％至20％的水平存在。更优选的包括的水平是按重量从大约0.01％至5％，按重量从大约0.01％至2％，或从大约0.01％至1％。烷基糖类优选地被配制以与组合物中出现的其他成分相容。

本文描述的组合物被配制用于口服给药。同样地，可以多种形式，包含，例如，分离的胶囊、药片、药丸和糯米纸囊剂（wafer）的形式配制组合物。其他实例包含液体、糖浆、和喷雾剂。

同样地，本发明的组合物可另外包含药学上可接受的载体。“药学上可接受的载体”是含水的或无水的试剂，例如，含醇的或含油的，或其混合物，和可含有表面活性剂、软化剂、润滑剂、稳定剂、染料、香料、防腐剂、用于调整pH的酸或碱、溶剂、乳化剂、胶凝剂、润肤膏、稳定剂、润湿剂、延时释放试剂、湿润剂、或特殊形式的药物学组合物中通常包含的其他成分。药物学上可接受的载体在本领域中是已知的，并且包含，例如，水溶液如水或生理缓冲盐水或其他溶剂或载体如乙二醇、丙三醇、和油如橄榄油或可注射的有机酯。药物学上可接受的载体可含有生理学上可接受的化合物，例如，所述化合物起到例如稳定或增加特殊的抑制剂的吸收的功能，例如，碳水化合物，如葡萄糖、蔗糖或右旋糖酐、抗氧化剂，如抗坏血酸或谷胱甘肽，螯合剂、低分子量蛋白质或其他稳定剂或赋形剂。药物学上可接受的载体还可选自物质如蒸馏水、苯甲醇、乳糖、淀粉、滑石、硬脂酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸、硅胶、二氧化钛、和调味剂。

在口服剂型的组合物的制备中，可在口服液体制剂——如，例如，悬浮液、酏剂和溶液——的情形中应用任何可使用的药物学载体，如，例如，水、乙二醇、油、醇类、调味剂、防腐剂、着色剂等等；或在口服固体制剂——如，例如，粉末、硬的和软的胶囊和药片——的情形中应用载体如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、粒化试剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等等。

在某些实施例中，药片和胶囊代表口服剂量单位形式。如果期望，可通过标准的水的或非水的技术涂覆药片。这样的治疗上有用的组合物中的活性肽的量是这样的，即，将获得有效的剂量的量。在另一个有利的剂量单位形式中，可采用舌下的构造，如片、糯米纸囊剂、药片等等。

药片、药丸、胶囊等等还可含有粘合剂如黄蓍胶、阿拉伯树胶、玉米淀粉或凝胶；赋形剂如磷酸二钙；崩解剂如玉米淀粉、马铃薯淀粉或海藻酸；润滑剂如硬脂酸镁；和甜味剂如蔗糖、乳糖或糖精。当剂量单位形式是胶囊时，除了上述类型的材料之外，它可含有液体载体如脂肪油。

可将多种其他材料用作涂料，或用于修饰剂量单位的外形。例如，可利用虫漆、糖或两者涂覆药片。除了有效成分之外，糖浆或酏剂可含有作为食品甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的对羟苯丙酸甲酯和对羟苯丙酸丙酯，染料和调味料如樱桃或橘子香料。

可用于本发明的组合物的防腐剂的实例包含，但不限于防腐剂如乙二胺四乙酸（EDTA）、叠氮化钠、p-对羟基苯甲酸酯和它的类似物，十八烷基二甲基丙基氯化铵、氧化六烃季铵、苯扎氯铵、苄索氯铵、苯酚、丁基醇或苯甲醇、烷基对羟苯甲酸酯如对羟苯甲酸甲酯或对羟苯甲酸丙酯、邻苯二酚、间苯二酚、环己醇、3-戊醇、氯丁醇、间甲酚和烷基糖苷如十二烷基麦芽糖苷。

可通过蛋白质抑制剂如抑肽酶、大豆胰蛋白酶抑制剂，等等的添加减少蛋白质水解。其中，蛋白酶抑制剂的实例包含苯丁抑制素、硼亮氨酸（boroleucin）、硼缬氨酸、抑肽酶、胃酶抑制剂A、亮抑酶肽半硫酸盐EDTA、EGTA、氨基己酸、胰凝乳蛋白酶抑制剂、和α-1-抗胰蛋白酶等等。还可通过向药物制剂添加pH改性剂实现胃肠道中的稳定化。这样的pH改性剂可提高或降低药物制剂的pH。增加肽在胃肠道中的稳定性的还有的另一个方式涉及肠溶衣、胶囊化、或阻止药物制剂暴露于可提供不利环境的胃肠道部分，或确保在其中肽可能是更稳定的地方的胃肠道部分中释放的延时释放涂料。

通常，取决于使用的制剂，和期望的响应，给予病人的环肽的实际量将在相当广泛的范围之间变化。用于治疗的剂量是通过前述的方法中的任何一个或本领域已知的任何其他方法，给予足够实现期望的治疗效果的量。通常，环肽是高效的。例如，可取决于选择的具体的肽、期望的治疗响应、本领域的技术人员已知的制剂和其他因素，给予大约0.01、0.05、0.1、0.5、1、5、10、50、100、或500μg/kg体重的环肽。

本文使用的术语“受试者”或“病人”是指任何被给予组合物的个人或病人。通常受试者是人类，尽管如本领域的技术人员将理解的，受试者可能是动物。因而，其他动物，包含哺乳动物如啮齿动物（包含老鼠、大鼠、仓鼠和豚鼠）、猫、狗、兔子、农场动物包含牛、马、山羊、绵羊、猪等等，和灵长类（包含猴子、黑猩猩、猩猩和大猩猩）被包含在受试者的定义内。

在多种实施例中，当与缺少烷基糖类时给予相同的环肽比较，在烷基糖类的存在下给予时，环肽的口服生物利用度被增加至少5％、10％、15％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、150％、200％、250％、500％、1000％或更大。

在下面的实例中更具体地描述本发明，所述实例只倾向于说明性的，因为本文的许多修饰和变化对本领域的技术人员来说将是显而易见的。下面的实例倾向于说明但是不限制本发明。

实例1

奥曲肽的口服给药

奥曲肽是具有下列序列的环化八聚体肽，其被环化且含有非天然的氨基酸。氨基酸序列是环-D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr(醇)(SEQ ID NO:1)（二硫键cys2-cys7）。

奥曲肽是患有肢端肥大症的病人的医学治疗的有效选择。它是生长激素抑制素的合成类似物，具有相似的效果但是延长的作用持续时间。常规地，通过皮下（s.c.）或肌肉内注射给予奥曲肽（醋酸盐）。本文描述了利用增加浓度（0.5％、1.5％和3.0％）的已知有效增加鼻腔经黏膜吸收的某些烷基糖类重组的醋酸奥曲肽的口服递送的可行性。在这些促进剂增加鼻吸收时，没有发现它们同样有效地增加大多数肽的口服吸收。出乎意料地，已经发现了利用某些烷基糖类，使少数的肽子集或亚类经历口服吸收增加。发现了在某些烷基糖类的存在下，被口服吸收的肽的亚类通常是具有环状结构，而不是线性结构，和理想地含有非天然的氨基酸的小肽。

在这个实例中，对于雄性瑞士韦伯斯特小鼠，将在十二烷基-β-D-麦芽糖苷（DDM）的存在下，将口服递送（通过填喂法）的醋酸奥曲肽的药物代谢动力学与在醋酸钠缓冲液中皮下地给予的醋酸奥曲肽的药物代谢动力学比较。当与通过s.c.注射的递送比较时，0.5％DDM中的醋酸奥曲肽的口服给药显著地增强总的摄取（分别是，1,254.08ng/ml/min对311.63ng/ml/min）、血清半衰期（分别是，1.3min对52.1min）和相对生物利用度（分别是，4.0对1.0）。更高的DDM的浓度不进一步增强摄取，血清半衰期、或生物利用度。这些结果指示，当与s.c.注射比较时，在含有DDM的组合物中的醋酸奥曲肽的口服递送是可行的，且是显著地改进摄取、生物利用度和半衰期的有效的给药方法。因而，作为治疗肢端肥大症和奥曲肽介导的良性肿瘤和VIP-分泌的肿瘤的症状的新的、非入侵的途径，在含有DDM的组合物中的醋酸奥曲肽的口服递送可具有重要的潜能。

从Taconic Farms（Germantown,NY,USA）获得称重大约是30g的六周大的雄性瑞士韦伯斯特老鼠。在阿尔巴尼医学院动物研究所中，在利用不绣钢丝盖子和空气过滤器装配，且在通风的机框上支撑的（Thoren Caging Systems,Hazelton,PA,USA）的聚碳酸酯笼子中，每笼住三个动物。老鼠被维持在具有从07:00至19:00h的光照的恒温下（24℃），和允许任意给予食物和水，直到用于摄取研究。从BCN（Spainand Polypeptide Laboratories,Torrance,CA）获得冻干的醋酸奥曲肽，和通过Aegis Therapeutics（San Diego,CA）供应DDM。对于皮下（s.c.）递送，在含有0.1％EDTA（pH4.5）的10mM醋酸钠缓冲液中，以30ug/100ul的浓度溶解醋酸奥曲肽。对于口服递送，在含有0.1％EDTA（pH4.5）和0.5％、1.5％或3.0％DDM的10mM醋酸钠缓冲液中，以30ug/200ul的浓度溶解醋酸奥曲肽，且通过填喂法给予。在时间零（0），皮下地或通过填喂法，将醋酸奥曲肽递送给每一个老鼠。处理后，将老鼠转移到单独的笼中指定的时段。在醋酸奥曲肽递送之后5、10、15、30、60、120或180分钟，利用异氟醚（5％）麻醉老鼠（n＝三个每时间点），且通过心脏穿刺给老鼠放血。通过颈脱位法应验安乐死。在无菌的非肝素化的塑料离心管中收集血液，且允许在室温下静置1h。利用无菌的木质涂抹棍，从管壁滚动凝结的血液。在Eppendorf^TM5702R,A-4-38转子（Eppendorf North America,Westbury,NY,USA）中通过在2600×g下离心30min制备单个血清样品。聚集每一个实验组中的血清样品，且冻结存储，直到通过EIA分析醋酸奥曲肽含量。利用从半岛实验室(Peninsula Laboratories,LLC(San Carlos,CA))获得的大鼠/老鼠奥曲肽酶免疫测定分析（EIA）试剂盒，根据由厂商供应的说明书一式三份分析聚集的血清样品中的醋酸奥曲肽浓度。利用图形程序SigmaPlot^TM8.0（SPSS Science,Chicago,IL,USA）描绘s.c.和口服递送后的醋酸奥曲肽的血清浓度对时间的关系。利用这个程序的功能计算每一个曲线下的面积（AUC）。将获得的最低的AUC值任意地设定在1.0。通过将所有的其他AUC值与1.0比较，确定相对生物利用度。利用下列公式计算，s.c.或口服给药后，将醋酸奥曲肽的血清浓度减少至获得的最大浓度的精确的一半所需要的时间段：

t_1/2=0.693/k_消除，其中k_消除代表消除常数，由摄取曲线的β阶段中的每一个浓度点的自然对数对时间作图确定的。

这些作图的线性回归分析产生直线，所述直线的斜率与每一个递送方法的k_消除相关。利用下列等式，从AUC计算s.c.或口服递送后的醋酸奥曲肽从血浆的清除率。

CL=剂量/AUC

利用下列等式，从它的半衰期和清除率计算s.c.或口服递送后的醋酸奥曲肽的表观分布容积。

t_1/2=(0:693x Vd)/CL

分别地在图1至4中显示在0.5％、1.5％或3.0％DDM中s.c.和口服递送后的醋酸奥曲肽摄取曲线。s.c.递送后的醋酸奥曲肽的摄取在10min（t_最大）显示C_最大为5.6ng/ml的单一峰值（图1）。在增加浓度的DDM中醋酸奥曲肽的口服递送后的摄取曲线本质上是两阶段的，具有在10min（t_最大1）上的最初的峰值（C_最大1）之后是在30min上（t_最大2）上第二峰值（C_最大2）（图2-4）。

0.5％DDM中的醋酸奥曲肽的口服递送产生具有比C_最大2高2倍多的C_最大1的摄取图（分别是，59.7ng/ml对25.9ng/ml）（图2）。当DDM浓度增加到1.5％和3.0％时，C_最大1分别地减至17.8ng/ml和3.75ng/ml，和C_最大 ₂分别地减至4.0ng/ml和2.48ng/ml（图3和4）。在两个峰值的每一个之后，口服递送后的醋酸奥曲肽浓度以不同的速率减少。

通过测量每一个递送方法的摄取曲线下的面积（AUC），确定醋酸奥曲肽的相对生物利用度。这个值代表在其给予后的醋酸奥曲肽吸收到体循环中的总程度，或总摄取。由于摄取曲线的两阶段性质，分别地通过测量曲线中的两个峰值中的每一个的AUC，确定在DDM中口服递送后的醋酸奥曲肽的相对生物利用度，且如下确定：AUC=AUC₁+AUC₂。确定在s.c.给予之后醋酸奥曲肽的AUC是311.63ng/ml/min，且指定1.0的相对生物利用度。在0.5％、1.5％或3.0％DDM中口服递送后的奥曲肽的AUC分别是1,254.08ng/ml/min，230.7ng/ml/min和141.24ng/ml，且指定4.0、0.7和0.5的相对生物利用度。

为了确定口服递送后的醋酸奥曲肽的血清半衰期，分别计算摄取曲线中的每一个峰值的k_消除（k_消除1和k_消除2）。然后，将这些值用于确定每一个峰值下的醋酸奥曲肽的半衰期（t_1/21和t_1/22）。如下计算总的半衰期：t_1/2=t_1/21+t_1/22，和确定在0.5％、1.5％或3.0％DDM中口服递送后的半衰期分别是53.1min、25.8min和23.6min。s.c.递送后的醋酸奥曲肽的血清半衰期是1.3min。本研究证明利用醋酸奥曲肽和DDM的制剂的醋酸奥曲肽的口服给予的可行性，DDM即被认为是口服给药的GRAS（公认为安全的）物质的获得专利的烷基糖类经黏膜吸收促进剂的家族。

实例2

兰瑞肽的口服给药

兰瑞肽是具有下列序列的环化8聚体肽，其被环化且含有非天然的氨基酸。氨基酸序列是环-H-D-2-Nal-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2(SEQ ID NO:2)（通过二硫键cys2-cys7环化），其中Nal-表示萘基丙氨酸。系统的化学名称是：(4S,7S,10S,13R,16S,19S)-10-(4-氨基丁基)-19-[[(2R)-2-氨基-3-萘-2-基-丙酸]氨基]-N-[(1S,2R)-1–氨基甲酰-2-羟基-丙基]-16-[(4-羟苯基)甲基]-13-(1H-吲哚-3-基甲基)-6,9,12,15,18-戊氧基-7-丙烷-2-基-1,2-二硫代-5,8,1l,14,17-戊环二十碳烷-4-甲酰胺。这种环状生长激素抑制素拮抗剂对生长激素抑制素受体（SSTR）亚型2显示高的结合亲和力。从Bachem,Torrance,CA获得兰瑞肽，和由Aegis Therapeutics,San Diego,CA.供应DDM。由Anatrace,Maumee,OH供应SDD。

与兰瑞肽的s.c.注射比较，在实例1中描述的具有下列改变的程序，用于确定相对口服生物利用度。对于皮下（s.c.）递送，在含有0.1％EDTA（pH4.5）的10mM醋酸钠缓冲液中，以90ug/100ul的浓度溶解醋酸兰瑞肽，对于口服递送，在含有0.1％EDTA（pH4.5）和0.5％、1.5％或3.0％正十四烷基β-D-麦芽糖酐（TDM）或十二烷酸蔗糖（SDD）的10mM醋酸钠缓冲液中，以90ug/200ul的浓度溶解醋酸兰瑞肽，且通过填喂法给药，获取[口服AUC]/[s.c.AUC]的比率。

与s.c.注射比较，含有0.5％、1.5％和3.0％TDM的口服制剂中的兰瑞肽的相对生物利用度大约是4，1和小于1。与s.c.注射比较，含有0.5％、1.5％和3.0％SDD的口服制剂中的兰瑞肽的相对生物利用度大约是4.5，2和小于1。

实例3

环化多肽的口服给药

已经在美国专利申请公开号2010/0190710中描述了含有D-氨基酸和非天然的氨基酸的环化肽的类别。这些肽通常显示差的口服生物利用度。然而，在某些烷基糖类的存在下，相对于静脉（IV）给予，它们显示显著增强的口服生物利用度。

描述的化合物是具有式环-D-TEEEQQYL(SEQ ID NO:3)包括D-氨基酸的选择性IL-23受体拮抗剂肽，其中任何一个氨基酸是D-氨基酸，MW:大约1039，下文中称为TEEE，由Allostera Pharma作为干燥的粉末供应，且通过以2mg/ml制备的最初的存储液的稀释，在无菌的盐水中，以0.02和0.2mg/ml配制用于静脉注射。另外，在凝胶胶囊中制备干燥的TEEE的4个不同的制剂。对于每一种类型的干燥制剂，制备10个胶囊，以便以递送大约2.5、5.0或10mg/kg的方式含有充足的试验样品。TEEE的最大水溶性大约是10mg/ml。在大约4℃存储溶液和胶囊，直到按剂量给药（dose administration）。在室温下保持静脉注射的制剂，直到按剂量给药。静脉注射制剂的最终的外观由透明溶液组成。

表格1：试验样品描述

试验样品1TA-1TEEE（用于静脉注射的溶液给药，组1和2）

数量：4.5mg（以2.0mg/ml制备的初始的存储溶液）

试验样品2TA-2TEEE，甘露醇，在胶囊中（组3-4和5）

数量：2.5mg/kg胶囊（组3，10个胶囊）

5.0mg/kg胶囊（组4，10个胶囊）

10.0mg/kg胶囊（组5，10个胶囊）

试验样品3TA-3TEEE，甘露醇，0.5％（wt/wt）DDM1，在胶囊中（组6-8）

供应的数量：2.5mg/kg胶囊（组6，10个胶囊）

5.0mg/kg胶囊（组7，10个胶囊）

10.0mg/kg胶囊（组8，10个胶囊）

试验样品4TA-4TEEE，甘露醇，0.5％（wt/wt）TDM，在胶囊中（组9-11）

供应的数量：2.5mg/kg胶囊（组9，10个胶囊）

5.0mg/kg胶囊（组10，10个胶囊）

10.0mg/kg胶囊（组11，10个胶囊）

试验样品5TA-5TEEE，甘露醇，0.5％（wt/wt）SDD，在胶囊中（组12-14）

供应的数量：2.5mg/kg胶囊（组12，10个胶囊）

5.0mg/kg胶囊（组13，10个胶囊）

10.0mg/kg胶囊（组14，10个胶囊）

在处理开始时，雄性斯普拉-道来大鼠大约是8-9周大（在处理开始时的体重，348-398g）。将动物分成3个大鼠/组的组。在达到之后，立即通过耳标独特地识别动物。动物从Charles River Canada（St-Constant,Canada）购买。有资格的生活专科医生检查（包含体重确定）后，在试验样品给药之前，使动物适应试验设备大约72hr。室温条件是：温度大约20℃，湿度大约50％。使动物居住于利用过滤器顶端装配的实底聚碳酸酯笼子中，以避免污染，以标准的有保证的啮齿类食物喂养（在原始数据中记录商标和批量编号）。通过瓶子，动物连续获取RO/UV水。在光异氟烷麻醉下，在颈静脉中，静脉地（组1和2）将化合物给予所有的老鼠，或利用专门指定的胶囊递送管通过胶囊口服给予（组3-14）。剂量体积是组1和25.0ml/kg和组3至14一个胶囊/动物。在按剂量给药之前，称量每一个动物的体重，且记录所述体重。在按剂量给药之前，使动物禁食过夜，直到按剂量给药4小时后。给药后，在下面简短的研究设计中定义的每一个时间点上，在光异氟醚麻醉下从每一个动物的颈静脉获得血液样品（大约100μl）（除了由心脏穿刺或腹部腔静脉收集的最后的时间点之外）。将所有的血液样品（在光异氟醚麻醉下）收集到EDTA涂覆的管中。在收集之后1小时内，将所有的血液样品放置在冰上，直到离心过滤（在大约4℃，3200g下离心10min）。离心过滤，通过校准用吸液管分离正好15ul血浆，将其转移到适当标记的96孔板中，且存储在干冰和/或大约-80℃上，直到分析。0.5ml剩余的按剂量给药制剂的等份试样（在按剂量给药最后一个动物受试者之后）被转移到聚丙烯管中，且存储在干冰上，直到分析。收集最后一个样品后，丢弃所有的动物。利用具有大约25-1000ng/ml的分析范围的LCMS分析（非-GLP）确定每一个化合物的血浆浓度。在每一个时间点上，从单个血浆浓度值实施非划分的药代动力学分析和生物利用度计算。

表格2：简短的研究设计

表格3：体重

动物	体重(g)	动物	体重(g)
				1001	366	9001	362
1002	351	9002	369
				1003	370	9003	361
2001	370	10001	348
				2002	349	10002	375
2003	366	10003	364
				3001	348	11001	379
3002	351	11002	366
				3003	357	11003	390
4001	357	12001	382
				4002	379	12002	386
4003	376	12003	361
				5001	379	13001	355
5002	362	13002	392
				5003	370	13003	363
6001	354	14001	368
				6002	377	14002	390
6003	398	14003	383
				7001	375
7002A	394
				7003	368
8001	366
				8002	370
8003	365

没有在这个研究的实施期间观察到临床症状，表明在研究的剂量的范围内，口服地或静脉地给予的TEEE制剂的相对安全性。下面在表格4中显示与静脉给药比较的相对生物利用度。

表格4：口服递送对静脉递送的相对生物利用度

实例4

环化多肽的口服给药

通过在口服给药之后，测量在老鼠的人类乳腺癌异种移植物中抑制肿瘤生长的药效性能，证明了由Mesfin等人（JPept Res,58(3)246-256(2001)）报导的含有非天然氨基酸，具有969道尔顿的分子量的环肽显示某些口服生物利用度。肽具有序列环-EKTXVNXGN(SEQ ID NO:4)，其中X是非天然的氨基酸羟脯氨酸（在下文中称为EKTX）。与s.c.注射相比，在添加多种烷基糖类后增强了EKTX的口服生物利用度。

在这个实例中，对于雄性斯普拉-道来大鼠（大约80天的年龄），3个老鼠每组，将在十二烷基-β-D-麦芽糖苷（DDM）、十四烷基-β-D-麦芽糖苷（TDM）、和十二烷酸蔗糖（SDD）的存在下，口服递送的（通过填喂法）EKTX的药物代谢动力学与在醋酸钠缓冲液中皮下地给予的醋酸EKTX的药物代谢动力学比较。从纽约，德国镇中的Taconic Farms获得斯普拉-道来大鼠。允许动物调整五天，以适应设备。在具有在7p.m.上熄灯的12h光黑暗循环下的恒温下（24℃）维持大鼠，且以RMH3000的标准饮食和任意的过滤的水喂食。皮下地给予10只大鼠的组100μgEKTX盐水溶液。通过口服填喂法给予十个老鼠的第二、第三、和第四组每一组分别地含有0.5％DDM、TDM或SDD的200μg的EKTX。如通过Mesfin等人（2001）描述的制备EKTX。由Aegis Therapeutics,SanDiego,CA供应DDM和TDM，由Anatrace Inc.,Maumee,OH供应SDD。对于皮下（s.c.）递送，在含有0.1％EDTA的5mM醋酸钠缓冲液（pH5.5）中，以30μg/100μl的浓度溶解醋酸EKTX。对于口服递送，在含有0.1％EDTA（pH5.5）和0.5％DDM、TDM或SDD的5mM醋酸钠缓冲液中，以200μg/200μl的浓度溶解醋酸EKTX，且通过填喂法给予每一个利用异氟醚（5％）轻微地麻醉的大鼠。在时间零（0），皮下地或通过填喂法，将EKTX递送给每一个大鼠。

处理后，将老鼠转移到单独的笼中指定的时段。在EKTX递送之后5、10、15、30、60、120或180min，从尾静脉抽取血液，和立即利用作为抗凝剂的锂/肝素从每一个血液样品制备血浆。通过在Eppendorf5702R,A-4-38转子（Eppendorf North America,Westbury,NY,USA）中在2600×g下，离心过滤30min制备单个血浆样品。冷冻存储每一个实验组中的血清样品，直到通过ELISA分析EKTX含量。也冷冻存储按剂量给药溶液，直到通过ELISA分析。如下利用竞争性ELISA分析测量EKTX的血清水平。通过利用戊二醛连接EKTX与帽贝血蓝蛋白（limpethemocyanin），以便形成免疫原，和每周一将其注射到兔中，制备兔抗体，第一注射包含完全的弗氏佐剂，和随后的注射利用不完全的弗氏佐剂。在十周之后，收集血清，和通过在蛋白质A琼脂糖柱上进行层析分离，制备IgG馏分。利用由Tresca等人（Ann Biol Clin,53(4):227-31(1995)）描述的氰基硼氢化高碘酸钠还原法制备辣根过氧化物酶标记的EKTX。在96孔微量滴定板中涂覆兔抗-EKTX，和如在Maggio（Enzyme-Immunoassay.Boca Raton,Florida:CRC Press,Inc.1980）中所述最佳化ELISA分析条件。从血浆浓度-时间数据计算药物代谢动力学参数。在指定的烷基糖类的存在下的AUC（在曲线下的面积）与没有烷基糖类的AUC的比较的比率提供增加口服生物利用度的测量。试验的所有三个烷基糖类，DDM、TDM和SDD增加EKTX的口服吸收大约1.4至1.9倍。

尽管已经参考上述实例描述了本发明，应该理解，各种修饰和变化被包含在本发明的精神和范围内。因此，仅仅通过所附权利要求限制本发明。

Claims

1.口服组合物，其包括：

a）环肽；和

b）至少一种烷基糖类吸收促进剂。

2.根据权利要求1所述的口服组合物，其中所述烷基糖类具有包含在10至16个碳之间的烷基链。

3.根据权利要求1所述的口服组合物，其中所述烷基糖类选自蔗糖椰油酸酯、正十二烷基-β-D-麦芽糖苷、正十四烷基β-D-麦芽糖苷、蔗糖月桂酸酯、蔗糖肉豆蔻酸酯、蔗糖棕榈酸酯、十三烷基-β-D-麦芽糖苷、蔗糖单十二烷酸酯、蔗糖单十三烷酸酯、和蔗糖单十四烷酸酯。

4.根据权利要求1所述的口服组合物，其中所述环肽包括50个或更少的氨基酸。

5.根据权利要求1所述的口服组合物，其中所述环肽包括2至50个氨基酸。

6.根据权利要求1所述的口服组合物，其中所述环肽包括3至20个氨基酸。

7.根据权利要求1所述的口服组合物，其中所述环肽包括5至15个氨基酸。

8.根据权利要求1所述的口服组合物，其中所述环肽包括至少一个非天然的氨基酸。

9.根据权利要求8所述的口服组合物，其中所述至少一个非天然的氨基酸是D-氨基酸。

10.根据权利要求1所述的口服组合物，其中所述至少一个D-氨基酸是D-苯丙氨酸或D-色氨酸。

11.根据权利要求8所述的口服组合物，其中所述至少一个非天然的氨基酸选自羟基脯氨酸、萘基丙氨酸、正亮氨酸、叔亮氨酸、羟基缬氨酸、别苏氨酸、β-二烷基丝氨酸、环己基丙氨酸、烯丙基甘氨酸、吡啶基丙氨酸、4-羟基苯基甘氨酸、苯基甘氨酸、高丝氨酸、3,4二羟基苯丙氨酸、和4-氯代苯丙氨酸。

12.根据权利要求1所述的口服组合物，其中所述环肽是抗生素。

13.根据权利要求1所述的口服组合物，其中所述抗生素选自达托霉素、万古霉素、杆菌肽、短杆菌肽、格尔德霉素、紫霉素、卷曲霉素、小霉素J25、细菌素AS-48、罗猴θ防卫素-1（RTD-1）、链霉杀阳菌素和多粘菌素。

14.根据权利要求1所述的口服组合物，其中所述环肽选自SEQ IDNOs:1-4。

15.根据权利要求1所述的口服组合物，进一步包括粘膜递送促进剂，其选自聚集抑制剂、电荷改性剂、pH控制试剂、降解酶抑制剂、粘液溶解或粘液清洁剂、壳聚糖、和纤毛静止剂。

16.根据权利要求1所述的口服组合物，进一步包括苯扎氯铵或氯乙醇。

17.根据权利要求1所述的口服组合物，进一步包括选自缓冲剂、表面活性剂、胆汁盐、磷脂添加剂、混合的微团、脂质体、载体、醇、烯胺、一氧化氮供体化合物、长链两亲性分子、小的疏水渗透促进剂、钠或水杨酸衍生物、乙酰乙酸的丙三醇酯、环糊精或β-环糊精衍生物、中链脂肪酸、螯合剂、降解为选择性的膜成分的酶、上皮连接生理学的调节剂、血管扩张剂、和选择性运输促进剂的试剂。

18.根据权利要求1所述的口服组合物，进一步包括选自填充剂、压片试剂、溶解试剂、湿润剂、润滑剂、色料、香料、崩解剂、涂料、粘合剂、抗氧化剂、掩味剂和甜味剂的至少一种赋形剂。

19.根据权利要求18所述的口服组合物，其中所述填充剂是甘露醇、山梨糖醇、蔗糖、或海藻糖。

20.根据权利要求1所述的口服组合物，其中将所述组合物配制成口服崩解的胶囊、药片、药丸或糯米纸囊剂。

21.根据权利要求1所述的口服组合物，其中将所述组合物配制成液体、糖浆、或喷雾剂。

22.增加线性肽的口服生物利用度的方法，其包括：

a）环化线性肽，以便形成环肽；和

b）在至少一种烷基糖类吸收促进剂的存在下，将所述环化的肽口服给予受试者。

23.根据权利要求22所述的方法，其中混合所述环肽和所述至少一种烷基糖类，以便在给予之前形成组合物。

24.根据权利要求23所述的方法，其中所述烷基糖类具有包含在10至16个碳之间的烷基链。

25.根据权利要求24所述的方法，其中所述烷基糖类选自蔗糖椰油酸酯、正十二烷基-β-D麦芽糖苷、正十四烷基β-D-麦芽糖苷、蔗糖月桂酸酯、蔗糖肉豆蔻酸酯、蔗糖棕榈酸酯、十三烷基-β-D-麦芽糖苷、蔗糖单十二烷酸酯、蔗糖单十三烷酸酯、和蔗糖单十四烷酸酯。

26.根据权利要求22所述的方法，其中所述环肽包括50个或更少的氨基酸。

27.根据权利要求26所述的方法，其中所述环肽包括2至50个氨基酸。

28.根据权利要求26所述的方法，其中所述环肽包括3至20个氨基酸。

29.根据权利要求26所述的方法，其中所述环肽包括5至15个氨基酸。

30.根据权利要求22所述的方法，其中所述环肽包括至少一个非天然的氨基酸。

31.根据权利要求30所述的方法，其中所述至少一个非天然的氨基酸是D-氨基酸。

32.根据权利要求31所述的方法，其中所述至少一个D-氨基酸是D-苯丙氨酸或D-色氨酸。

33.根据权利要求30所述的方法，其中所述至少一个非天然的氨基酸选自羟基脯氨酸、萘基丙氨酸、正亮氨酸、叔亮氨酸、羟基缬氨酸、别苏氨酸、β-二烷基丝氨酸、环己基丙氨酸、烯丙基甘氨酸、吡啶基丙氨酸、4-羟基苯基甘氨酸、苯基甘氨酸、高丝氨酸、3,4二羟基苯丙氨酸、和4-氯代苯丙氨酸。

34.根据权利要求22所述的方法，其中所述环肽是抗生素。

35.根据权利要求34所述的方法，其中所述抗生素选自达托霉素、万古霉素、杆菌肽、短杆菌肽、格尔德霉素、紫霉素、卷曲霉素、小霉素J25、细菌素AS-48、罗猴θ防卫素-1（RTD-1）、链霉杀阳菌素和多粘菌素。

36.根据权利要求22所述的方法，其中所述环肽选自SEQ ID NOs:1-4。

37.根据权利要求23所述的方法，其中所述组合物进一步包括粘膜递送促进剂，其选自聚集抑制剂、电荷改性剂、pH控制试剂、降解酶抑制剂、粘液溶解或粘液清洁剂、壳聚糖、和纤毛静止剂。

38.根据权利要求23所述的方法，其中所述组合物进一步包括苯扎氯铵或氯乙醇。

39.根据权利要求23所述的方法，进一步包括选自缓冲剂、表面活性剂、胆汁盐、磷脂添加剂、混合的微团、脂质体、载体、醇、烯胺、一氧化氮供体化合物、长链两亲性分子、小的疏水渗透促进剂、钠或水杨酸衍生物、乙酰乙酸的丙三醇酯、环糊精或β-环糊精衍生物、中链脂肪酸、螯合剂、降解为选择性的膜成分的酶、上皮连接生理学的调节剂、血管扩张剂、和选择性运输促进剂的试剂。

40.根据权利要求23所述的方法，其中所述组合物进一步包括选自填充剂、压片试剂、溶解试剂、湿润剂、润滑剂、色料、香味、崩解剂、涂料、粘合剂、抗氧化剂、掩味剂和甜味剂的至少一种赋形剂。

41.根据权利要求40所述的方法，其中所述填充剂是甘露醇、山梨糖醇、蔗糖、或海藻糖。

42.根据权利要求23所述的方法，其中将所述组合物配制成口服崩解的胶囊、药片、药丸或糯米纸囊剂。

43.根据权利要求23所述的方法，其中将所述组合物配制成液体、糖浆、或喷雾剂。