CN103339112B

CN103339112B - 外用抗真菌剂

Info

Publication number: CN103339112B
Application number: CN201280006728.4A
Authority: CN
Inventors: 大山真; 田端祐二; 饭田真依子; 金田香织; 高畑祥
Original assignee: Meiji Seika Pharma Co Ltd
Current assignee: Meiji Seika Pharma Co Ltd
Priority date: 2011-01-30
Filing date: 2012-01-30
Publication date: 2015-08-12
Anticipated expiration: 2032-01-30
Also published as: CA2825889A1; IL227705A; TW201309652A; JP5362128B2; ZA201305718B; UA110816C2; BR112013018938A2; MY161280A; CL2013001995A1; TWI491593B; RU2013140163A; EP2669274A1; MX2013008777A; AR084948A1; CO6741178A2; RU2593990C2; NZ613856A; KR101463707B1; KR20140008360A; HK1190713A1

Abstract

本发明提供以下述式（I）或（II）所示的具有2-(1H-吡唑-1-基)苯酚骨架的化合物或其盐作为有效成分的抗发癣菌剂。

Description

外用抗真菌剂

技术领域

本发明关于适合作为抗发癣菌剂的新的2-(1H-吡唑-1-基)苯酚衍生物或其制药学上可接受的盐，以及以这些化合物作为有效成分的抗发癣菌剂。

背景技术

真菌症为起因于真菌感染人类或动物的疾病。就人类的代表性真菌症而言，已知有念珠菌所引起的念珠菌症、隐球菌所引起的隐球菌病、曲霉菌所引起的曲霉菌病、接合菌所引起的接合菌病、发癣菌所引起的皮肤丝状菌症（白癣）等（病原真菌及真菌症（南山堂、改订2版），p42-45；非专利文献1）。

发癣菌为引起白癣的皮肤丝状菌，具有所谓的角质分解能力的性质。通过此种能力，可侵入皮肤、指甲、毛发而引起白癣（病原真菌及真菌症（南山堂、改订2版），p184-187；非专利文献2）。

指甲白癣症为由皮肤丝状菌所引起的指甲的疾病，为伴随指甲的混浊、肥厚、破坏、变形等症状的疾病。现在，已知日本人每10人中有1人，即约有1200万名患者。其为多发于高龄者的疾病，除了担心今后患者数进一步增加外，也有糖尿病患者容易罹患该症的报告，并指出有引起严重并发症的可能性。

现在在日本的治疗方法，只承认抗真菌剂（伊曲康唑及特比萘芬）的内服药。通常使用于皮肤真菌症的外用抗真菌剂，由于无法浸透至指甲的角质或内部、指甲床，所以无法期待充分的效果。另外，内服的抗真菌剂被指出有药物相互作用、肝功能障碍、长期给药所引起的副作用。指甲白癣罹患率高的高龄者、糖尿病患者等大多服用多种药剂，所以难以为了治疗指甲白癣症而经口给药抗真菌药的情况颇多（Br.J.of Dermatol.,vol.139(4),p665,1998年；非专利文献3）。

在海外，含阿莫罗芬或环吡酮胺的外用指甲涂剂已被承认及使用。但是这些对指甲的浸透性非常低，进而即使透过也无法期待到达指甲母细胞。因此，与口服药比较，称不上效果充分。近几年，虽以提高指甲透过性为目的，进行抗真菌剂或制剂的研究，不过仍未发现在治疗上具有充分指甲透过性的抗真菌剂或制剂。

作为具有2-(1H-吡唑-1-基)苯酚骨架的化合物，已知有在吡唑环的3位及5位具有甲基的2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚（武田研究所年报（1963年）22,p27；非专利文献4）。它们是以阻止人类结核菌的増殖作为目的。非专利文献4中，并未公开2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚以外的2-(1H-吡唑-1-基)苯酚化合物。

作为2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚以外的具有2-(1H-吡唑-1-基)苯酚骨架的化合物，已知有2-(1H-吡唑-1-基)苯酚、2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-1,4-苯二酚、2-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-1,4-苯二酚等。它们可被利用于各种化学反应、电致发光元件化合物的原料（专利第4284169号：专利文献1）、光稳定剂（西班牙公开公报第20158648号：专利文献2）等。

另外，在WO2003/005999（专利文献3）中，公开了2-(5-氨基-3-叔丁基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酚。

在这些现有技术文献中，均未暗示及公开具有2-(1H-吡唑-1-基)苯酚骨架的化合物与抗发癣菌活性有关。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：专利第4284169号

专利文献2：西班牙公开公报第20158648号

专利文献3：WO2003/005999

非专利文献

非专利文献1：病原真菌及真菌症（南山堂，改订2版），p42-45

非专利文献2：病原真菌及真菌症（南山堂，改订2版），p184-187

非专利文献3：Br.J.of Dermatol.,vol.139(4),p665,1998年

非专利文献4：武田研究所年报（1963年）22,p27

发明内容

如以上所述，作为指甲白癣症的外用治疗剂，迫切期望开发不只具有抗发癣菌活性，并且对指甲具有高透过性的化合物。因此，本发明的目的在于提供具有抗发癣菌活性，并且具有指甲透过性的化合物。

本发明的发明人发现下述式（I）或（II）所示的具有2-(1H-吡唑-1-基)苯酚骨架的化合物或其盐具有意料之外的强抗发癣菌活性，并且具有高的指甲透过性，基于这些发现而完成了本发明。

[化学式1]

也即，本发明如以下所示。

（1）一种下述式（I）所示的化合物或其盐：

（式中，R¹表示氢原子、C_1-6烷基、三氟甲基；R²表示氢原子、C_1-6烷基、卤素、-COO(C_1-6烷基)、-(CH₂)_1-3COOR（R表示氢原子或C_1-6烷基）；R³表示氢原子、C_1-6烷基、氨基、三氟甲基、-OR（R表示氢原子或C_1-6烷基）；R⁴表示羟基；R⁵表示氢原子、C_1-6烷基、羟基、卤素；R⁶表示C_1-6烷基、三氟甲基、卤素、氨基、-NR^aR^b、硝基、羟基C_1-6烷基、-CONR^aR^b、-COO(C_1-6烷基)、-COOH、-(CH₂)_1-3COOR、-OR^a（R表示氢原子或C_1-6烷基，R^a及R^b可相同或不同，表示氢原子、C_1-6烷基、C_1-6酰基）；R⁷表示氢原子、C_1-6烷基、-OR（R表示氢原子或C_1-6烷基）、卤素；R⁸表示氢原子、C_1-6烷基、羟基、氨基、硝基；但是，R¹为氢原子时，排除R³为氢原子，且排除R¹为叔丁基、R³为氨基、R⁴为羟基、R⁶为甲基的化合物）；

[化学式2]

（2）根据（1）所述的化合物或其盐，其中R¹表示C_1-6烷基、三氟甲基；R³表示C_1-6烷基、三氟甲基、-OR（R表示氢原子或C_1-6烷基）；

（3）根据（1）所述的化合物或其盐，其中R¹表示C_1-6烷基；R³表示C_1-6烷基；

（4）根据（1）所述的化合物或其盐，其中R¹表示C_1-4烷基；R²表示氢原子、C_1-4烷基、卤素；R³表示C_1-4烷基；R⁴表示羟基；R⁵表示氢原子；R⁶表示C_1-4烷基、三氟甲基、卤素、氨基、-NR^aR^b、硝基、羟基C_1-4烷基、-CONR^aR^b、-COO(C_1-4烷基)、-COOH、-(CH₂)_1-3COOR、-OR^a（R表示氢原子或C_1-4烷基，R^a及R^b可相同或不同，表示氢原子、C_1-4烷基、C_1-4酰基）；R⁷表示氢原子；R⁸表示氢原子、C_1-4烷基、羟基、氨基、硝基；

(5)根据（1）所述的化合物或其盐，其中R¹表示甲基；R²表示氢原子、甲基、卤素；R³表示甲基；R⁴表示羟基；R⁵表示氢原子；R⁶表示C_1-3烷基、三氟甲基、卤素、氨基、-NR^aR^b、硝基、羟基C_1-3烷基、-CONR^aR^b、-COO(C_1-3烷基)、-COOH、-(CH₂)_1-3COOR、-OR^a（R表示氢原子或C_1-3烷基，R^a及R^b可相同或不同，表示氢原子、C_1-3烷基、C_1-3酰基）；R⁷表示氢原子；R⁸表示氢原子。

进一步，（6）提供下列化合物或其盐：2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-4-氟苯酚、2-(5-羟基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚、2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯酚、2-(3,5-双三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯酚、2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚、2-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚、2-(3,4,5-三甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚、2-(5-氨基-3-叔丁基-1H-吡唑-1-基)苯酚、4-氯-2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚、2-氯-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚、2-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚、2-(3,5-二乙基-1H-吡唑-1-基)苯酚、3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯-1,2-二酚、2-(4-乙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚、5-氟-2-(3,4,5,-三甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚、4-氟-2-(3,4,5,-三甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚、2-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-氟苯酚、1-(2-羟基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯、3-(1-(2-羟基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)丙酸甲酯、2-(4-丁基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚、2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-氟苯酚、5-氯-2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚、2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-硝基苯酚、2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-硝基苯酚、3-(1-(2-羟基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)丙酸、5-氯-2-(3,4,5-三甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚、5-氨基-2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚、5-硝基-2-(3,4,5-三甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚、4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯-1,3-二酚、5-氨基-2-(3,4,5-三甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚、4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-羟基苯甲酸甲酯、3-氨基-2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚、4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-羟基苯甲酸、4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-羟基-N,N-二甲基苯甲酰胺、4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-羟基苯甲酰胺、3-羟基-4-(3,4,5-三甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酸、3-羟基-4-(3,4,5-三甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺、4-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-羟基苯甲酰胺、2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯-1,3-二酚、2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酚、2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲氧基苯酚、2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-甲基苯酚、2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-羟基甲基苯酚、2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基氨基苯酚、2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-4-甲基苯酚、2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-三氟甲基苯酚、2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-6-甲基苯酚、2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-乙基苯酚、2-(4-氟-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚、5-溴-2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚、5-溴-2-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚、5-溴-2-(3,4,5-三甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚、乙酸4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-羟基苯酯、乙酸4-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-羟基苯酯、乙酸3-羟基-4-(3,4,5-三甲基-1H-吡唑-1-基)苯酯、2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-4-甲氧基-5-甲基苯酚、4-氯-2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酚、2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-4,5-二甲基苯酚、或4-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-苯-1,3-二酚。

在其它方式中，本发明提供：

（7）一种抗发癣菌剂，其特征在于，该抗发癣菌剂含有下述式（II）所示的化合物或其盐：

（式中，R⁹表示氢原子、C_1-6烷基、三氟甲基；R¹⁰表示氢原子、C_1-6烷基、卤素、-COO(C_1-6烷基)、-(CH₂)_1-3COOR（R表示氢原子或C_1-6烷基）；R¹¹表示氢原子、C_1-6烷基、氨基、三氟甲基、-OR（R表示氢原子或C_1-6烷基）；R¹²表示羟基；R¹³表示氢原子、C_1-6烷基、羟基、卤素；R¹⁴表示氢原子、C_1-6烷基、三氟甲基、卤素、氨基、-NR^aR^b、硝基、羟基C_1-6烷基、-CONR^aR^b、-COO(C_1-6烷基)、-COOH、-(CH₂)_1-3COOR、-OR^a（R表示氢原子或C_1-6烷基，R^a及R^b可相同或不同，表示氢原子、C_1-6烷基、C_1-6酰基）；R¹⁵表示氢原子、C_1-6烷基、-OR（R表示氢原子或C_1-6烷基）、卤素；R¹⁶表示氢原子、C_1-6烷基、羟基、氨基、硝基。）；

[化学式3]

（8）一种抗指甲发癣菌剂，其特征在于，该抗指甲发癣菌剂含有（1）或(7)所述的化合物或其盐；（9）根据（7）所述的抗发癣菌剂，该抗发癣菌剂为外用剂；（10）根据（9）所述的抗指甲发癣菌剂，该抗指甲发癣菌剂为外用剂。

本说明书中所用的术语“C_1-6烷基”、基团的一部分的“C_1-6烷基”表示碳原子数为1至6的烷基。该烷基可为直链状、支链状、环状。可举出例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等C_1-6烷基；环丙基、环丁基、环戊基及环己基等C_3-6环烷基等。

本说明书中所用的术语“C_1-6酰基”、基团的一部分的“C_1-6酰基”表示碳原子数为1至6的酰基。该酰基可为直链状、支链状、环状。可举出例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基等。优选举出甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基等。

本说明书中所使用的“卤素”是指氟、氯、溴、碘等。

本说明书中所使用的基团或基团的一部分的“-OR（R表示氢原子或C_1-6烷基）”表示羟基或C_1-6烷基氧基。“C_1-6烷基”与上述“C_1-6烷基”同义。

本说明书中所使用的基团或基团的一部分的“-OR^a”中，R^a表示氢原子、C_1-6烷基、C_1-6酰基，“-OR^a”表示羟基、C_1-6烷基氧基、C_1-6酰基氧基。“C_1-6烷基”与上述“C_1-6烷基”同义。

所述式（I）中，R¹表示氢原子、C_1-6烷基、三氟甲基。优选表示C_1-6烷基、三氟甲基，更优选举出C_1-6烷基，进一步优选举出C_1-3烷基。

具体而言，可举出氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、三氟甲基等。进一步优选举出氢原子、甲基、乙基、丁基、叔丁基、三氟甲基等。最优选举出甲基等。

R²表示氢原子、C_1-6烷基、卤素、-COO(C_1-6烷基)、-(CH₂)_1-3COOR（R表示氢原子或C_1-6烷基）。优选表示氢原子、C_1-6烷基、卤素，更优选表示氢原子、C_1-3烷基、卤素。

具体而言，可举出氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、氯、溴、氟、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧羰基乙基、乙氧羰基乙基、甲氧羰基甲基、乙氧羰基甲基、羟基羰基甲基、羟基羰基乙基等。更优选举出氢原子、甲基、乙基、丁基、叔丁基、氯、乙氧羰基、甲氧羰基甲基、羟基羰基乙基等。最优选举出氢原子、甲基、卤素等。

R³表示氢原子、C_1-6烷基、氨基、三氟甲基、-OR（R表示氢原子或C_1-6烷基）。更优选表示氢原子、C_1-6烷基、三氟甲基、-OR（R表示氢原子或C_1-6烷基），更优选举出C_1-6烷基等，特别优选举出C_1-3烷基。

具体而言，可举出氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、氨基、三氟甲基、羟基、甲氧基、乙氧基等。更优选举出氢原子、甲基、乙基、氨基、三氟甲基、羟基等。最优选举出甲基。

R⁴表示羟基。

R⁵表示氢原子、C_1-6烷基、羟基、卤素。优选表示氢原子、C_1-4烷基。

具体而言，可举出氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、羟基、氯原子、溴原子、氟原子等。更优选举出氢原子、甲基、氯原子、羟基等。更优选举出羟基、氯原子、甲基等，最优选表示氢原子。

R⁶表示C_1-6烷基、三氟甲基、卤素、氨基、-NR^aR^b、硝基、羟基C_1-6烷基、-CONR^aR^b、-COO(C_1-6烷基)、-COOH、-(CH₂)_1-3COOR、-OR^a（R表示氢原子或C_1-6烷基，R^a及R^b可相同或不同，表示氢原子、C_1-6烷基、C_1-6酰基）。优选举出C_1-4烷基、三氟甲基、氨基、-NR^aR^b、硝基、羟基C_1-4烷基、-CONR^aR^b、-COO(C_1-4烷基)、-COOH、-(CH₂)_1-3COOR、-OR^a（R表示氢原子或C_1-4烷基，R^a及R^b可相同或不同，表示氢原子、C_1-4烷基、C_1-4酰基）等。

更优选举出C_1-3烷基、三氟甲基、氨基、-NR^aR^b、硝基、羟基C_1-3烷基、-CONR^aR^b、-COO(C_1-3烷基)、-COOH、-(CH₂)_1-3COOR、-OR^a（R表示氢原子或C_1-3烷基，R^a及R^b可相同或不同，表示氢原子、C_1-3烷基、C_1-3酰基）等。

具体而言，可举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、三氟甲基、氯原子、溴原子、氟原子、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、硝基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、胺甲酰基、N-甲基胺甲酰基、N,N-二甲基胺甲酰基、N-乙基胺甲酰基、N,N-二乙基胺甲酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、-COOH、甲氧羰基乙基、乙氧羰基乙基、甲氧羰基甲基、乙氧羰基甲基、羟基羰基甲基、羟基羰基乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、羟基等。更优选举出甲基、乙基、三氟甲基、氯原子、氟原子、氨基、甲基氨基、硝基、羟基甲基、胺甲酰基、N,N-二甲基胺甲酰基、甲氧羰基、-COOH、甲氧基、乙酰氧基、羟基等。

R⁷表示氢原子、C_1-6烷基、-OR（R表示氢原子或C_1-6烷基）、卤素，优选表示氢原子、C_1-4烷基、-OR（R表示氢原子或C_1-4烷基）。

具体而言，可举出氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、羟基、氯原子、溴原子、氟原子等。更优选举出氢原子、甲基、甲氧基、丙氧基、叔丁氧基、氯原子、氟原子、羟基等。更优选举出氢原子、甲基、甲氧基、氯原子等。最优选举出氢原子。

R⁸表示氢原子、C_1-6烷基、羟基、氨基、硝基，优选表示氢原子、C_1-4烷基、羟基、氨基、硝基，更优选表示氢原子、C_1-3烷基、羟基、氨基、硝基。

具体而言，可举出氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、羟基、氨基、硝基等。更优选举出氢原子、甲基、羟基、氨基、硝基等。最优选举出氢原子。

但是，R¹为氢原子时，排除R³为氢原子，并且，排除R¹为叔丁基、R³为氨基、R⁴为羟基、R⁶为甲基的化合物。

所述式（II）中，R⁹表示氢原子、C_1-6烷基、三氟甲基。更优选举出氢原子、C_1-4烷基、三氟甲基等。具体而言，可举出氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、三氟甲基等。更优选举出氢原子、甲基、乙基、丁基、叔丁基、三氟甲基等。

R¹⁰表示氢原子、C_1-6烷基、卤素、-COO(C_1-6烷基)、-(CH₂)_1-3COOR（R表示氢原子或C_1-6烷基）。优选举出氢原子、C_1-4烷基、卤素、-COO(C_1-4烷基)、-(CH₂)_1-3COOR（R表示氢原子或C_1-4烷基）等。

具体而言，可举出氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、氯、溴、氟、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧羰基乙基、乙氧羰基乙基、甲氧羰基甲基、乙氧羰基甲基、羟基羰基甲基、羟基羰基乙基等。更优选举出氢原子、甲基、乙基、丁基、叔丁基、氯、乙氧羰基、甲氧羰基甲基、羟基羰基乙基等。

R¹¹表示氢原子、C_1-6烷基、氨基、三氟甲基、-OR（R表示氢原子或C_1-6烷基）。优选举出氢原子、C_1-4烷基、氨基、三氟甲基、-OR（R表示氢原子或C_1-4烷基）等。具体而言，可举出氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、氨基、三氟甲基、羟基、甲氧基、乙氧基等。更优选举出氢原子、甲基、乙基、氨基、三氟甲基、羟基等。

R¹²表示羟基。

R¹³表示氢原子、C_1-6烷基、羟基、卤素。优选举出氢原子、C_1-4烷基、羟基、卤素等。具体而言，可举出氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、羟基、氯、溴、氟等。更优选举出氢原子、甲基、氯、羟基等。

R¹⁴表示氢原子、C_1-6烷基、三氟甲基、卤素、氨基、-NR^aR^b、硝基、羟基C_1-6烷基、-CONR^aR^b、-COO(C_1-6烷基)、-COOH、-(CH₂)_1-3COOR、-OR^a（R表示氢原子或C_1-6烷基，R^a及R^b可相同或不同，表示氢原子、C_1-6烷基、C_1-6酰基）。

优选举出氢原子、C_1-4烷基、三氟甲基、卤素、氨基、-NR^aR^b、硝基、羟基C_1-4烷基、-CONR^aR^b、-COO(C_1-4烷基)、-COOH、-(CH₂)_1-3COOR、-OR^a（R表示氢原子或C_1-4烷基，R^a及R^b可相同或不同，表示氢原子、C_1-4烷基、C_1-4酰基）等。

具体而言，可举出氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、三氟甲基、氯、溴、氟、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、硝基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、胺甲酰基、N-甲基胺甲酰基、N,N-二甲基胺甲酰基、N-乙基胺甲酰基、N,N-二乙基胺甲酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、-COOH、甲氧羰基乙基、乙氧羰基乙基、甲氧羰基甲基、乙氧羰基甲基、羟基羰基甲基、羟基羰基乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、羟基等。更优选举出氢原子、甲基、乙基、三氟甲基、氯、氟、氨基、甲基氨基、硝基、羟基甲基、胺甲酰基、N,N-二甲基胺甲酰基、甲氧羰基、-COOH、甲氧基、乙酰氧基、羟基等。

R¹⁵表示氢原子、C_1-6烷基、-OR（R表示氢原子或C_1-6烷基）、卤素。优选举出氢原子、C_1-4烷基、-OR（R表示氢原子或C_1-4烷基）、卤素等。具体而言，可举出氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基、羟基、氯、溴、氟等。更优选举出氢原子、甲基、氯、氟、羟基等。

R¹⁶表示氢原子、C_1-6烷基、羟基、氨基、硝基。更优选举出氢原子、C_1-4烷基、羟基、氨基、硝基等。具体而言，可举出氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、羟基、氨基、硝基等。更优选举出氢原子、甲基、羟基、氨基、硝基等。

本发明为式（I）所示的化合物或其盐。作为其它方式，可举出一种抗发癣菌剂，其特征在于，含有式（II）所示的化合物或其盐。更优选举出抗指甲发癣菌剂；更优选举出外用抗发癣菌剂或外用抗指甲发癣菌剂等。

本发明为所述式（I）所示的化合物或其盐，式中，R¹表示氢原子、C_1-6烷基、三氟甲基；R²表示氢原子、C_1-6烷基、卤素、-COO(C_1-6烷基)、-(CH₂)_1-3COOR（R表示氢原子或C_1-6烷基）；R³表示氢原子、C_1-6烷基、氨基、三氟甲基、-OR（R表示氢原子或C_1-6烷基）；R⁴表示羟基；R⁵表示氢原子、C_1-6烷基、羟基、卤素；R⁶表示C_1-6烷基、三氟甲基、卤素、氨基、-NR^aR^b、硝基、羟基C_1-6烷基、-CONR^aR^b、-COO(C_1-6烷基)、-COOH、-(CH₂)_1-3COOR、-OR^a（R表示氢原子或C_1-6烷基，R^a及R^b可相同或不同，表示氢原子、C_1-6烷基、C_1-6酰基）；R⁷表示氢原子、C_1-6烷基、-OR（R表示氢原子或C_1-6烷基）、卤素；R⁸表示氢原子、C_1-6烷基、羟基、氨基、硝基；但是，R¹为氢原子时，排除R³为氢原子，并且排除R¹为叔丁基、R³为氨基、R⁴为羟基、R⁶为甲基的化合物。

优选在所述式（I）中，R¹表示氢原子、C_1-4烷基、三氟甲基；R²表示氢原子、C_1-4烷基、卤素、-COO(C_1-4烷基)、-(CH₂)_1-3COOR（R表示氢原子或C_1-4烷基）；R³表示氢原子、C_1-4烷基、氨基、三氟甲基、-OR（R表示氢原子或C_1-4烷基）；R⁴表示羟基；R⁵表示氢原子、C_1-4烷基、羟基、卤素；R⁶表示C_1-4烷基、三氟甲基、卤素、氨基、-NR^aR^b、硝基、羟基C_1-4烷基、-CONR^aR^b、-COO(C_1-4烷基)、-COOH、-(CH₂)_1-3COOR、-OR^a（R表示氢原子或C_1-4烷基，R^a及R^b可相同或不同，表示氢原子、C_1-4烷基、C_1-4酰基）；R⁷表示氢原子、C_1-4烷基、-OR（R表示氢原子或C_1-4烷基）、卤素；R⁸表示氢原子、C_1-4烷基、羟基、氨基、硝基（但是，R¹为氢原子时、排除R³为氢原子，并且，排除R¹为叔丁基、R³为氨基、R⁴为羟基、R⁶为甲基的化合物）。

优选的式（I）的取代基的具体例如下：式中，R¹表示氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、三氟甲基；R²表示氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、氯原子、溴原子、氟原子、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧羰基乙基、乙氧羰基乙基、甲氧羰基甲基、乙氧羰基甲基、羟基羰基甲基、羟基羰基乙基；R³表示氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、氨基、三氟甲基、羟基、甲氧基、乙氧基；R⁴表示羟基；R⁵表示氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、羟基、氯原子、溴原子、氟原子；R⁶表示甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、三氟甲基、氯原子、溴原子、氟原子、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、硝基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、胺甲酰基、N-甲基胺甲酰基、N,N-二甲基胺甲酰基、N-乙基胺甲酰基、N,N-二乙基胺甲酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、-COOH、甲氧羰基乙基、乙氧羰基乙基、甲氧羰基甲基、乙氧羰基甲基、羟基羰基甲基、羟基羰基乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、羟基；R⁷表示氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基、羟基、氯原子、溴原子、氟原子；R⁸表示氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、羟基、氨基、硝基（但是，R¹为氢原子时，排除R³为氢原子，并且排除R¹为叔丁基、R³为氨基、R⁴为羟基、R⁶为甲基的化合物）。

更优选：R¹表示甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、三氟甲基；R²表示氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、氯原子、溴原子、氟原子、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧羰基乙基、乙氧羰基乙基、甲氧羰基甲基、乙氧羰基甲基、羟基羰基甲基、羟基羰基乙基；R³表示甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、三氟甲基、羟基、甲氧基、乙氧基；R⁴表示羟基；R⁵表示氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、羟基、氯原子、溴原子、氟原子；R⁶表示甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、三氟甲基、氯原子、溴原子、氟原子、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、硝基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、胺甲酰基、N-甲基胺甲酰基、N,N-二甲基胺甲酰基、N-乙基胺甲酰基、N,N-二乙基胺甲酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、-COOH、甲氧羰基乙基、乙氧羰基乙基、甲氧羰基甲基、乙氧羰基甲基、羟基羰基甲基、羟基羰基乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、羟基；R⁷表示氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基、羟基、氯原子、溴原子、氟原子；R⁸表示氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、羟基、氨基、硝基（但是，排除R¹为叔丁基、R³为氨基、R⁴为羟基、R⁶为甲基的化合物）。

更优选：R¹表示甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基；R²表示氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、氯原子、溴原子、氟原子、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧羰基乙基、乙氧羰基乙基、甲氧羰基甲基、乙氧羰基甲基、羟基羰基甲基、羟基羰基乙基；R³表示甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基；R⁴表示羟基；R⁵表示氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、羟基、氯原子、溴原子、氟原子；R⁶表示甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、三氟甲基、氯原子、溴原子、氟原子、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、硝基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、胺甲酰基、N-甲基胺甲酰基、N,N-二甲基胺甲酰基、N-乙基胺甲酰基、N,N-二乙基胺甲酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、-COOH、甲氧羰基乙基、乙氧羰基乙基、甲氧羰基甲基、乙氧羰基甲基、羟基羰基甲基、羟基羰基乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、羟基；R⁷表示氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基、羟基、氯原子、溴原子、氟原子；R⁸表示氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、羟基、氨基、硝基。

进一步优选式（I）为：R¹表示甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基；R²表示氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、氯原子、溴原子、氟原子；R³表示甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基；R⁴表示羟基；R⁵表示氢原子；R⁶表示甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、三氟甲基、氯原子、溴原子、氟原子、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、硝基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、胺甲酰基、N-甲基胺甲酰基、N,N-二甲基胺甲酰基、N-乙基胺甲酰基、N,N-二乙基胺甲酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、-COOH、甲氧羰基乙基、乙氧羰基乙基、甲氧羰基甲基、乙氧羰基甲基、羟基羰基甲基、羟基羰基乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、羟基；R⁷表示氢原子；R⁸表示氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、羟基、氨基、硝基。

最优选：R¹表示甲基；R²表示氢原子、甲基、氯原子；R³表示甲基；R⁴表示羟基；R⁵表示氢原子；R⁶表示甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、三氟甲基、氯原子、溴原子、氟原子、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、硝基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、胺甲酰基、N-甲基胺甲酰基、N,N-二甲基胺甲酰基、N-乙基胺甲酰基、N,N-二乙基胺甲酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、-COOH、甲氧羰基乙基、乙氧羰基乙基、甲氧羰基甲基、乙氧羰基甲基、羟基羰基甲基、羟基羰基乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、羟基；R⁷表示氢原子；R⁸表示氢原子。

本发明为一种抗发癣菌剂，其特征在于，含有所述式（II）所示的化合物或其盐（式中，R⁹表示氢原子、C_1-6烷基、三氟甲基；R¹⁰表示氢原子、C_1-6烷基、卤素、-COO(C_1-6烷基)、-(CH₂)_1-3COOR（R表示氢原子或C_1-6烷基）；R¹¹表示氢原子、C_1-6烷基、氨基、三氟甲基、-OR（R表示氢原子或C_1-6烷基）；R¹²表示羟基；R¹³表示氢原子、C_1-6烷基、羟基、卤素；R¹⁴表示氢原子、C_1-6烷基、三氟甲基、卤素、氨基、-NR^aR^b、硝基、羟基C_1-6烷基、-CONR^aR^b、-COO(C_1-6烷基)、-COOH、-(CH₂)_1-3COOR、-OR^a（R表示氢原子或C_1-6烷基，R^a及R^b可相同或不同，表示氢原子、C_1-6烷基、C_1-6酰基）；R¹⁵表示氢原子、C_1-6烷基、-OR（R表示氢原子或C_1-6烷基）、卤素；R¹⁶表示氢原子、C_1-4烷基、羟基、氨基、硝基）。

优选：R⁹表示氢原子、C_1-4烷基、三氟甲基；R¹⁰表示氢原子、C_1-4烷基、卤素、-COO(C_1-4烷基)、-(CH₂)_1-3COOR（R表示氢原子或C_1-4烷基）；R¹¹表示氢原子、C_1-4烷基、氨基、三氟甲基、-OR（R表示氢原子或C_1-4烷基）；R¹²表示羟基；R¹³表示氢原子、C_1-4烷基、羟基、卤素；R¹⁴表示氢原子、C_1-4烷基、三氟甲基、卤素、氨基、-NR^aR^b、硝基、羟基C_1-4烷基、-CONR^aR^b、-COO(C_1-4烷基)、-COOH、-(CH₂)_1-3COOR、-OR^a（R表示氢原子或C_1-4烷基，R^a及R^b可相同或不同，表示氢原子、C_1-4烷基、C_1-4酰基）；R¹⁵表示氢原子、C_1-4烷基、-OR（R表示氢原子或C_1-4烷基）、卤素；R¹⁶表示氢原子、C_1-4烷基、羟基、氨基、硝基。

进一步优选式（II）为：R⁹表示氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、三氟甲基；R¹⁰表示氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、氯原子、溴原子、氟原子、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧羰基乙基、乙氧羰基乙基、甲氧羰基甲基、乙氧羰基甲基、羟基羰基甲基、羟基羰基乙基；R¹¹表示氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、氨基、三氟甲基、羟基、甲氧基、乙氧基；R¹²表示羟基；R¹³表示氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、羟基、氯原子、溴原子、氟原子；R¹⁴表示氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、三氟甲基、氯原子、溴原子、氟原子、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、硝基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、胺甲酰基、N-甲基胺甲酰基、N,N-二甲基胺甲酰基、N-乙基胺甲酰基、N,N-二乙基胺甲酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、-COOH、甲氧羰基乙基、乙氧羰基乙基、甲氧羰基甲基、乙氧羰基甲基、羟基羰基甲基、羟基羰基乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、羟基；R¹⁵表示氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基、羟基、氯原子、溴原子、氟原子；R¹⁶表示氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、羟基、氨基、硝基。

更优选为：R⁹表示氢原子、甲基、乙基、丁基、叔丁基、三氟甲基；R¹⁰表示氢原子、甲基、乙基、丁基、叔丁基、氟原子、氯原子、乙氧羰基、甲氧羰基甲基、羟基羰基乙基；R¹¹表示氢原子、甲基、乙基、氨基、三氟甲基、羟基；R¹²表示羟基；R¹³表示氢原子、甲基、氯原子、羟基；R¹⁴表示氢原子、甲基、乙基、三氟甲基、氯原子、氟原子、氨基、甲基氨基、硝基、羟基甲基、胺甲酰基、N,N-二甲基胺甲酰基、甲氧羰基、-COOH、甲氧基、乙酰氧基、羟基；R¹⁵表示氢原子、甲基、甲氧基、氯原子、氟原子、羟基；R¹⁶表示氢原子、甲基、羟基、氨基、硝基。

式（I）或（II）的具体化合物为：2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-4-氟苯酚、2-(5-羟基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚、2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯酚、2-(3,5-双三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯酚、2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚、2-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚、2-(3,4,5-三甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚、2-(5-氨基-3-叔丁基-1H-吡唑-1-基)苯酚、4-氯-2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚、2-氯-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚、2-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚、2-(3,5-二乙基-1H-吡唑-1-基)苯酚、3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯-1,2-二酚、2-(4-乙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚、5-氟-2-(3,4,5,-三甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚、4-氟-2-(3,4,5,-三甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚、2-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-氟苯酚、1-(2-羟基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯、3-(1-(2-羟基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)丙酸甲酯、2-(4-丁基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚、2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-氟苯酚、5-氯-2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚、2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-硝基苯酚、2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-硝基苯酚、3-(1-(2-羟基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)丙酸、5-氯-2-(3,4,5-三甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚、5-氨基-2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚、5-硝基-2-(3,4,5-三甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚、4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯-1,3-二酚、5-氨基-2-(3,4,5-三甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚、4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-羟基苯甲酸甲酯、3-氨基-2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚、4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-羟基苯甲酸、4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-羟基-N,N-二甲基苯甲酰胺、4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-羟基苯甲酰胺、3-羟基-4-(3,4,5-三甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酸、3-羟基-4-(3,4,5-三甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺、4-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-羟基苯甲酰胺、2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯-1,3-二酚、2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酚、2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲氧基苯酚、2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-甲基苯酚、2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-羟基甲基苯酚、2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基氨基苯酚、2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-4-甲基苯酚、2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-三氟甲基苯酚、2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-6-甲基苯酚、2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-乙基苯酚、2-(4-氟-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚、5-溴-2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚、5-溴-2-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚、5-溴-2-(3,4,5-三甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚、乙酸4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-羟基苯酯、乙酸4-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-羟基苯酯、乙酸3-羟基-4-(3,4,5-三甲基-1H-吡唑-1-基)苯酯、2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-4-甲氧基-5-甲基苯酚、4-氯-2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酚、2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-4,5-二甲基苯酚、或4-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-苯-1,3-二酚；或它们的盐。

另外，式（II）中R¹⁴为氢原子的具体化合物为：2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚、2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-4-氟苯酚、2-(1H-吡唑-1-基)苯酚、2-(5-羟基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚、2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯酚、2-(3,5-双三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯酚、2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚、2-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚、2-(3,4,5-三甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚、2-(5-氨基-3-叔丁基-1H-吡唑-1-基)苯酚、4-氯-2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚、2-氯-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚、2-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚、2-(3,5-二乙基-1H-吡唑-1-基)苯酚、3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯-1,2-二酚、2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯-1,4-二酚、2-(4-乙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚、2-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯-1,4-二酚、4-氟-2-(3,4,5,-三甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚、1-(2-羟基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯、3-(1-(2-羟基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)丙酸甲酯、2-(4-丁基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚、2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-硝基苯酚、3-(1-(2-羟基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)丙酸、3-氨基-2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚、2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯-1,3-二酚、2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-甲基苯酚、2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-4-甲基苯酚、2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-6-甲基苯酚、2-(4-氟-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚；或它们的盐。

另外，进一步作为其它方式，为以含有所述（1）至（6）中的任一项所述的化合物或其盐为特征的抗发癣菌剂。进一步优选为以含有所述（1）至（6）中的任一项所述的化合物或其盐为特征的抗指甲发癣菌剂。

本发明化合物可采取盐的形式。具体而言，可使用从无机酸、有机酸或碱衍生的制药学上可接受的盐的形式。“制药学上可接受的盐”为该技术领域所公知。例如，S.M.Berge等人关于制药学上可接受的盐在Journal ofPharmaceutical Sciences),66,p.1以后(1977年)中所详细记载的。代表性的酸加成盐，可举出：盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐等无机酸盐；乙酸盐、三氟乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、戊二酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、杏仁酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、烟酸盐、酞酸盐等有机羧酸盐；甲磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、2-萘磺酸盐、樟脑磺酸盐等有机磺酸盐；天冬氨酸盐、谷氨酸盐等酸性氨基酸盐等，但并不限定于此。作为酸加成盐，优选举出：与如盐酸、氢溴酸、硫酸及磷酸等无机酸、及与如草酸、马来酸、甲磺酸、对甲苯磺酸及柠檬酸等有机酸所形成的盐。进一步优选为与盐酸、氢溴酸、硫酸及甲磺酸所形成的盐。

碱加成盐可通过在本发明化合物的最终分离、精制过程中，使含有羧酸或酚性羟基的部分与适当的碱反应而制备。制药学上可接受的盐，可举出锂盐、钠盐、钾盐等碱金属盐；钙盐、镁盐等碱土金属盐；铝盐；铵盐；进一步如甲基胺盐、二甲基胺盐、乙基胺盐、二乙基胺盐、三甲基胺盐、三乙基胺盐、四甲基铵盐、四乙基铵盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、三羟基甲基氨基甲烷盐、哌啶盐、哌嗪盐、二环己基胺盐、N,N-二苄基乙二胺盐等有机碱盐；精氨酸盐、赖氨酸盐、鸟氨酸盐等碱性氨基酸盐等，但并不限定于此。作为碱加成盐，可优选举出与钠、钾、钙、乙醇胺及三羟基甲基氨基甲烷所形成的加成盐。进一步优选为与钠、钾及三羟基甲基氨基甲烷所形成的加成盐。

进一步，本发明化合物也能以溶剂合物的形式使用。本说明书中所使用的术语“溶剂合物”是指通过溶质(本发明中的式（I）或式（II）的化合物或它们的盐)与溶剂形成的各种化学计量学的复合体。为了达到本发明的目的的相关溶剂，优选为不妨碍上述溶质的生物学活性，为制药学上可接受的溶剂。作为适当溶剂的例子，可举出水、甲醇、乙醇、乙二醇、丙二醇、乙酸乙酯及乙酸丁酯，但并不限于此。作为溶剂合物所用的溶剂，可优选举出水、乙醇及乙酸乙酯。

本发明的化合物（I）或（II），可依照公知的方法，将与药理学上可接受的载体混合的医药组合物，例如片剂（包含糖衣片、膜衣片）、散剂、颗粒剂、胶囊剂（包含软胶囊）、液剂、注射剂、栓剂、缓释剂、洗剂、擦剂、外敷剂、软膏剂、贴附剂、酒精剂、悬浮剂、乳剂、经皮吸收型制剂、液剂、乳膏剂、气雾剂、指甲涂剂等，以经口或非经口方式安全地给药。

作为本发明制剂的制备所可使用的药理学上可接受的载体，可举出作为制剂材料惯用的各种有机或无机载体物质，可举出例如固体制剂中的赋形剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂；液体制剂中的溶剂、助溶剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂、无痛化剂等。另外，根据需要也可使用通常的防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂、吸附剂、润湿剂等添加物。

作为赋形剂，可举出例如乳糖、白糖、D-甘露醇、淀粉、玉米淀粉、结晶纤维素、轻质无水硅酸等。

作为润滑剂，可举出例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、胶体硅石等。

作为粘合剂，可举出例如结晶纤维素、白糖、D-甘露醇、糊精、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、淀粉、蔗糖、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等。

作为崩解剂，可举出例如淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、L-羟基丙基纤维素等。

作为溶剂，可举出例如注射用水、酒精、丙二醇、聚乙二醇、麻油、玉米油、橄榄油等。

作为助溶剂，可举出例如聚乙二醇、丙二醇、D-甘露醇、苯甲酸苄酯、乙醇、三氨基甲烷、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠等。

作为悬浮剂，可举出例如硬脂基三乙醇胺、月桂基硫酸钠、月桂基氨基丙酸、卵磷脂、苯扎氯铵、苄索氯铵、单硬脂酸甘油酯等表面活性剂；例如聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素等亲水性高分子等。

作为等渗剂，可举出例如葡萄糖、D-山梨醇、氯化钠、甘油、D-甘露醇等。

作为缓冲剂，可举出例如磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐等的缓冲液等。

作为无痛化剂，可举出例如苯甲醇等。

作为防腐剂，可举出例如对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脱氢乙酸、山梨酸等。

作为抗氧化剂，可举出例如亚硫酸盐、抗坏血酸、α-生育酚等。

本发明优选为外用剂，只要为外用的医药组合物可使用的剂型，就没有特别限定，均可适用，例如，可适合地例示出洗剂、擦剂、外敷剂、软膏剂、贴附剂、酒精剂、悬浮剂、乳剂、经皮吸收型制剂、液剂、乳膏剂、气雾剂、指甲涂剂等。特别优选为指甲涂剂、洗剂、液剂、乳膏剂、贴附剂等。

本发明的外用抗发癣菌剂，可在不损害本发明的效果的范围内，含有通常医药组合物中可使用的任意成分。作为该成分，可举出例如凡士林或微晶蜡等烃类；荷荷巴油、鲸蜡、三乙酸甘油酯、柠檬酸三乙酯、乙酸丁酯等酯类；牛脂、橄榄油等甘油三酯类；鲸蜡醇、油醇等高级醇类；硬脂酸、油酸等脂肪酸；乙醇、异丙醇等醇类；甘油、1,3-丁二醇等多元醇类；水、非离子表面活性剂、阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、两性表面活性剂、聚乙烯基吡咯烷酮、聚羧乙烯等增粘剂；防腐剂；紫外线吸收剂；抗氧化剂；色素；粉体类等。

通过将这些任意成分与所述式（I）或（II）依照常规方法处理，可制备本发明的外用医药组合物。

化合物（I）或（II）在本发明制剂中的含量，为制剂总体的约0.01至100重量%。

该给药量虽然随给药对象、给药途径、疾病等而异，但是例如作为抗白癣剂，对于成人，以外用方式给药时，有效成分化合物（I）或（II）为0.5至15%，1日分成1至数次给药。另外，也可2日至7日给药1次。

给药优选每日进行。尤其，对于指甲白癣，由于本发明具有高透过性，与以往的外用剂相比，有效成分可更显著地向指甲内转移。由此，无需长时间内服抗真菌剂，仅通过外用即可治疗指甲白癣。另外，虽然再发或再感染是指甲白癣的大问题，但是本发明的外用抗发癣菌剂，通过在症状稳定后继续给药1至2星期，可防止这样的再发或再感染。通过这样的方式，本发明的外用抗发癣菌剂可发挥预防效果。

可提供具有强抗发癣菌活性的抗发癣菌剂。另外，由于本发明化合物对于指甲透过性具有显著的效果，可提供对于以往治疗有困难的指甲白癣有用的外用抗指甲白癣剂。

由此，可避免以往经口给药的抗真菌剂的问题，即药物相互作用、肝功能障碍、长期给药所造成的副作用，即使对于可能服用多种药剂的高龄者或糖尿病患者等，指甲白癣的治疗也成为可能。

具体实施方式

本发明的式（I）及式（II）或它们的盐，可通过例如以下的反应式所示的方法或以其为基准的方法等而得到。以下的图表示其制备方法，图中化合物的各记号表示与所述相同的含义。另外，除一部分取代基的定义之外，式（II）为同义；由于式（II）可以与式（I）同样地制备，所以在本部分中通过式（I）进行说明。

通式（I）所示的2-(1H-吡唑-1-基)苯酚衍生物，可通过线路1所示的方法合成。另外，线路1中，P及P’表示氢或适当的保护基，X表示卤素或适当的硼酸基，Y表示使用于反应的酸的解离离子。本说明书中，“适当的硼酸”表示硼酸或硼酸酯。

[化学式4]

从2-羟基苯胺衍生物（IIIa）或其盐经由重氮鎓化合物（IVa），得到肼衍生物（V）或其盐的方法，可按照Organic Synthesis Collective Volume1,p.442-445；J.Org.Chem.,21卷，p.394-399,1956年；WO2007/083320；US6852890记载的方法而实施。

重氮化反应可使用亚硝酸钾、亚硝酸钙、亚硝酸银、亚硝酸钠、亚硝酸钡等亚硝酸盐；亚硝基硫酸或亚硝酸乙酯、亚硝酸异戊酯、亚硝酸异丁酯、亚硝酸异丙酯、亚硝酸叔丁酯、亚硝酸正丁酯、亚硝酸正丙酯等亚硝酸酯等而进行。优选可举出亚硝酸钠、或亚硝酸异戊酯、亚硝酸叔丁酯等亚硝酸酯。

使用保护基时，只要是在脱保护以外的工序中为惰性的基团，任一种均可，作为P及P’，可举出例如甲基、异丙基、烯丙基、叔丁基、甲氧基甲基、甲基硫基甲基、苄基及9-蒽基甲基等烷基；或三甲基乙酰基及苯甲酰基等酰基；或对甲苯磺酰基及甲磺酰基等磺酰基，但并不限于此。作为优选的保护基，可举出甲基、对甲苯磺酰基及甲磺酰基。

使用于重氮化反应的试剂的量，相对于2-羟基苯胺衍生物（IIIa），优选为1-10当量，更优选为1-3当量。

上述重氮化反应，使用亚硝酸盐时，可使用水、与水能以任意比例混合的有机溶剂，例如甲醇、乙醇、2-丙醇、乙酸、三氟乙酸、四氢呋喃、1,4-二噁烷、二甲基甲酰胺及二甲基亚砜。进一步，这些溶剂也可以混合多种使用。可优选举出水、水-甲醇混液、水-甲醇-乙酸混合液。进一步，为了确保作为基质的苯胺衍生物的溶解性，另外，为了在反应体系内产生亚硝酸，重氮化反应可在酸性条件下进行。作为所使用的酸，可举出盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、乙酸、三氟乙酸及磷酸。优选为盐酸、乙酸及三氟乙酸。进一步，这些酸也可兼做溶剂使用。

上述重氮化反应使用亚硝酸酯时，可使用如甲醇、乙醇、甲氧基乙醇、乙氧基乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇及2-甲基-2-丙醇的醇类；如二乙基醚、二异丙基醚、四氢呋喃、甲基-叔丁基醚、二苯基醚及1,4-二噁烷的醚系溶剂；如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯及乙酸丁酯的乙酸酯类；如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮及二甲基亚砜的非质子性溶剂；如二氯甲烷、氯仿及1,2-二氯乙烷等卤素系溶剂。进一步，这些溶剂也可以混合多种使用。优选为甲醇、乙醇、及乙醇-二乙基醚的混合液。

上述重氮化反应的温度，不论是在使用亚硝酸盐的情况，或是在使用亚硝酸酯的情况，均优选在-50℃至50℃，更优选在-30℃至10℃之间进行。其中进一步优选为-10℃至5℃的之间。

上述重氮化反应虽然随基质、反应条件而异，但多在5分钟至12小时完成，通常在3小时以内完成。

上述重氮化反应液中的基质浓度，没有特别限定，可在0.1mM-10M的范围内进行。更优选为1mM-1M的范围。

关于从重氮鎓化合物（IVa）还原成肼衍生物（V），可使用氯化亚锡或其水合物、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、连二亚硫酸盐、或三苯基膦等（OrganicSynthesis Collective Volume1,p.442-445；J.Org.Chem.,21卷，p.394-399,1956年；WO2007/083320；US6852890；US2007/0105866；J.Am.Chem.Soc.,92卷，p.853-859,1970年）。优选使用氯化亚锡、连二亚硫酸盐、或亚硫酸盐的方法。

上述还原反应可接续重氮化反应进行。也即不将通常不稳定的重氮鎓化合物分离，而通过在反应液中添加还原试剂，或在还原试剂的溶液中添加重氮化反应液，可合成肼衍生物（V）或其盐。

作为上述还原剂的量，相对于对应的重氮鎓化合物，优选为1-30当量，进一步优选为1-10当量。

可使用于上述还原反应的溶剂，可与使用于重氮化反应的溶剂相同，另外，也可适当地追加，但优选与重氮化反应相同。

上述还原反应的温度虽然随还原剂的种类而异，但优选在-50℃至120℃，更优选在-10℃至70℃的之间进行。进一步优选为-10℃至30℃的之间。

肼衍生物（V）或其盐也可以从化合物（IIIb）不经由重氮鎓化合物（IVa）而合成。也即通过使化合物（IIIb）在适当的催化剂存在下，或不存在下，与肼或经P’保护的肼反应，也可得到肼衍生物（V）或其盐。

苯基吡唑衍生物（VI），也可同样地，通过使化合物（IIIb）在适当的催化剂存在下，或不存在下，与适当的吡唑反应而合成。

在使用键合有保护基P’的肼的情况，只要是在脱保护以外的工序中为惰性，任一种均可；作为P’，可举出例如甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、苯甲氧羰基等烷氧羰基；或三甲基乙酰基及苯甲酰基等酰基；或对甲苯磺酰基及甲磺酰基等磺酰基，但并不限定于此。作为优选的保护基，可举出叔丁氧羰基。

化合物（IIIb）的X为卤素时，可按照在Organic Letters,Vol.3,p.3803-3805,2001年；J.Org.Chem.,72卷，p.6190-6199,2007年；J.Org.Chem.,70卷，p5164-5173,2005年中所记载的方法实施。化合物（IIIb）的X为硼酸时，可按照在Bioorg.Med.Chem.Lett.18卷，p.4438-4441,2008年中所记载的方法实施。

上述的反应中所使用的肼或经P’保护的肼、或吡唑的量，相对于化合物（IIIb），优选为1-30当量，进一步优选为1-5当量。

适合上述反应的溶剂虽然随基质或反应条件而异，但可举出：如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、环丁砜、乙腈及丙腈的非质子性溶剂；如1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷及1,2-二乙氧基乙烷的醚系溶剂；如氯仿、1,2-二氯乙烷、1,1,2,2-四氯乙烷及1,1,1-三氯乙烷的卤素系溶剂，但并不限定于此。进一步，可将这些溶剂混合多种使用。当基质为液体时，也可不用溶剂而使其反应。优选使用N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、丙腈、二甲基亚砜，或在无溶剂下进行反应。

在上述反应中，除铜或钯的盐外，可使用催化剂量或化学理论量以上的与铜或钯配位适当的配体而得到的物质。此时，优选使用如1,4-二氮杂双环[2,2,2]辛烷、1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一烯、吡啶、N,N-二甲基氨基吡啶的有机碱；叔丁醇钾、叔丁醇钠；或如碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾的无机碱。更优选为吡啶、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾等。

适合作为配体的物质，可举出：三丁基膦、三苯基膦、N-甲基甘氨酸、N,N-二甲基甘氨酸、1,2-二氨基环己烷、1,10-啡绕啉衍生物、8-羟基喹啉、2-吡啶甲酸及2,2’-联吡啶等，但并不限定于此。优选为N,N-二甲基甘氨酸、1,2-二氨基环己烷、8-羟基喹啉。

添加少量的水、聚乙二醇等时，可赋予上述反应良好的结果。

化合物（IIIb）的X为硼酸时，通过适当地向反应体系内吹入空气或氧气，可赋予良好结果。

上述的反应温度虽然随基质的种类、催化剂的有无或种类而异，但优选为10℃-200℃，进一步优选为20℃-150℃。此时，如果照射微波，可加速反应。

上述的反应虽然随基质的种类、催化剂的有无或种类而异，但多在15分钟-96小时完成，通常在48小时以内完成。

上述的反应基质的浓度没有特别限定，但通常是在1mM-纯的（即无溶剂）下进行。优选为10mM-10M。

从化合物（IVb）形成化合物（V）或其盐的脱保护反应，可参考Green,Protective Groups in Organic Synthesis(5th),1999年，John Wieley&Sons.，并根据所使用的P’采用适当的方法。具体而言，P’为叔丁氧羰基时，优选使用盐酸或三氟乙酸等酸。此时，如果共存有苯甲醚或苯甲硫醚，可获得良好结果。

所得到的肼衍生物（V）或其盐，通过与1,3-二酮或其化学上的等价体反应，可合成形成有吡唑环的苯基吡唑衍生物（VI）。其中所谓化学上的等价体是指如将羰基用缩醛基保护，在形成吡唑环的反应中，通过体系内存在的酸等可容易地变换为酮基的化合物。

上述的反应中所使用的1,3-二酮或其化学上等价体的量，相对于化合物（V），优选为1-20当量，进一步优选为1-5当量。

适合于上述反应的溶剂，虽然随基质或反应条件而异，但可举出：如甲醇、乙醇、甲氧基乙醇、乙氧基乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-2-丙醇、甘油及1,3-丙二醇的醇类；如二乙基醚、二异丙基醚、四氢呋喃、甲基-叔丁基醚、二苯基醚、1,4-二噁烷、二乙二醇二甲基醚、1,2-二甲氧基乙烷及1,2-二乙氧基乙烷的醚系溶剂；如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯及乙酸丁酯的乙酸酯类；如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、乙腈及丙腈的非质子性溶剂；如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、1,1,2,2-四氯乙烷及1,1,1-三氯乙烷的卤素系溶剂，但并不限定于此。进一步，这些溶剂可混合多种使用。其中优选使用甲醇、乙醇、2-丙醇、1,2-二甲氧基乙烷及N,N-二甲基甲酰胺。

在将肼衍生物（V）以游离体使用于上述反应时，可添加催化剂量或1当量以上的适当的酸。

作为适当的酸，可举出：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、乙酸、三氟乙酸及磷酸。优选为盐酸及三氟乙酸。

上述的反应温度虽然随基质的种类而异，但优选为10℃-200℃，进一步优选为40℃-120℃。

上述的反应虽然随基质的种类而异，但多在15分钟-24小时完成，通常在12小时以内完成。

上述反应的基质浓度没有特别限定，通常在0.1mM-1M进行。优选为10mM-1M。

所得到的苯基吡唑衍生物（VI），根据需要通过保护基的脱保护可衍生成本发明化合物（I）。脱保护反应可以参考Green,Protective Groups in OrganicSynthesis(5th),1999年，John Wieley&Sons.，并根据所使用的P采用适当的方法。P为甲基时，优选使用三溴化硼、氯化铝等；P为苄基时，优选使用接触氢化还原等；P为对甲苯磺酰基时，优选使用氢氧化钠或氢氧化钾等。

本发明化合物（I）也可以进一步通过通常所使用的有机化学反应，实施苯环侧链或吡唑环侧链的一者或二者的进一步化学修饰。例如也可以对于具有羧基的化合物，实施酯化、酰胺化、还原成醇等，对于具有氨基的化合物实施烷基化、酰基化、胺甲酸酯化等具有有机化学知识的本领域技术人员容易想到的反应。

另外，本发明化合物（I）也可以如线路2所示，使用2-硝基苯胺衍生物（IIIc），或在2位上具有卤素或硼酸基的硝基苯衍生物（IIId）合成。另外，在线路2中，P’表示氢或适当的保护基，X表示卤素或适当的硼酸基，Y表示用于反应的酸的解离离子。

[化学式5]

2-硝基苯胺衍生物（IIIc）的重氮化、得到的重氮鎓化合物的还原、吡唑环的环化反应，可按照上述的从（IIIa）至（V），及从（V）至（VI）的制备方法合成。

从硝基苯衍生物（IIId）到2-硝基苯基吡唑衍生物（VIII）的反应，可按照上述的（IIIb）到（VI）的制备方法合成。或者，可按照在J.Org.Chem.,vol.76,P654-660,2011年中记载的方法合成。

从2-硝基苯基吡唑衍生物（VIII）到2-氨基苯基吡唑衍生物（IX）的还原反应，可参考实验化学讲座第4版，p.159至266，利用接触氢化还原，在酸存在下，通过金属还原、或通过金属氢化物还原等来进行。

在接触氢化还原反应时，氢化压为1-80气压，优选在1-5气压下实施。

适合上述反应的溶剂，虽然随基质或反应条件而异，但可举出：如甲醇、乙醇、甲氧基乙醇、乙氧基乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇及2-甲基-2-丙醇的醇类；如二乙基醚、二异丙基醚、四氢呋喃、甲基-叔丁基醚、二苯基醚、二乙二醇二甲基醚及1,4-二噁烷的醚系溶剂；如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯及乙酸丁酯的乙酸酯类；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、甘油、1,3-丙二醇、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷、水及乙酸，但并不限定于此。进一步，这些溶剂也可以混合多种使用。优选使用甲醇、乙醇、2-丙醇及1,2-二甲氧基乙烷。

用于接触氢化还原反应的催化剂，可使用钯、铂、铑、镍等金属及其络合物、吸附于活性碳的这些化合物或其盐等。优选为钯碳及雷尼镍。

上述接触氢化还原反应的温度虽然随基质、催化剂的种类而异，但优选0℃-100℃，进一步优选10℃-50℃。

上述接触氢化还原反应虽然随基质的种类而异，但多在15分钟-24小时完成，通常在12小时以内完成。

上述接触氢化还原反应的基质浓度没有特别限定，通常在0.1mM-1M下进行。优选为1mM-100mM。

使用金属作为还原剂时，所使用的金属为铁、锡、锌等，需要与酸一起添加。作为所使用的酸，可使用盐酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸及磷酸，优选为盐酸。进一步，这些酸可兼做溶剂使用。

上述反应所使用的金属的量，相对于化合物（VIII），优选为1-100当量，进一步优选为3-15当量。

适合于上述反应的溶剂虽然随基质、反应条件而异，但可举出：水；乙酸；如甲醇、乙醇、甲氧基乙醇、乙氧基乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇及2-甲基-2-丙醇的醇类；如二乙基醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二苯基醚、二乙二醇二甲基醚及1,4-二噁烷的醚系溶剂；如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯及乙酸丁酯的乙酸酯类；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、甘油、1,3-丙二醇、1,2-二甲氧基乙烷及1,2-二乙氧基乙烷，但并不限定于此。进一步，这些溶剂也可以混合多种使用。优选使用盐酸、乙酸、乙醇、2-丙醇及它们的混合液。

上述的反应温度虽然随基质的种类、条件而异，但优选为0℃-100℃，进一步优选为20℃-50℃。

上述的反应虽然随基质的种类、条件而异，但多在1小时-24小时完成，通常在12小时以内完成。

上述反应的基质浓度就没有特别限定，但通常在0.1mM-1M下进行。优选在1mM-100mM下进行。

在通过金属氢化物进行还原反应时，作为试剂，可使用硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锌、三乙氧基硼酸锂及氢化二异丁基铝等，优选硼氢化锂或硼氢化钠。此时，与氯化亚锡、氯化镍（II）等共存时，可赋予良好结果。

上述反应中所使用的还原剂的量，相对于化合物（VIII），优选为1-50当量，进一步优选为1-5当量。

适合于上述反应的溶剂虽然随基质或还原剂的种类而异，但可举出：如二乙基醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二苯基醚、1,4-二噁烷、二乙二醇二甲基醚、1,2-二甲氧基乙烷及1,2-二乙氧基乙烷的醚系溶剂；如甲醇、乙醇、甲氧基乙醇、乙氧基乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇及2-甲基-2-丙醇的醇类，但并不限定于此。进一步，这些溶剂可混合多种使用。优选为甲醇及甲醇与二乙二醇二甲基醚的混合液。

上述反应的温度虽然随基质的种类、条件而异，但优选为-80℃至100℃，进一步优选为-20℃至80℃。

上述反应虽然随基质的种类或条件而异，但多在15分钟-24小时完成，通常在12小时以内完成。

上述反应的基质浓度没有特别限定，但通常在0.1mM-1M下进行。优选在1mM-100mM进行。

所得到的2-氨基苯基吡唑衍生物（IX），可按照从所述（IIIa）变换成（IVa）的制备方法及日本特开平8-53401进行重氮化。

从重氮鎓化合物变换至（I）的反应，可按照日本特开平8-188545及日本特开平11-60528记载的方法实施。

上述重氮鎓盐的水解，可在酸性条件下，在水或含水的溶剂中加热而实施。

适合上述反应的溶剂虽然随基质、反应条件而异，但可举出：水；乙酸；三氟乙酸；如甲醇、乙醇、甲氧基乙醇、乙氧基乙醇、甘油、1,3-丙二醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇及2-甲基-2-丙醇的醇类；如四氢呋喃、二乙二醇二甲基醚、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷及1,4-二噁烷的醚系溶剂；如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮及二甲基亚砜的非质子性溶剂，但并不限定于此。进一步，这些溶剂也可以混合多种使用。优选使用水、硫酸、盐酸、三氟乙酸、乙酸、甲醇、乙醇及它们的任意混合液。

上述反应的温度虽然随基质的种类、条件而异，但优选为20℃-200℃，进一步优选为50℃-150℃。

上述的反应虽然随基质的种类或条件而异，但多在10分钟-24小时完成，通常在12小时以内完成。

上述反应的基质浓度没有特别限定，通常在0.1mM-1M下进行。优选为1mM-100mM。

以下记载评价方法。

（1）抗真菌活性测定

抗真菌活性测定依照以下的方法实施。评价化合物溶解于二甲基亚砜(DMSO)后使用。试验用培养基使用含有0.165M的3-吗啉丙磺酸（MOPS）的RPMI1640（RPMI1640）培养基。使用须癣毛癣菌（T.mentagrophytes）ATCC18748或红色毛癣菌（T.rubrum）ATCC10218作为试验菌种。将试验菌种以1×10⁴个分生孢子/毫升（conidia/ml）的浓度，分注100μl在96孔半区板（96ウェルハーフエリアプレート）上，并以使DMSO浓度成为1%的方式与评价化合物混合，然后在培养温度28℃下培养3日（须癣毛癣菌）或4日（红色毛癣菌）。然后，添加5μl的细胞计数试剂盒8(Cell Counting Kit8(WST8))，测定在450nm及595nm的吸光度，作为背景值。然后，在28℃下培养5小时（须癣毛癣菌）或一晚（红色毛癣菌）使其显色，再次测定在450nm及595nm的吸光度，以与背景值的差计算生长抑制率，并以80%生长抑制浓度作为MIC值（μg/ml）。

(2)指甲透过性试验

将评价化合物溶解于乙酸乙酯：丙二醇（1：1）的溶液或二甲基亚砜中并使其浓度成为10mg/ml，将2μl添加至设置在低熔点琼脂糖上的牛指甲切片。在28℃的恒温箱内静置5日后，回收低熔点琼脂糖，并添加蒸馏水进行加热溶解。将该溶液中的药剂浓度通过高效液相色谱法/质量分析装置定量，求得透过指甲的药物量，并计算透过率。

按照J.Pharma.Pharmacol.,vol.49,p866-872,1997年的记载，由于牛指甲与人指甲的药物透过性相关，所以在本发明中实施使用牛指甲的指甲透过性试验。

另外，以下的方法也可确认指甲透过性。

将评价化合物溶解于乙酸乙酯：丙二醇(1：1)的溶液中并使其浓度成为50mg/ml，添加20μl在已安装人指甲的弗朗兹小格（Franz cell）的供体侧（指甲侧），在37℃恒温箱中静置6日以上。经6日及10日静置后，从受体室取样受体溶液（磷酸缓冲液；pH7.4），将可溶出的药剂量通过高效液相色谱法/质量分析装置进行定量。

[实施例]

本发明进一步通过实施例详细地说明，但这些例子仅为实施，并非限定本发明。另外，实施例中的“室温”通常表示约1℃至约40℃。

实施例12-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚

a)1-(2-甲氧基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑

将3.50g的2-甲氧基苯基肼盐酸盐溶解于60ml的乙醇中，添加2.06ml的乙酰丙酮，并加热回流1小时。在反应混合物中加入150ml的水，用饱和碳酸钠水溶液中和，并以150ml的乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，在减压下馏去溶剂，通过硅胶柱色谱法（己烷：乙酸乙酯=2：1）精制，得到3.88g的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)2.08(3H,s),2.29(3H,s),3.78(3H,s),5.95(1H,s),6.98-7.03(2H,m),7.29-7.32(1H,m),7.34-7.39(1H,m).

MS(ESI):m/z203(M+H)⁺

b)2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚

将3.88g的1-(2-甲氧基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑溶解于40ml的二氯甲烷中，添加1M的三溴化硼的二氯甲烷溶液32ml，并在室温下搅拌1.5小时。将反应混合物加入150ml水中，用1N-氢氧化钠中和，并以150ml的乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，在减压下馏去溶剂，通过硅胶柱色谱法（己烷：乙酸乙酯=3：1）精制，得到2.83g的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)2.29(3H,s),2.38(3H,s),6.02(1H,s),6.87-6.91(1H,m),7.06-7.09(1H,m),7.16-7.20(1H,m).

MS(ESI):m/z189(M+H)⁺

实施例22-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-4-氟苯酚

a)2-氨基-4-氟苯酚

将300mg的4-氟-2-硝基苯酚溶解于3ml的乙醇中，添加120mg的10%钯/碳，在氢气氛围下，在室温下搅拌1小时。过滤不溶物后，将溶剂在减压下馏去，得到211mg的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)4.80(2H,s),6.09-6.14(1H,m),6.34-6.37(1H,m),6.53-6.57(1H,m),8.93(1H,s).

MS(FAB):m/z128(M+H)⁺

b)2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-4-氟苯酚

在100mg的2-氨基-4-氟苯酚中添加0.8ml的5N-盐酸，在0℃下滴加将65mg的亚硝酸钠溶解于0.2ml水的溶液，并搅拌30分钟。然后，在0℃下滴加将249mg的氯化亚锡溶解于0.46ml的5N-盐酸的溶液，并在0℃搅拌30分钟，然后在室温下搅拌2小时。在减压下馏去溶剂，添加2.5ml的乙醇及81μl的乙酰丙酮，并加热回流4小时。在反应混合物中加入50ml的水，用饱和碳酸氢钠溶液中和，并以50ml的乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，在减压下馏去溶剂，通过硅胶柱色谱法（己烷：乙酸乙酯=2：1）精制，得到20.6mg的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)2.24(3H,s),2.33(3H,s),5.99(1H,s),6.82-6.90(2H,m),6.95-6.98(1H,m).

MS(FAB):m/z207(M+H)⁺

实施例32-(1H-吡唑-1-基)苯酚

a)1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑

将200mg的2-甲氧基苯基肼盐酸盐溶解于5ml的乙醇中，添加189μl的丙二醛二甲缩醛，并加热回流2小时。在反应混合物中加入50ml的水，用饱和碳酸钠水溶液中和，并以60ml的乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，在减压下馏去溶剂，得到179.4mg的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)3.87(3H,s),6.42(1H,d,J=2.4Hz),7.02-7.07(2H,m),7.27-7.32(1H,m),7.68-7.72(2H,m),8.01(1H,d,J=2.4Hz).

MS(FAB):m/z175(M+H)⁺

b)2-(1H-吡唑-1-基)苯酚

以与实施例1b)同样的方法，从178mg的1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑得到121mg的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)6.49(1H,d,J=2.4Hz),6.88-6.92(1H,m),7.08-7.10(1H,m),7.14-7.18(1H,m),7.35-7.37(1H,m),7.72(1H,s),7.99(1H,d,J=2.4Hz).

MS(ESI):m/z161(M+H)⁺

实施例42-(5-羟基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚

a)5-羟基-1-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑

从150mg的2-甲氧基苯基肼盐酸盐及93μl的乙酰乙酸甲酯，以与实施例1a)同样的方法，得到55.1mg的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)2.11(3H,s),3.76(3H,s),6.88-6.94(3H,m),7.19-7.34(2H,m).

MS(ESI):m/z204(M+H)⁺

b)2-(5-羟基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚

从52mg的5-羟基-1-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑，以与实施例1b)同样的方法，得到32.4mg的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)2.17(3H,s),5.30(1H,s),6.88-6.95(2H,m),7.15(1H,t,J=7.6Hz),7.37(1H,d,J=7.6HZ).

MS(FAB):m/z191(M+H)⁺

实施例52-(5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚

a)1-(2-甲氧基苯基)-5-甲基-3-三氟甲基)-1H-吡唑

将300mg的2-甲氧基苯基肼盐酸盐溶解于1.3ml的2-甲氧基乙醇中，添加2.5ml的乙酸及208μl的1,1,1-三氟-2,4-戊二酮，并加热回流1小时40分钟。在减压下馏去溶剂，添加50ml的乙酸乙酯，将用50ml的饱和碳酸氢钠溶液及50ml的饱和食盐水洗涤的有机层以无水硫酸镁干燥，在减压下馏去溶剂，得到485.6mg的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)2.14(3H,s),3.78(3H,s),6.40(1H,s),7.00-7.07(2H,m),7.31-7.33(1H,m),7.41-7.45(1H,m).

MS(ESI):m/z257(M+H)⁺

b)2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯酚

以与实施例1b)同样的方法，从1-(2-甲氧基苯基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑得到标题化合物320.1mg。

¹H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)2.41(3H,s),6.52(1H,s),6.95-6.99(1H,m),7.11-7.13(1H,m),7.20-7.24(1H,m),7.28-7.32(1H,m).

MS(FAB):m/z243(M+H)⁺

实施例62-(3,5-双三氟甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚

a)1-(2-甲氧基苯基)-3,5-双三氟甲基)-1H-吡唑

以与实施例5a)同样的方法，从300mg的2-甲氧基苯基肼盐酸盐及243μl的六氟乙酰丙酮得到标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)3.77(3H,s),7.01-7.06(3H,m),7.33(1H,d,J=7.6Hz),7.49(1H,d,J=7.6Hz).

MS(ESI):m/z311(M+H)⁺

b)2-(3,5-双三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯酚

以与实施例1b)同样的方法，从上述a)中得到的1-(2-甲氧基苯基)-3,5-双三氟甲基)-1H-吡唑得到455.6mg的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)6.99-7.04(1H,m),7.07-7.08(1H,m),7.10(1H,s),7.32-7.41(2H,m).

MS(FAB):m/z297(M+H)⁺

实施例72-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚

a)1-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑

以与实施例1a)同样的方法，从200mg的2-甲氧基苯基肼盐酸盐及151μl的4,4-二甲氧基丁-2-酮得到115.1mg的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)2.31(3H,s),3.80(3H,s),6.14(1H,d,J=2.4Hz),6.95-6.99(2H,m),7.18-7.22(1H,m),7.61-7.63(1H,m),7.84(1H,d,J=2.4Hz).

MS(FAB):m/z189(M+H)⁺

b)2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚

以与实施例1b)同样的方法，从115mg的1-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑得到76mg的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)2.36(3H,s),6.24(1H,d,J=2.4Hz),6.85-6.89(1H,m),7.05-7.14(2H,m),7.29-7.31(1H,m),7.86(1H,d,J=2.4Hz).

MS(FAB):m/z175(M+H)⁺

实施例82-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚

a)1-(2-甲氧基苯基)-5-甲基-1H-吡唑

以与实施例1a)同样的方法，从200mg的2-甲氧基苯基肼盐酸盐及151μl的4,4-二甲氧基丁-2-酮得到70mg的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)2.07(3H,s),3.71(3H,s),6.09(1H,s),6.94-6.99(2H,m),7.24-7.26(1H,m),7.31-7.35(1H,m),7.52(1H,s).

MS(FAB):m/z189(M+H)⁺

b)2-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚

以与实施例1b)同样的方法，从69mg的1-(2-甲氧基苯基)-5-甲基-1H-吡唑得到45.5mg的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)2.41(3H,s),6.27(1H,d,J=1.6Hz),6.90-6.94(1H,m),7.10-7.12(1H,m),7.19-7.24(2H,m),7.66(1H,d,J=1.6Hz).

MS(FAB):m/z175(M+H)⁺

实施例92-(3,4,5-三甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚

a)1-(2-甲氧基苯基)-3,4,5-三甲基-1H-吡唑

将200mg的2-甲氧基苯基肼盐酸盐溶解于4ml的乙醇中，添加134μl的3-甲基-2,4-戊二酮，并加热回流3小时。在反应混合物中加入50ml的水，用饱和碳酸钠水溶液中和，并以60ml的乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，在减压下馏去溶剂，得到209.8mg的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)1.98(3H,s),2.02(3H,s),2.24(3H,s),3.80(3H,s),6.99-7.04(2H,m),7.29-7.31(1H,m),7.34-7.39(1H,m).

MS(FAB):m/z217(M+H)⁺

b)2-(3,4,5-三甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚

以与实施例1b)同样的方法，从209mg的1-(2-甲氧基苯基)-3,4,5-三甲基-1H-吡唑得到104mg的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)1.99(3H,s),2.25(3H,s),2.31(3H,s),6.90(1H,t,J=8.0Hz),7.08(1H,d,J=8.0Hz),7.06-7.20(2H,m),9.89(1H,s).

MS(ESI):m/z203(M+H)⁺

实施例102-(5-氨基-3-叔丁基-1H-吡唑-1-基)苯酚

a)3-叔丁基-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-胺

以与实施例1a)同样的方法，从300mg的2-甲氧基苯基肼盐酸盐及215mg的4,4-二甲基-3-氧-戊腈及40μl的乙酸得到310.3mg的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)1.32(9H,s),3.80(2H,s),3.86(3H,s),5.51(1H,s),7.01-7.08(2H,m),7.30-7.35(1H,m),7.45-7.47(1H,m).

MS(FAB):m/z246(M+H)⁺

b)2-(5-氨基-3-叔丁基-1H-吡唑-1-基)苯酚

以与实施例1b)同样的方法，从100mg的3-叔丁基-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-胺得到66.2mg的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)1.30(9H,s),3.93(2H,s),5.55(1H,s),6.90(1H,dt,J=1.6,8.0Hz),7.08(1H,dd,J=1.6,8.0Hz),7.17(1H,dt,J=1.6,8.0Hz),7.47(1H,dd,J=1.6,8.0Hz),10.39(1H,brs).

MS(FAB):m/z232(M+H)⁺

实施例114-氯-2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚

a)1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑

以与实施例2b)同样的方法，从388mg的5-氯-2-甲氧基苯胺盐酸盐得到104.8mg的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)2.11(3H,s),2.29(3H,s),3.79(3H,s),5.96(1H,s),6.93(1H,dd,J=2.4,7.2Hz),7.33-7.35(2H,m).

MS(FAB):m/z237(M+H)⁺

b)4-氯-2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚

以与实施例1b)同样的方法，从104.8mg的1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑得到67.3mg的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)2.30(3H,s),2.43(3H,s),6.05(1H,s),7.02(1H,d,J=8.8Hz),7.14-7.20(2H,m),10.08(1H,s).

MS(FAB):m/z223(M+H)⁺

实施例122-氯-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚

a)1-(3-氯-2-甲氧基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑

以与实施例2b)同样的方法，从158mg的3-氯-邻-茴香胺得到30.6mg的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)2.14(3H,s),2.29(3H,s),3.49(3H,s),5.99(1H,s),7.12(1H,t,J=8.0Hz),7.27-7.31(1H,m),7.43-7.46(1H,m).

MS(ESI):m/z236(M+H)⁺

b)2-氯-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚

以与实施例1b)同样的方法，从63.4mg的1-(3-氯-2-甲氧基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑得到27.4mg的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)2.30(3H,s),2.40(3H,s),6.05(1H,s),6.86(1H,t,J=8.0Hz),7.13-7.15(1H,m),7.26-7.31(1H,m),10.66(1H,s).

MS(FAB):m/z223(M+H)⁺

实施例132-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚

a)4-氯-1-(2-甲氧基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑

以与实施例1a)同样的方法，从174.6mg的2-甲氧基苯基肼盐酸盐及114μl的3-氯-2,4-戊二酮得到193.9mg的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)2.09(3H,s),2.29(3H,s),3.81(3H,s),7.00-7.06(2H,m),7.30(1H,dd,J=1.6,7.6Hz),7.38-7.43(1H,m).

MS(FAB):m/z237(M+H)⁺

b)2-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚

以与实施例1b)同样的方法，从193mg的4-氯-1-(2-甲氧基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑，得到151.9mg的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)2.30(3H,s),2.37(3H,s),6.91-6.95(1H,m),7.09(1H,dd,J=1.6,8.0Hz),7.17(1H,dd,J=1.6,8.0Hz),7.21-7.25(1H,m),9.23(1H,s).

MS(FAB):m/z223(M+H)⁺

实施例142-(3,5-二乙基-1H-吡唑-1-基)苯酚

a)3,5-二乙基-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑

以与实施例1a)同样的方法，从174.6mg的2-甲氧基苯基肼盐酸盐及135.5μl的3,5-庚二酮，得到209.8mg的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)1.14-1.18(3H,m),1.25-1.31(3H,m),2.42(2H,q,J=7.2Hz),2.67-2.73(2H,m),3.78(3H,s),6.03(1H,s),6.99-7.04(2H,m),7.31-7.40(2H,m).

MS(FAB):m/z231(M+H)⁺

b)2-(3,5-二乙基-1H-吡唑-1-基)苯酚

以与实施例1b)同样的方法，从207mg的3,5-二乙基-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑得到159.2mg的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)1.24-1.31(6H,m),2.69(2H,q,J=7.6Hz),2.76(2H,q,J=7.6Hz),6.11(1H,s),6.90(1H,q,J=7.6Hz),7.09(1H,d,J=7.6Hz),7.19-7.22(2H,m),9.69(1H,s).

MS(FAB):m/z217(M+H)⁺

实施例153-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯-1,2-二酚

a)1-(2,3-二甲氧基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑

以与实施例2b)同样的方法，从306mg的2,3-二甲氧基苯胺得到189mg的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)2.14(3H,s),2.29(3H,s),3.53(3H,s),3.91(3H,s),5.96(1H,s),6.96-6.70(2H,m),7.12(1H,t,J=8.0Hz).

MS(FAB):m/z233(M+H)⁺

b)3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯-1,2-二酚

以与实施例1b)同样的方法，从186mg的1-(2,3-二甲氧基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑得到28.9mg的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)2.26(3H,s),2.38(3H,s),5.99(1H,s),6.75-6.85(3H,m).

MS(FAB):m/z205(M+H)⁺

实施例162-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯-1,4-二酚

a)1-(2,5-二甲氧基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑

以与实施例2b)同样的方法，从306mg的2,5-二甲氧基苯胺得到260.3mg的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)2.11(3H,s),2.30(3H,s),3.73(3H,s),3.78(3H,s),5.96(1H,s),6.91-6.93(3H,m).

b)2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯-1,4-二酚

以与实施例1b)同样的方法，从260.3mg的1-(2,5-二甲氧基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑得到162.6mg的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)2.07(3H,s),2.14(3H,s),5.93(1H,s),6.56(1H,d,J=2.8Hz),6.66-6.69(1H,m),6.80(1H,d,J=8.8Hz),9.02(1H,s),9.17(1H,s).

MS(FAB):m/z205(M+H)⁺

实施例172-(4-乙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚

a)4-乙基-1-(2-甲氧基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑

以与实施例1a)同样的方法，从200mg的2-甲氧基苯基肼盐酸盐及155μl的3-乙基-2,4-戊二酮得到236.6mg的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)1.13(3H,t,J=7.6Hz),2.03(3H,s),2.27(3H,s),2.42(2H,q,J=7.6Hz),3.79(3H,s),6.99-7.04(2H,m),7.30-7.39(2H,m).

MS(FAB):m/z231(M+H)⁺

b)2-(4-乙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚

以与实施例1b)同样的方法，从232mg的4-乙基-1-(2-甲氧基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑得到196.2mg的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)1.12(3H,t,J=7.6Hz),2.27(3H,s),2.33(3H,s),2.43(2H,q,J=7.6Hz),6.88-6.92(1H,m),7.08-7.10(1H,m),7.06-7.19(2H,m),9.90(1H,s).

MS(FAB):m/z217(M+H)⁺

实施例185-氟-2-(3,4,5,-三甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚

以与实施例1b)同样的方法，从201.2mg的2-氨基-5-氟苯酚及184μl的3-甲基-2,4-戊二酮得到114.7mg的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)1.99(3H,s),2.23(3H,s),2.28(3H,s),6.59-6.64(1H,m),6.78-6.81(1H,m),7.10-7.14(1H,m).

MS(ESI):m/z221(M+H)⁺

实施例192-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯-1,4-二酚

a)4-氯-1-(2,5-二甲氧基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑

以与实施例2b)同样的方法，从306mg的2,5-二甲氧基苯胺及228μl的3-氯-2,4-戊二酮得到333.7mg的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)2.10(3H,s),2.29(3H,s),3.74(3H,s),3.78(3H,s),6.94-6.97(2H,m),7.26(1H,s).

MS(FAB):m/z267(M+H)⁺

b)2-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯-1,4-二酚

以与实施例1b)同样的方法，从329mg的4-氯-1-(2,5-二甲氧基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑得到184.8mg的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)2.05(3H,s),2.15(3H,s),6.58(1H,d,J=2.8Hz),6.72(1H,dd,J=2.8,8.8Hz),6.82(1H,d,J=8.8Hz),9.11(1H,s),9.33(1H,s).

MS(FAB):m/z239(M+H)⁺

实施例204-氟-2-(3,4,5,-三甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚

以与实施例2b)同样的方法，从111mg的2-氨基-4-氟苯酚及102μl的3-甲基-2,4-戊二酮得到84.8mg的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)1.99(3H,s),2.23(3H,s),2.24(3H,s),2.34(3H,s),6.87-6.95(2H,m),7.00-7.03(1H,m),9.90(1H,s).

MS(FAB):m/z221(M+H)⁺

实施例212-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-氟苯酚

以与实施例2b)同样的方法，从100mg的2-氨基-5-氟苯酚及90μl的3-氯-2,4-戊二酮得到62mg的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)2.29(3H,s),2.35(3H,s),6.62-6.67(1H,m),6.78-6.81(1H,m),7.10-7.14(1H,m),9.44(1H,s).

MS(FAB):m/z241(M+H)⁺

实施例221-(2-羟基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯

a)1-(2-甲氧基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯

以与实施例1a)同样的方法，从175mg的2-甲氧基苯基肼盐酸盐及156μl的2-乙酰基-3-氧代丁酸乙酯得到82.6mg的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)1.38(3H,t,J=7.6Hz),2.33(3H,s),2.50(3H,s),.80(3H,s),4.32(2H,q,J=7.6Hz),7.02-7.08(2H,m),7.30-7.32(1H,m),7.41-7.45(1H,m).

MS(ESI):m/z275(M+H)⁺

b)1-(2-羟基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯

以与实施例1b)同样的方法，从82mg的1-(2-甲氧基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，得到21mg的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)1.39(3H,t,J=7.2Hz),2.50(3H,s),2.61(3H,s),4.34(2H,q,J=7.2Hz),6.96(1H,t,J=8.4Hz),7.10(1H,d,J=8.4Hz),7.17(1H,d,J=8.4Hz),7.26-7.30(1H,m),8.76(1H,s).

MS(FAB):m/z261(M+H)⁺

实施例233-(1-(2-羟基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)丙酸甲酯

a)3-(1-(2-甲氧基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)丙酸甲酯

以与实施例1a)同样的方法，从174.6mg的2-甲氧基苯基肼盐酸盐及175μl的4-乙酰基-5-氧代己酸甲酯，得到96mg的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)2.04(3H,s),2.27(3H,s),2.49-2.54(2H,m),2.74-2.78(2H,m),3.68(3H,s),3.79(3H,s),6.99-7.02(2H,m),7.28-7.31(1H,m),7.35-7.39(1H,m).

MS(FAB):m/z289(M+H)⁺

b)3-(1-(2-羟基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)丙酸甲酯

以与实施例1b)同样的方法，从96mg的3-(1-(2-甲氧基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)丙酸甲酯，得到36.8mg的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)2.28(3H,s),2.34(3H,s),2.51(2H,t,J=8.0Hz),2.77(2H,t,J=8.0Hz),3.69(3H,s),6.91(1H,t,J=6.8Hz),7.08-7.10(1H,m),7.17-7.26(2H,m),9.73(1H,s).

MS(ESI):m/z275(M+H)⁺

实施例242-(4-丁基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚

a)4-丁基-1-(2-甲氧基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑

以与实施例1a)同样的方法，从175mg的2-甲氧基苯基肼盐酸盐及168μl的3-正丁基-2,4-戊二酮得到273mg的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)0.94(3H,t,J=7.2Hz),1.32-1.39(2H,m),1.45-1.50(2H,m),2.01(3H,m),2.26(3H,s),2.39(2H,q,J=7.2Hz),3.79(3H,s),6.99-7.04(2H,m),7.30-7.38(2H,m).

MS(FAB):m/z259(M+H)⁺

b)2-(4-丁基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚

以与实施例1b)同样的方法，从273mg的4-丁基-1-(2-甲氧基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑得到208.8mg的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)0.95(3H,t,J=7.6Hz),1.33-1.39(2H,m),1.43-1.48(2H,m),2.26(3H,s),2.32(3H,s),2.40(2H,t,J=7.6Hz),6.88-6.92(1H,m),7.08(1H,d,J=8.4Hz),7.16-7.20(2H,m),9.93(1H,s).

MS(FAB):m/z245(M+H)⁺

实施例252-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-氟苯酚

a)2-氨基-5-氟苯酚

以与实施例2a)同样的方法，从314mg的5-氟-2-硝基苯酚得到252.5mg的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)6.33-6.38(1H,m),6.45-6.48(1H,m),6.51-6.55(1H,m).

MS(FAB):m/z128(M+H)⁺

b)2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-氟苯酚

以与实施例2b)同样的方法，从150mg的2-氨基-5-氟苯酚得到89.6mg的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)2.29(3H,s),2.37(3H,s),6.03(1H,s),6.60-6.65(1H,m),6.78-6.81(1H,m),7.13-7.16(1H,m).

MS(ESI):m/z207(M+H)⁺

实施例265-氯-2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚

以与实施例2b)同样的方法，从287mg的2-氨基-5-氯苯酚得到168.8mg的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)2.30(3H,s),2.40(3H,s),6.05(1H,s),6.87-6.90(1H,m),7.10-7.14(2H,m),10.23(1H,s).

MS(FAB):m/z223(M+H)⁺

实施例272-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-硝基苯酚

以与实施例2b)同样的方法，从308mg的2-氨基-3-硝基苯酚得到75.4mg的标题化合物。

¹H-NMR(CD₃OD):δ(ppm)2.14(3H,s),2.19(3H,s),6.04(1H,s),7.27(1H,dd,J=1.6,7.6Hz),7.44(1H,dd,J=1.6,7.6Hz),7.50(1H,t,J=7.6Hz).

MS(FAB):m/z234(M+H)⁺

实施例282-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-硝基苯酚

以与实施例2b)同样的方法，从308mg的2-氨基-5-硝基苯酚得到101mg的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)2.33(3H,s),2.50(3H,s),6.13(1H,s),7.38(1H,d,J=7.6Hz),7.79-7.81(1H,m),7.95(1H,s).

MS(ESI):m/z234(M+H)⁺

实施例293-(1-(2-羟基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)丙酸

将29.9mg的3-(1-(2-羟基苯基)-3,5-二甲基-1H吡唑-4-基)丙酸甲酯溶解于0.6ml的甲醇中，添加0.29ml的1N-氢氧化钠，并在室温下搅拌3.5小时。在反应混合物中加入20ml的水，用1N-盐酸中和，并以20ml的乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，在减压下馏去溶剂，得到7.5mg的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)2.29(3H,s),2.34(3H,s),2.56(2H,t,J=7.6Hz),2.78(2H,t,J=7.6Hz),6.89-6.93(1H,m),7.08-7.10(1H,m),7.16-7.22(2H,m).

MS(FAB):m/z261(M+H)⁺

实施例305-氯-2-(3,4,5-三甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚

以与实施例2b)同样的方法，从287mg的2-氨基-5-氯苯酚及233μl的3-甲基-2,4-戊二酮，得到152mg的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)1.99(3H,s),2.24(3H,s),2.31(3H,s),6.86-6.89(1H,m),7.09-7.11(2H,m).

MS(FAB):m/z227(M+H)⁺

实施例315-氨基-2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚

将86mg的2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-硝基苯酚溶解在1.7ml的乙醇中，添加43mg的10%钯/碳，并在氢气氛围下，在室温下搅拌45分钟。将不溶物过滤后，在减压下馏去溶剂，得到30.4mg的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)2.28(3H,s),2.33(3H,s),3.72(2H,s),5.99(1H,s),6.22(1H,dd,J=2.4,8.4Hz),6.40(1H,d,J=2.4Hz),6.97(1H,d,J=8.4Hz),9.27(1H,s).

MS(FAB):m/z204(M+H)⁺

实施例325-硝基-2-(3,4,5-三甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚

以与实施例2b)同样的方法，从308mg的2-氨基-5-硝基苯酚及233μl的3-甲基-2,4-戊二酮得到289.5mg的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)2.02(3H,s),2.24(3H,s),2.40(3H,s),7.33(1H,d,J=8.8Hz),7.79(1H,dd,J=2.4,8.8Hz),7.94(1H,d,J=2.4Hz).

MS(FAB):m/z248(M+H)⁺

实施例334-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯-1,3-二酚

a)2,4-二甲氧基苯基硼酸

将576μl的1-溴-2,4-二甲氧基苯溶解于5.8ml的四氢呋喃中，在氩气氛围下在-78℃下滴加1.6mol/l的正丁基锂的己烷溶液3ml。然后添加1.1ml的硼酸三异丙酯，并在-78℃下搅拌40分钟后，在室温下搅拌2小时。在反应混合物中添加40ml的水及1ml的5N-盐酸，并用50ml的乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，在减压下馏去溶剂，并使用硅胶柱色谱法（己烷：乙酸乙酯=2：1）精制，得到610.2mg的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)3.85(3H,s),3.89(3H,s),5.81(2H,s),6.46(1H,s),6.56(1H,dd,J=2.0,8.4Hz),7.77(1H,d,J=8.4Hz).

b)1-(2,4-二甲氧基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑

将610.2mg的2,4-二甲氧基苯基硼酸溶解于6ml的二氯甲烷中，添加387mg的3,5-二甲基吡唑、730mg的乙酸铜（II）及948μl的吡啶，并在室温下搅拌一整夜。在反应混合物中加入60ml的水，并以60ml的乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，在减压下馏去溶剂，然后使用硅胶柱色谱法（己烷：乙酸乙酯=3：2）精制，得到81.7mg的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)2.07(3H,s),2.29(3H,s),3.77(3H,s),3.85(3H,s),5.94(1H,s),6.52-6.54(2H,m),7.22-7.24(1H,m).

MS(FAB):m/z233(M+H)⁺

c)4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯-1,3-二酚

将118.4mg的1-(2,4-二甲氧基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑溶解于2.3ml的二氯甲烷中，添加1M的三溴化硼的二氯甲烷溶液1.7ml，并在室温下搅拌1小时。将反应混合物加至30ml的水中，用1N-氢氧化钠中和，并以50ml的乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，在减压下馏去溶剂，使用分取用薄层硅胶柱色谱法（分取用薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー）（己烷：乙酸乙酯=1：2）精制，得到71.7mg的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)2.29(3H,s),2.33(3H,s),6.01(1H,s),6.37(1H,dd,J=2.8,8.8Hz),6.53(1H,d,J=2.8Hz),7.03(1H,d,J=8.8Hz).

MS(ESI):m/z205(M+H)⁺

实施例345-氨基-2-(3,4,5-三甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚

以与实施例31同样的方法，从200mg的5-硝基-2-(3,4,5-三甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚得到118.4mg的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)1.97(3H,s),2.23(3H,s),2.24(3H,s),3.70(2H,s),6.22(1H,dd,J=2.4,8.4Hz),6.40(1H,d,J=2.4Hz),6.95(1H,d,J=8.4Hz),9.34(1H,s).

MS(FAB):m/z218(M+H)⁺

实施例354-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-羟基苯甲酸甲酯

以与实施例2b)同样的方法，从334mg的4-氨基-3-羟基苯甲酸甲酯得到239.4mg的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)2.31(3H,s),2.45(3H,s),3.92(3H,s),6.08(1H,s),7.26-7.29(1H,m),7.60(1H,dd,J=1.6,8.0Hz),7.76(1H,d,J=1.6Hz).

MS(ESI):m/z247(M+H)⁺

实施例363-氨基-2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚

以与实施例31同样的方法，从56.6mg的2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-硝基苯酚得到38.9mg的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)2.14(3H,s),2.25(3H,s),3.57(2H,s),6.02(1H,s),6.32-6.37(2H,m),7.02(1H,t,J=8.0Hz).

MS(FAB):m/z204(M+H)⁺

实施例374-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-羟基苯甲酸

将100mg的4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-羟基苯甲酸甲酯溶解于1ml的甲醇中，添加1.6ml的1N-氢氧化钠，并在室温下搅拌3.5小时。在反应混合物中加入20ml的水，用1N-盐酸中和，并以20ml的乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，在减压下馏去溶剂，得到40.8mg的标题化合物。

¹H-NMR(CD₃OD):δ(ppm)2.16(3H,s),2.24(3H,s),6.04(1H,s),7.30(1H,d,J=8.4Hz),7.59(1H,dd,J=2.0,8.4Hz),7.64(1H,d,J=2.0Hz).

MS(ESI):m/z233(M+H)⁺

实施例384-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-羟基-N,N-二甲基苯甲酰胺

将36mg的4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-羟基苯甲酸溶解于0.4ml的二甲基甲酰胺中，添加36mg的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐、25mg的1-羟基苯并三唑、93μl的二甲基胺（2.0M THF溶液），并在室温下搅拌4小时。在反应混合物中加入10ml的水，并以15ml的乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，在减压下馏去溶剂，使用分取用薄层硅胶柱色谱法（乙酸乙酯）精制，得到11.4mg的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)2.31(3H,s),2.41(3H,s),3.02(3H,s),3.11(3H,s),6.06(1H,s),6.97(1H,d,J=8.0Hz),7.23(1H,d,J=8.0Hz),7.26(1H,s).

MS(ESI):m/z259(M+H)⁺

实施例394-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-羟基苯甲酰胺

以与实施例38同样的方法，从73.1mg的4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-羟基苯甲酸及38μl的氨水得到34.3mg的标题化合物。

¹H-NMR(CD₃OD):δ(ppm)2.16(3H,s),2.24(3H,s),6.04(1H,s),7.29(1H,d,J=8.4Hz),7.41(1H,dd,J=2.0,8.4Hz),7.50(1H,d,J=2.0Hz).

MS(ESI):m/z232(M+H)⁺

实施例403-羟基-4-(3,4,5-三甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酸

a)3-羟基-4-(3,4,5-三甲基-1H-吡唑-1-基)-苯甲酸甲酯

以与实施例2b)同样的方法，从167mg的4-氨基-3-羟基苯甲酸甲酯及116μl的3-甲基-2,4-戊二酮得到110.4mg的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)2.00(3H,s),2.26(3H,s),2.36(3H,s),3.92(3H,s),7.23-7.26(1H,m),7.58-7.60(1H,m),7.49(1H,s),10.53(1H,s).

MS(ESI):m/z261(M+H)⁺

b)3-羟基-4-(3,4,5-三甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酸

以与实施例37同样的方法，从110mg的3-羟基-4-(3,4,5-三甲基-1H-吡唑-1-基)-苯甲酸甲酯得到68.7mg的标题化合物。

¹H-NMR(CD₃OD):δ(ppm)1.99(3H,s),2.09(3H,s),2.20(3H,s),7.28(1H,d,J=8.0Hz),7.59(1H,dd,J=2.0,8.0Hz),7.63(1H,d,J=2.0Hz).

MS(ESI):m/z247(M+H)⁺

实施例413-羟基-4-(3,4,5-三甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺

以与实施例38同样的方法，从65mg的3-羟基-4-(3,4,5-三甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酸及32μl的氨水得到33.3mg的标题化合物。

¹H-NMR(CD₃OD):δ(ppm)1.99(3H,s),2.09(3H,s),2.19(3H,s),7.27(1H,d,J=8.0Hz),7.40(1H,dd,J=2.0,8.0Hz),7.57(1H,d,J=2.0Hz).

MS(ESI):m/z246(M+H)⁺

实施例424-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-羟基苯甲酰胺

a)4-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-羟基苯甲酸甲酯

以与实施例2b)同样的方法，从167mg的4-氨基-3-羟基苯甲酸甲酯及114μl的3-氯-2,4-戊二酮得到69.1mg的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)2.32(3H,s),2.42(3H,s),3.93(3H,s),7.24-7.26(1H,m),7.60-7.66(1H,m),7.77(1H,s).

b)4-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-羟基苯甲酸

以与实施例37同样的方法，从69.1mg的4-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-羟基苯甲酸甲酯得到39.2mg的标题化合物。

¹H-NMR(CD₃OD):δ(ppm)2.15(3H,s),2.24(3H,s),7.32-7.35(1H,m),7.59-7.66(2H,m).

MS(ESI):m/z267(M+H)⁺

c)4-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-羟基苯甲酰胺

以与实施例38同样的方法，从37.9mg的4-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-羟基苯甲酸及17μl的氨水得到12.3mg的标题化合物。

¹H-NMR(CD₃OD):δ(ppm)2.14(3H,s),2.24(3H,s),7.29-7.32(1H,m),7.41-7.44(1H,m),7.50(1H,s).

MS(ESI):m/z266(M+H)⁺

实施例432-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯-1,3-二酚

a)2-氨基苯-1,3-二酚

将465mg的2-硝基间苯二酚溶解于9.3ml的乙醇中，添加230mg的10%钯/碳，并在氢气氛围下在室温下搅拌1小时。将不溶物过滤后，在减压下馏去溶剂，得到338.5mg的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)6.20-6.28(3H,m).

MS(ESI):m/z126(M+H)⁺

b)双(4-甲基苯磺酸)2-氨基-1,3-亚苯基酯

将100mg的2-氨基苯-1,3-二酚溶解于2ml的二氯甲烷中，添加234μl的三乙基胺及320mg的对甲苯磺酰氯，在室温下搅拌1.5小时。在反应混合物中加入20ml的水，并以20ml的乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，在减压下馏去溶剂，并使用硅胶柱色谱法（己烷：乙酸乙酯=4：1）精制，得到278.1mg的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)2.46(6H,s),3.83(2H,s),6.48(1H,t,J=8.1Hz),6.79(2H,d,J=8.3Hz),7.32(4H,d,J=8.1Hz),7.72(4H,d,J=8.3Hz).

MS(ESI):m/z434(M+H)⁺

c)4-甲基苯磺酸2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-羟基苯酯

在278mg的双(4-甲基苯磺酸)2-氨基-1,3-亚苯基酯中添加0.64ml的5N-盐酸，在0℃下滴加将58mg亚硝酸钠溶于0.4ml水的溶液，并搅拌30分钟。然后，在0℃下滴加将289mg氯化亚锡溶于0.32ml5N-盐酸的溶液，并搅拌1小时。在减压下馏去溶剂，添加1.3ml的乙醇及66μl的乙酰丙酮，并加热回流2小时。在反应混合物中加入50ml的水，用饱和碳酸氢钠溶液中和，并用50ml的乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，在减压下馏去溶剂，并使用硅胶柱色谱法（己烷：乙酸乙酯=4：1～1：1）精制，得到62.9mg的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)2.15(3H,s),2.17(3H,s),2.41(3H,s),5.91(1H,s),6.93-6.96(2H,m),7.14(2H,d,J=8.0Hz),7.18-7.26(1H,m),7.35(2H,d,J=8.0Hz).

MS(ESI):m/z359(M+H)⁺

d)2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯-1,3-二酚

在62mg的4-甲基苯磺酸2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-羟基苯酯中添加将97mg氢氧化钾溶解于1.5ml乙醇及1.5ml水的溶液，并加热回流3.5小时。在反应混合物中加入20ml的水，并用20ml的乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，在减压下馏去溶剂，并使用分取用薄层硅胶柱色谱法（己烷：乙酸乙酯=1：1）精制，得到20.8mg的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)2.15(3H,s),2.16(3H,s),5.98(1H,s),6.45(2H,d,J=8.4Hz),7.00(1H,t,J=8.4Hz).

MS(ESI):m/z205(M+H)⁺

实施例442-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酚

a)4-甲基苯磺酸2-氨基-5-甲基苯酯

将400mg的2-氨基-5-甲基苯酚溶解于6.5ml的二氯甲烷中，添加476μl的三乙基胺及619mg的对甲苯磺酰氯，在室温下搅拌1小时。在反应混合物中加入60ml的水，并以60ml的乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，在减压下馏去溶剂，并使用硅胶柱色谱法（己烷：乙酸乙酯=3：1）精制，得到730.1mg的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)2.15(3H,s),2.46(3H,s),3.63(2H,brs),6.61-6.63(1H,m),6.67(1H,s),6.82-6.85(1H,m),6.33(2H,d,J=8.4Hz),7.78(2H,d,J=8.4Hz).

MS(ESI):m/z278(M+H)⁺

b)4-甲基苯磺酸2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酯

在453mg的4-甲基苯磺酸2-氨基-5-甲基苯酯中添加1.6ml的5N-盐酸，并在0℃下滴加将146mg亚硝酸钠溶解于1ml水的溶液，并搅拌30分钟。然后，在0℃下滴加将736mg氯化亚锡溶于0.8ml5N-盐酸的溶液，并搅拌1小时。在减压下馏去溶剂，添加3.2ml的乙醇及167μl的乙酰丙酮，并加热回流2小时。在反应混合物中加入50ml的水，并用饱和碳酸氢钠溶液中和，并用80ml的乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，在减压下馏去溶剂，并使用硅胶柱色谱法（己烷：乙酸乙酯=2：1）精制，得到199.6mg的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)2.09(3H,s),2.11(3H,s),2.41(3H,s),2.43(3H,s),5.82(1H,s),7.15-7.21(4H,m),7.36-7.38(3H,m).

MS(ESI):m/z357(M+H)⁺

c)2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酚

在199.6mg的4-甲基苯磺酸2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酯中添加将314mg氢氧化钾溶于4ml乙醇及4ml水的溶液，并加热回流1小时。在反应混合物中加入20ml的水，并用20ml的乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，在减压下馏去溶剂，再使用分取用薄层硅胶柱色谱法（己烷：乙酸乙酯=4：1）精制，将期望的馏分以1,4-二噁烷溶解后，通过冻干燥，得到66.2mg的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)2.29(3H,s),2.33(3H,s),2.37(3H,s),6.01(1H,s),6.70(1H,d,J=8.0Hz),6.90(1H,s),7.07(1H,d,J=8.0Hz),9.64(1H,brs).

MS(ESI):m/z203(M+H)⁺

实施例452-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲氧基苯酚

a)4-甲基苯磺酸2-氨基-5-甲氧基苯酯

以与实施例44a)同样的方法，从176mg的2-羟基-4-甲氧基苯胺盐酸盐得到220.1mg的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)2.46(3H,s),3.62(3H,s),6.41(1H,s),6.65-6.66(2H,m),7.34(2H,d,J=8.8Hz),7.79(2H,d,J=8.8Hz).

b)4-甲基苯磺酸2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲氧基苯酯

以与实施例44b)同样的方法，从220mg的4-甲基苯磺酸2-氨基-5-甲氧基苯酯得到93.7mg的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)2.08(3H,s),2.11(3H,s),2.41(3H,s),3.85(3H,s),5.82(1H,s),6.87(1H,dd,J=2.4,8.4Hz),7.06(1H,d,J=2.4Hz),7.17(2H,d,J=8.4Hz),7.20-7.24(1H,m),7.39(2H,d,J=8.4Hz).

MS(ESI):m/z373(M+H)⁺

c)2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲氧基苯酚

以与实施例44c)同样的方法，从93mg的4-甲基苯磺酸2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲氧基苯酯得到30.1mg的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)2.27(3H,s),2.33(3H,s),3.80(3H,s),6.00(1H,s),6.45(1H,dd,J=2.8,8.4Hz),6.61(1H,d,J=2.8Hz),7.08(1H,d,J=8.4Hz),9.67(1H,brs).

MS(ESI):m/z219(M+H)⁺

实施例462-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-甲基苯酚

a)4-甲基苯磺酸2-氨基-3-甲基苯酯

以与实施例43b)同样的方法，从200mg的2-氨基-3-甲基苯酚得到374.1mg的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)2.14(3H,s),2.46(3H,s),3.79(2H,s),6.51(1H,t,J=8.0Hz),6.63(1H,d,J=8.0Hz),6.91(1H,d,J=8.0Hz),7.32(2H,d,J=8.4Hz),7.78(2H,d,J=8.4Hz).

MS(ESI):m/z278(M+H)⁺

b)4-甲基苯磺酸2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-甲基苯酯

以与实施例43c)同样的方法，从374mg的4-甲基苯磺酸2-氨基-3-甲基苯酯得到269.9mg的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)2.01(3H,s),2.02(3H,s),2.16(3H,s),2.43(3H,s),5.88(1H,s),7.19-7.24(3H,m),7.32(2H,d,J=5.2Hz),7.51(2H,d,J=8.4Hz).

MS(ESI):m/z357(M+H)⁺

c)2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-甲基苯酚

以与实施例43d)同样的方法，从269mg的4-甲基苯磺酸2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-甲基苯酯得到79.2mg的标题化合物。

¹H-NMR(CD₃OD):δ(ppm)1.92(3H,s),2.01(3H,s),2.24(3H,s),6.02(1H,s),6.79(2H,d,J=7.6Hz),7.18(1H,t,J=7.6Hz).

MS(ESI):m/z203(M+H)⁺

实施例472-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-羟基甲基苯酚

将132mg的4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-基)-3-羟基苯甲酸甲酯溶于2.6ml的四氢呋喃，添加58mg的硼氢化锂，并在50℃搅拌3.5小时。在反应混合物中加入20ml的水，并用20ml的乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，在减压下馏去溶剂，并使用分取用薄层硅胶柱色谱法（己烷：乙酸乙酯=1：2）精制，得到12.4mg的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)2.28(3H,s),2.44(3H,s),4.64(2H,s),6.02(1H,s),6.90(1H,d,J=8.0Hz),7.02(1H,s),7.17(1H,d,J=8.0Hz).

MS(ESI):m/z219(M+H)⁺

实施例482-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基氨基苯酚

a)1-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑

以与实施例43c)同样的方法，从700mg的2-甲氧基-4-硝基苯胺得到498mg的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)2.13(3H,s),2.30(3H,s),3.93(3H,s),6.02(1H,s),7.53(1H,d,J=8.4Hz),7.89(1H,d,J=2.0Hz),7.95(1H,dd,J=2.0,8.4Hz).

MS(ESI):m/z248(M+H)⁺

b)4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-甲氧基苯胺

以与实施例31同样的方法，从495mg的1-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑得到417.6mg的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)2.06(3H,s),2.28(3H,s),3.72(3H,s),3.81(2H,brs),5.92(1H,s),6.28-6.31(2H,m),7.06(1H,d,J=8.4Hz).

MS(ESI):m/z218(M+H)⁺

c)4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-甲氧基-N-甲基苯胺

将200mg的4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-甲氧基苯胺溶解于6ml的二甲基甲酰胺，添加160μl的碘甲烷及636mg的碳酸钾，并在室温下搅拌2.5小时。在反应混合物中加入50ml的水，并用50ml的乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，在减压下馏去溶剂，并使用分取用薄层硅胶柱色谱法（己烷：乙酸乙酯=1：3）精制，得到48.7mg的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)2.07(3H,s),2.28(3H,s),2.86(3H,s),3.74(3H,s),3.95(1H,brs),5.92(1H,s),6.17(1H,d,J=2.4Hz),6.21(1H,dd,J=2.4,8.4Hz),7.09(1H,d,J=8.4Hz).

MS(ESI):m/z232(M+H)⁺

d)2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基氨基苯酚

以与实施例33c)同样的方法，从58.7mg的4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-甲氧基-N-甲基苯胺得到25mg的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)2.28(3H,s),2.32(3H,s),2.83(3H,d,J=1.2Hz),5.98(1H,s),6.13-6.16(1H,m),6.31-6.32(1H,m),6.99(1H,dd,J=1.2,8.4Hz).

MS(ESI):m/z218(M+H)⁺

实施例492-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-4-甲基苯酚

a)4-甲基苯磺酸2-氨基-4-甲基苯酯

以与实施例43b)同样的方法，从479mg的2-氨基-4-甲基苯酚盐酸盐得到770.1mg的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)2.21(3H,s),2.46(3H,s),3.74(2H,brs),6.39(1H,d,J=8.0Hz),6.53(1H,s),6.62(1H,d,J=8.0Hz),7.32(2H,d,J=8.0Hz),7.77(2H,d,J=8.0Hz).

MS(ESI):m/z278(M+H)⁺

b)4-甲基苯磺酸2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-4-甲基苯酯

以与实施例43c)同样的方法，从400mg的4-甲基苯磺酸2-氨基-4-甲基苯酯得到137.3mg的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)2.10(3H,s),2.12(3H,s),2.35(3H,s),2.41(3H,s),5.82(1H,s),7.13-7.15(3H,m),7.20-7.22(1H,m),7.33-7.36(2H,m),7.42(2H,d,J=8.4Hz).

MS(ESI):m/z357(M+H)⁺

c)2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-4-甲基苯酚

以与实施例43d)同样的方法，从167mg的4-甲基苯磺酸2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-4-甲基苯酯得到60.4mg的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)2.29(3H,s),2.31(3H,s),2.39(3H,s),6.02(1H,s),6.97-7.02(3H,m),9.43(1H,s).

MS(ESI):m/z203(M+H)⁺

实施例502-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-三氟甲基苯酚

a)1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑

以与实施例43c)同样的方法，从191mg的2-甲氧基-4-三氟甲基苯胺得到95.5mg的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)2.05(3H,s),2.30(3H,s),3.86(3H,s),5.99(1H,s),7.22(1H,s),7.31(1H,d,J=8.0Hz),7.46(1H,d,J=8.0Hz).

MS(ESI):m/z271(M+H)⁺

b)2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-三氟甲基苯酚

以与实施例33c)同样的方法，从95.5mg的1-(2-甲氧基-4-三氟甲基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑得到25.7mg的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)2.31(3H,s),2.45(3H,s),6.08(1H,s),7.15-7.18(1H,m),7.30-7.35(2H,m),10.64(1H,s).

MS(ESI):m/z257(M+H)⁺

实施例512-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-6-甲基苯酚

a)4-甲基苯磺酸2-氨基-6-甲基苯酯

以与实施例43b)同样的方法，从200mg的6-氨基-邻-甲苯酚盐酸盐得到159.9mg的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)2.06(3H,s),2.48(3H,s),3.96(2H,s),6.53-6.55(1H,m),6.59-6.61(1H,m),6.93(1H,t,J=7.6Hz),7.37(2H,d,J=8.0Hz),7.90(2H,d,J=8.0Hz).

MS(ESI):m/z278(M+H)⁺

b)4-甲基苯磺酸2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-6-甲基苯酯

以与实施例43c)同样的方法，从159.5mg的4-甲基苯磺酸2-氨基-6-甲基苯酯得到48.8mg的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)2.09(3H,s),2.10(3H,s),2.43(3H,s),2.49(3H,s),5.67(1H,s),7.13-7.32(5H,m),7.48(2H,d,J=8.0Hz).

MS(ESI):m/z357(M+H)⁺

c)2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-6-甲基苯酚

以与实施例43d)同样的方法，从48.5mg的4-甲基苯磺酸2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-6-甲基苯酯得到12mg的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)2.30(3H,s),2.31(3H,s),2.38(3H,s),6.03(1H,s),6.81(1H,t,J=8.0Hz),7.03-7.09(2H,m),9.79(1H,s).

MS(ESI):m/z203(M+H)⁺

实施例522-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-乙基苯酚

a)甲磺酸4-氯-5-乙基-2-硝基苯酯

将150mg的4-氯-5-乙基-2-硝基苯酚溶于1.5ml的二氯甲烷中，添加156μl的三乙基胺及69μl的甲烷磺酰氯，并在室温下搅拌30分钟。在反应混合物中加入50ml的水，并用60ml的乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，在减压下馏去溶剂，得到200.7mg的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)1.28(3H,t,J=7.6Hz),2.83(2H,q,J=7.6Hz),3.37(3H,s),7.42(1H,s),8.09(1H,s).

b)甲磺酸2-氨基-5-乙基苯酯

将200mg的甲磺酸4-氯-5-乙基-2-硝基苯酯溶于4ml的乙醇中，添加200mg的10%钯/碳，并在氢气氛围下，在室温下搅拌4小时。将不溶物过滤后、在减压下馏去溶剂，得到74.9mg的标题化合物。

¹H-NMR(CD₃OD):δ(ppm)1.26(3H,t,J=7.6Hz),2.73(2H,q,J=7.6Hz),3.47(3H,s),7.28-7.46(3H,m).

MS(ESI):m/z216(M+H)⁺

c)甲磺酸2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-乙基苯酯

以与实施例43c)同样的方法，从74.5mg的甲磺酸2-氨基-5-乙基苯酯得到28.1mg的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)1.28(3H,t,J=7.6Hz),2.17(3H,s),2.26(3H,s),2.65(3H,s),2.73(2H,q,J=7.6Hz),6.00(1H,s),7.24-7.26(1H,m),7.33-7.37(2H,m).

MS(ESI):m/z295(M+H)⁺

d)2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-乙基苯酚

将28mg的甲磺酸2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-乙基苯酯溶于0.1ml的甲醇中，添加0.07ml5N-盐酸，并加热回流30分钟。在反应混合物中加入15ml的水，并用15ml的乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，在减压下馏去溶剂，再使用分取用薄层硅胶柱色谱法（己烷：乙酸乙酯=4：1）精制，得到7.4mg的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)1.24(3H,t,J=7.6Hz),2.29(3H,s),2.38(3H,s),2.63(2H,q,J=7.6Hz),6.02(1H,s),6.73-6.75(1H,m),6.94(1H,s),7.10(1H,d,J=8.0Hz),9.67(1H,s).

MS(ESI):m/z217(M+H)⁺

实施例532-(4-氟-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚

a)1-(2-苯甲氧基苯基)-4-氟-3,5-二甲基-1H-吡唑

将500mg的2-苯甲氧基苯基肼盐酸盐及251mg的3-氟-2,4-戊二酮加入12ml的乙醇中，并加热回流1.5小时。将反应液直接减压浓缩，并使用硅胶柱色谱法（己烷：乙酸乙酯=6：1～5：1）精制，得到417mg的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)2.07(3H,s),2.30(3H,s),5.04(2H,s),7.03-7.07(2H,m),7.24-7.37(7H,m).

MS(ESI):m/z297(M+H)⁺

b)2-(4-氟-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚

将416mg的1-(2-苯甲氧基苯基)-4-氟-3,5-二甲基-1H-吡唑溶于16ml的甲醇中，添加42.6mg的10%钯/碳，并在氢气氛围下，在室温下搅拌1昼夜。过滤不溶物后，将滤液在减压下馏去，并将得到的残渣使用硅胶柱色谱法（己烷：乙酸乙酯=5：1）精制，得到290mg的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)2.28(3H,s),2.33(3H,s),6.90(1H,t,J=8.0Hz),7.06(1H,d,J=8.0Hz),7.15(1H,d,J=8.0Hz),7.19(1H,t,J=8.0Hz).

MS(ESI):m/z207(M+H)⁺

实施例545-溴-2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚

a)4-甲基苯磺酸5-溴-2-肼基苯酯

将1.0g的2-氨基-5-溴苯酚悬浮于7ml的乙醇中，并在-10℃下滴加1.5ml的浓盐酸。进一步，在同温度滴加636mg的亚硝酸叔丁酯，并在同温度下搅拌1小时，得到重氮鎓盐溶液。另外在其它烧瓶中添加2.49g的氯化亚锡二水合物、1.08g的对甲苯磺酸一水合物、15ml的乙醇，并在-10℃搅拌15分钟。在该溶液中，在-10℃下滴加预先调制的重氮鎓盐溶液，并在同温度下搅拌1小时。添加30ml的叔丁基甲基醚，搅拌15分钟后、滤取得到的沉淀物，得到0.9g的标题化合物。

b)5-溴-2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚

将0.9g的4-甲基苯磺酸5-溴-2-肼基苯酯、0.8g的乙酰丙酮加至25ml的乙醇中，并加热回流1小时。冷却至室温，直接减压浓缩，并将得到的残渣溶于50ml的乙酸乙酯中，再用20ml的饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次。将有机层用无水硫酸钠脱水后，减压浓缩，并将得到的残渣通过硅胶柱色谱法（己烷：乙酸乙酯=4：1）精制，得到650mg的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)2.30(3H,s),2.40(3H,s),6.05(1H,s),7.01-7.08(2H,m),7.26(1H,s).

MS(ESI):m/z267(M+H)⁺

实施例555-溴-2-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚

以与实施例54b)同样的方法，从0.9g的以与实施例54a)同样的方式所调制的4-甲基苯磺酸5-溴-2-肼基苯酯及1.07g的3-氯-2,4-戊二酮，得到558mg的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)2.30(3H,s),2.38(3H,s),7.02-7.08(2H,m),7.27(1H,d,J=2.0Hz),9.62(1H,s).

MS(ESI):m/z303(M+H)⁺

实施例565-溴-2-(3,4,5-三甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚

以与实施例54b)同样的方法，从0.9g的以与实施例54a)同样的方式所调制的4-甲基苯磺酸5-溴-2-肼基苯酯及0.9g的3-甲基-2,4-戊二酮，得到320mg的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)1.98(3H,s),2.24(3H,s),2.31(3H,s),7.00-7.06(2H,m),7.25(1H,d,J=1.6Hz),10.34(1H,s).

MS(ESI):m/z281(M+H)⁺

实施例57乙酸4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-羟基苯酯

a)二乙酸4-硝基-1,3-亚苯基酯

在氮气氛围下，将5.0g的4-硝基苯-1,3-二酚溶于50ml的二氯甲烷中，在冰浴下依序添加5.35g的吡啶、0.39g的4-二甲基氨基吡啶、8.12g的乙酸酐。升温至室温，并搅拌1小时。将反应液用50ml的水、100ml的1N-盐酸、100ml的饱和碳酸氢钠水溶液、100ml的饱和食盐水依序洗涤，并以无水硫酸钠脱水后，减压浓缩，得到7.4g的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)2.33(3H,s),2.37(3H,s),7.09(1H,d,J=2.4Hz),7.18(1H,dd,J=2.4,9.2Hz),8.16(1H,d,J=9.2Hz).

b)乙酸3-羟基-4-硝基苯酯

在氮气氛围下，将1.0g的二乙酸4-硝基-1,3-亚苯基酯溶于25ml的氯仿中，在冰浴下添加2.23g的氯化铝。升温至室温，并搅拌3小时。加入100ml的水，并用30ml的二氯甲烷萃取3次。合并有机层，并依序用25ml的1N-盐酸、25ml的饱和食盐水清洗，以无水硫酸钠脱水后，减压浓缩。将得到的残渣通过硅胶柱色谱法（己烷：乙酸乙酯=20：1）精制，得到610mg的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ(ppm)2.32(3H,s),6.77(1H,dd,J=2.4Hz,J=9.2Hz),6.95(1H,d,J=2.4Hz),8.14(1H,d,J=9.2Hz),10.70(1H,s).

MS(ESI):m/z196(M-H)^-

c)乙酸4-氨基-3-羟基苯酯

将3.0g的乙酸3-羟基-4-硝基苯酯溶于50ml的乙酸乙酯中，添加300mg的10%钯/碳，并在氢气氛围下，在室温下搅拌10小时。过滤不溶物后，将滤液在减压下馏去，并将得到的残渣通过硅胶柱色谱法（己烷：乙酸乙酯=1：1）精制，得到2.48g的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)2.17(3H,s),4.45(2H,brs),6.28(1H,dd,J=2.4,8.4Hz),6.40(1H,d,J=2.4Hz),6.53(1H,d,J=8.4Hz),9.26(1H,brs).

MS(ESI):m/z167(M+)

d)乙酸4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-羟基苯酯

使用1.0g的乙酸4-氨基-3-羟基苯酯，以与实施例54a)同样的方式调制成乙酸4-甲基苯磺酸4-肼基-1,3-苯二酯（4-ヒドラジニル-3-ヒドロキシフェニルアセテート4-メチルベンゼンスルホネート）0.9g，从0.9g的乙酸4-甲基苯磺酸4-肼基-1,3-苯二酯及0.9g的乙酰丙酮，以与实施例54b)同样的方法，得到330mg的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)2.29(3H,s),2.30(3H,s),2.41(3H,s),6.04(1H,s),6.68(1H,dd,J=2.4,8.8Hz),6.85(1H,d,J=2.4Hz),7.19(1H,d,J=8.8Hz),10.14(1H,s).

MS(ESI):m/z247(M+H)⁺

实施例58乙酸4-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-羟基苯酯

使用乙酸4-氨基-3-羟基苯酯1.0g，以与实施例54a)同样的方式调制成乙酸4-甲基苯磺酸4-肼基-1,3-苯二酯0.9g，从0.9g的乙酸4-甲基苯磺酸4-肼基-1,3-苯二酯及1.2g的3-氯-2,4-戊二酮，以与实施例54b)同样的方法，得到30mg的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)2.30(3H,s),2.31(3H,s),2.39(3H,s),6.70(1H,dd,J=2.8,8.8Hz),6.86(1H,d,J=2.8Hz),7.17(1H,d,J=8.8Hz),9.50(1H,s).

MS(ESI):m/z281(M+H)⁺

实施例59乙酸3-羟基-4-(3,4,5-三甲基-1H-吡唑-1-基)苯酯

使用1.0g的乙酸4-氨基-3-羟基苯酯，以与实施例54a)同样的方式调制成乙酸4-甲基苯磺酸4-肼基-1,3-苯二酯0.6g，从0.6g的乙酸4-甲基苯磺酸4-肼基-1,3-苯二酯及1.0g的3-甲基-2,4-戊二酮，以与实施例54b)同样的方法，得到230mg的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)1.99(3H,s),2.24(3H,s),2.30(3H,s),2.32(3H,s),6.66(1H,dd,J=2.8,8.4Hz),6.83(1H,d,J=2.8Hz),7.17(1H,d,J=8.4Hz),10.22(1H,s).

MS(ESI):m/z261(M+H)⁺

实施例602-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-4-甲氧基-5-甲基苯酚

a)1,4-二甲氧基-2-甲基-5-硝基苯

将6.0g的2,5-二甲氧基甲苯溶于20ml的乙酸中，在40℃经5分钟滴加将4.32g发烟硝酸（d=1.50）溶于10ml乙酸的溶液。在同温度下搅拌30分钟，并冷却至室温后，再搅拌30分钟。将反应液用300ml的冷水稀释，滤取生成的沉淀，并用100ml的冷水洗涤。在减压下干燥，得到7.5g的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)2.28(3H,s),3.84(3H,s),3.92(3H,s),6.90(1H,s),7.40(1H,s).

MS(ESI):m/z198(M+H)⁺

b)4-甲氧基-5-甲基-2-硝基苯酚

将6.0g的1,4-二甲氧基-2-甲基-5-硝基苯溶于30ml二氯甲烷的溶液冷却至-20℃，在同温度滴加1M的三氯化硼的二氯甲烷溶液30ml。升温至室温后，搅拌16小时，将反应液加至50ml的饱和碳酸氢钠水溶液中，用100ml的乙酸乙酯萃取3次。合并有机层，用100ml的水、50ml的饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠脱水，并减压浓缩。将所得到的残渣通过硅胶柱色谱法（己烷：乙酸乙酯=9：1）精制，得到4.25g的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)2.26(3H,s),3.84(3H,s),6.94(1H,s),7.39(1H,s),10.46(1H,s).

MS(ESI):m/z182(M-H)^-

c)4-甲基苯磺酸4-甲氧基-5-甲基-2-硝基苯酯

在氮气氛围下，在8.0g的4-甲氧基-5-甲基-2-硝基苯酚溶于80ml二氯甲烷的溶液中，在室温添加9.15g的对甲苯磺酰氯，并冷却至0℃。在其中添加4.86g的三乙基胺，并搅拌2小时。将反应液倒入150ml的水中，并用150ml的二氯甲烷萃取。将有机层用100ml的水、50ml的饱和食盐水洗涤，以无水硫酸钠脱水后，减压浓缩。将所得到的残渣通过硅胶柱色谱法（己烷：乙酸乙酯=9：1）精制，得到12.0g的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)2.26(3H,s),2.46(3H,s),3.87(3H,s),7.19(1H,s),7.33(1H,s),7.34(2H,d,J=8.4Hz),7.77(2H,d,J=8.4Hz).

MS(ESI):m/z336(M-H)^-

d)4-甲基苯磺酸2-氨基-4-甲氧基-5-甲基苯酯

使用4.0g的4-甲基苯磺酸4-甲氧基-5-甲基-2-硝基苯酯，并以与实施例57c)同样的方法，得到3.2g的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)1.91(3H,s),2.41(3H,s),3.64(3H,s),4.73(2H,brs),6.25(1H,s),6.64(1H,s),7.43(2H,d,J=8.4Hz),7.79(2H,d,J=8.4Hz).

MS(ESI):m/z308(M+H)⁺

e)4-甲基苯磺酸2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-4-甲氧基-5-甲基苯酯

使用1.0g的4-甲基苯磺酸2-氨基-4-甲氧基-5-甲基苯酯，并以与实施例54a)、54b)同样的方法，得到400mg的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)2.10(6H,s),2.25(3H,s),2.41(3H,s),3.79(3H,s),5.80(1H,s),6.71(1H,s),7.15(2H,d,J=8.4Hz),7.27(1H,s),7.35(2H,d,J=8.4Hz).

MS(ESI):m/z387(M+H)⁺

f)2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-4-甲氧基-5-甲基苯酚

使用200mg的4-甲基苯磺酸2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-4-甲氧基-5-甲基苯酯，并以与实施例29同样的方法，得到70mg的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)2.21(3H,s),2.29(3H,s),2.39(3H,s),3.78(3H,s),6.02(1H,s),6.67(1H,s),6.89(1H,s),8.87(1H,s),

MS(ESI):m/z233(M+H)⁺

实施例614-氯-2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酚

a)2-氨基-4-氯-5-甲基苯酚

在5.0g4-氯-5-甲基-2-硝基苯酚溶于100ml甲醇的溶液中，在0℃下添加8.71g的通过盐酸活性化的锌粉及将7.1g氯化铵溶于20ml水的溶液。将此悬浮液在室温下搅拌4小时后，使用硅藻土将不溶物过滤，并以100ml的乙酸乙酯洗涤。将滤液与洗液合并，并减压浓缩。将所得到的残渣通过硅胶柱色谱法（己烷：乙酸乙酯=3：2）精制，得到1.4g的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d6):δ(ppm)2.10(3H,s),4.57(2H,brs),6.54(1H,s),6.58(1H,s),9.11(1H,s).

MS(ESI):m/z157(M)⁺

b)4-氯-2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酚

使用1.0g的2-氨基-4-氯-5-甲基苯酚，并以与实施例54a)、54b)同样的方法，得到120mg的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)2.29(3H,s),2.34(3H,s),2.41(3H,s),6.03(1H,s),6.96(1H,s),7.19(1H,s),9.88(1H,s).

MS(ESI):m/z237(M+H)⁺

实施例622-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-4,5-二甲基苯酚

使用1.0g的2-氨基-4,5-二甲基苯酚，并以与实施例54a)、54b)同样的方法，得到630mg的标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃):δ(ppm)2.21(3H,s),2.24(3H,s),2.29(3H,s),2.38(3H,s),6.00(1H,s),6.88(1H,s),6.94(1H,s),9.28(1H,s).

MS(ESI):m/z217(M+H)⁺

实施例634-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-苯-1,3-二酚

在实施例58中，硅胶柱色谱精制中，得到作为副产物的标题化合物200mg。

¹H-NMR(CD₃OD):δ(ppm)2.07(3H,s),2.20(3H,s),6.36(1H,dd,J=2.4,8.4Hz),6.42(1H,d,J=2.4Hz),6.98(1H,d,J=8.4Hz).

MS(ESI):m/z239(M+H)⁺

试验例1抗真菌活性测定

抗真菌活性测定用以下的方法实施。评价化合物溶于二甲基亚砜(DMSO)中来使用。试验用培养基使用含有0.165M3-吗啉丙磺酸（MOPS）的RPMI1640（RPMI1640）培养基。作为试验菌，使用须癣毛癣菌（T.mentagrophytes）ATCC18748或红色毛癣菌（T.rubrum）ATCC10218。将试验菌种以1×10⁴个分生孢子/毫升的浓度，分注100μl在96孔半区板上，并以使DMSO浓度成为1%的方式与评价化合物混合，然后在培养温度28℃下培养3日（须癣毛癣菌）或4日（红色毛癣菌）。然后，添加5μl的细胞计数试剂盒8（WST8）,测定在450nm及595nm的吸光度，作为背景值。然后，在28℃下培养5小时（须癣毛癣菌）或一晚（红色毛癣菌）使其显色，再次测定在450nm及595nm的吸光度，以与背景值的差计算生长抑制率，并以80%生长抑制浓度作为MIC值(μg/ml)。

[表1]

试验例2指甲透过性试验

将实施例化合物及比较化合物（盐酸阿莫罗芬、盐酸特比萘芬、环吡酮胺）溶解于乙酸乙酯：丙二醇（1：1）的溶液或二甲基亚砜中并使其浓度成为10mg/ml，将2μl加至设置在低熔点琼脂糖上的牛指甲切片(厚度约100μm)。在28℃的恒温箱内静置5日后，回收低熔点琼脂糖，并添加蒸馏水进行加热溶解。将该溶液中的药剂浓度通过高效液相色谱法/质量分析装置定量，求取透过指甲的药物量，并计算透过率。

结果，可确认实施例化合物显示出比盐酸阿莫罗芬、盐酸特比萘芬更高的指甲透过性。

[表2]

工业实用性

如上述的说明，作为指甲白癣症的外用治疗剂，期望开发不只具有抗发癣菌活性，且具有对指甲的高透过性的化合物。本发明的发明人可提供以具有强抗发癣菌活性，且具有高的指甲透过性的式（I）所示的化合物或其盐作为有效成分的抗发癣菌剂。另外，本发明可作为外用药使用；通过使用本发明的外用药，可克服公认的内服抗真菌剂的问题，即药物相互作用、肝功能障害、长期给药造成的副作用，且可给药至无法口服的发癣菌感染症患者。

Claims

1.一种下述式(I)所示的化合物或其盐：

式(I)中，R¹表示氢原子、C_1-6烷基、三氟甲基；

R²表示氢原子、C_1-6烷基、卤素、-COO(C_1-6烷基)、-(CH₂)_1-3COOR，其中R表示氢原子或C_1-6烷基；

R³表示氢原子、C_1-6烷基、氨基、三氟甲基、-OR，其中R表示氢原子或C_1-6烷基；

R⁴表示羟基；

R⁵表示氢原子、C_1-6烷基、羟基、卤素；

R⁶表示C_1-6烷基、三氟甲基、卤素、氨基、-NR^aR^b、硝基、羟基C_1-6烷基、-CONR^aR^b、-COO(C_1-6烷基)、-COOH、-(CH₂)_1-3COOR、-OR^a，其中R表示氢原子或C_1-6烷基，R^a及R^b相同或不同，表示氢原子、C_1-6烷基、C_1-6酰基；

R⁷表示氢原子、C_1-6烷基、-OR、卤素，其中R表示氢原子或C_1-6烷基；

R⁸表示氢原子、C_1-6烷基、羟基、氨基、硝基；

但是，R¹为氢原子时，排除R³为氢原子，并且排除R¹为叔丁基、R³为氨基、R⁴为羟基且R⁶为甲基的化合物。

2.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中，R¹表示C_1-6烷基、三氟甲基；R³表示C_1-6烷基、三氟甲基、-OR，其中R表示氢原子或C_1-6烷基。

3.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中，R¹表示C_1-6烷基；R³表示C_1-6烷基。

4.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中，R¹表示C_1-4烷基；R²表示氢原子、C_1-4烷基、卤素；R³表示C_1-4烷基；R⁴表示羟基；R⁵表示氢原子；R⁶表示C_1-4烷基、三氟甲基、卤素、氨基、-NR^aR^b、硝基、羟基C_1-4烷基、-CONR^aR^b、-COO(C_1-4烷基)、-COOH、-(CH₂)_1-3COOR、-OR^a，其中R表示氢原子或C_1-4烷基，R^a及R^b相同或不同，表示氢原子、C_1-4烷基、C_1-4酰基；R⁷表示氢原子；R⁸表示氢原子、C_1-4烷基、羟基、氨基、硝基。

5.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中，R¹表示甲基；R²表示氢原子、甲基、卤素；R³表示甲基；R⁴表示羟基；R⁵表示氢原子；R⁶表示C_1-3烷基、三氟甲基、卤素、氨基、-NR^aR^b、硝基、羟基C_1-3烷基、-CONR^aR^b、-COO(C_1-3烷基)、-COOH、-(CH₂)_1-3COOR、-OR^a，其中R表示氢原子或C_1-3烷基，R^a及R^b相同或不同，表示氢原子、C_1-3烷基、C_1-3酰基；R⁷表示氢原子；R⁸表示氢原子。

6.一种化合物或其盐，该化合物为：

2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-4-氟苯酚、

2-(5-羟基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚、

2-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯酚、

2-(3,5-双三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯酚、

2-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚、

2-(3,4,5-三甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚、

2-(5-氨基-3-叔丁基-1H-吡唑-1-基)苯酚、

4-氯-2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚、

2-氯-6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚、

2-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚、

2-(3,5-二乙基-1H-吡唑-1-基)苯酚、

3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯-1,2-二酚、

2-(4-乙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚、

5-氟-2-(3,4,5,-三甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚、

4-氟-2-(3,4,5,-三甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚、

2-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-氟苯酚、

1-(2-羟基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯、

3-(1-(2-羟基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)丙酸甲酯、

2-(4-丁基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚、

2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-氟苯酚、

5-氯-2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚、

2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-硝基苯酚、

2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-硝基苯酚、

3-(1-(2-羟基苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)丙酸、

5-氯-2-(3,4,5-三甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚、

5-氨基-2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚、

5-硝基-2-(3,4,5-三甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚、

4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯-1,3-二酚、

5-氨基-2-(3,4,5-三甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚、

4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-羟基苯甲酸甲酯、

3-氨基-2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚、

4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-羟基苯甲酸、

4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-羟基-N,N-二甲基苯甲酰胺、

4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-羟基苯甲酰胺、

3-羟基-4-(3,4,5-三甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酸、

3-羟基-4-(3,4,5-三甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺、

4-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-羟基苯甲酰胺、

2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯-1,3-二酚、

2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酚、

2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲氧基苯酚、

2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-甲基苯酚、

2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-羟基甲基苯酚、

2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基氨基苯酚、

2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-4-甲基苯酚、

2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-三氟甲基苯酚、

2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-6-甲基苯酚、

2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-乙基苯酚、

2-(4-氟-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚、

5-溴-2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚、

5-溴-2-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚、

5-溴-2-(3,4,5-三甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚、

乙酸4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-羟基苯酯、

乙酸4-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-3-羟基苯酯、

乙酸3-羟基-4-(3,4,5-三甲基-1H-吡唑-1-基)苯酯、

2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-4-甲氧基-5-甲基苯酚、

4-氯-2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基苯酚、

2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-4,5-二甲基苯酚或

4-(4-氯-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-苯-1,3-二酚。

7.一种抗发癣菌剂，其特征在于，该抗发癣菌剂含有下述式(II)所示的化合物或其盐：

式(II)中，R⁹表示氢原子、C_1-6烷基、三氟甲基；

R¹⁰表示氢原子、C_1-6烷基、卤素、-COO(C_1-6烷基)、-(CH₂)_1-3COOR，其中R表示氢原子或C_1-6烷基；

R¹¹表示氢原子、C_1-6烷基、氨基、三氟甲基、-OR，其中R表示氢原子或C_1-6烷基；

R¹²表示羟基；

R¹³表示氢原子、C_1-6烷基、羟基、卤素；

R¹⁴表示氢原子、C_1-6烷基、三氟甲基、卤素、氨基、-NR^aR^b、硝基、羟基C_1-6烷基、-CONR^aR^b、-COO(C_1-6烷基)、-COOH、-(CH₂)_1-3COOR、-OR^a，其中R表示氢原子或C_1-6烷基，R^a及R^b相同或不同，表示氢原子、C_1-6烷基、C_1-6酰基；

R¹⁵表示氢原子、C_1-6烷基、-OR、卤素，其中R表示氢原子或C_1-6烷基；

R¹⁶表示氢原子、C_1-6烷基、羟基、氨基、硝基。

8.一种抗指甲发癣菌剂，其特征在于，该抗指甲发癣菌剂含有权利要求1、6或7所述的化合物或其盐。

9.根据权利要求7所述的抗发癣菌剂，其中，该抗发癣菌剂为外用剂。

10.根据权利要求8所述的抗指甲发癣菌剂，该抗指甲发癣菌剂为外用剂。