CN103328449A

CN103328449A - 新的四氢喹啉衍生物

Info

Publication number: CN103328449A
Application number: CN2012800063141A
Authority: CN
Inventors: 冯立春; 黄孟炜; 刘永福; 吴国龙; 颜士翔; 贠红英; 周明伟
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2011-01-26
Filing date: 2012-01-23
Publication date: 2013-09-25

Abstract

式(I)的化合物或其药用盐或酯可以用作AMPK调节剂，用于治疗肥胖症、高血糖症和或2型糖尿病，其中R¹至R⁸、A¹至A³具有在权利要求1中给出的含义。

Description

新的四氢喹啉衍生物

本发明涉及这样的化合物，其是AMP活化蛋白激酶(AMPK)的活化剂并且可以用于治疗或预防与AMPK调节相关的疾病，如肥胖症、异常脂肪血症、高血糖症、1型或2型糖尿病和癌症。

本发明尤其涉及式(I)的化合物

其中

A¹是氮或-CR¹⁰-；

A²是氮或-CH-；

A³是氮或-CR⁹-；

R¹、R²和R¹⁰中的一个是-A⁴-SO₂-R¹¹，且其他两个独立地选自氢、烷基和卤素；

A⁴不存在或是-NR¹²-C(O)-；

R³和R⁴独立地选自烷基和苯基；

或者R³和R⁴与它们所连接的碳原子一起形成环烷基；

R⁵、R⁶、R⁷、R⁸和R⁹独立地选自氢、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤素、烷基氨基、二烷基氨基、羟基苯基、吗啉基、哌嗪基、烷基哌嗪基、苯基哌嗪基、苯基氨基羰基、氧代-

唑烷基、氨基羰基、氰基、烷基磺酰、烷基苯基、烷氧基苯基、烷基苯基哌嗪基、二烷基苯基哌嗪基、卤代苯基哌嗪基、烷基-1H-四唑基、环烷基-1H-四唑基、吡咯烷基、羧基烷基氨基和羧基环烷基氨基；

R¹¹是烷基、环烷基、烷基氨基、环烷基氨基或吗啉基；

R¹²是氢或烷基；

或其药用盐或酯。

本发明还涉及用于制备这些新化合物的方法和包含它们的药物。本发明的化合物对于AMP(一磷酸腺苷)活化蛋白激酶具有活化作用，所述AMP活化蛋白激酶导致降低的血糖和脂质水平。本发明因此还涉及这些化合物在治疗或预防与AMPK调节相关的疾病如肥胖症、异常脂肪血症、高血糖症、1型或2型糖尿病和癌症中的用途。

肥胖症和2型糖尿病、高血压和心血管疾病是以葡萄糖或脂质代谢的严重紊乱为特征的疾病，其严重影响患者个体的健康和生活质量。此外，已知癌代谢与正常的细胞代谢不同。这些疾病的日益普遍使得寻找用于治疗这些综合征的新的药物靶标成为紧急的任务。

AMP活化蛋白激酶充当细胞的能量感受器和调节器。它通过由代谢压力、激素和营养信号引发的细胞AMP∶ATP比率的提高，以及其他细胞机制如磷酸化和蛋白-蛋白相互作用而被激活。一旦被激活，通过代谢中关键酶活性的急性调节以及关键转录因子表达的慢性调节，AMPK接通产生ATP的分解代谢通路并关闭消耗ATP的合成代谢通路(Hardie，DG.Nature reviews(自然综述)8(2007b)，774-785；Woods，A等，Molecular and cellular biology(分子细胞生物学)20(2000)，6704-6711)。增加的AMPK对葡萄糖和脂质代谢的调节作用的证据使其成为用于治疗糖尿病、代谢综合征和癌症的潜在药物靶点(Carling，D.Trends Biochem Sci(生物化学科学趋势)29(2004)，18-24；Hardie，DG.Annual review of pharmacology and toxicology(药理学和毒理学年鉴)47(2007a)，185-210；Kahn，BB等，Cell metabolism(细胞代谢)1(2005)，15-25；Long，YC等，The Journal of clinical investigation(临床研究杂志)116(2006)，1776-1783)。

在生理学水平，此概念已经得到两种脂肪因子(adipokine)，瘦蛋白和脂连蛋白的支持，所述两者对葡萄糖和脂质代谢有极好的作用(Friedman，JM和Halaas，JL.Nature(自然)395(1998)，763-770；Muoio，DM等，Diabetes(糖尿病)46(1997)，1360-1363；Yamauchi，T等，Nature medicine(自然-医药)7(2001)，941-946)。最近的研究暗示瘦蛋白和脂连蛋白通过活化AMPK来发挥其抗糖尿病作用。瘦蛋白通过直接活化AMPK并且经由下丘脑肾上腺素能通路来刺激肌肉脂肪酸氧化(Minokoshi，Y等，Nature(自然) 415(2002)，339-343)。脂连蛋白通过活化AMPK来在体外刺激葡萄糖摄取和脂肪酸氧化。此外，它通过减小PEPCK和G6Pase表达来发挥它的降血糖作用，而给药显性失活的α1腺病毒在体内逆转该作用(Yamauchi，T等，Nature medicine(自然-医药)8(2002)，1288-1295)。

在药理学水平，AMPK作为用于治疗代谢综合征的潜在靶点的概念已经得到以下发现的进一步支持：两种主要类型的现有抗糖尿病药物，即噻唑烷二酮类(罗格列酮(rosiglitazone)、曲格列酮(troglitazone)和吡格列酮(pioglitazone))和双胍类(二甲双胍(metformin)和苯乙双胍(phenformin))在培养的细胞中以及在体内活化AMPK。传统上认为罗格列酮是一种PPARγ激动剂并且通过脂肪细胞的分化来发挥它的抗糖尿病作用(Semple，RK等，The Journal of clinical investigation(临床研究杂志)116(2006)，581-589)。最近的发现表明，AMPK可能涉及罗格列酮的抗糖尿病作用(Brunmair，B等，The Journal of biological chemistry(生物化学杂志)277(2002)，25226-25232；Kadowaki，T等，The Journal of clinical investigation(临床研究杂志)116(2006)，1784-1792)。在二甲双胍(一种作用机制未解释的现有的抗糖尿病药)的情况中，最近的研究证实它能够通过抑制复合物I来在体外和在体内活化AMPK(El-Mir，MY等，The Journal of biological chemistry(生物化学杂志)275(2000)，223-228；Owen，MR等，The Biochemical journal(生物化学杂志)348Pt3(2000)，607-614；Zhou，G等，The Journal of clinical mvestigation(临床研究杂志)108(2001)，1167-1174)，并且可以通过敲除它的上游激酶LKBl来完全阻止降糖作用，证明了AMPK在介导二甲双胍的抗糖尿病作用中的关键作用(Shaw，RJ等，Science(科学)(New York)N.Y310(2005)，1642-1646)。

最近，Cool及同事已经鉴别出一种小的直接AMPK活化剂，A-769662，其在体内发挥抗糖尿病作用(Cool，B等，Cell metabolism(细胞代谢)3(2006)，403-416)。Li实验室还已经鉴别出一种小的AMPK活化剂，PT1，其以微摩尔活性激活无活性形式的AMPKα2₃₉₈和α1₃₉₄并且发挥一定的细胞作用(Pang，T等，The Journal of biological chemistry(生物化学杂志)283(2008)，16051-16060)。

已经发现，本发明的化合物是有效的AMPK活化剂。因此，本发明的化合物可以用于治疗或预防与AMPK调节相关的疾病，如肥胖症、异常脂肪血症、高血糖症、1型或2型糖尿病和癌症。

当在本文中使用时，术语“烷基”，单独地或组合地，表示包含1至8个，优选1至6个，更优选1至4个碳原子的饱和的、直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、1-丁基、2-丁基和叔丁基。优选的“烷基”是甲基、乙基、丙基和丁基，更优选甲基、乙基、异丙基和叔丁基。

术语“烷氧基”，单独地或组合地，表示基团烷基-O-，其中“烷基”为以上定义的；例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、2-丁氧基和叔丁氧基。优选的烷氧基是甲氧基和乙氧基并且更优选甲氧基。

术语“环烷基”，单独地或组合地，指包含3至7个碳原子，优选3至6个碳原子的饱和碳环，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。优选的环烷基是环丙基、环戊基和环己基。

术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。“卤素”优选氟、氯或溴。

术语“卤代烷基”表示被卤素取代的烷基。优选的“卤代烷基”是例如氟烷基，优选三氟甲基。

术语“卤代苯基”指被卤素取代的苯基。优选的“卤代苯基”例如是氟苯基。

术语“羧基”，单独地或组合地，指基团-COOH。

术语“羰基”，单独地或组合地，指基团-C(O)-。

术语“氨基”，单独地或组合地，指伯(-NH₂-)、仲(-NH-)或叔氨基(-N-)。

术语“羟基”，单独地或组合地，指基团-OH。

术语“磺酰基”，单独地或组合地，指基团-S(O)₂-。

在本发明的一个特别实施方案中，A¹是氮。在另一个实施方案中，A¹是-CR¹⁰-。

在本发明的另一个特别实施方案中，A²是氮。在本发明的再一个实施方案中，A²是-CH-。

再在本发明的一个特别实施方案中，A³是氮。在式(I)的化合物的一个特别实施方案中，A³还可以是-CR⁹-。

本发明还涉及式(I)的化合物，其中，R¹、R²和R¹⁰中的一个是 -A⁴-SO₂-R¹¹，且其他两个独立地选自氢、氟和氯。

在本发明的一个特别实施方案中，R¹、R²和R¹⁰中的一个是-A⁴-SO₂-R¹¹，其他两个独立地选自氢、烷基和卤素，且A⁴不存在。

在式(I)的化合物的一个特别实施方案中，A⁴还可以是-NR¹²-C(O)-。

尤其，A⁴通过该酰胺连接的羰基部分(par)结合至分子的剩余部分，并通过该酰胺连接的氨基部分结合至R¹¹。

在本发明的另一个特别实施方案中，R¹、R²和R¹⁰中的一个是-A⁴-SO₂-R¹¹，其他两个独立地选自氢、甲基、氟和氯，且A⁴不存在。

在R¹、R²和R¹⁰的定义中，烷基尤其是甲基。在R¹、R²和R¹⁰的定义中，卤素尤其是氟或氯。

尤其，R¹是氢、烷基、烷基磺酰氨基羰基或环烷基磺酰氨基羰基。更特别地，R¹是氢、烷基磺酰氨基羰基或环烷基磺酰氨基羰基。此外，R¹尤其是氢、甲基、甲磺酰氨基羰基或环丙基磺酰氨基羰基，更特别地是氢、甲磺酰氨基羰基或环丙基磺酰氨基羰基。

尤其，R²是氢、卤素、烷基磺酰氨基羰基、环烷基磺酰氨基羰基或吗啉基磺酰基。更特别地，R²是氢、氯、氟、丙基磺酰氨基羰基、甲磺酰氨基羰基、环丙基磺酰氨基羰基、环丙基磺酰氨基羰基或吗啉基磺酰。

在R³和R⁴的定义中，烷基尤其是甲基。在R³和R⁴的定义中，环烷基尤其是环丙基或环戊基。

本发明的一个具体实施方案是式(I)的化合物，其中R³和R⁴独立地选自烷基和苯基。

本发明涉及式(I)的化合物，其中R³和R⁴与它们所连接的碳原子一起形成环烷基。

尤其，本发明涉及式(I)的化合物，其中R³和R⁴独立地选自甲基和苯基，或R³和R⁴与它们所连接的碳原子一起形成环丙基或环戊基。

本发明的一个实施方案是式(I)的化合物，其中R³和R⁴独立地选自甲基和苯基。

本发明的另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R³和R⁴与它们所连接的碳原子一起形成环丙基或环戊基。

本发明的一个实施方案是式(I)的化合物，其中R³和R⁴同时都是烷基。

本发明的另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R³和R⁴同时都是甲基。

本发明的另一个目的是式(I)的化合物，其中R⁵、R⁶、R⁷、R⁸和R⁹独立地选自氢、烷基、卤素、氰基、烷氧基、卤代烷基、二烷基氨基、羧基烷基氨基、羧基环烷基氨基、烷基磺酰、氨基羰基、吗啉基、吡咯烷基、烷基苯基、羟基苯基、哌嗪基、烷基哌嗪基、苯基哌嗪基、烷基苯基哌嗪基、二烷基苯基哌嗪基、卤代苯基哌嗪基、苯基氨基羰基、烷氧基苯基、氧代-唑烷基、烷基-1H-四唑基和环烷基-1H-四唑基。

本发明的一个目的也是式(I)的化合物，其中R⁵和R⁸独立地选自氢、烷基和卤素。

在R⁵和R⁸的定义中，卤素尤其是氟或氯。

本发明的另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R⁵和R⁸独立地选自氢和甲基。

本发明的另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R⁵和R⁸尤其是氢。

本发明的一个具体实施方案也是式(I)的化合物，其中R⁶和R⁹独立地选自氢、卤素、氰基、烷氧基、卤代烷基、二烷基氨基、羧基烷基氨基、羧基环烷基氨基、烷基磺酰、氨基羰基、吗啉基、吡咯烷基、烷基苯基、羟基苯基、哌嗪基、烷基哌嗪基、苯基哌嗪基、烷基苯基哌嗪基、二烷基苯基哌嗪基、卤代苯基哌嗪基、苯基氨基羰基、烷氧基苯基、氧代-

唑烷基、烷基-1-H-四唑基和环烷基-1-H-四唑基。

此外，本发明涉及式(I)的化合物，其中R⁶和R⁹独立地选自氢、三氟甲基、吗啉基、吡咯烷基、叔丁基苯基、羟基苯基、哌嗪基、苯基哌嗪基、甲基苯基哌嗪基、氟苯基哌嗪基和环丙基-1-H-四唑基。

本发明还涉及式(I)的化合物，其中R⁵和R⁸中的一个是氢，且另一个如上所定义。

本发明还涉及式(I)的化合物，其中R⁶和R⁹中的一个是氢，且另一个如上所定义。

本发明的另一个具体目的是式(I)的化合物，其中R⁷是氢或卤素。本发明的另一个具体目的是式(I)的化合物，其中R⁷是氢。

此外，本发明尤其涉及式(I)，其中R⁷是氢或氟。

R¹⁰特别是氢或烷基磺酰氨基羰基，更特别地，是氢或甲磺酰氨基羰基，更特别地是氢。

本发明的一个具体目的是式(I)的化合物，其中R¹¹是甲基、丙基、异丙基、环丙基、异丙基氨基、环丁基氨基或吗啉基。

本发明的一个目的还是式(I)的化合物，其中R¹²是氢或甲基。

根据本发明的式(I)的具体的化合物可以选自：

环丙磺酸[4，4-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-羰基]-酰胺；

2′-(5-氟-2-甲基苯基)-N-(甲磺酰基)-2′，3′-二氢-1′H-螺[环丙烷-1，4′-喹啉]-6′-甲酰胺；

2′-(2，4-二氟苯基)-N-(甲磺酰基)-2′，3′-二氢-1′H-螺[环丙烷-1，4′-喹啉]-6′-甲酰胺；

N-[2-(3-氟-5-吗啉-4-基-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-甲磺酰胺；

N-(甲磺酰基)-2′-(3-吗啉基苯基)-2′，3′-二氢-1′H-螺[环戊烷-1，4′-喹啉]-6′-甲酰胺；

环丙磺酸[2-(3-氟-5-吗啉-4-基-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-酰胺；

N-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-4-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-甲磺酰胺；

丙烷-1-磺酸[2-(3-氯-4-氟-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-酰胺；

丙-2-磺酸[4，4-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-羰基]-酰胺；

N-[4，4-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-羰基]-甲磺酰胺；

环丙磺酸[4，4-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-羰基]-酰胺；

4，4-二甲基-6-(吗啉-4-磺酰基)-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉；

4，4-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-磺酸异丙基酰胺；

4，4-二甲基-6-(吗啉-4-磺酰基)-2-(3-哌嗪-1-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉；

4，4-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-磺酸环丁基酰胺；

2-(3-氟-5-吗啉-4-基-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-磺酸环丁基酰胺；

2-(2′-羟基-联苯-3-基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-磺酸环丁基酰胺；

N-(4，4-二甲基-2-吡啶-3-基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基)-甲磺酰胺；

环丙磺酸(4，4-二甲基-2-吡啶-3-基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基)-酰胺；

3-(6-甲磺酰氨基羰基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基)-N-苯基-苯甲酰胺；

3-(6-环丙磺酰氨基羰基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基)-N-苯基-苯甲酰胺；

N-[4，4-二甲基-2-(2-甲基-5-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-甲磺酰胺；

N-[2-(2-氯-5-吗啉-4-基-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-甲磺酰胺；

环丙磺酸[4，4-二甲基-2-(2-甲基-5-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-酰胺；

环丙磺酸[2-(2-氯-5-吗啉-4-基-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-酰胺；

N-{2-[2-氯-5-(2-氧代-唑烷-3-基)-苯基]-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基}-甲磺酰胺；

N-{4，4-二甲基-2-[2-甲基-5-(2-氧代-

唑烷-3-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基}-甲磺酰胺；

环丙磺酸{4，4-二甲基-2-[2-甲基-5-(2-氧代-

唑烷-3-基)-苯基]-1，2，3，4- 四氢-喹啉-6-羰基}-酰胺；

环丙磺酸{2-[2-氯-5-(2-氧代-

唑烷-3-基)-苯基]-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基}-酰胺；

N-[4，4-二甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-甲磺酰胺；

环丙磺酸[4，4-二甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-酰胺；

3-(6-甲磺酰氨基羰基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基)-苯甲酰胺；

N-[2-(3-氰基-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-甲磺酰胺；

3-(6-环丙磺酰氨基羰基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基)-苯甲酰胺；

环丙磺酸[2-(3-氰基-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-酰胺；

N-[2-(3-甲氧基-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-甲磺酰胺；

N-[2-(3-甲磺酰-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-甲磺酰胺；

环丙磺酸[2-(3-甲磺酰-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-酰胺；

N-[2-(4′-叔丁基-联苯-3-基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-甲磺酰胺；

环丙磺酸[2-(4′-叔丁基-联苯-3-基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-羰基]-酰胺；

环丙磺酸{2-[3-(1-环丙基-1H-四唑-5-基)-苯基]-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基}-酰胺；

环丙磺酸{4，4-二甲基-2-[3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基}-酰胺；

N-{2-[3-(1-环丙基-1H-四唑-5-基)-苯基]-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基}-甲磺酰胺；

N-{4，4-二甲基-2-[3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6- 羰基}-甲磺酰胺；

N-[2-(4′-异丙氧基-联苯-3-基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-甲磺酰胺；

环丙磺酸[2-(4′-异丙氧基-联苯-3-基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-酰胺；

环丙磺酸[2-(2-乙基-5-吗啉-4-基-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-酰胺；

环丙磺酸[2-(2-乙基-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-酰胺；

N-(2-{5-[4-(2，4-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基)-甲磺酰胺；

环丙磺酸(2-{5-[4-(2，4-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基)-酰胺；

环丙磺酸{4，4-二甲基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基}-酰胺；

环丙磺酸[4，4-二甲基-2-(3-吡咯烷-1-基-苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-羰基]-酰胺；

N-(2-{3-[4-(2，4-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-苯基}-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-羰基)-甲磺酰胺；

N-[4，4-二甲基-2-(5-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-甲磺酰胺；

N-[4，4-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-羰基]-甲磺酰胺；

N-[6-氟-4，4-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-羰基]-甲磺酰胺；

N-{6-氟-4，4-二甲基-2-[3-(4-邻-甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-羰基}-甲磺酰胺；

环丙磺酸{6-氟-4，4-二甲基-2-[3-(4-邻-甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-羰基}-酰胺；

N-(6-氟-2-{3-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-苯基}-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢 -喹啉-8-羰基)-甲磺酰胺；

环丙磺酸(6-氟-2-{3-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-苯基}-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-羰基)-酰胺；

环丙磺酸[2-(3-二甲基氨基-苯基)-6-氟-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-羰基]-酰胺；

N-[6-氯-4，4-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-羰基]-甲磺酰胺；

环丙磺酸[6-氯-4，4-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-羰基]-酰胺；

N-{6-氯-4，4-二甲基-2-[3-(2-氧代-

唑烷-3-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-羰基}-甲磺酰胺；

环丙磺酸{6-氯-4，4-二甲基-2-[3-(2-氧代-

唑烷-3-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-羰基}-酰胺；

环丙磺酸[4，4，8-三甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-酰胺；

N-{4，4-二甲基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-羰基}-甲磺酰胺；

N-{6-氟-4，4-二甲基-2-[3-(4-对-甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-羰基}-甲磺酰胺；

N-[6-氟-4，4-二甲基-2-(4-甲基-3-吡咯烷-1-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-羰基]-甲磺酰胺；

环丙磺酸[6-氟-4，4-二甲基-2-(4-甲基-3-吡咯烷-1-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-羰基]-酰胺；

N-[6-氯-4，4-二甲基-2-(4-甲基-3-吡咯烷-1-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-羰基]-甲磺酰胺；

环丙磺酸[6-氯-4，4-二甲基-2-(4-甲基-3-吡咯烷-1-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-羰基]-酰胺；

N-{2-[5-(4-叔丁基-苯基)-吡啶-3-基]-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基}-甲磺酰胺；

环丙磺酸{2-[5-(4-叔丁基-苯基)-吡啶-3-基]-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基}-酰胺；

环丙磺酸[4，4-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-甲基-酰胺；

环丙磺酸{4，4-二甲基-2-[3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-羰基}-酰胺；

环丙磺酸[2-(3-氯-4-氟-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-[1，7]萘啶-6-羰基]-酰胺；

环丙磺酸[6-(3-氯-4-氟-苯基)-8，8-二甲基-5，6，7，8-四氢-[1，5]萘啶-2-羰基]-酰胺；

环丙磺酸[8，8-二甲基-6-(3-吗啉-4-基-苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，5]萘啶-2-羰基]-酰胺；

N-[8，8-二甲基-6-(3-吗啉-4-基-苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，5]萘啶-2-羰基]-甲磺酰胺；

N-[6-(3-氯-4-氟-苯基)-8，8-二甲基-5，6，7，8-四氢-[1，5]萘啶-2-羰基]-甲磺酰胺；

2-{3-[4，4-二甲基-6-(吗啉-4-磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基]-苯基氨基}-2-甲基-丙酸；

1-{3-[4，4-二甲基-6-(吗啉-4-磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基]-苯基氨基}-环丙烷羧酸；

1-[3-(6-环丁基氨磺酰-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基)-苯基氨基]-环丙烷羧酸；

2-[3-(6-环丁基氨磺酰-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基)-苯基氨基]-2-甲基-丙酸；

2-[3-(6-环丁基氨磺酰-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基)-5-氟-苯基氨基]-2-甲基-丙酸；和

1-[3-(6-环丁基氨磺酰-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基)-5-氟-苯基氨基]-环丙烷羧酸。

式(I)的更具体的化合物可以选自：

丙烷-2-磺酸[4，4-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-羰基]-酰胺；

N-(6-氟-2-{3-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-苯基}-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-羰基)-甲磺酰胺；

环丙磺酸[4，4-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-甲基-酰胺；和

环丙磺酸{4，4-二甲基-2-[3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-羰基}-酰胺。

本发明的化合物可以通过任何常规手段制备。用于合成这些化合物的合适的方法提供在以下方案和实施例中。在以下方案中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、A¹、A²、A³和A⁴如上所定义，除非另外指明。

下面的缩写用于本说明书中。

缩写：

d：天数

DMSO：二甲亚砜

g：克

h或hr：小时

HATU：邻-(7-氮杂苯并三唑-h-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐

HPLC：高效液相色谱法

Hz：赫兹

mg：毫克

min：分钟

mL：毫升

mmol：毫摩尔

mM：毫摩尔/升

MS(ESI)：质谱(电喷雾电离)

MW：分子量

r.t.或R.T.：室温

quant.定量

μg或ug：微克

μL或uL：微升

μM或uM：微摩尔/升

方案1

A³是氮或-CR⁹-；

R¹和R²中的一个是-C(O)-NH-SO₂-R¹¹，且另一个选自氢、烷基和卤素；

R⁵、R⁶、R⁷、R⁸和R⁹独立地选自氢、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤素；

R¹¹是烷基或环烷基；

R¹³、R¹⁴中的一个是烷基酯，且另一个选自氢、烷基和卤素；

R¹⁵、R¹⁶中的一个是羧基，且另一个选自氢、烷基和卤素。

可以根据方案1制备式Ia的化合物。苯胺III与醛IV反应生成亚胺V。亚胺V与亚甲基-烯烃VI反应得到四氢喹啉VII。备选地，通过苯胺 III、醛IV和亚甲基-烯烃VI的三组分氮杂迪尔斯-阿尔德(Aza Diels-Alder)反应，可以合成四氢喹啉VII。四氢喹啉VII的水解，接着发生乙酰基磺酰胺的形成，产生所得的化合物Ia。

在方案1中概述的方法中，亚胺V可以通过取代的苯胺III和取代的醛IV在以下条件下的缩合反应而制备：在有机溶剂如甲苯、甲醇或乙醇和它们的混合物中，在80-140℃的温度进行2至16小时。

可以通过亚胺V和亚甲基-烯烃VI之间的氮杂迪尔斯-阿尔德反应或者通过苯胺III、醛IV和亚甲基-烯烃VI之间的三组分氮杂迪尔斯-阿尔德反应制备化合物VII。此迪尔斯-阿尔德反应可以在路易斯酸如三氟甲磺酸镱(III)(Yb(OTf)₃)、三氟甲磺酸钪(III)(Sc(OTf)₃)、三氟甲磺酸镧(III)(La(OTf)₃)、三氟甲磺酸铟(III)(In(OTf)₃)、三氯化铟(InCl₃)或三氟化硼合乙醚(BF₃·Et₂O)或质子酸如三氟乙酸(TFA)或对甲苯磺酸存在下，在溶剂如乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、硝基甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、2，2，2-三氟乙醇或它们的混合物中，在25-100℃之间的温度进行数小时(参考文献：Kiselyov，A.S.等，Tetrahedron(四面体)54(1998)5089)。

甲酯VII向所得产物VIII的水解可以在无机碱如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液存在下，在溶剂如甲醇、1，4-二烷或四氢呋喃中，在室温或回流温度进行数小时。

羧酸VIII向乙酰基磺酰胺Ia的转化可以通过将羧酸VIII与磺酰胺IX偶联来完成。可以通过用产生自磺酰胺IX和氢化钠的钠盐在N，N-二甲基甲酰胺中在室温下对产生自羧酸VIII和1，1′-羰基二咪唑(CDI)的咪唑盐(imidazolide)处理数小时来进行此反应。备选地，此反应可以在偶联剂如二环己基碳二亚胺(DCC)、苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷基

六氟磷酸盐(PyBOP)、邻-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲

六氟磷酸盐(HATU)、邻-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲

六氟磷酸盐(HBTU)或1-乙基-3-(3’-二甲基氨基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)的存在下，在具有或不具有羟基苯并三唑(HOBt)的情况下，在碱如叔丁醇钾、叔丁醇钠、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)的存在下，在适当的溶剂如二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺中，在室温进行数小时。

方案2.

A³是氮或-CR⁹-；

R⁵、R⁷、R⁸和R⁹独立地选自氢、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤素；

R⁶是烷基氨基、二烷基氨基、羟基苯基、吗啉基、哌嗪基、烷基哌嗪基、苯基哌嗪基、氧代-

唑烷基、烷基苯基、烷氧基苯基、烷基苯基哌嗪基、二烷基苯基哌嗪基、卤代苯基哌嗪基或吡咯烷基；

R¹¹是烷基或环烷基；

R¹⁵、R¹⁶中的一个是羧基，且另一个选自氢、烷基和卤素；

R¹⁷和R¹⁸是烷基；

或者R¹⁷和R¹⁸与它们所连接的氮原子一起形成环烷基胺；

R¹⁹和R²⁰独立地选自烷基和卤素；

R²¹是羟基、烷氧基或烷基。

可以根据方案2制备式Ib的化合物。在此方法中，式X的化合物可以如在方案1中所示的那样合成，其通过铜催化的Ullmann偶联反应、钯催化的胺偶联或钯催化的Suzuki偶联反应被官能化。酯XIV的水解之后发生乙酰基磺酰胺的形成，产生了所得的化合物Ib。

如方案2中概述的Ullmann偶联反应可以在铜源如碘化亚铜(I)(CuI)或三氟甲磺酸铜(II)和配体如2，2’-联吡啶、脯氨酸、N，N’-二甲基甘氨酸或乙二醇存在下，在合适的碱如三乙胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、甲醇钠、叔丁醇钠和叔丁醇钾的存在下进行。该反应可以在合适的溶剂如1，4-二

烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜或N-甲基吡咯烷酮中，在100-180℃之间的温度在微波照射下进行15至60分钟。备选地，该反应可以在不使用微波的条件下在加热的温度如130℃进行更长的反应时间(参考文献：Ley，S.V.等，Angew.Chem.Int.Ed.42(2003)5400)。

苯基取代的哌嗪XII和溴化物X之间的偶联反应可以容易地在以下物质的存在下，在惰性溶剂如1，4-二烷、N，N-二甲基甲酰胺或甲苯中，在120℃进行数小时：钯催化剂如乙酸钯(Pd(OAc)₂)、[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(PdCl₂(dppf))或四(三苯基膦)钯(0)；二膦配体比如2-(二-叔丁基膦基)联苯、2-二-叔丁基膦基-2′-(N，N-二甲基氨基)联苯、2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯、2-二环己基膦基-2′，6′-二-异丙氧基-1，1′-联苯或4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(Xantphos)；和碱如叔丁醇钾、碳酸钠或碳酸铯。

Suzuki偶联反应可以容易地在以下物质的存在下，在惰性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中，在100-180℃之间的温度在微波照射下进行15至30分钟而完成：钯催化剂如[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(PdCl₂(dppf))、四(三苯基膦)钯(0)或乙酸钯(Pd(OAc)₂)；和碱如叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸铯或氢氧化钠(Lee S.等，Bioorg.Med.Chem.Lett.15(2005)2998)。备选地，此反应可以在不使用微波的条件下在加热的温度如130℃进行更长的反应时间。

甲酯XIV向羧酸XV的水解可以在无机碱如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液存在下，在溶剂如甲醇、1，4-二

烷或四氢呋喃中，在室温或回流温度进行数小时。

羧酸XV向乙酰基磺酰胺Ib的转化可以通过用产生自磺酰胺IX和氢化钠的钠盐在N，N-二甲基甲酰胺中在室温下对产生自羧酸XV和1，1′-羰基二咪唑(CDI)的咪唑盐处理数小时来完成。备选地，此反应可以在偶联剂如二环己基碳二亚胺(DCC)、苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷基

六氟磷酸盐(HATU)、邻-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU) 或1-乙基-3-(3’-二甲基氨基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)的存在下，在具有或不具有羟基苯并三唑(HOBt)的情况下，在碱如叔丁醇钾、叔丁醇钠、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)的存在下，在适当的溶剂如二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺中，在室温进行数小时。

方案3.

R¹¹是烷基或环烷基；

R²²是烷基、苯基、或被卤素取代的苯基。

可以根据方案3制备式Ic的化合物。在此方法中，式XVI的化合物可以如在方案1中所示的那样合成。甲酯XVI的选择性水解，接着与胺 XVIII偶联，产生了酰胺XIX。乙酯XIX的水解，接着发生乙酰基磺酰胺的形成，产生了所得的化合物Ic。

甲酯XVI的选择性水解可以在无机碱如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液存在下，在溶剂如甲醇、1，4-二

烷或四氢呋喃中，在室温或回流温度进行数小时。

利用合适的胺XVIII，酸XVII向相应的酰胺XIX的转化可以使用本领域技术人员所熟知的方法容易地实现。该反应典型地在偶联剂如二环己基碳二亚胺(DCC)、苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷基

六氟磷酸盐(PyBop)、邻-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、邻-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲

六氟磷酸盐(HBTU)或1-乙基-3-(3’-二甲基氨基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)存在下，在具有或不具有羟基苯并三唑(HOBt)的情况下，在碱如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺或N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)存在下进行。该反应可以在溶剂如二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺中在室温进行数小时(参考文献：Montalbetti，C.A.G.N.等，Tetrahedron(四面体)61(2005)10827)。

甲酯XIX向羧酸XX的水解可以在无机碱如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液存在下，在溶剂如甲醇、1，4-二

烷或四氢呋喃中，在室温或回流温度进行数小时。

羧酸XX向乙酰基磺酰胺Ic的转化可以通过将羧酸XX与磺酰胺IX偶联来完成。可以通过用产生自磺酰胺IX和氢化钠的钠盐在N，N-二甲基甲酰胺中在室温下对产生自羧酸XX和1，1′-羰基二咪唑(CDI)的咪唑盐处理数小时来进行此反应。备选地，此反应可以在偶联剂如二环己基碳二亚胺(DCC)、苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷基

方案4.

R¹¹是烷基或环烷基；

R²²是烷基、苯基、或被卤素取代的苯基。

可以根据方案4制备式Id的化合物。此方法基于在叠氮化钠和四氯硅烷的存在下使酰胺XIX向四唑XXI的转化。乙酯XXI的水解，接着发生乙酰基磺酰胺的形成，产生了所得的化合物Id。

酰胺XIX向四唑XXI的转化可以通过在室温在乙腈中用叠氮化钠和四氯硅烷对反向酰胺(reverse amide)处理数小时来完成。

乙酯XXI向羧酸XXII的水解可以在无机碱如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液存在下，在溶剂如甲醇、1，4-二

烷、四氢呋喃或它们的混合物中，在室温或回流温度进行数小时。

羧酸XXII向乙酰基磺酰胺Id的转化可以通过将羧酸XXII与磺酰胺IX偶联来完成。可以通过用产生自磺酰胺IX和氢化钠的钠盐在N，N-二甲基甲酰胺中在室温下对产生自羧酸XXII和1，1′-羰基二咪唑(CDI)的咪唑盐处理数小时来进行此反应。备选地，此反应可以在偶联剂如二环己基碳二亚胺(DCC)、苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷基六氟磷酸盐(PyBOP)、邻-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲

方案5.

R⁶是烷基氨基、二烷基氨基、吗啉基、烷基哌嗪基、苯基哌嗪基、氧代-

R¹¹是烷基或环烷基；

R¹²是烷基。

可以根据方案5制备式Ie的化合物。在此方法中，可以通过乙酰基磺酰胺XXIII的直接烷基化制备化合物Ie。乙酰基磺酰胺XXIII可以根据方案2制备。

乙酰基磺酰胺XXIII的烷基化可以简单地在以下条件下完成：在碱如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、甲醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾或氢化钠的存在下，在适当的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，在室温下进行数小时。

方案6.

R⁵、R⁶、R⁷和R⁸独立地选自氢、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤素；

R¹¹是烷基或环烷基；

可以根据方案6制备式If或Ig的化合物。此方法基于使用路易斯酸作为催化剂的三组分氮杂迪尔斯-阿尔德反应。腈XXVI和XXVII向羧酸XXVIII和XXIX的水解，接着形成乙酰基磺酰胺，产生了所得的化合物If或Ig。

此迪尔斯-阿尔德反应可以成功地在路易斯酸如三氟甲磺酸镱(III)(Yb(OTf)₃)、三氟甲磺酸钪(III)(Sc(OTf)₃)、三氟甲磺酸镧(III)(La(OTf)₃)、三氟甲磺酸铟(III)(In(OTf)₃)、三氯化铟(InCl₃)或三氟化硼合乙醚(BF₃·Et₂O)或质子酸如三氟乙酸(TFA)或对甲苯磺酸存在下，在溶剂如乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、硝基甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、2，2，2-三氟乙醇、水或它们的混合物中，在25-100℃之间的温度进行数小时(参考文献：Kiselyov，A.S.等，Tetrahedron(四面体)54(1998)5089)。

腈XXVI和XXVII向所得的羧酸XXVIII和XXIX的水解可以在以下条件下完成：在50％的氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾的存在下，在溶剂如甲醇、1，4-二

烷、乙醇、四氢呋喃或它们的混合物中，在室温或回流进行数小时。

羧酸XXVIII和XXIX向乙酰基磺酰胺If或Ig的转化可以分别通过将羧酸XXVIII和XXIX与磺酰胺IX偶联来完成。可以通过用产生自磺酰胺IX和氢化钠的钠盐在N，N-二甲基甲酰胺中在室温下对产生自羧酸XXVIII或XXIX和1，1′-羰基二咪唑(CDI)的咪唑盐处理数小时来进行此反应。备选地，此反应可以在偶联剂如二环己基碳二亚胺(DCC)、苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷基

方案7.

R¹¹是烷基或环烷基；

可以根据方案7制备式Ih的化合物。可以根据方案1制备起始的腈XXX。腈XXX的水解，接着进行乙酰基磺酰胺的形成，产生了所得的化合物Ih。

腈XXX向所得的羧酸XXXI的水解可以通过在乙腈中与12N的氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾的水溶液在60℃-100℃之间的温度混合数小时来完成。

羧酸XXXI向乙酰基磺酰胺Ih的转化可以通过将羧酸XXXI与磺酰胺IX偶联来完成。可以通过用产生自磺酰胺IX和氢化钠的钠盐在N，N-二甲基甲酰胺中在室温下对产生自羧酸XXXI和1，1′-羰基二咪唑(CDI)的咪唑盐处理数小时来进行此反应。备选地，此反应可以在偶联剂如二环己基碳二亚胺(DCC)、苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷基六氟磷酸盐(PyBOP)、邻-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、邻-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)或1-乙基-3-(3’-二甲基氨基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)的存在下，在具有或不具有羟基苯并三唑(HOBt)的情况下，在碱如叔丁醇钾、叔丁醇钠、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)的存在下，在适当的溶剂如二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺中，在室温进行数小时。

方案8.

A³是氮或-CR⁹-；

R¹¹是烷基氨基、环烷基氨基或吗啉基；

R¹⁷和R¹⁸是烷基；

或者R¹⁷和R¹⁸与它们所连接的氮原子一起形成环烷基胺；

R¹⁹和R²⁰独立地选自烷基和卤素；

R²¹是羟基、烷氧基或烷基。

可以根据方案8制备式Ii的化合物。在此方法中，可以经由三组分氮杂迪尔斯-阿尔德反应合成式XXXIV的化合物。可以通过铜催化的Ullmann偶联反应、钯催化的胺偶联或钯催化的Suzuki偶联反应将XXXIV官能化，从而获得想要的Ii。

苯胺XXXII、醛XXXIII和亚甲基-烯烃VI的三组分氮杂迪尔斯-阿尔德反应可以在路易斯酸如三氟甲磺酸镱(III)(Yb(OTf)₃)、三氟甲磺酸钪(III)(Sc(OTf)₃)、三氟甲磺酸镧(III)(La(OTf)₃)、三氟甲磺酸铟(III)(In(OTf)₃)、三氯化铟(InCl₃)或三氟化硼合乙醚(BF₃·Et₂O)或质子酸如三氟乙酸(TFA)或对甲苯磺酸存在下，在溶剂如乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、硝基甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、2，2，2-三氟乙醇或它们的混合物中，在25-100℃之间的温度进行数小时(参考文献：Kiselyov，A.S.等，Tetrahedron(四面体)54(1998)5089)。

如方案8中概述的Ullmann偶联反应可以在铜源如碘化亚铜(I)(CuI)或三氟甲磺酸铜(II)和配体如2，2’-联吡啶、脯氨酸、N，N’-二甲基甘氨酸或乙二醇存在下，在合适的碱如三乙胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、甲醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾的存在下进行。该反应可以在合适的溶剂如1，4-二

烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜或N-甲基吡咯烷酮中，在100-180℃之间的温度，在微波照射下进行15至60分钟。备选地，该反应可以在不使用微波的条件下在加热的温度如130℃进行更长的反应时间(参考文献：Ley，S.V.等，Angew.Chem.Iht.Ed.42(2003)5400)。

苯基取代的哌嗪XII和溴化物XXXIV之间的偶联反应可以简单地在在以下物质的存在下，在惰性溶剂如1，4-二

烷、N，N-二甲基甲酰胺或甲苯中，在120℃进行数小时而完成：钯催化剂如乙酸钯(Pd(OAc)₂)、[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(PdCl₂(dppf))或四(三苯基膦)钯(0)；二膦配体比如2-(二-叔丁基膦基)联苯、2-二-叔丁基膦基-2′-(N，N-二甲基氨基)联苯、2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯、2-二环己基膦基-2′，6′-二-异丙氧基-1，1′-联苯或4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(Xantphos)；和碱如叔丁醇钾、碳酸钠或碳酸铯。

Suzuki偶联反应可以容易地在以下物质的存在下，在惰性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中，在100-180℃之间的温度，在微波照射下进行15至30分钟而完成：钯催化剂如乙酸钯(Pd(OAc)₂)、四(三苯基膦)钯(0)或[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(PdCl₂(dppf))；和碱如叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸铯或氢氧化钠(Lee S.等，Bioorg.Med.Chem.Lett.15(2005)2998)。备选地，此反应可以在不使用微波的条件下在加热的温度如130℃进行更长的反应时间。

方案9.

A³是氮或-CR⁹-；

R⁶是烷基氨基、二烷基氨基、吗啉基、哌嗪基、烷基哌嗪基、氧代-

唑烷基或吡咯烷基；

R¹¹是烷基或环烷基；

R¹⁷和R¹⁸是烷基；

或者R¹⁷和R¹⁸与它们所连接的氮原子一起形成环烷基胺；

R²³是烷基酯。

可以根据方案9制备式Ij的化合物。在此方法中，式XXXVI的化合物可以经由三组分氮杂迪尔斯-阿尔德反应合成。通过由铜催化的Ullmann 偶联反应对XXXVI官能化，可以获得想要的Ij。

苯胺XXXV、醛XXXIII和亚甲基-烯烃VI的三组分氮杂迪尔斯-阿尔德反应可以在路易斯酸如三氟甲磺酸镱(III)(Yb(OTf)₃)、三氟甲磺酸钪(III)(Sc(OTf)₃)、三氟甲磺酸镧(III)(La(OTf)₃)、三氟甲磺酸铟(III)(In(OTf)₃)、三氯化铟(InCl₃)或三氟化硼合乙醚(BF₃·Et₂O)或质子酸如三氟乙酸(TFA)或对甲苯磺酸存在下，在溶剂如乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、硝基甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、2，2，2-三氟乙醇或它们的混合物中，在25-100℃之间的温度进行数小时(参考文献：Kiselyov，A.S.等，Tetrahedron(四面体)54(1998)5089)。

如方案9中概述的Ullmann偶联反应可以在铜源如碘化亚铜(I)(CuI)或三氟甲磺酸铜(II)和配体如2，2’-联吡啶、脯氨酸、N，N’-二甲基甘氨酸或乙二醇存在下，在合适的碱如三乙胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、甲醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾的存在下进行。该反应可以在合适的溶剂如1，4-二烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜或N-甲基吡咯烷酮中，在100-180℃之间的温度，在微波照射下进行15至60分钟。备选地，该反应可以在不使用微波的条件下在加热的温度如130℃进行更长的反应时间(参考文献：Ley，S.V.等，Angew.Chem.Int.Ed.42(2003)5400)。

甲酯XXXVII向羧酸XXXVIII的水解可以在无机碱如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液存在下，在溶剂如甲醇、1，4-二

烷或四氢呋喃中，在室温或回流下进行数小时。

羧酸XXXVIII向乙酰基磺酰胺Ij的转化可以通过将羧酸XXXVIII与磺酰胺IX偶联来完成。可以通过用产生自磺酰胺IX和氢化钠的钠盐在N，N-二甲基甲酰胺中在室温下对产生自羧酸XXXVIII和1，1′-羰基二咪唑(CDI)的咪唑盐处理数小时来进行此反应。备选地，此反应可以在偶联剂如二环己基碳二亚胺(DCC)、苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷基

本发明还涉及一种用于制备式(I)的化合物的方法，所述方法包括以下步骤之一：

(a)在R¹¹-SO₂-NH₂、偶联剂和碱的存在下，式(A)的化合物的反应；

(b)在R¹¹SO₂-NH₂、偶联剂和碱的存在下，式(B)的化合物的反应；

(c)在R¹²-I和碱的存在下，式(C)的化合物的反应；

(d)在NHR¹⁷R¹⁸、铜源、配体和碱的存在下，式(D)的化合物的反应；

(e)在式(E-1)的化合物以及钯催化剂和碱的存在下，式(E)的化合物的反应；

(f)在式(F-1)的化合物以及钯催化剂和碱的存在下，式(F)的化合物的反应；

(g)在偶联剂和碱的存在下，式(G)的化合物的反应。

其中A¹、A³、R³、R⁴、R⁶如上所定义；R⁵、R⁷、R⁸独立地选自氢、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤素；R¹¹是烷基或环烷基；R¹²是烷基；R¹⁵和R¹⁶中的一个是羧基且另一个独立地选自氢、烷基和卤素；R¹⁷和R¹⁸是烷基，或者R¹⁷和R¹⁸与它们所连接的氮一起形成杂环胺；R¹⁹和R²⁰独立地选自烷基和卤素；R²¹是羟基、烷氧基或烷基；且R²²是烷基、苯基或卤代苯基。

在步骤(a)、(b)和(g)中，偶联剂可以是例如1，1′-羰基二咪唑(CDI)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)或邻-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲

六氟磷酸盐(HATU)。碱可以是例如氢化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、乙基-二异丙基-胺或4-二甲基氨基吡啶(DMAP)。

在步骤(c)中，碱可以是例如氢化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯。

在步骤(d)-(f)中，碱可以是例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钠、叔丁醇钾。

在步骤(d)中，铜源可以是例如碘化亚铜(I)(CuI)或三氟甲磺酸铜(II)。配体可以是例如2，2’-联吡啶、脯氨酸、N，N’-二甲基甘氨酸或乙二醇。反应可以在合适的溶剂如1，4-二

烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜或N-甲基吡咯烷酮中在100-180℃之间的温度、在微波照射下进行15至60分钟。备选地，该反应可以在不使用微波的条件下在加热的温度如130℃进行更长的反应时间。

在步骤(e)中，钯催化剂可以是例如乙酸钯(Pd(OAc)₂)。配体可以是例如二膦配体比如4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(Xantphos)。碱可以是例如叔丁醇钾、碳酸钠或碳酸铯。反应可以在惰性溶剂如甲苯中在120℃进行数小时。

在步骤(f)中，钯催化剂可以是例如[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(PdCl₂(dppf))或四(三苯基膦)钯(0)。反应可以在惰性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中在100-180℃之间的温度、在微波照射下进行15至30分钟。备选地，该反应可以在不使用微波的条件下在加热的温度如130℃ 进行更长的反应时间。

本发明还涉及式(I)的化合物，所述化合物用作治疗活性物质。

本发明尤其涉及式(I)的化合物，所述化合物在肥胖症、异常脂肪血症、高血糖症、1型或2型糖尿病尤其是2型糖尿病、或者癌症的治疗或预防中用作治疗活性物质。

本发明还涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含式(I)的化合物和治疗惰性载体。

式(I)的化合物用于制备可用于治疗或预防与AMPK调节相关疾病的药物的用途是本发明的一个目的。

本发明涉及式(I)的化合物用于治疗或预防肥胖症、异常脂肪血症、高血糖症、1型或2型糖尿病尤其是2型糖尿病的用途。

本发明尤其涉及式(I)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防肥胖症、异常脂肪血症、高血糖症，1型或2型糖尿病，尤其是2型糖尿病。

可以经口服给药所述药物(例如以药物制剂的形式)，例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂(dragées)、硬和软的明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式。然而，也可以经直肠给药，例如以栓剂的形式，或经肠胃外给药，例如以具有有效量的如上所定义的化合物的注射液的形式。

可以通过将根据本发明的化合物与药物惰性无机或有机载体一起加工来获得上述药物组合物。例如可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等作为这种用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体(或赋形剂)。适用于软明胶胶囊的载体例如有植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。然而取决于活性物质的性质，在软明胶胶囊的情况中通常不需要载体。适用于制备溶液剂和糖浆剂的载体例如有水、多元醇、甘油、植物油等。适用于栓剂的载体例如有天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。

此外，药物组合物可以包含防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、增甜剂、着色剂、食用香料、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们仍然还可以包含其他有治疗活性的物质。

剂量取决于多种因素诸如给药方式、物种、年龄和/或个体的健康状况。每日将被给药的剂量大约是5-400mg/kg，优选大约10-100mg/kg，并且其可以被单次服用或分散在若干次给药中。

根据以上方法制备的式(I)的化合物也是本发明的一个目的。

此外，本发明还涉及一种用于治疗或预防与AMPK调节相关的疾病的方法，所述方法包括给药有效量的式(I)的化合物。

本发明进一步涉及一种用于治疗或预防肥胖症、异常脂肪血症、高血糖症、1型或2型糖尿病(尤其是2型糖尿病)的方法，所述方法包括给药有效量的式(I)的化合物。

此外，本发明还涉及一种用于制备可用于治疗与AMPK调节相关的癌症的药物的式(I)的化合物。本发明提供一种用于治疗与AMPK调节相关的癌症的方法，所述方法包括给药有效量的式(I)的化合物。

将通过以下非限制性实施例来说明本发明。除非另外明确说明，所有反应、反应条件、缩写和符号具有有机化学领域技术人员所熟知的含义。

实施例

材料和仪器

通过急骤色谱法使用以下仪器之一来纯化中间体和最终化合物：i)Biotage SP1系统和Quad12/25Cartridge模块。ii)ISCO联合急骤色谱仪。硅胶品牌和孔径大小：i)KP-SIL60粒度：40-60μM；ii)CAS注册号：硅胶：63231-67-4，粒度：47-60微米硅胶；iii)来自青岛海洋化工有限公司(Qingdao Haiyang Chemical Co.，Ltd)的ZCX，孔：200-300或300-400。

通过制备型HPLC在反相柱上使用X BridgeTM Perp C18(5μm，OBDTM30×100mm)柱或SunFireTM Perp C18(5μm，OBD^TM30×100mm)柱来对中间体和最终化合物进行纯化。

使用MicroMass Plateform LC(WatersTM alliance2795-ZQ2000)获得LC/MS谱。标准LC/MS条件如下(运行时间6min)：

酸性条件：A：H₂O中的0.1％甲酸；B：乙腈中的0.1％甲酸；

碱性条件：A：H₂O中的0.01％NH₃·H₂O；B：乙腈；

中性条件：A：H₂O；B：乙腈。

质谱(MS)：通常只报告指示母体(parent)质量的离子，并且除非另外说明，被引用的质量离子是正质量离子(M+H)⁺。

微波辅助反应在Biotage Initiator Sixty中进行。

使用Bruke Avance400MHz获得NMR谱。

所有涉及空气敏感试剂的反应都在氩气氛下进行。除非另外说明，试剂从供应商获得后不经进一步的纯化就使用。

根据通常的约定，除非另外说明，百分数意味着质量百分数。

实施例1

环丙磺酸[4，4-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-酰胺

向4-氨基-苯甲酸甲酯(11.3g，78.4mmol)和3-溴苯甲醛(9.2mL，78.4mmol)在乙腈(150mL)中的搅拌溶液中，加入异丁烯(21.0mL，313.5 mmol)和三氟甲磺酸镱(III)(Yb(OTf)₃)(5.8g，9.5mmol)。在密封管中将所得的混合物在85℃搅拌18h。将该混合物用乙酸乙酯(300mL)稀释并用水(100mL x2)和盐水(100mL x2)洗涤并随后通过无水硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂，并将残余物通过ISCO联合急骤色谱纯化(梯度洗脱，在石油醚中的10-50％乙酸乙酯)，从而得到淡黄色固体的2-(3-溴-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸甲酯(11.7g，40.0％)：MS(ESI)M+1＝374.0。

将2-(3-溴-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸甲酯(11.2g，30.0mmol)、吗啉(26.0mL，294.0mmol)、碘化亚铜(I)(3.4g，18.0mmol)、N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐(3.4g，24.0mmol)和碳酸钾(12.4g，90.0mmol)在二甲亚砜(65mL)中的混合物溶液在120℃搅拌16h。随后将反应混合物冷却至室温。将反应混合物用乙酸乙酯(200mL x2)萃取，用饱和的氯化铵水溶液(50mL x3)和盐水(50mL x2)洗涤，通过无水硫酸钠干燥并随后在真空中浓缩，并将残余物通过ISCO联合急骤色谱纯化(梯度洗脱，在石油醚中的30-50％乙酸乙酯)，从而得到白色固体的4，4-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸甲酯(9.1g，80％)：MS(ESI)M+1＝381.0。

向4，4-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸甲酯(380.0mg，1.0mmol)在甲醇(10.0mL)和四氢呋喃(10.0mL)中的搅拌混合物溶液中，加入50％的氢氧化钠水溶液(1.5mL)。将反应混合物在70℃搅拌6h。将混合物用3N盐酸水溶液中和，并用乙酸乙酯(2x100mL)萃取，用水洗涤，通过无水硫酸钠干燥并随后在真空中浓缩，从而得到淡白色固体的4，4-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(330.0mg，90％)，其不经进一步纯化用于下一个步骤：MS(ESI)M+1＝367.1。

在室温，向60％氢化钠(535mg，13.7mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中的悬浮液加入环丙磺酰胺(1.65g，13.8mmol)。将所得的混合物在25℃搅拌1h，从而得到溶液A1。将4，4-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(300mg，0.82mmol)和1，1′-羰基二咪唑(442mg，2.76mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中的溶液在70℃搅拌1h，并冷却至室温，从而得到溶液B1。将溶液B1加入到溶液A1中，并将所得的混合物在25℃搅拌1h。向反应混合物加入水(0.5mL)。将混合物过滤以除去不可溶的固体，并将滤液通过沃特世(Waters)自动闪蒸系统纯化(柱：Xterra30mm x100mm，样品管理器2767，泵2525，检测器：ZQ质谱(ZQ mass)和UV2487，溶剂体系：乙腈和0.1％的氢氧化铵水溶液)，从而得到白色固体的环丙磺酸[4，4-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-酰胺(115.4mg，30％)：MS(ESI)M+1＝470.1。

实施例2

2′-(5-氟-2-甲基苯基)-N-(甲磺酰基)-2′，3′-二氢-1′H-螺[环丙烷-1，4′-喹啉]-6′-甲酰胺

将4-氨基苯甲酸甲酯(10.8g，71.4mmol)、5-氟-2-甲基苯甲醛(10.0g，72.4mmol)和对甲苯磺酸(271.8mg，1.4mmol)在甲苯(150mL)中的混合物溶液加热以回流12h。随后将反应混合物冷却至室温。在真空中除去溶剂，并将残余物用醚洗涤，从而得到淡黄色固体的4-[(5-氟-2-甲基-亚苄基)-氨基]-苯甲酸甲酯(methyl)(16.0g，82.6％)：MS(ESI)M+1＝272.0。

向4-[(5-氟-2-甲基-亚苄基)-氨基]-苯甲酸甲酯(methyl)(2.7g，10.0mmol)在乙腈(16.0mL)中的搅拌溶液加入亚甲基-环丙烷(2.8mL，40.0mol)和三氟甲磺酸钪(III)(Sc(OTf)₃)(980.0mg，2.0mmol)。在密封管中将所得的混合物溶液在80℃搅拌16h。将混合物溶液用乙酸乙酯(300mL)稀释，并用水(100mL x2)和盐水(100mL x2)洗涤，并随后通过无水硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂，并将残余物通过ISCO联合急骤色谱纯化(梯度洗脱，在石油醚中的10-50％乙酸乙酯)，从而得到淡黄色固体的2-(5-氟-2-甲基-苯基)-螺(环丙烷-1，4’-1’，2’，3’，4’-四氢喹啉)-6-甲酸甲酯(1.2g，37％)：MS(ESI)M+1＝326.2。

向2-(5-氟-2-甲基-苯基)-螺(环丙烷-1，4’-1’，2’，3’，4’-四氢喹啉)-6-甲酸甲酯(800.0mg，2.5mmol)在四氢呋喃(10.0mL)和甲醇(10.0mL)中的搅拌溶液加入3N氢氧化钠(2.0mL)。将反应混合物在80℃搅拌6h，并随后用水(10.0mL)稀释，用二乙醚(20.0mL)萃取。丢弃有机层。将水层用浓盐酸酸化至pH4并用乙酸乙酯(40mL x3)萃取。将合并的有机层通过无水硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂，并提供淡黄色粉末的2-(5-氟-2-甲基-苯基)-螺(环丙烷-1，4’-1’，2’，3’，4’-四氢喹啉)-6-甲酸(650mg，85％)：MS(ESI)M+1＝312.3。

在室温，向60％氢化钠(128mg，3.2mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的悬浮液加入甲磺酰胺(314mg，3.3mmol)。将所得的混合物在25℃搅拌1h，从而得到溶液A2。将2-(5-氟-2-甲基-苯基)-螺(环丙烷-1，4’-1’，2’，3’，4’-四氢喹啉)-6-甲酸(102.0mg，0.33mmol)和1，1′-羰基二咪唑(136mg，0.84mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中的溶液在70℃搅拌1h并冷却至室温，从而得到溶液B2。将溶液B2加入溶液A2中，并将所得的混合物在25℃搅拌1h。向反应混合物加入水(0.5mL)。将混合物过滤以除去不可溶的固体，并将滤液通过沃特世自动闪蒸系统纯化(柱：Xterra30mm x100mm，样品管理器2767，泵2525，检测器：ZQ质谱和UV2487，溶剂体系：乙腈和0.1％的氢氧化铵水溶液)，从而得到白色固体的2′-(5-氟-2-甲基苯基)-N-(甲磺酰基)-2′，3′-二氢-1′H-螺[环丙烷-1，4′-喹啉]-6′-甲酰胺(38.4mg，30％)：MS(ESI)M+1＝389.2。

实施例3

2′-(2，4-二氟苯基)-N-(甲磺酰基)-2′，3′-二氢-1′H-螺[环丙烷-1，4′-喹啉]-6′-甲酰胺

将4-氨基苯甲酸甲酯(10.8g，71.4mmol)、2，4-二氟-苯甲醛(10.3g，72.4mmol)和对甲苯磺酸(271.8mg，1.4mmol)在甲苯(150mL)中的混合物溶液加热以回流12h。随后将反应混合物冷却至室温。在真空中除去溶剂，并将残余物用醚洗涤，从而得到淡黄色固体的4-{[1-(2，4-二氟-苯基)-甲-(E)-亚基]-氨基}-苯甲酸甲酯(19.64g，定量)：MS(ESI)M+1＝276.1。

向4-{[1-(2，4-二氟-苯基)-甲-(E)-亚基]-氨基}-苯甲酸甲酯(2.7g，10.0mmol)在乙腈(16.0mL)中的搅拌溶液加入亚甲基-环丙烷(2.8mL，40.0mol)和三氟甲磺酸钪(III)(Sc(OTf)₃)(980.0mg，2.0mmol)。在密封管中将所得的混合物溶液在80℃搅拌16h。将混合物溶液用乙酸乙酯(300mL)稀释，并用水(100mL x2)和盐水(100mL x2)洗涤，并随后通过无水硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂，并将残余物通过ISCO联合急骤色谱纯化(梯度洗脱，在石油醚中的10-50％乙酸乙酯)，从而得到淡黄色固体的2-(2，4-二氟-苯基)-螺(环丙烷-1，4’-1’，2’，3’，4’-四氢喹啉)-6-甲酸甲酯(1.3g，40％)：MS(ESI)M+1＝330.2。

向2-(2，4-二氟-苯基)-螺(环丙烷-1，4’-1’，2’，3’，4’-四氢喹啉)-6-甲酸甲酯(900.0mg，2.7mmol)在四氢呋喃(10.0mL)和甲醇(10.0mL)中的搅拌溶液加入3N氢氧化钠(2.0mL)。将反应混合物在80℃搅拌6h，并随后用水(10.0mL)稀释，用二乙醚(20.0mL)萃取。丢弃有机层。将水层用浓盐酸酸化至pH4并用乙酸乙酯(40mL x3)萃取。将合并的有机层通过无水硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂，并得到为淡黄色粉末的2-(2，4-二氟-苯基)-螺(环丙烷-1，4’-1’，2’，3’，4’-四氢喹啉)-6-甲酸(765.5mg，90％)：MS(ESI)M+1＝316.1。

在室温，向60％氢化钠(128mg，3.2mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的悬浮液加入甲磺酰胺(314mg，3.3mmol)。将所得的混合物在25℃搅拌1h，从而得到溶液A3。将2-(2，4-二氟-苯基)-螺(环丙烷-1，4’-1’，2’，3’，4’-四氢喹啉)-6-甲酸(104.0mg，0.33mmol)和1，1′-羰基二咪唑(136mg，0.84mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中的溶液在70℃搅拌1h并冷却至室温，从而得到溶液B3。将溶液B3加入溶液A3中，并将所得的混合物在25℃搅拌1h。向反应混合物加入水(0.5mL)。将混合物过滤以除去不可溶的固体，并将滤液通过沃特世自动闪蒸系统纯化(柱：Xterra30mm x100mm，样品管理器2767，泵2525，检测器：ZQ质谱和UV2487，溶剂体系：乙腈和0.1％的氢氧化铵水溶液)，从而得到白色固体的2′-(2，4-二氟苯基)-N-(甲磺酰基)-2′，3′-二氢-1′H-螺[环丙烷-1，4′-喹啉]-6′-甲酰胺(39.4mg，30％)：MS(ESI)M+1＝393.0。

实施例4

N-[2-(3-氟-5-吗啉-4-基-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-甲磺酰胺

向4-氨基-苯甲酸甲酯(11.3g，78.4mmol)和3-溴-5-氟-苯甲醛(15.9g，78.4mmol)在乙腈(150mL)中的搅拌溶液加入异丁烯(21.0mL，313.5mmol)和三氟甲磺酸镱(III)(Yb(OTf)₃)(5.8g，9.5mmol)。在密封管中将所得的混合物在85℃搅拌18h。将混合物用乙酸乙酯(300mL)稀释并用水(100mL x2)和盐水(100mL x2)洗涤，并随后通过无水硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂，并将残余物通过ISCO联合急骤色谱纯化(梯度洗脱，在石油醚中的10-50％乙酸乙酯)，从而得到为淡黄色固体的2-(3-溴-5-氟-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸甲酯(12.3g，40.0％)：MS(ESI)M+1＝394.0。

将在二甲亚砜(20mL)中的2-(3-溴-5-氟-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸甲酯(3.9g，10.0mmol)、吗啉(9.0mL，95.0mmol)、碘化亚铜(I)(1.1g，6.0mmol)、N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐(1.1g，8.0mmol)和碳酸钾(4.1g，30.0mmol)在120℃搅拌16h。随后将反应混合物冷却至室温。将反应混合物用乙酸乙酯(200mL x2)萃取，用饱和的氯化铵水溶液(50mL x3)和盐水(50mL x2)洗涤，通过无水硫酸钠干燥，并随后在真空中浓缩，并将残余物通过ISCO联合急骤色谱纯化(梯度洗脱，在石油醚中的30-50％乙酸乙酯)，从而得到为白色固体的2-(3-氟-5-吗啉-4-基-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸甲酯(3.2g，80％)：MS(ESI)M+1＝399.0。

向2-(3-氟-5-吗啉-4-基-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸甲酯(398.0mg，1.0mmol)在甲醇(10.0mL)和四氢呋喃(10.0mL)中的搅拌混合物溶液加入在(1.5mL)中的50％的氢氧化钠。将反应混合物在70℃ 搅拌6h。将混合物用3N盐酸水溶液中和，并用乙酸乙酯(2x100mL)萃取，用水洗涤，通过无水硫酸钠干燥，并随后在真空中浓缩，从而得到为淡白色固体的2-(3-氟-5-吗啉-4-基-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(345.6mg，90％)，其不经进一步纯化用于下一个步骤：MS(ESI)M+1＝385.1。

在室温，向60％氢化钠(128mg，3.2mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的悬浮液加入甲磺酰胺(314mg，3.3mmol)。将所得的混合物在25℃搅拌1h，从而得到溶液A4。将2-(3-氟-5-吗啉-4-基-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(126.7mg，0.33mmol)和1，1′-羰基二咪唑(136mg，0.84mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中的溶液在70℃搅拌1h并冷却至室温，从而得到溶液B4。将溶液B4加入溶液A4中，并将所得的混合物在25℃搅拌1h。向反应混合物加入水(0.5mL)。将混合物过滤以除去不可溶的固体，并将滤液通过沃特世自动闪蒸系统纯化(柱：Xterra30mm x100mm，样品管理器2767，泵2525，检测器：ZQ质谱和UV2487，溶剂体系：乙腈和0.1％的氢氧化铵水溶液)，从而得到为白色固体的N-[2-(3-氟-5-吗啉-4-基-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-甲磺酰胺(45.6mg，30％)：MS(ESI)M+1＝462.1。

实施例5

N-(甲磺酰基)-2′-(3-吗啉基苯基)-2′，3′-二氢-1′H-螺[环戊烷-1，4′-喹啉]-6′-甲酰胺

将4-氨基苯甲酸甲酯(10.8g，71.4mmol)、3-溴-苯甲醛(13.3g，72.4mmol)和对甲苯磺酸(271.8mg，1.4mmol)在甲苯(150mL)中的混合物溶液加热以回流12h。随后将反应混合物冷却至室温。在真空中除去溶剂，并将残余物用醚洗涤，从而得到为淡黄色固体的4-{[1-(3-溴-苯基)-甲-(E)-亚基]-氨基}-苯甲酸甲酯(22.6g，定量)：MS(ESI)M+1＝318.0。

向4-{[1-(3-溴-苯基)-甲-(E)-亚基]-氨基}-苯甲酸甲酯(3.2g，10.0mmol)在乙腈(16.0mL)中的搅拌溶液中，加入亚甲基-环戊烷(4.0mL，40.0mol)和三氟甲磺酸钪(III)(Sc(OTf)₃)(980.0mg，2.0mmol)。在密封管中将所得的混合物溶液在80℃搅拌16h。将混合物溶液用乙酸乙酯(300mL)稀释，并用水(100mL x2)和盐水(100mL x2)洗涤，并随后通过无水硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂，并将残余物通过ISCO联合急骤色谱纯化(梯度洗脱，在石油醚中的10-50％乙酸乙酯)，从而得到为淡黄色固体的2′-(3-溴-苯基)-2′，3′-二氢-1′H-螺[环戊烷-1，4′-喹啉]-6′-甲酸甲酯(1.6g，40％)：MS(ESI)M+1＝400.0。

将2′-(3-溴-苯基)-2′，3′-二氢-1′H-螺[环戊烷-1，4′-喹啉]-6′-甲酸甲酯(600mg，1.5mmol)、吗啉(2.6mL，29.4mmol)、碘化亚铜(I)(340mg，1.8mmol)、N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐(340mg，2.4mmol)和碳酸钾(1.2g，9.0mmol)在二甲亚砜(6.5mL)中的混合物溶液在120℃搅拌16h。随后将反应混合物冷却至室温。将反应混合物用乙酸乙酯(200mL x2)萃取，用饱和的氯化铵水溶液(50mL x3)和盐水(50mL x2)洗涤，通过无水硫酸钠干燥，并随后在真空中浓缩，并将残余物通过ISCO联合急骤色谱纯化(梯度洗脱，在石油醚中的30-50％乙酸乙酯)，从而得到为白色固体的2′-(3-吗啉基苯基)-2′，3′-二氢-1′H-螺[环戊烷-1，4′-喹啉]-6′-甲酸甲酯(487.2mg，80％)：MS(ESI)M+1＝407.0。

向2′-(3-吗啉基苯基)-2′，3′-二氢-1′H-螺[环戊烷-1，4′-喹啉]-6′-甲酸甲酯(406.0mg，1.0mmol)在四氢呋喃(10.0mL)和甲醇(10.0mL)中的搅拌溶液加入3N氢氧化钠(2.0mL)。将反应混合物在80℃搅拌6h，并随后用水(10.0mL)稀释，用二乙醚(20.0mL)萃取。丢弃有机层。将水层用浓盐酸酸化至pH4并用乙酸乙酯(40mL x3)萃取。将合并的有机层通过无水硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂，并提供为淡黄色粉末的2′-(3-吗啉基苯基)-2′，3′-二氢-1′H-螺[环戊烷-1，4′-喹啉]-6′-甲酸(352.8mg，90％)：MS(ESI)M+1＝393.1。

在室温，向60％氢化钠(128mg，3.2mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的悬浮液加入甲磺酰胺(314mg，3.3mmol)。将所得的混合物在25℃搅拌1h，从而得到溶液A5。将2′-(3-吗啉基苯基)-2′，3′-二氢-1′H-螺[环戊烷-1，4′-喹啉]-6′-甲酸(129.4mg，0.33mmol)和1，1′-羰基二咪唑(136mg，0.84mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中的溶液在70℃搅拌1h并冷却至室温，从而得到溶液B5。将溶液B5加入溶液A5中，并将所得的混合物在25℃搅拌1h。向反应混合物加入水(0.5mL)。将混合物过滤以除去不可溶的固体，并将滤液通过沃特世自动闪蒸系统纯化(柱：Xterra30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测器：ZQ质谱和UV2487，溶剂体系：乙腈和0.1％的氢氧化铵水溶液)，从而得到为白色固体的N-(甲磺酰基)-2′-(3-吗啉基苯基)-2′，3′-二氢-1′H-螺[环戊烷-1，4′-喹啉]-6′-甲酰胺(46.4mg，30％)：MS(ESI)M+1＝470.2。

实施例6

环丙磺酸[2-(3-氟-5-吗啉-4-基-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-酰胺

在室温，向60％氢化钠(535mg，13.7mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中的悬浮液加入环丙磺酰胺(1.65g，13.8mmol)。将所得的混合物在25℃搅拌1h，从而得到溶液A6。将2-(3-氟-5-吗啉-4-基-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(530.0mg，1.4mmol)和1，1′-羰基二咪唑(442mg，2.76mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中的溶液在70℃搅拌1h并冷却至室温，从而得到溶液B6。将溶液B6加入溶液A6中，并将所得的混合物在25℃搅拌1h。向反应混合物加入水(0.5mL)。将混合物过滤以除去不可溶的固体，并将滤液通过沃特世自动闪蒸系统纯化(柱：Xterra30mm x100mm，样品管理器2767，泵2525，检测器：ZQ质谱和UV2487，溶剂体系：乙腈和0.1％的氢氧化铵水溶液)，从而得到为白色固体的环丙磺酸[2-(3-氟-5-吗啉-4-基-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-酰胺(204.5mg，30％)：MS(ESI)M+1＝488.1。

实施例7

N-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-4-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-甲磺酰胺

向4-氨基-苯甲酸甲酯(0.825g，5mmol)和3-氯-4-氟-苯甲醛(869mg，5.5mmol)在乙腈(50mL)中的搅拌溶液加入异丙烯基-苯(2.36g，20mmol)和三氟甲磺酸镱(III)(Yb(OTf)₃)(465mg，0.75mmol)。将所得的混合物在密封管中在90℃搅拌16h。将混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，并用水(30mL x2)和盐水(30mL x2)洗涤，并随后通过无水硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂，并将残余物通过ISCO联合急骤色谱纯化(梯度洗脱，在石油醚中的10-50％乙酸乙酯)，从而得到为淡黄色固体的2-(3-氯-4-氟-苯基)-4-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(850mg，40％)：MS(ESI)M+1＝424.2。

向2-(3-氯-4-氟-苯基)-4-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(423mg，1mmol)在甲醇(10mL)和四氢呋喃(20mL)中的搅拌混合物溶液中，加入在水(10mL)中的30％的氢氧化钠。将反应混合物在60℃搅拌6h。将混合物用3N盐酸水溶液中和，并用乙酸乙酯(2x100mL)萃取，用水洗涤，通过无水硫酸钠干燥，并随后在真空中浓缩，从而得到为淡白色固体的2-(3-氯-4-氟-苯基)-4-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(380mg，95％)，其不经进一步纯化用于下一个步骤：MS(ESI)M+1＝396.1。

在室温，向60％氢化钠(76mg，1.88mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的悬浮液加入甲磺酰胺(181mg，1.9mmol)。将所得的混合物在25℃搅拌1h，从而得到溶液A7。将2-(3-氯-4-氟-苯基)-4-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(150mg，0.38mmol)和1，1′-羰基二咪唑(123mg，0.76mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液在70℃搅拌1h并冷却至室温，从而得到溶液B7。将溶液B7加入溶液A7中，并将所得的混合物在25℃搅拌1h。向反应混合物加入水(0.5mL)。将混合物过滤以除去不可溶的固体，并将滤液通过沃特世自动闪蒸系统纯化(柱：Xterra30mm x100mm，样品管理器2767，泵2525，检测器：ZQ质谱和UV2487，溶剂体系：乙腈和0.1％的氢氧化铵水溶液)，从而得到为白色固体的N-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-4-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-甲磺酰胺(22mg，12％)：MS(ESI)M+1＝473.3。

实施例8

丙-1-磺酸[2-(3-氯-4-氟-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-酰胺

向4-氨基-苯甲酸甲酯(11.3g，78.4mmol)和3-氯-4-氟-苯甲醛(12.3g，78.4mmol)在乙腈(150mL)中的搅拌溶液加入异丁烯(21.0mL，313.5mmol)和三氟甲磺酸镱(III)(Yb(OTf)₃)(5.8g，9.5mmol)。在密封管中将所得的混合物在85℃搅拌18h。将混合物用乙酸乙酯(300mL)稀释，并用水(100mL x2)和盐水(100mL x2)洗涤，并随后通过无水硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂，并将残余物通过ISCO联合急骤色谱纯化(梯度洗脱，在石油醚中的10-50％乙酸乙酯)，从而得到为淡黄色固体的2-(3-氯-4-氟-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸甲酯(8.4g，31.0％)：MS(ESI)M+1＝348.3。

向2-(3-氯-4-氟-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸甲酯(348.0mg，1.0mmol)在甲醇(10.0mL)和四氢呋喃(10.0mL)中的搅拌混合物溶液中，加入在水(1.5mL)中的50％的氢氧化钠。将反应混合物在70℃搅拌6h。将混合物用3N盐酸水溶液中和，并用乙酸乙酯(2x100mL)萃取，用水洗涤，通过无水硫酸钠干燥，并随后在真空中浓缩，从而得到为淡白色固体的2-(3-氯-4-氟-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(316.4mg，95％)，其不经进一步纯化用于下一个步骤：MS(ESI)M+1＝334.1。

在室温，向60％氢化钠(535mg，13.7mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.5 mL)中的悬浮液加入丙烷-1-磺酰胺(1.01g，8.2mmol)。将所得的混合物在25℃搅拌1h，从而得到溶液A8。将2-(3-氯-4-氟-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(273.0mg，0.82mmol)和1，1′-羰基二咪唑(442mg，2.76mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中的溶液在70℃搅拌1h并冷却至室温，从而得到溶液B8。将溶液B8加入溶液A8中，并将所得的混合物在25℃搅拌1h。向反应混合物加入水(0.5mL)。将混合物过滤以除去不可溶的固体，并将滤液通过沃特世自动闪蒸系统纯化(柱：Xterra30mm x100mm，样品管理器2767，泵2525，检测器：ZQ质谱和UV2487，溶剂体系：乙腈和0.1％的氢氧化铵水溶液)，从而得到为白色固体的丙-1-磺酸[2-(3-氯-4-氟-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-酰胺(84.7mg，23.6％)：MS(ESI)M+1＝439.1。

实施例9

丙-2-磺酸[4，4-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-酰胺

在室温，向60％氢化钠(535mg，13.7mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中的悬浮液加入丙烷-2-磺酰胺(1.1g，13.8mmol)。将所得的混合物在25℃搅拌1h，从而得到溶液A9。将4，4-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(300mg，0.82mmol)和1，1′-羰基二咪唑(442mg，2.76mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中的溶液在70℃搅拌1h并冷却至室温，从而得到溶液B9。将溶液B9加入溶液A9中，并将所得的混合物在25℃搅拌1h。向反应混合物加入水(0.5mL)。将混合物过滤以除去不可溶的固体，并将滤液通过沃特世自动闪蒸系统纯化(柱：Xterra30mm x100mm，样品管理器2767，泵2525，检测器：ZQ质谱和UV2487，溶剂体系：乙腈和0.1％的氢氧化铵水溶液)，从而得到为白色固体的丙-2-磺酸[4，4-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-酰胺(115.8mg，30％)：MS(ESI)M+1＝472.0。

实施例10

N-[4，4-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-羰基]-甲磺酰胺

向2-氨基-苯甲酸甲酯(11.3g，78.4mmol)和3-溴苯甲醛(9.2mL，78.4mmol)在乙腈(150mL)中的搅拌溶液加入异丁烯(21.0mL，313.5mmol)和三氟甲磺酸镱(III)(Yb(OTf)₃)(5.8g，9.5mmol)。在密封管中将所得的混合物在85℃搅拌18h。将混合物用乙酸乙酯(300mL)稀释，并用水(100mL x2)和盐水(100mL x2)洗涤，并随后通过无水硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂，并将残余物通过ISCO联合急骤色谱纯化(梯度洗脱，在石油醚中的10-50％乙酸乙酯)，从而得到为淡黄色固体的2-(3-溴-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸甲酯(11.7g，40.0％)：MS(ESI)M+1＝374.0。

将2-(3-溴-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸甲酯(11.2g，30.0mmol)、吗啉(26.0mL，294.0mmol)、碘化亚铜(I)(3.4g，18.0mmol)、N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐(3.4g，24.0mmol)和碳酸钾(12.4g，90.0mmol)在二甲亚砜(65mL)中的混合物溶液在120℃搅拌16h。随后将反应混合物冷却至室温。将反应混合物用乙酸乙酯(200mL x2)萃取，用饱和的氯化铵水溶液(50mL x3)和盐水(50mL x2)洗涤，通过无水硫酸钠干燥，并随后在真空中浓缩，并将残余物通过ISCO联合急骤色谱纯化(梯度洗脱，在石油醚中的30-50％乙酸乙酯)，从而得到为白色固体的4，4-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸甲酯(9.1g，80％)：MS(ESI)M+1＝381.0。

向4，4-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸甲酯(380.0mg，1.0mmol)在甲醇(10.0mL)和四氢呋喃(10.0mL)中的搅拌混合物溶液中，加入在水(1.5mL)中的50％的氢氧化钠。将反应混合物在70℃搅拌6h。将混合物用3N盐酸水溶液中和，并用乙酸乙酯(2x100mL)萃取，用水洗涤，通过无水硫酸钠干燥，并随后在真空中浓缩，从而得到为淡白色固体的4，4-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸(330.0mg，90％)，其不经进一步纯化用于下一个步骤：MS(ESI)M+1＝367.1。

在室温，向60％氢化钠(535.0mg，13.7mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中的悬浮液加入甲磺酰胺(1.3g，13.8mmol)。将所得的混合物在25℃搅拌1h，从而得到溶液A10。将4，4-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸(300.0mg，0.82mmol)和1，1′-羰基二咪唑(442.0mg，2.76mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中的溶液在70℃搅拌1h并冷却至室温，从而得到溶液B10。将溶液B10加入溶液A10中，并将所得的混合物在25℃搅拌1h。向反应混合物加入水(0.5mL)。将混合物过滤以除去不可溶的固体，并将滤液通过沃特世自动闪蒸系统纯化(柱：Xterra30mm x100mm，样品管理器2767，泵2525，检测器：ZQ质谱和UV2487，溶剂体系：乙腈和0.1％的氢氧化铵水溶液)，从而得到为白色固体的N-[4，4-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-羰基]-甲磺酰胺(109.0mg，30％)：MS(ESI)M+1＝444.2。

实施例11

环丙磺酸[4，4-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-羰基]-酰胺

在室温，向60％氢化钠(535.0mg，13.7mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中的悬浮液加入环丙磺酰胺(1.65g，13.8mmol)。将所得的混合物在25℃搅拌1h，从而得到溶液A11。将4，4-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸(300.0mg，0.82mmol)和1，1′-羰基二咪唑(442.0mg，2.76mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中的溶液在70℃搅拌1h并冷却至室温，从而得到溶液B11。将溶液B11加入溶液A11中，并将所得的混合物在25℃搅拌1h。向反应混合物加入水(0.5mL)。将混合物过滤以除去不可溶的固体，并将滤液通过沃特世自动闪蒸系统纯化(柱： Xterra30mm x100mm，样品管理器2767，泵2525，检测器：ZQ质谱和UV2487，溶剂体系：乙腈和0.1％的氢氧化铵水溶液)，从而得到为白色固体的环丙磺酸[4，4-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-羰基]-酰胺(115.4mg，30％)：MS(ESI)M+1＝470.1。

实施例12

4，4-二甲基-6-(吗啉-4-磺酰基)-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉

在0℃，向吗啉(5.2mL，59.7mmol)和三乙胺(11.2mL，79.6mmol)在二氯甲烷(300mL)中的搅拌溶液中，加入4-硝基-苯磺酰氯(8.8g，39.8mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液。将混合物溶液在室温搅拌4h，并随后用盐水(50mL x2)洗涤，并通过无水硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂，从而得到为白色粉末的4-(4-硝基-苯磺酰基)-吗啉(10.0g，92.5％)：MS(ESI)M+1＝273.0。

向4-(4-硝基-苯磺酰基)-吗啉(5.0g，18.4mmol)在乙醇(400mL)中的搅拌溶液中，加入铁粉(5.2g，92.0mmol)和加入氯化铵(10g，184.0mmol)在水(100mL)中的溶液。在将反应混合物回流3h后，将铁滤去并通过加入碳酸钠将滤液碱化至pH9。将反应混合物用乙酸乙酯(300mL x2)萃取。将萃取物用水(130mL x2)和盐水(130mL x2)洗涤，通过无水硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂，并将残余物通过ISCO联合急骤色谱纯化(梯度洗脱，在石油醚中的20-60％乙酸乙酯)，从而得到为黄色粉末的4-(吗啉-4-磺酰基)-苯胺(4.2g，95％)：MS(ESI)M+1＝243.1。

向4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基胺(3g，12.4mmol)和3-溴-苯甲醛(2.52g，13.6mmol)在乙腈(150mL)中的搅拌溶液中，加入异丁烯(2.7mL，37.2mmol)和三氟甲磺酸镱(III)(Yb(OTf)₃)(1.54g，2.5mmol)。在密封管中将所得的混合物在80℃搅拌18h。将混合物溶液用乙酸乙酯(300mL)稀释，并用水(100mL x2)和盐水(100mL x2)洗涤，并随后通过无水硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂，并将残余物通过ISCO联合急骤色谱纯化(梯度洗脱，在石油醚中的10-40％乙酸乙酯)，从而得到为淡黄色固体的2-(3-溴-苯基)-4，4-二甲基-6-(吗啉-4-磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉(2.7g，47.4％)：MS(ESI)M+1＝465.0&467.0。

将2-(3-溴-苯基)-4，4-二甲基-6-(吗啉-4-磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉(150mg，0.33mmol)、碘化亚铜(I)(20mg，0.1mmol)、吗啉(1.3mL，14.7mmol)、N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐(34.0mg，0.24mmol)和碳酸钾(110mg，1.0mmol)在二甲亚砜(2.0mL)中的混合物溶液在120℃搅拌16h。随后将反应混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯(70mL x2)萃取，用水(30mL x3)和饱和的氯化铵水溶液(30mL x2)洗涤，通过无水硫酸钠干燥，并随后在真空中浓缩。通过沃特世自动闪蒸系统纯化(柱：Xterra30mm x100mm，样品管理器2767，泵2525，检测器：ZQ质谱和UV2487，溶剂体系：乙腈和0.1％的氢氧化铵水溶液)，从而得到为白色固体的4，4-二甲基-6-(吗啉-4-磺酰基)-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉(124.3mg，80.0％)：MS(ESI)M+1＝472.2。

实施例13

4，4-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-磺酸异丙基酰胺

在0℃，向异丙基胺(6.8mL，79.6mmol)和三乙胺(16.6mL，119.4mmol)在二氯甲烷(300mL)中的搅拌溶液中，加入4-硝基-苯磺酰氯(8.8g，39.8mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液。将混合物溶液在室温搅拌4h。将混合物溶液在室温搅拌4h，并随后用盐水(50mL x2)洗涤，并通过无水硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂，从而得到为白色粉末的N-异丙基-4-硝基-苯磺酰胺(9.3g，96％)：MS(ESI)M+1＝245。

向N-异丙基-4-硝基-苯磺酰胺(9.0g，37.0mmol)在乙醇(500mL)中的搅拌溶液中，加入铁粉(11.0g，196.0mmol)和加入氯化铵(22.0g，392.0mmol)在水(150mL)中的溶液。在将反应混合物回流3h后，将铁滤去并通过加入碳酸钠将滤液碱化至pH9。将反应混合物用乙酸乙酯(300mL x2)萃取。将萃取物用水(130mL x2)和盐水(130mL x2)洗涤，通过无水硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂，并将残余物通过ISCO联合急骤色谱纯化(梯度洗脱，在石油醚中的20-60％乙酸乙酯)，从而得到为黄色粉末的4-氨基-N-异丙基-苯磺酰胺(7.0g，89％)：MS(ESI)M+1＝215。

向4-氨基-N-异丙基-苯磺酰胺(4.0g，18.7mmol)和3-溴-苯甲醛(3.8g，20.5mmol)在乙腈(150mL)中的搅拌溶液中，加入异丁烯(6.5mL，93.5mmol)和三氟甲磺酸镱(III)(Yb(OTf)₃)(2.4g，3.7mmol)。在密封管中将所得的混合物在80℃搅拌18h。将混合物溶液用乙酸乙酯(300mL)稀释，并用水(100mL x2)和盐水(100mL x2)洗涤，并随后通过无水硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂，并将残余物通过ISCO联合急骤色谱纯化(梯度洗脱，在石油醚中的10-40％乙酸乙酯)，从而得到为淡黄色固体的2-(3-溴-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-磺酸异丙基酰胺(3.8g，47.4％)：MS(ESI)M+1＝437.1。

将2-(3-溴-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-磺酸异丙基酰胺(392.0mg，0.9mmol)、CuI(51.0mg，0.27mmol)、N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐(75.0mg，0.54mmol)、碳酸钾(373.0mg，2.7mmol)和吗啉(0.78mL，9.0mmol)在DMSO(5.0mL)中的混合物溶液在120℃在氮气氛下搅拌16h。随后将反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯(70mL x2)萃取，用水(30mL x3)和饱和的氯化铵水溶液(30mL x2)洗涤，通过无水硫酸钠干燥，并随后在真空中浓缩。通过沃特世自动闪蒸系统纯化(柱：Xterra30mm x100mm，样品管理器2767，泵2525，检测器：ZQ质谱和UV2487，溶剂体系：乙腈和0.1％的氢氧化铵水溶液)，从而为淡黄色固体的4，4-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-磺酸异丙基酰胺(160.0mg，40％)：MS(ESI)M+1＝444.3。

实施例14

4，4-二甲基-6-(吗啉-4-磺酰基)-2-(3-哌嗪-1-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉

将2-(3-溴-苯基)-4，4-二甲基-6-(吗啉-4-磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉(150.0mg，0.33mmol)、碘化亚铜(I)(20.0mg，0.1mmol)、哌嗪(283.4mg，3.3mmol)、N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐(34.0mg，0.24mmol)和碳酸钾(110.0mg，1.0mmol)在二甲亚砜(2.0mL)中的混合物溶液在120℃搅拌16h。随后将反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯(70mL x2)萃取，用水(30mL x3)和饱和的氯化铵水溶液(30mL x2)洗涤，通过无水硫酸钠干燥，并随后在真空中浓缩。通过沃特世自动闪蒸系统纯化(柱：Xterra30mm x100mm，样品管理器2767，泵2525，检测器：ZQ质谱和UV2487，溶剂体系：乙腈和0.1％的氢氧化铵水溶液)，从而得到为白色固体的4，4-二甲基-6-(吗啉-4-磺酰基)-2-(3-哌嗪-1-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉(51.1mg，33.0％)：MS(ESI)M+1＝471.2。

实施例15

4，4-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-磺酸环丁基酰胺

在0℃，向环丁基胺(4.3g，59.7mmol)和三乙胺(11.2mL，79.6mmol)在二氯甲烷(300mL)中的搅拌溶液中，加入4-硝基-苯磺酰氯(8.8g，39.8mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液。将混合物溶液在室温搅拌4h，并随后用盐水(50mL x2)洗涤，并通过无水硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂，从而得到为白色粉末的N-环丁基-4-硝基-苯磺酰胺(9.4g，92.5％)：MS(ESI)M+1＝257.1。

向N-环丁基-4-硝基-苯磺酰胺(5.8g，18.4mmol)在乙醇(400mL)中的搅拌溶液中，加入铁粉(5.2g，92.0mmol)和加入氯化铵(10g，184.0mmol)在水(100mL)中的溶液。在将反应混合物回流3h后，将铁滤去并通过加入碳酸钠将滤液碱化至pH9。将反应混合物用乙酸乙酯(300mL x2)萃取。将萃取物用水(130mL x2)和盐水(130mL x2)洗涤，通过无水硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂，并将残余物通过ISCO联合急骤色谱纯化(梯度洗脱，在石油醚中的20-60％乙酸乙酯)，从而得到为黄色粉末的4-氨基-N-环丁基-苯磺酰胺(3.87g，93％)：MS(ESI)M+1＝227.0。

向4-氨基-N-环丁基-苯磺酰胺(2.8g，12.4mmol)和3-溴-苯甲醛(2.52g，13.6mmol)在乙腈(150mL)中的搅拌溶液加入异丁烯(2.7mL，37.2mmol)和三氟甲磺酸镱(III)(Yb(OTf)₃)(1.54g，2.5mmol)。在密封管中将所得的混合物在80℃搅拌18h。将混合物溶液用乙酸乙酯(300mL)稀释，并用水(100mL x2)和盐水(100mL x2)洗涤，并随后通过无水硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂，并将残余物通过ISCO联合急骤色谱纯化(梯度洗脱，在石油醚中的10-40％乙酸乙酯)，从而得到为淡黄色固体的2-(3-溴-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-磺酸环丁基酰胺(2.2g，40％)：MS(ESI)M+1＝449.0&451.0。

将2-(3-溴-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-磺酸环丁基酰胺(150.0mg，0.34mmol)、碘化亚铜(I)(20.0mg，0.1mmol)、N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐(37.5mg，0.27mmol)、吗啉(0.78mL，9.0mmol)和碳酸钾(140.0mg，1.0mmol)在二甲亚砜(2.0mL)中的混合物溶液在120℃搅拌16h。随后将反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯(70mL x2)萃取，用水(30mL x3)和饱和的氯化铵水溶液(30mL x2)洗涤，通过无水硫酸钠干燥，并随后在真空中浓缩。通过沃特世自动闪蒸系统纯化(柱：Xterra30mm x100mm，样品管理器2767，泵2525，检测器：ZQ质谱和UV2487，溶剂体系：乙腈和0.1％的氢氧化铵水溶液)，从而得到为白色固体的4，4-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-磺酸环丁基酰胺(123.7mg，80.0％)：MS(ESI)M+1＝456.2。

实施例16

2-(3-氟-5-吗啉-4-基-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-磺酸环丁基酰胺

向4-氨基-N-环丁基-苯磺酰胺(2.8g，12.4mmol)和3-溴-5-氟-苯甲醛(2.7g，13.6mmol)在乙腈(150mL)中的搅拌溶液中，加入异丁烯(2.7mL，37.2mmol)和三氟甲磺酸镱(III)(Yb(OTf)₃)(1.54g，2.5mmol)。在密封管中将所得的混合物在80℃搅拌18h。将混合物溶液用乙酸乙酯(300mL)稀释，并用水(100mL x2)和盐水(100mL x2)洗涤，并随后通过无水硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂，并将残余物通过ISCO联合急骤色谱纯化(梯度洗脱，在石油醚中的10-40％乙酸乙酯)，从而得到为淡黄色固体的2-(3-溴-5-氟-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-磺酸环丁基酰胺(2.3g，40％)：MS(ESI)M+1＝467.0。

将2-(3-溴-5-氟-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-磺酸环丁基酰胺(158.4mg，0.34mmol)、碘化亚铜(I)(20.0mg，0.1mmol)、N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐(37.5mg，0.27mmol)、吗啉(0.78mL，9.0mmol)和碳酸钾(140.0mg，1.0mmol)在二甲亚砜(2.0mL)中的混合物溶液在120℃搅拌16h。随后将反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯(70mL x2)萃取，用水(30mL x3)和饱和的氯化铵水溶液(30mL x2)洗涤，通过无水硫酸钠干燥，并随后在真空中浓缩。通过沃特世自动闪蒸系统纯化(柱：Xterra30mm x100mm，样品管理器2767，泵2525，检测器：ZQ质谱和UV2487，溶剂体系：乙腈和0.1％的氢氧化铵水溶液)，从而得到为白色固体的2-(3-氟-5-吗啉-4-基-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-磺酸环丁基酰胺(64.3mg，40.0％)：MS(ESI)M+1＝474.2。

实施例17

2-(2′-羟基-联苯-3-基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-磺酸环丁基酰胺

向2-(3-溴-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-磺酸环丁基酰胺(748.1mg，1.67mmol)、2-羟基-苯基硼酸(276.0mg，2.0mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(193.0mg，0.17mmol)在二

烷(5.0mL)中的混合物中，加入在水(1.7mL)中的2M碳酸钠。在110℃对所得的混合物进行微波照射2h。将混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，用饱和的碳酸氢钠水溶液(50mL x2)、盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥，并随后在真空中浓缩。用急骤硅胶色谱纯化(硅胶获白QingDao，200-300目，玻璃柱获白Shanghai SD公司)(10％乙酸乙酯/己烷类)，从而获得为白色固体的2-(2′-羟基-联苯-3-基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-磺酸环丁基酰胺(412.1mg，53.4％)：MS(ESI)M+1＝463.1。

实施例18

N-(4，4-二甲基-2-吡啶-3-基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基)-甲磺酰胺

向4-氨基-苯甲酸甲酯(11.3g，78.4mmol)和吡啶-3-醛(8.4g，78.4mmol)在乙腈(150mL)中的搅拌溶液加入异丁烯(21.0mL，313.5mmol)和三氟甲磺酸镱(III)(Yb(OTf)₃)(5.8g，9.5mmol)。在密封管中将所得的混合物在85℃搅拌18h。将混合物用乙酸乙酯(300mL)稀释，并用水(100mL x2)和盐水(100mL x2)洗涤，并随后通过无水硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂，并将残余物通过ISCO联合急骤色谱纯化(梯度洗脱，在石油醚中的10-50％乙酸乙酯)，从而得到为淡黄色固体的4，4-二甲基-2-吡啶-3-基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸甲酯(9.2g，40.0％)：MS(ESI)M+1＝297.3。

向4，4-二甲基-2-吡啶-3-基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸甲酯(296.0mg，1.0mmol)在甲醇(10.0mL)和四氢呋喃(10.0mL)中的搅拌混合物溶液中，加入在水(1.5mL)中的50％的氢氧化钠。将反应混合物在70℃搅拌6h。将混合物用3N盐酸水溶液中和，并用乙酸乙酯(2x100mL)萃取，用水洗涤，通过无水硫酸钠干燥，并随后在真空中浓缩，从而得到为淡白色固体的4，4-二甲基-2-吡啶-3-基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(266.4mg，90％)，其不经进一步纯化用于下一个步骤：MS(ESI)M+1＝283.1。

在室温，向60％氢化钠(535.0mg，13.7mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中的悬浮液中，加入甲磺酰胺(1.3g，13.8mmol)。将所得的混合物在25℃搅拌1h，从而得到溶液A18。将4，4-二甲基-2-吡啶-3-基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(231.2mg，0.82mmol)和1，1′-羰基二咪唑(442.0mg，2.76mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中的溶液在70℃搅拌1h并冷却至室温，从而得到溶液B18。将溶液B18加入溶液A18中，并将所得的混合物在25℃搅拌1h。向反应混合物加入水(0.5mL)。将混合物过滤以除去不可溶的固体，并将滤液通过沃特世自动闪蒸系统纯化(柱：Xterra30mm x100mm，样品管理器2767，泵2525，检测器：ZQ质谱和UV2487，溶剂体系：乙腈和0.1％的氢氧化铵水溶液)，从而得到为白色固体的N-(4，4-二甲基-2-吡啶-3-基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基)-甲磺酰胺(88.3mg，30％)：MS(ESI)M+1＝360.2。

实施例19

环丙磺酸(4，4-二甲基-2-吡啶-3-基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基)-酰胺

在室温，向60％氢化钠(535.0mg，13.7mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中的悬浮液加入环丙磺酰胺(1.7g，13.8mmol)。将所得的混合物在25℃搅拌1h，从而得到溶液A19。将4，4-二甲基-2-吡啶-3-基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(231.2mg，0.82mmol)和1，1′-羰基二咪唑(442.0mg，2.76mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中的溶液在70℃搅拌1h并冷却至室温，从而得到溶液B19。将溶液B19加入溶液A19中，并将所得的混合物在25℃搅拌1h。向反应混合物加入水(0.5mL)。将混合物过滤以除去不可溶的固体，并将滤液通过沃特世自动闪蒸系统纯化(柱：Xterra30mm x100mm，样品管理器2767，泵2525，检测器：ZQ质谱和UV2487，溶剂体系：乙腈和0.1％的氢氧化铵水溶液)，从而得到为白色固体的环丙磺酸(4，4-二甲基-2-吡啶-3-基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基)-酰胺(94.7mg， 30％)：MS(ESI)M+1＝386.2。

实施例20

3-(6-甲磺酰氨基羰基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基)-N-苯基-苯甲酰胺

向4-氨基-苯甲酸甲酯(8.25g，50mmol)和3-甲酰基-苯甲酸甲酯(9.03g，55mmol)在乙腈(200mL)中的搅拌溶液加入异丁烯(14mL，200mmol)和三氟甲磺酸镱(III)(Yb(OTf)₃)(4.65g，7.5mmol)。在密封管中将所得的混合物在90℃搅拌16h。将混合物用乙酸乙酯(300mL)稀释，并用水(100mL x2)和盐水(100mL x2)洗涤，并随后通过无水硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂，并将残余物通过ISCO联合急骤色谱纯化(梯度洗脱，在石油醚中的10-50％乙酸乙酯)，从而得到为淡黄色固体的2-(3-甲氧基羰基-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(8g，43％)：MS(ESI)M+1＝368.2。

将2-(3-甲氧基羰基-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(2.5g，6.8mmol)在四氢呋喃(20mL)、在水(10mL)中的2M氢氧化锂的混合物在25℃搅拌4h。将混合物用2N盐酸水溶液中和，用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水洗涤，通过无水硫酸钠干燥，并随后在真空中浓缩，从而得到为淡白色固体的2-(3-羧基-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(1.2g，50％)，其不经进一步纯化用于下一个步骤：MS(ESI)M+1＝354.2。

一种2-(3-羧基-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(706mg，2mmol)、苯胺(0.22mL，2.4mmol)和邻-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N’-四甲基脲

六氟磷酸盐(1.14g，3mmol)在二氯甲烷(6mL)和三乙基-胺(0.7mL，5mmol)中的混合物。将该反应混合物在25℃搅拌3h。随后将反应混合物用二氯甲烷(2x100mL)萃取，用水洗涤，通过无水硫酸钠干燥，并在真空中浓缩，从而得到为棕色油的4，4-二甲基-2-(3-苯基氨基甲酰基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(800mg，93％)，其不经进一步纯化用于下一个步骤：MS(ESI)M+1＝429.2。

向4，4-二甲基-2-(3-苯基氨基甲酰基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(0.8g，1.87mmol)在甲醇(10mL)和四氢呋喃(20mL)中的搅拌混合物溶液中，加入在水(10mL)中的30％的氢氧化钠。将反应混合物在60℃搅拌16h。将混合物用3N盐酸水溶液中和，并用乙酸乙酯(2x100mL)萃取，用水洗涤，通过无水硫酸钠干燥，并随后在真空中浓缩，从而得到为淡白色固体的4，4-二甲基-2-(3-苯基氨基甲酰基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(7g，93％)，其不经进一步纯化用于下一个步骤：MS(ESI)M+1＝401.2。

在室温，向60％氢化钠(198mg，4.95mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的悬浮液加入甲磺酰胺(475mg，5mmol)。将所得的混合物在25℃搅拌1h，从而得到溶液A20。将4，4-二甲基-2-(3-苯基氨基甲酰基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(400mg，1mmol)和1，1′-羰基二咪唑(324mg，2mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液在70℃搅拌1h并冷却至室温，从而得到溶液B20。将溶液B20加入溶液A20中，并将所得的混合物在25℃搅拌1h。向反应混合物加入水(0.5mL)。将混合物过滤以除去不可溶的固体，并将滤液通过沃特世自动闪蒸系统纯化(柱：Xterra30mm x100mm，样品管理器2767，泵2525，检测器：ZQ质谱和UV2487，溶剂体系：乙腈和0.1％的氢氧化铵水溶液)，从而得到为白色固体的3-(6-甲磺酰氨基羰基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基)-N-苯基-苯甲酰胺(35mg，7％)：MS(ESI)M+1＝478.2。

实施例21

3-(6-环丙磺酰氨基羰基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基)-N-苯基-苯甲酰胺

在室温，向60％氢化钠(198mg，4.95mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2 mL)中的悬浮液加入环丙磺酰胺(605mg，5mmol)。将所得的混合物在25℃搅拌1h，从而得到溶液A21。将4，4-二甲基-2-(3-苯基氨基甲酰基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(400mg，1mmol)和1，1′-羰基二咪唑(324mg，2mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液在70℃搅拌1h并冷却至室温，从而得到溶液B21。将溶液B21加入溶液A21中，并将所得的混合物在25℃搅拌1h。向反应混合物加入水(0.5mL)。将混合物过滤以除去不可溶的固体，并将滤液通过沃特世自动闪蒸系统纯化(柱：Xterra30mm x100mm，样品管理器2767，泵2525，检测器：ZQ质谱和UV2487，溶剂体系：乙腈和0.1％的氢氧化铵水溶液)，从而得到为白色固体的3-(6-环丙磺酰氨基羰基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基)-N-苯基-苯甲酰胺(30mg，6％)：MS(ESI)M+1＝504.2。

实施例22

N-[4，4-二甲基-2-(2-甲基-5-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-甲磺酰胺

向4-氨基-苯甲酸甲酯(8.25g，50mmol)和5-溴-2-甲基-苯甲醛(12g，60mmol)在乙腈(200mL)中的搅拌溶液中，加入异丁烯(14mL，0.2mmol)和三氟甲磺酸镱(III)(Yb(OTf)₃)(4.65g，7.5mmol)。在密封管中将所得的混合物在85℃搅拌16h。将混合物用乙酸乙酯(300mL)稀释，并用水(100mL x2)和盐水(100mL x2)洗涤，并随后通过无水硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂，并将残余物通过ISCO联合急骤色谱纯化(梯度洗脱，在石油醚中的10-50％乙酸乙酯)，从而得到为淡黄色固体的2-(5-溴-2-甲基-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸甲酯(7.1g，35％)：MS(ESI)M+1＝402.0。

将2-(5-溴-2-甲基-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸甲酯(3.5g，8.7mmol)、吗啉(7.6mL，87mmol)、碘化亚铜(I)(1g，5.22mmol)、N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐(0.97g，6.96mmol)和碳酸钾(3.6g，26.1mmol) 在二甲亚砜(25mL)中的混合物溶液在120℃搅拌16h。随后将反应混合物冷却至室温。将反应混合物用乙酸乙酯(200mL x2)萃取，用饱和的氯化铵水溶液(50mL x3)和盐水(50mL x2)洗涤，通过无水硫酸钠干燥，并随后在真空中浓缩，并将残余物通过ISCO联合急骤色谱纯化(梯度洗脱，在石油醚中的30-50％乙酸乙酯醚)，从而得到为白色固体的4，4-二甲基-2-(2-甲基-5-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(3.2g，90％)：MS(ESI)M+1＝409.0。

向4，4-二甲基-2-(2-甲基-5-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(3.2g，7.8mmol)在甲醇(50mL)和四氢呋喃(50mL)中的搅拌混合物溶液中，加入在水(10mL)的30％的氢氧化钠。将反应混合物在60℃搅拌3h。将混合物用3N盐酸水溶液中和，并用乙酸乙酯(2x100mL)萃取，用水洗涤，通过无水硫酸钠干燥，并随后在真空中浓缩，从而得到为淡白色固体的4，4-二甲基-2-(2-甲基-5-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(2.4g，80％)，其不经进一步纯化用于下一个步骤：MS(ESI)M+1＝381.1。

在室温，向60％氢化钠(560mg，14mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的悬浮液加入甲磺酰胺(1.33g，14mmol)。将所得的混合物在25℃搅拌1h，从而得到溶液A22。将4，4-二甲基-2-(2-甲基-5-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(800mg，2mmol)和1，1′-羰基二咪唑(690mg，4mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液在70℃搅拌1h并冷却至室温，从而得到溶液B22。将溶液B22加入溶液A22中，并将所得的混合物在25℃搅拌1h。向反应混合物加入水(0.5mL)。将混合物过滤以除去不可溶的固体，并将滤液通过沃特世自动闪蒸系统纯化(柱：Xterra30mm x100mm，样品管理器2767，泵2525，检测器：ZQ质谱和UV2487，溶剂体系：乙腈和0.1％的氢氧化铵水溶液)，从而得到为白色固体的N-[4，4-二甲基-2-(2-甲基-5-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-甲磺酰胺(239mg，26％)：MS(ESI)M+1＝458.1。

实施例23

N-[2-(2-氯-5-吗啉-4-基-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-甲磺酰胺

向4-氨基-苯甲酸甲酯(8.25g，50mmol)和5-溴-2-氯-苯甲醛(13.2g，60mmol)在乙腈(200mL)中的搅拌溶液中，加入异丁烯(14mL，0.2mmol)和三氟甲磺酸镱(III)(Yb(OTf)₃)(4.65g，7.5mmol)。在密封管中将所得的混合物在85℃搅拌16h。将混合物用乙酸乙酯(300mL)稀释，并用水(100mL x2)和盐水(100mL x2)洗涤，并随后通过无水硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂，并将残余物通过ISCO联合急骤色谱纯化(梯度洗脱，在石油醚中的10-50％乙酸乙酯)，从而得到为淡黄色固体的2-(5-溴-2-氯-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸甲酯(6.99g，33％)：MS(ESI)M+1＝422.0。

将2-(5-溴-2-氯-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸甲酯(3g，7mmol)、吗啉(6.2mL，71mmol)、碘化亚铜(I)(0.8g，4.2mmol)、N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐(0.78g，5.6mmol)和碳酸钾(2.9g，21mmol)在二甲亚砜(25mL)中的混合物溶液在120℃搅拌16h。随后将反应混合物冷却至室温。将反应混合物用乙酸乙酯(200mL x2)萃取，用饱和的氯化铵水溶液(50mL x3)和盐水(50mL x2)洗涤，通过无水硫酸钠干燥，并随后在真空中浓缩，并将残余物通过ISCO联合急骤色谱纯化(梯度洗脱，在石油醚中的30-50％乙酸乙酯醚)，从而得到为白色固体的2-(2-氯-5-吗啉-4-基-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(2.8g，93％)：MS(ESI)M+1＝429.1。

向2-(2-氯-5-吗啉-4-基-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(2.8g，6.5mmol)在甲醇(50mL)和四氢呋喃(50mL)中的搅拌混合物溶液中，加入在水(10mL)中的30％的氢氧化钠。将反应混合物在60℃搅拌16h。将混合物用3N盐酸水溶液中和，并用乙酸乙酯(100mL x2)萃取，用水洗涤，通过无水硫酸钠干燥，并随后在真空中浓缩，从而得到为淡白色固体的2-(2-氯-5-吗啉-4-基-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6- 甲酸(2.4g，92％)，其不经进一步纯化用于下一个步骤：MS(ESI)M+1＝401.1。

在室温，向60％氢化钠(650mg，16mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的悬浮液加入甲磺酰胺(1.53g，16mmol)。将所得的混合物在25℃搅拌1h，从而得到溶液A23。将2-(2-氯-5-吗啉-4-基-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(900mg，2.3mmol)和1，1′-羰基二咪唑(730mg，4.5mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液在70℃搅拌1h并冷却至室温，从而得到溶液B23。将溶液B23加入溶液A23中，并将所得的混合物在25℃搅拌1h。向反应混合物加入水(0.5mL)。将混合物过滤以除去不可溶的固体，并将滤液通过沃特世自动闪蒸系统纯化(柱：Xterra30mm x100mm，样品管理器2767，泵2525，检测器：ZQ质谱和UV2487，溶剂体系：乙腈和0.1％的氢氧化铵水溶液)，从而得到为白色固体的N-[2-(2-氯-5-吗啉-4-基-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-甲磺酰胺(190mg，17％)：MS(ESI)M+1＝478.0。

实施例24

环丙磺酸[4，4-二甲基-2-(2-甲基-5-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-酰胺

在室温，向60％氢化钠(560mg，14mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的悬浮液加入环丙磺酰胺(1.33g，14mmol)。将所得的混合物在25℃搅拌1h，从而得到溶液A24。将4，4-二甲基-2-(2-甲基-5-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(800mg，2mmol)和1，1′-羰基二咪唑(690mg，4mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液在70℃搅拌1h并冷却至室温，从而得到溶液B24。将溶液B24加入溶液A24中，并将所得的混合物在25℃搅拌1h。向反应混合物加入水(0.5mL)。将混合物过滤以除去不可溶的固体，并将滤液通过沃特世自动闪蒸系统纯化(柱：Xterra30mm x100mm，样品管理器2767，泵2525，检测器：ZQ质谱和UV2487，溶剂体系：乙腈和0.1％的氢氧化铵水溶液)，从而得到为白色固体的环丙磺酸[4，4-二甲基-2-(2-甲基-5-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-酰胺(90mg，9％)：MS(ESI)M+1＝484.1。

实施例25

环丙磺酸[2-(2-氯-5-吗啉-4-基-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-酰胺

在室温，向60％氢化钠(650mg，16mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的悬浮液加入环丙磺酰胺(1.53g，16mmol)。将所得的混合物在25℃搅拌1h，从而得到溶液A25。将2-(2-氯-5-吗啉-4-基-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(900mg，2.3mmol)和1，1′-羰基二咪唑(730mg，4.5mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液在70℃搅拌1h并冷却至室温，从而得到溶液B25。将溶液B25加入溶液A25中，并将所得的混合物在25℃搅拌1h。向反应混合物加入水(0.5mL)。将混合物过滤以除去不可溶的固体，并将滤液通过沃特世自动闪蒸系统纯化(柱：Xterra30mm x100mm，样品管理器2767，泵2525，检测器：ZQ质谱和UV2487，溶剂体系：乙腈和0.1％的氢氧化铵水溶液)，从而得到为白色固体的环丙磺酸[2-(2-氯-5-吗啉-4-基-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-酰胺(260mg，22％)：MS(ESI)M+1＝504.1。

实施例26

N-{2-[2-氯-5-(2-氧代-唑烷-3-基)-苯基]-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基}-甲磺酰胺

向2-(5-溴-2-氯-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸甲酯(1.5g，3.56mmol)在甲醇(20mL)和四氢呋喃(20mL)中的搅拌混合物溶液中，加入在水(10mL)中的30％的氢氧化钠。将反应混合物在60℃搅拌6h。将混合物用3N盐酸水溶液中和，并用乙酸乙酯(2x100mL)萃取，用水洗涤，通过无水硫酸钠干燥，并随后在真空中浓缩，从而得到为淡白色固体的2-(5-溴-2-氯-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(1.39g，99％)，其不经进一步纯化用于下一个步骤：MS(ESI)M+1＝394.0。

将2-(5-溴-2-氯-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸甲酯(1.39g，3.53mmol)、

唑烷-2-酮(323mg，3.7mmol)、碘化亚铜(I)(135mg，0.71mmol)、N，N′-二甲基-乙-1，2-二胺(0.152mL，1.41mmol)和碳酸钾(1.46g，10.6mmol)在乙腈(30mL)中的混合物溶液在90℃搅拌72h。随后将反应混合物冷却至室温。将反应混合物用乙酸乙酯(200mL x2)萃取，用饱和的氯化铵水溶液(50mL x3)和盐水(50mL x2)洗涤，通过无水硫酸钠干燥，并随后在真空中浓缩，并将残余物通过ISCO联合急骤色谱纯化(梯度洗脱，在石油醚中的30-50％乙酸乙酯)，从而得到为白色固体的2-[2-氯-5-(2-氧代-唑烷-3-基)-苯基]-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(0.7g，49％)：MS(ESI)M+1＝401.0。

在室温，向60％氢化钠(70mg，1.75mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的悬浮液加入甲磺酰胺(166mg，1.75mmol)。将所得的混合物在25℃搅拌1h，从而得到溶液A26。将2-[2-氯-5-(2-氧代-

唑烷-3-基)-苯基]-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(100mg，0.25mmol)和1，1′-羰基二咪唑(81mg，0.5mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液在70℃搅拌1h并冷却至室温，从而得到溶液B26。将溶液B26加入溶液A26中，并将所得的混合物在25℃搅拌1h。向反应混合物加入水(0.5mL)。将混合物过滤以除去不可溶的固体，并将滤液通过沃特世自动闪蒸系统纯化(柱：Xterra30mm x100mm，样品管理器2767，泵2525，检测器：ZQ质谱和UV2487，溶剂体系：乙腈和0.1％的氢氧化铵水溶液)，从而得到为白色固体的N-{2-[2-氯-5-(2-氧代-唑烷-3-基)-苯基]-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基}-甲磺酰胺(13mg，11％)：MS(ESI)M+1＝478.0。

实施例27

N-{4，4-二甲基-2-[2-甲基-5-(2-氧代-唑烷-3-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基}-甲磺酰胺

向2-(5-溴-2-甲基-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸甲酯(1.5g，3.56mmol)在甲醇(20mL)和四氢呋喃(20mL)中的搅拌混合物溶液中，加入在水(10mL)中的30％的氢氧化钠。将反应混合物在60℃搅拌6h。将混合物用3N盐酸水溶液中和，并用乙酸乙酯(2x100mL)萃取，用水洗涤，通过无水硫酸钠干燥，并随后在真空中浓缩，从而得到为淡白色固体的2-(5-溴-2-甲基-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(1.36g，97％)，其不经进一步纯化用于下一个步骤：MS(ESI)M+1＝374.0&376.0。

将2-(5-溴-2-甲基-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(1.36g，3.64mmol)、

唑烷-2-酮(330mg，3.82mmol)、碘化亚铜(I)(139mg，0.73mmol)、N，N′-二甲基-乙-1，2-二胺(0.157mL，1.46mmol)和碳酸钾(1.51g，10.9mmol)在乙腈(25mL)中的混合物溶液在90℃搅拌72h。随后将反应混合物冷却至室温。将反应混合物用乙酸乙酯(200mL x2)萃取，用饱和的氯化铵水溶液(50mL x3)和盐水(50mL x2)洗涤，通过无水硫酸钠干燥，并随后在真空中浓缩，并将残余物通过ISCO联合急骤色谱纯化(梯度洗脱，在石油醚中的30-50％乙酸乙酯)，从而得到为白色固体的4，4-二甲基-2-[2-甲基-5-(2-氧代-

唑烷-3-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(0.4g，29％)：MS(ESI)M+1＝381.1。

在室温，向60％氢化钠(185mg，4.62mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的悬浮液中，加入甲磺酰胺(439mg，4.62mmol)。将所得的混合物在25℃搅拌1h，从而得到溶液A27。将4，4-二甲基-2-[2-甲基-5-(2-氧代-

唑烷-3-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(250mg，0.66mmol)和1，1′-羰基二咪唑(214mg，1.32mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液在70℃搅拌1h并冷却至室温，从而得到溶液B27。将溶液B27加入溶液A27 中，并将所得的混合物在25℃搅拌1h。向反应混合物加入水(0.5mL)。将混合物过滤以除去不可溶的固体，并将滤液通过沃特世自动闪蒸系统纯化(柱：Xterra30mm x100mm，样品管理器2767，泵2525，检测器：ZQ质谱和UV2487，溶剂体系：乙腈和0.1％的氢氧化铵水溶液)，从而得到为白色固体的N-{4，4-二甲基-2-[2-甲基-5-(2-氧代-

唑烷-3-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基}-甲磺酰胺(8mg，2％)：MS(ESI)M+1＝458.0。

实施例28

环丙磺酸{4，4-二甲基-2-[2-甲基-5-(2-氧代-唑烷-3-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基}-酰胺

在室温，向60％氢化钠(63mg，1.58mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的悬浮液加入环丙磺酰胺(192mg，1.58mmol)。将所得的混合物在25℃搅拌1h，从而得到溶液A28。将4，4-二甲基-2-[2-甲基-5-(2-氧代-

唑烷-3-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(60mg，0.16mmol)和1，1′-羰基二咪唑(51mg，0.32mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的溶液在70℃搅拌1h并冷却至室温，从而得到溶液B28。将溶液B28加入溶液A28中，并将所得的混合物在25℃搅拌1h。向反应混合物加入水(0.5mL)。将混合物过滤以除去不可溶的固体，并将滤液通过沃特世自动闪蒸系统纯化(柱：Xterra30mm x100mm，样品管理器2767，泵2525，检测器：ZQ质谱和UV2487，溶剂体系：乙腈和0.1％的氢氧化铵水溶液)，从而得到为白色固体的环丙磺酸{4，4-二甲基-2-[2-甲基-5-(2-氧代-

唑烷-3-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基}-酰胺(15mg，19％)：MS(ESI)M+1＝484.1。

实施例29

环丙磺酸{2-[2-氯-5-(2-氧代-

唑烷-3-基)-苯基]-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基}-酰胺

在室温，向60％氢化钠(176mg，4.4mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的悬浮液加入环丙磺酰胺(530mg，4.4mmol)。将所得的混合物在25℃搅拌1h，从而得到溶液A29。将2-[2-氯-5-(2-氧代-

唑烷-3-基)-苯基]-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(250mg，0.62mmol)和1，1′-羰基二咪唑(203mg，1.25mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液在70℃搅拌1h并冷却至室温，从而得到溶液B29。将溶液B29加入溶液A29中，并将所得的混合物在25℃搅拌1h。向反应混合物加入水(0.5mL)。将混合物过滤以除去不可溶的固体，并将滤液通过沃特世自动闪蒸系统纯化(柱：Xterra30mm x100mm，样品管理器2767，泵2525，检测器：ZQ质谱和UV2487，溶剂体系：乙腈和0.1％的氢氧化铵水溶液)，从而得到为白色固体的环丙磺酸{2-[2-氯-5-(2-氧代-

唑烷-3-基)-苯基]-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基}-酰胺(85mg，27％)：MS(ESI)M+1＝504.0。

实施例30

N-[4，4-二甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-甲磺酰胺

将4-氨基苯甲酸乙酯(3.3g，20mmol)、3-三氟甲基苯甲醛(3.48g，20mmol)和水合三氟甲磺酸镱(III)(1.86g，3mmol)在乙腈(150mL)中的混合物在密封的反应瓶中冷却至0℃。随后向其中加入冷却的异丁烯(5.6g，100mmol)的溶液。将反应混合物加热至90℃并搅拌12h。在真空中除去溶剂并将残余物在急骤硅胶色谱上纯化(硅胶获自QingDao，200-300目，玻璃柱获自Shanghai SD公司)(10％乙酸乙酯/己烷)，从而得到为白色固体的4，4-二甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(3.0g，40％)：MS(ESI)M+1＝378.3。

将4，4-二甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(3.0g，7.96mmol)、水合氢氧化锂(3.34g，79.6mmol)、水(10mL)在甲醇(10mL)和四氢呋喃(20mL)中的混合物在60℃搅拌12h。将混合物用3mol/L盐酸水溶液中和，并用乙酸乙酯(2x50mL)萃取，用水洗涤，通过无水硫酸钠干燥，并随后在真空中浓缩，从而得到为白色固体的4，4-二甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(2.64g，95％)，其不经进一步纯化用于下一个步骤：MS(ESI)M+1＝350.4。

向甲磺酰胺(480mg，5.0mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的悬浮液加入氢化钠(200mg，5.0mmol)。将所得的混合物在25℃搅拌1h，从而得到溶液A30。将4，4-二甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(350mg，1.0mmol)和1，1′-羰基二咪唑(320mg，2.0mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液在70℃搅拌1h并冷却至室温，从而得到溶液B30。将溶液B30加入溶液A30中，并将所得的混合物在25℃搅拌1h。向反应混合物加入水(0.5mL)。将混合物过滤以除去不可溶的固体，并将滤液通过沃特世自动闪蒸系统纯化(柱：Xterra30mm x100mm，样品管理器2767，泵2525，检测器：ZQ质谱和UV2487，溶剂体系：乙腈和0.1％的氢氧化铵水溶液)，从而得到为白色固体的N-[4，4-二甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-甲磺酰胺(170mg，40％)：MS(ESI)M+1＝427.3。

实施例31

环丙磺酸[4，4-二甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-酰胺

向环丙磺酰胺(610mg，5.0mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的悬浮液加入氢化钠(200mg，5.0mmol)。将所得的混合物在25℃搅拌1h，从而得到溶液A31。将4，4-二甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(350mg，1.0mmol)和1，1′-羰基二咪唑(320mg，2.0mmol)在N，N- 二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液在70℃搅拌1h并冷却至室温，从而得到溶液B31。将溶液B31加入溶液A31中，并将所得的混合物在25℃搅拌1h。向反应混合物加入水(0.5mL)。将混合物过滤以除去不可溶的固体，并将滤液通过沃特世自动闪蒸系统纯化(柱：Xterra30mm x100mm，样品管理器2767，泵2525，检测器：ZQ质谱和UV2487，溶剂体系：乙腈和0.1％的氢氧化铵水溶液)，从而得到为白色固体的环丙磺酸[4，4-二甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-酰胺(140mg，30％)：MS(ESI)M+1＝453.3。

实施例32

3-(6-甲磺酰氨基羰基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基)-苯甲酰胺

将4-氨基苯甲酸乙酯(3.3g，20mmol)、3-甲酰基-苯并腈(2.62g，20mmol)和水合三氟甲磺酸镱(III)(1.86g，3mmol)在乙腈(150mL)中的混合物在密封的反应瓶中冷却至0℃。随后向其中加入冷却的异丁烯(5.6g，100mmol)的溶液。将反应混合物加热至90℃并搅拌12h。在真空中除去溶剂并将残余物在急骤硅胶色谱上纯化(硅胶获自QingDao，200-300目，玻璃柱获自Shanghai SD公司)(10％乙酸乙酯/己烷)，从而得到为白色固体的2-(3-氰基-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(3.0g，45％)：MS(ESI)M+1＝335.3。

将2-(3-氰基-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(3.0g，7.96mmol)、氢氧化钠(1.8g，44.9mmol)、水(15mL)在乙腈(30mL)中的混合物在60℃搅拌4h。将混合物用3N盐酸水溶液中和，并用乙酸乙酯(2x50mL)萃取，用水洗涤，通过无水硫酸钠干燥，并随后在真空中浓缩，从而得到为白色固体的2-(3-氨基甲酰基-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(0.58g，20％)，其不经进一步纯化用于下一个步骤：MS(ESI)M+1＝325.2。

向甲磺酰胺(160mg，1.65mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的悬浮液加入氢化钠(66mg，1.65mmol)。将所得的混合物在25℃搅拌1h，从而得到溶液A32。将2-(3-氨基甲酰基-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(100mg，0.33mmol)和1，1′-羰基二咪唑(110mg，0.66mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液在70℃搅拌1h并冷却至室温，从而得到溶液B32。将溶液B32加入溶液A32中，并将所得的混合物在25℃搅拌1h。向反应混合物加入水(0.5mL)。将混合物过滤以除去不可溶的固体，并将滤液通过沃特世自动闪蒸系统纯化(柱：Xterra30mm x100mm，样品管理器2767，泵2525，检测器：ZQ质谱和UV2487，溶剂体系：乙腈和0.1％的氢氧化铵水溶液)，从而得到为白色固体的3-(6-甲磺酰氨基羰基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基)-苯甲酰胺(13mg，10％)：MS(ESI)M+1＝402.3。

实施例33

N-[2-(3-氰基-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-甲磺酰胺

将2-(3-氰基-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(3.0g，7.96mmol)、氢氧化钠(1.8g，44.9mmol)、水(15mL)在乙腈(30mL)中的混合物在60℃搅拌4h。将混合物用3mol/L盐酸水溶液中和，并用乙酸乙酯(2x50mL)萃取，用水洗涤，通过无水硫酸钠干燥，并随后在真空中浓缩，从而得到为白色固体的2-(3-氰基-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(1.65g，60％)，其不经进一步纯化用于下一个步骤：MS(ESI)M+1＝307.2。

向甲磺酰胺(160mg，1.65mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的悬浮液加入氢化钠(66mg，1.65mmol)。将所得的混合物在25℃搅拌1h，从而得到溶液A33。将2-(3-氰基-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(100mg，0.33mmol)和1，1′-羰基二咪唑(110mg，0.66mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液在70℃搅拌1h并冷却至室温，从而得到溶液B33。将溶液B33加入溶液A33中，并将所得的混合物在25℃搅拌1h。向反应混合物加入水(0.5mL)。将混合物过滤以除去不可溶的固体，并将滤液通过沃特世自动闪蒸系统纯化(柱：Xterra30mm x100mm，样品管理器2767，泵2525，检测器：ZQ质谱和UV2487，溶剂体系：乙腈和0.1％的氢氧化铵水溶液)，从而得到为白色固体的N-[2-(3-氰基-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-甲磺酰胺(25mg，20％)：MS(ESI)M+1＝384.3。

实施例34

3-(6-环丙磺酰氨基羰基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基)-苯甲酰胺

向环丙磺酰胺(200mg，1.65mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的悬浮液加入氢化钠(66mg，1.65mmol)。将所得的混合物在25℃搅拌1h，从而得到溶液A34。将2-(3-氨基甲酰基-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(100mg，0.33mmol)和1，1′-羰基二咪唑(110mg，0.66mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液在70℃搅拌1h并冷却至室温，从而得到溶液B34。将溶液B34加入溶液A34中，并将所得的混合物在25℃搅拌1h。向反应混合物加入水(0.5mL)。将混合物过滤以除去不可溶的固体，并将滤液通过沃特世自动闪蒸系统纯化(柱：Xterra30mm x100mm，样品管理器2767，泵2525，检测器：ZQ质谱和UV2487，溶剂体系：乙腈和0.1％的氢氧化铵水溶液)，从而得到为白色固体的3-(6-环丙磺酰氨基羰基-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基)-苯甲酰胺(10mg，24％)：MS(ESI)M+1＝428.3。

实施例35

环丙磺酸[2-(3-氰基-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-酰胺

向环丙磺酰胺(200mg，1.65mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的悬浮液加入氢化钠(66mg，1.65mmol)。将所得的混合物在25℃搅拌1h，从而得到溶液A35。将2-(3-氰基-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(100mg，0.33mmol)和1，1′-羰基二咪唑(110mg，0.66mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液在70℃搅拌1h并冷却至室温，从而得到溶液B35。将溶液B35加入溶液A35中，并将所得的混合物在25℃搅拌1h。向反应混合物加入水(0.5mL)。将混合物过滤以除去不可溶的固体，并将滤液通过沃特世自动闪蒸系统纯化(柱：Xterra30mm x100mm，样品管理器2767，泵2525，检测器：ZQ质谱和UV2487，溶剂体系：乙腈和0.1％的氢氧化铵水溶液)，从而得到为白色固体的环丙磺酸[2-(3-氰基-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-酰胺(10mg，24％)：MS(ESI)M+1＝410.3。

实施例36

N-[2-(3-甲氧基-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-甲磺酰胺

将4-氨基苯甲酸乙酯(3.3g，20mmol)、3-甲氧基苯甲醛(2.72g，20mmol)和水合三氟甲磺酸镱(III)(1.86g，3mmol)在乙腈(150mL)中的混合物在密封的反应瓶中冷却至0℃。随后向其中加入冷却的异丁烯(5.6g，100mmol)的溶液。将反应混合物加热至90℃并搅拌12h。在真空中除去溶剂并将残余物在急骤硅胶色谱上纯化(硅胶获自QingDao，200-300目，玻璃柱获自Shanghai SD公司)(10％乙酸乙酯/己烷)，从而得到为白色固体的N-[2-(3-甲氧基-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-甲磺酰胺(1.0g，15％)：MS(ESI)M+1＝340.3。

将N-[2-(3-甲氧基-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-甲磺酰胺(1.0g，2.95mmol)、氢氧化钠(0.59g，14.75mmol)、水(15mL)在乙腈(30mL)中的混合物在60℃搅拌12h。将混合物用3N盐酸水溶液中和，并用乙酸乙酯(2x50mL)萃取，用水洗涤，通过无水硫酸钠干燥，并随后在真空中浓缩，从而得到为白色固体的2-(3-甲氧基-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(0.83g，90％)，其不经进一步纯化用于下一个步骤：MS(ESI)M+1＝312.2。

向甲磺酰胺(480mg，5.0mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的悬浮液加入氢化钠(200mg，5.0mmol)。将所得的混合物在25℃搅拌1h，从而得到溶液A36。将2-(3-甲氧基-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(310mg，1.0mmol)和1，1′-羰基二咪唑(320mg，2.0mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液在70℃搅拌1h并冷却至室温，从而得到溶液B36。将溶液B36加入溶液A36中，并将所得的混合物在25℃搅拌1h。向反应混合物加入水(0.5mL)。将混合物过滤以除去不可溶的固体，并将滤液通过沃特世自动闪蒸系统纯化(柱：Xterra30mm x100mm，样品管理器2767，泵2525，检测器：ZQ质谱和UV2487，溶剂体系：乙腈和0.1％的氢氧化铵水溶液)，从而得到为白色固体的N-[2-(3-甲氧基-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-甲磺酰胺(116mg，30％)：MS(ESI)M+1＝389.3。

实施例37

N-[2-(3-甲磺酰-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-甲磺酰胺

将4-氨基苯甲酸乙酯(3.3g，20mmol)、3-甲磺酰苯甲醛(3.68g，20mmol)和水合三氟甲磺酸镱(III)(1.86g，3mmol)在乙腈(150mL)中的混合物在密封的反应瓶中冷却至0℃。随后向其中加入冷却的异丁烯(5.6g，100mmol)的溶液。将反应混合物加热至90℃并搅拌12h。在真空中除去溶剂并将残余物在急骤硅胶色谱上纯化(硅胶获自QingDao，200-300目，玻璃柱获自Shanghai SD公司)(10％乙酸乙酯/己烷)，从而得到为白色固体的2-(3-甲磺酰-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(3.3g，43％)：MS(ESI)M+1＝388.3。

将2-(3-甲磺酰-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(3.3g，8.53mmol)、氢氧化钠(3.41g，85.3mmol)、水(10mL)在乙腈(30mL)中的混合物在60℃搅拌12h。将混合物用3mol/L盐酸水溶液中和，并用乙酸乙酯(2x50mL)萃取，用水洗涤，通过无水硫酸钠干燥，并随后在真空中浓缩，从而得到为白色固体的2-(3-甲磺酰-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(2.76g，90％)，其不经进一步纯化用于下一个步骤：MS(ESI)M+1＝360.3。

向甲磺酰胺(480mg，5.0mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的悬浮液加入氢化钠(200mg，5.0mmol)。将所得的混合物在25℃搅拌1h，从而得到溶液A37。将2-(3-甲磺酰-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(359mg，1.0mmol)和1，1′-羰基二咪唑(320mg，2.0mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液在70℃搅拌1h并冷却至室温，从而得到溶液B37。将溶液B37加入溶液A37中，并将所得的混合物在25℃搅拌1h。向反应混合物加入水(0.5mL)。将混合物过滤以除去不可溶的固体，并将滤液通过沃特世自动闪蒸系统纯化(柱：Xterra30mm x100mm，样品管理器2767，泵2525，检测器：ZQ质谱和UV2487，溶剂体系：乙腈和0.1％的氢氧化铵水溶液)，从而得到为白色固体的N-[2-(3-甲磺酰-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-甲磺酰胺(100mg，23％)：MS(ESI)M+1＝ 437.3。

实施例38

环丙磺酸[2-(3-甲磺酰-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-酰胺

向环丙磺酰胺(605mg，5.0mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的悬浮液加入氢化钠(200mg，5.0mmol)。将所得的混合物在25℃搅拌1h，从而得到溶液A38。将2-(3-甲磺酰-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(359mg，1.0mmol)和1，1′-羰基二咪唑(320mg，2.0mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液在70℃搅拌1h并冷却至室温，从而得到溶液B38。将溶液B38加入溶液A38中，并将所得的混合物在25℃搅拌1h。向反应混合物加入水(0.5mL)。将混合物过滤以除去不可溶的固体，并将滤液通过沃特世自动闪蒸系统纯化(柱：Xterra30mm x100mm，样品管理器2767，泵2525，检测器：ZQ质谱和UV2487，溶剂体系：乙腈和0.1％的氢氧化铵水溶液)，从而得到为白色固体的环丙磺酸[2-(3-甲磺酰-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-酰胺(60mg，13％)：MS(ESI)M+1＝463.4。

实施例39

N-[2-(4′-叔丁基-联苯-3-基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-甲磺酰胺

将4-氨基苯甲酸乙酯(16.5g，100mmol)、3-溴苯甲醛(18.5g，100mmol)和水合三氟甲磺酸镱(III)(12.4g，20mmol)在乙腈(350mL)中的混合物在密封的反应瓶中冷却至0℃。随后向其中加入冷却的异丁烯(28g，500mmol)的溶液。将反应混合物加热至90℃并搅拌12h。在真空中除去溶剂并将残余物在急骤硅胶色谱上纯化(硅胶获自QingDao，200-300目，玻璃柱获自Shanghai SD公司)(10％乙酸乙酯/己烷)，从而得到为白色固体的2-(3-溴-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(16.7g，43％)：MS(ESI)M+1＝388.0。

将2-(3-溴-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(1.0g，2.6mmol)、4-叔丁基苯硼酸(0.50g，2.6mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(180mg，0.26mmol)和2M碳酸钠(3.9mL，7.8mmol)在二

烷(5mL)中的混合物在120℃加热3h。冷却至室温后，将混合物用乙酸乙酯(50mL)处理，并用水(20mL)洗涤。将有机层通过无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。在急骤硅胶色谱上纯化(硅胶获自QingDao，200-300目，玻璃柱获自Shanghai SD公司)(10％乙酸乙酯/己烷)，从而得到为白色固体的2-(4′-叔丁基-联苯-3-基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(0.36g，31％)：MS(ESI)M+1＝442.2。

2-(4′-叔丁基-联苯-3-基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(0.17g，0.37mmol)在乙醇(3mL)和四氢呋喃(5mL)中、30％的氢氧化钠在水(1mL)中的混合物。将该反应混合物在60℃搅拌12h。将混合物用3N盐酸水溶液中和，并用乙酸乙酯(2x50mL)萃取，用水洗涤，通过无水硫酸钠干燥，并随后在真空中浓缩，从而得到为白色固体的2-(4′-叔丁基-联苯-3-基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(0.29g，90％)，其不经进一步纯化用于下一个步骤：MS(ESI)M+1＝414.2。

将2-(4′-叔丁基-联苯-3-基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(100mg，0.24mmol)、1-3-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(70mg，0.36mmol)、4-二甲基氨基吡啶(44mg，0.36mmol)、甲磺酰胺(68.4mg，0.72mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物回流12h。除去溶剂，从而得到油渣。通过沃特世自动闪蒸系统纯化(柱：Xterra30mm x100mm，样品管理器2767，泵2525，检测器：ZQ质谱和UV2487，溶剂体系：乙腈和0.1％甲酸水溶液)，从而得到为淡黄色固体的N-[2-(4′-叔丁基-联苯-3-基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-甲磺酰胺(23.5mg，20％)：MS(ESI)M+1＝ 491。

实施例40

环丙磺酸[2-(4′-叔丁基-联苯-3-基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-酰胺

将2-(4′-叔丁基-联苯-3-基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(100mg，0.24mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(70mg，0.36mmol)、4-二甲基氨基吡啶(44mg，0.36mmol)、环丙磺酰胺(85mg，0.72mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物回流12h。除去溶剂，从而得到油渣。通过沃特世自动闪蒸系统纯化(柱：Xterra30mm x100mm，样品管理器2767，泵2525，检测器：ZQ质谱和UV2487，溶剂体系：乙腈和0.1％甲酸水溶液)，从而得到为淡黄色固体的环丙磺酸[2-(4′-叔丁基-联苯-3-基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-酰胺(12mg，10％)：MS(ESI)M+1＝517.2。

实施例41

环丙磺酸{2-[3-(1-环丙基-1H-四唑-5-基)-苯基]-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基}-酰胺

向4-氨基-苯甲酸乙酯(12.9g，78.4mmol)和3-甲酰基-苯甲酸甲酯(12.9g，78.4mmol)在乙腈(150mL)中的搅拌溶液加入异丁烯(21.0mL，313.5mmol)和三氟甲磺酸镱(III)(Yb(OTf)₃)(5.8g，9.5mmol)。在密封管中将所得的混合物在85℃搅拌18h。将混合物用乙酸乙酯(300mL)稀释，并用水(100mL x2)和盐水(100mL x2)洗涤，并随后通过无水硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂，并将残余物通过ISCO联合急骤色谱纯化(梯度洗脱，在石油醚中的10-50％乙酸乙酯)，从而得到为淡黄色固体的2-(3-甲氧基羰基-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(10.1g，35.0％)：MS(ESI)M+1＝368.1。

向2-(3-甲氧基羰基-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(3.7g，10.0mmol)在四氢呋喃(20.0mL)中的搅拌混合物溶液中，加入在水(12.0mL)中的4.0N氢氧化锂。将反应混合物在室温搅拌6h。将混合物用3N盐酸水溶液中和，并用乙酸乙酯(2x100mL)萃取，用水洗涤，通过无水硫酸钠干燥，并随后在真空中浓缩，从而得到为淡白色固体的2-(3-羧基-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(3.6g，定量)，其不经进一步纯化用于下一个步骤：MS(ESI)M+1＝354.1。

将2-(3-羧基-苯基)-4A-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(1.2g，3.3mmol)、邻-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲

六氟磷酸盐(HATU)(1.52g，4.0mmol)、三乙胺(2.0mL)、环丙基胺(330.6mg，5.8mmol)在干燥二氯甲烷(20.0mL)中的混合物溶液在室温搅拌1h，LC/MS显示反应完全结束。将反应混合物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩，从而得到为淡黄色固体的2-(3-环丙基氨基甲酰基-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(1.3g，定量)，其不经进一步纯化用于下一个步骤：MS(ESI)M+1＝393.1。

在室温，向四氯硅烷(5.3mL，46.3mmol)、叠氮化钠(5.6g，87mmol)在干燥乙腈(20mL)中的搅拌溶液中，加入2-(3-环丙基氨基甲酰基-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(1.3g，3.3mmol)。随后将混合物溶液在室温搅拌过夜。LC/MS显示反应完全结束。将反应混合物倒入到冰冷的饱和的碳酸氢钠水溶液中，并用乙酸乙酯(150mL x2)萃取，用盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。用急骤硅胶色谱纯化(硅胶获自QingDao，200-300目，玻璃柱获自Shanghai SD公司)(30％乙酸乙酯/己烷类)，从而得到为白色固体的2-[3-(1-环丙基-1H-四唑-5-基)-苯基]-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(908.2mg，66％)：MS(ESI)M+1＝418.1。

向2-[3-(1-环丙基-1H-四唑-5-基)-苯基]-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(908.0mg，2.2mmol)在甲醇(10.0mL)和四氢呋喃(10.0mL)中的搅拌混合物溶液中，加入在水(2.0mL)中的50％的氢氧化钠。将反应混合物在70℃搅拌6h。将混合物用3N盐酸水溶液中和，并用乙酸乙酯(100mL x2)萃取，用水洗涤，通过无水硫酸钠干燥，并随后在真空中浓缩。通过沃特世自动闪蒸系统纯化(柱：Xterra30mm x100mm，样品管理器2767，泵2525，检测器：ZQ质谱和UV2487，溶剂体系：乙腈和0.1％的氢氧化铵水溶液)，从而得到为类黄色(off-yellow)的固体的2-[3-(1-环丙基-1H-四唑-5-基)-苯基]-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(770.2mg，90％)：MS(ESI)M+1＝390.1。

在室温，向60％氢化钠(535mg，13.7mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中的悬浮液加入环丙磺酰胺(1.65g，13.8mmol)。将所得的混合物在25℃搅拌1h，从而得到溶液A41。将2-[3-(1-环丙基-1H-四唑-5-基)-苯基]-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(544.6mg，1.4mmol)和1，1′-羰基二咪唑(442mg，2.76mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中的溶液在70℃搅拌1h并冷却至室温，从而得到溶液B41。将溶液B41加入溶液A41中，并将所得的混合物在25℃搅拌1h。向反应混合物加入水(0.5mL)。将混合物过滤以除去不可溶的固体，并将滤液通过沃特世自动闪蒸系统纯化(柱：Xterra30mm x100mm，样品管理器2767，泵2525，检测器：ZQ质谱和UV2487，溶剂体系：乙腈和0.1％的氢氧化铵水溶液)，从而得到为白色固体的环丙磺酸{2-[3-(1-环丙基-1H-四唑-5-基)-苯基]-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基}-酰胺(206.6mg，30％)：MS(ESI)M+1＝493.2。

实施例42

环丙磺酸{4，4-二甲基-2-[3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基}-酰胺

将2-(3-羧基-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(1.2g，3.3mmol)、邻-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲

六氟磷酸盐(HATU)(1.52g，4.0mmol)、三乙胺(2.0mL)、甲胺(228.1mg，5.8mmol)在干燥二氯甲烷(20.0mL)中的混合物溶液在室温搅拌1h，LC/MS显示反应完全结束。将反应混合物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩，从而得到为淡黄色固体的4，4-二甲基-2-(3-甲基氨基甲酰基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(1.23g，定量)，其不经进一步纯化用于下一个步骤：MS(ESI)M+1＝367.1。

在室温，向四氯硅烷(5.3mL，46.3mmol)、叠氮化钠(5.6g，87mmol)在干燥乙腈(20mL)中的搅拌溶液中，加入4，4-二甲基-2-(3-甲基氨基甲酰基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(1.23g，3.3mmol)。随后将混合物溶液在室温搅拌过夜。LC/MS显示反应完全结束。将反应混合物倒入到冰冷的饱和的碳酸氢钠水溶液中，并用乙酸乙酯(150mL x2)萃取，用盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。用急骤硅胶色谱纯化(硅胶获自QingDao，200-300目，玻璃柱获自Shanghai SD公司)(30％乙酸乙酯/己烷)，从而获得为白色固体的4，4-二甲基-2-[3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(851.6mg，66％)：MS(ESI)M+1＝392.1。

向24，4-二甲基-2-[3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(851.0mg，2.2mmol)在甲醇(10.0mL)和四氢呋喃(10.0mL)中的搅拌混合物溶液中，加入在水(2.0mL)中的50％的氢氧化钠。将反应混合物在70℃搅拌6h。将混合物用3N盐酸水溶液中和，并用乙酸乙酯(100mL x2)萃取，用水洗涤，通过无水硫酸钠干燥，并随后在真空中浓缩。通过沃特世自动闪蒸系统纯化(柱：Xterra30mm x100mm，样品管理器2767，泵2525，检测器：ZQ质谱和UV2487，溶剂体系：乙腈和0.1％的氢氧化铵水溶液)，从而提供为类黄色的固体的4，4-二甲基-2-[3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(718.7mg，90％)：MS(ESI)M+1＝364.1。

在室温，向60％氢化钠(267.5mg，6.9mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中的悬浮液加入环丙磺酰胺(0.83g，6.9mmol)。将所得的混合物在25℃搅拌1h，从而得到溶液A42。将4，4-二甲基-2-[3-(1-甲基-1H-四唑 -5-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(254.1mg，0.7mmol)和1，1′-羰基二咪唑(221.0mg，1.4mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中的溶液在70℃搅拌1h并冷却至室温，从而得到溶液B42。将溶液B42加入溶液A42中，并将所得的混合物在25℃搅拌1h。向反应混合物加入水(0.5mL)。将混合物过滤以除去不可溶的固体，并将滤液通过沃特世自动闪蒸系统纯化(柱：Xterra30mm x100mm，样品管理器2767，泵2525，检测器：ZQ质谱和UV2487，溶剂体系：乙腈和0.1％的氢氧化铵水溶液)，从而得到为白色固体的环丙磺酸{4，4-二甲基-2-[3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基}-酰胺(97.8mg，30％)：MS(ESI)M+1＝467.1。

实施例43

N-{2-[3-(1-环丙基-1H-四唑-5-基)-苯基]-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基}-甲磺酰胺

在室温，向60％氢化钠(535.0mg，13.7mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中的悬浮液加入甲磺酰胺(1.3g，13.8mmol)。将所得的混合物在25℃搅拌1h，从而得到溶液A43。将2-[3-(1-环丙基-1H-四唑-5-基)-苯基]-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(544.6mg，1.4mmol)和1，1′-羰基二咪唑(442.0mg，2.76mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中的溶液在70℃搅拌1h并冷却至室温，从而得到溶液B43。将溶液B43加入溶液A43中，并将所得的混合物在25℃搅拌1h。向反应混合物加入水(0.5mL)。将混合物过滤以除去不可溶的固体，并将滤液通过沃特世自动闪蒸系统纯化(柱：Xterra30mm x100mm，样品管理器2767，泵2525，检测器：ZQ质谱和UV2487，溶剂体系：乙腈和0.1％的氢氧化铵水溶液)，从而得到为白色固体的N-{2-[3-(1-环丙基-1H-四唑-5-基)-苯基]-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基}-甲磺酰胺(195.7mg，30％)：MS(ESI)M+1＝467.2。

实施例44

N-{4，4-二甲基-2-[3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基}-甲磺酰胺

在室温，向60％氢化钠(267.5mg，6.9mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中的悬浮液加入甲磺酰胺(655.5mg，6.9mmol)。将所得的混合物在25℃搅拌1h，从而得到溶液A44。将4，4-二甲基-2-[3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(254.1mg，0.7mmol)和1，1′-羰基二咪唑(221.0mg，1.4mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中的溶液在70℃搅拌1h并冷却至室温，从而得到溶液B44。将溶液B44加入溶液A44中，并将所得的混合物在25℃搅拌1h。向反应混合物加入水(0.5mL)。将混合物过滤以除去不可溶的固体，并将滤液通过沃特世自动闪蒸系统纯化(柱：Xterra30mm x100mm，样品管理器2767，泵2525，检测器：ZQ质谱和UV2487，溶剂体系：乙腈和0.1％的氢氧化铵水溶液)，从而得到为白色固体的N-{4，4-二甲基-2-[3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基}-甲磺酰胺(97.8mg，30％)：MS(ESI)M+1＝441.1。

实施例45

N-[2-(4′-异丙氧基-联苯-3-基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-甲磺酰胺

将2-(3-溴-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(0.43g，1.1mmol)、4-异丙氧基苯硼酸(0.40g，2.2mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(77.2mg，0.11mmol)和2M碳酸钠(1.6mL，3.2mmol)在二

烷(5mL)中的混合物在120℃加热3h。冷却至室温后，将混合物用乙酸乙酯(50mL)处理，并用水(20mL)洗涤。将有机层通过无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。在急骤硅胶色谱上纯化(硅胶获自QingDao，200-300目，玻璃柱获自Shanghai SD公司)(10％乙酸乙酯/己烷)，从而得到为白色固体的2-(4′-异丙氧基-联苯-3-基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(0.44g，90％)：MS(ESI)M+1＝444.1。

在乙醇(5mL)和四氢呋喃(20mL)中的2-(4′-异丙氧基-联苯-3-基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(0.44g，1.0mmol)与在水(2mL)中的30％的氢氧化钠的混合物。将该反应混合物在60℃搅拌12h。将混合物用3N盐酸水溶液中和，并用乙酸乙酯(2x50mL)萃取，用水洗涤，通过无水硫酸钠干燥，并随后在真空中浓缩，从而得到为白色固体的2-(4′-异丙氧基-联苯-3-基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(0.40g，91％)，其不经进一步纯化用于下一个步骤：MS(ESI)M+1＝416.1。

将2-(4′-异丙氧基-联苯-3-基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(120mg，0.29mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(83mg，0.43mmol)、4-二甲基氨基吡啶(52.5mg，0.43mmol)、甲磺酰胺(83mg，0.87mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物回流12h。除去溶剂，从而得到油渣。通过沃特世自动闪蒸系统纯化(柱：Xterra30mm x100mm，样品管理器2767，泵2525，检测器：ZQ质谱和UV2487，溶剂体系：乙腈和0.1％甲酸水溶液)，从而得到为淡黄色固体的N-[2-(4′-异丙氧基-联苯-3-基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-甲磺酰胺(28.5mg，20％)：MS(ESI)M+1＝493.1。

实施例46

环丙磺酸[2-(4′-异丙氧基-联苯-3-基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-酰胺

将2-(4′-异丙氧基-联苯-3-基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(120mg，0.29mmol)、1-3-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(83mg， 0.43mmol)、4-二甲基氨基吡啶(52.5mg，0.43mmol)、环丙磺酰胺(110mg，0.87mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物回流12h。除去溶剂，从而得到油渣。通过沃特世自动闪蒸系统纯化(柱：Xterra30mm x100mm，样品管理器2767，泵2525，检测器：ZQ质谱和UV2487，溶剂体系：乙腈和0.1％甲酸水溶液)，从而得到为淡黄色固体的环丙磺酸[2-(4′-异丙氧基-联苯-3-基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-酰胺(45mg，30％)：MS(ESI)M+1＝519.1。

实施例47

环丙磺酸[2-(2-乙基-5-吗啉-4-基-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-酰胺

向4-氨基-苯甲酸甲酯(1g，6mmol)和5-溴-2-乙基-苯甲醛(1.2g，5.6mmol)在乙腈(40mL)中的搅拌溶液中，加入异丁烯(1.7mL，24mmol)和三氟甲磺酸镱(III)(Yb(OTf)₃)(0.55g，0.9mmol)。在密封管中将所得的混合物在85℃搅拌16h。将混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，并用水(50mL x2)和盐水(50mL x2)洗涤，并随后通过无水硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂，并将残余物通过ISCO联合急骤色谱纯化(梯度洗脱，在石油醚中的10-50％乙酸乙酯)，从而得到为淡黄色固体的2-(5-溴-2-乙基-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸甲酯(1.5g，64％)：MS(ESI)M+1＝416.0。

将2-(5-溴-2-乙基-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸甲酯(1.5g，9.1mmol)、吗啉(3.17mL，36.4mmol)、碘化亚铜(I)(1.04g，5.5mmol)、N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐(1.02g，7.3mmol)和碳酸钾(3.77g，27.3mmol)在二甲亚砜(20mL)中的混合物溶液在120℃搅拌12h。随后将反应混合物冷却至室温。将反应混合物用乙酸乙酯(200mL x2)萃取，用饱和的氯化铵水溶液(50mL x3)和盐水(50mL x2)洗涤，通过无水硫酸钠干燥，并随后在真空中浓缩，并将残余物通过ISCO联合急骤色谱纯化(梯度洗脱，在石油醚中的30-50％乙酸乙酯)，从而得到为白色固体的2-(2-乙基-5-吗啉-4-基-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(0.6g，15％)：MS(ESI)M+1＝423.1。

向2-(2-乙基-5-吗啉-4-基-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(0.6g，1.4mmol)在甲醇(10mL)和四氢呋喃(20mL)中的搅拌混合物溶液中，加入在水(10mL)中的30％的氢氧化钠。将反应混合物在60℃搅拌12h。将混合物用3N盐酸水溶液中和，并用乙酸乙酯(2x100mL)萃取，用水洗涤，通过无水硫酸钠干燥，并随后在真空中浓缩，从而得到为淡白色固体的2-(2-乙基-5-吗啉-4-基-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(0.5g，89％)，其不经进一步纯化用于下一个步骤：MS(ESI)M+1＝395.2。

在室温，向60％氢化钠(356mg，8.9mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中的悬浮液加入环丙磺酰胺(1g，8.9mmol)。将所得的混合物在25℃搅拌1h，从而得到溶液A47。将2-(2-乙基-5-吗啉-4-基-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(500mg，1.27mmol)和1，1′-羰基二咪唑(412mg，2.54mmol)在NN-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液在70℃搅拌1h并冷却至室温，从而得到溶液B47。将溶液B47加入溶液A47中，并将所得的混合物在25℃搅拌1h。向反应混合物加入水(0.5mL)。将混合物过滤以除去不可溶的固体，并将滤液通过沃特世自动闪蒸系统纯化(柱：Xterra30mm x100mm，样品管理器2767，泵2525，检测器：ZQ质谱和UV2487，溶剂体系：乙腈和0.1％的氢氧化铵水溶液)，从而得到为白色固体的环丙磺酸[2-(2-乙基-5-吗啉-4-基-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-酰胺(100mg，15％)：MS(ESI)M+1＝498.1。

实施例48

环丙磺酸[2-(2-乙基-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-酰胺

向4-氨基-苯甲酸甲酯(1g，6mmol)和2-乙基-苯甲醛(1.2g，8.9mmol)在乙腈(40mL)中的搅拌溶液中，加入异丁烯(1.7mL，24mmol)和三氟甲磺酸镱(III)(Yb(OTf)₃)(0.55g，0.9mmol)。在密封管中将所得的混合物在85℃搅拌16h。将混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，并用水(50mL x2)和盐水(50mL x2)洗涤，并随后通过无水硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂，并将残余物通过ISCO联合急骤色谱纯化(梯度洗脱，在石油醚中的10-50％乙酸乙酯)，从而得到为淡黄色固体的2-(2-乙基-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸甲酯(1g，49％)：MS(ESI)M+1＝337.0。

向2-(2-乙基-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸甲酯(0.6g，1.78mmol)在甲醇(10mL)和四氢呋喃(20mL)中的搅拌混合物溶液中，加入在水(10mL)中的30％的氢氧化钠。将反应混合物在60℃搅拌12h。将混合物用3N盐酸水溶液中和，并用乙酸乙酯(2x100mL)萃取，用水洗涤，通过无水硫酸钠干燥，并随后在真空中浓缩，从而得到为淡白色固体的2-(2-乙基-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(0.5g，90％)，其不经进一步纯化用于下一个步骤：MS(ESI)M+1＝310.1。

在室温，向60％氢化钠(381mg，9.52mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中的悬浮液加入环丙磺酰胺(1.15g，9.52mmol)。将所得的混合物在25℃搅拌1h，从而得到溶液A48。将2-(2-乙基-5-吗啉-4-基-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(420mg，1.36mmol)和1，1′-羰基二咪唑(441mg，2.72mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液在70℃搅拌1h并冷却至室温，从而得到溶液B48。将溶液B48加入溶液A48中，并将所得的混合物在25℃搅拌1h。向反应混合物加入水(0.5mL)。将混合物过滤以除去不可溶的固体，并将滤液通过沃特世自动闪蒸系统纯化(柱：Xterra30mm x100mm，样品管理器2767，泵2525，检测器：ZQ质谱和UV2487，溶剂体系：乙腈和0.1％的氢氧化铵水溶液)，从而得到为白色固体的环丙磺酸[2-(2-乙基-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-酰胺(100mg，17％)：MS(ESI)M+1＝413.1。

实施例49

N-(2-{5-[4-(2，4-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基)-甲磺酰胺

将4-氨基苯甲酸乙酯(16.5g，100mmol)、5-溴-吡啶-3-醛(18.6g，100mmol)和水合三氟甲磺酸镱(III)(12.4g，20mmol)在乙腈(350mL)中的混合物在密封的反应瓶中冷却至0℃。随后向其中加入冷却的异丁烯(28g，500mmol)的溶液。将反应混合物加热至90℃并搅拌12h。在真空中除去溶剂并将残余物在急骤硅胶色谱上纯化(硅胶获自QingDao，200-300目，玻璃柱获自Shanghai SD公司)(20％乙酸乙酯/己烷)，从而得到为白色固体的2-(5-溴-吡啶-3-基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(16g，41％)：MS(ESI)M+1＝389.0。

将2-(5-溴-吡啶-3-基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(0.39g，1.0mmol)、1-(2，4-二甲基-苯基)-哌嗪(0.29g，1.5mmol)、乙酸钯(II)(6.73mg，0.03mmol)、xantphos(23mg，0.04mmol)和碳酸铯(0.65，2.0mmol)在甲苯(10mL)中的混合物在120℃加热3h。冷却至室温后，将混合物用乙酸乙酯(50mL)处理，并用水(20mL)洗涤。将有机层通过无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。在急骤硅胶色谱上纯化(硅胶获自QingDao，200-300目，玻璃柱获自Shanghai SD公司)(50％乙酸乙酯/己烷)，从而得到为白色固体的2-{5-[4-(2，4-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(0.30g，60％)：MS(ESI)M+1＝499.3。

在甲醇(3mL)和四氢呋喃(10mL)中的2-{5-[4-(2，4-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(0.30g，0.60mmol)与在水(1mL)中的30％的氢氧化钠的混合物。将该反应混合物在60℃搅拌12h。将混合物用3N盐酸水溶液中和，并用乙酸乙酯(2x50mL)萃取，用水洗涤，通过无水硫酸钠干燥，并随后在真空中浓缩，从而得到为白色固体的2-{5-[4-(2，4-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(0.25g，90％)，其不经进一步纯化用于下一个步骤：MS(ESI)M+1＝471.3。

将2-{5-[4-(2，4-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(100mg，0.21mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(60mg，0.31mmol)、4-二甲基氨基吡啶(38mg，0.31mmol)、甲磺酰胺(60mg，0.63mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物回流12h。除去溶剂，从而得到油渣。通过沃特世自动闪蒸系统纯化(柱：Xterra30mm x100mm，样品管理器2767，泵2525，检测器：ZQ质谱和UV2487，溶剂体系：乙腈和0.1％甲酸水溶液)，从而得到为淡黄色固体的N-(2-{5-[4-(2，4-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基)-甲磺酰胺(34.5mg，30％)：MS(ESI)M+1＝548.3。

实施例50

环丙磺酸(2-{5-[4-(2，4-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基)-酰胺

将2-{5-[4-(2，4-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(100mg，0.21mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(60mg，0.31mmol)、4-二甲基氨基吡啶(38mg，0.31mmol)、环丙磺酰胺(76mg，0.63mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物回流12h。除去溶剂，从而得到油渣。通过沃特世自动闪蒸系统纯化(柱：Xterra30mm x100mm，样品管理器2767，泵2525，检测器：ZQ质谱和UV2487，溶剂体系：乙腈和0.1％甲酸水溶液)，从而得到为淡黄色固体的环丙磺酸(2-{5-[4-(2，4-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基)-酰胺(12mg，10％)：MS(ESI)M+1＝574.3。

实施例51

环丙磺酸{4，4-二甲基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基}-酰胺

将2-(3-溴-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸甲酯(1.94g，5mmol)、1-甲基-哌嗪(2.2mL，20mmol)、碘化亚铜(I)(0.38g，2mmol)、N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐(0.42g，3mmol)和碳酸钾(2.07g，15mmol)在二甲亚砜(10mL)中的混合物溶液在120℃搅拌16h。随后将反应混合物冷却至室温。将反应混合物用乙酸乙酯(50mL x2)萃取，用饱和的氯化铵水溶液(20mL x3)和盐水(20mL x2)洗涤，通过无水硫酸钠干燥，并随后在真空中浓缩，并将残余物通过ISCO联合急骤色谱纯化(梯度洗脱，在石油醚中的30-50％乙酸乙酯)，从而得到为黄色固体的4，4-二甲基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸甲酯(0.61g，30％)：MS(ESI)M+1＝407.1。

向4，4-二甲基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸甲酯(610mg，1.49mmol)在甲醇(7.5mL)和四氢呋喃(15mL)中的搅拌混合物溶液中，加入在水(7.5mL)中的30％的氢氧化钠。将反应混合物在60℃搅拌16h。将混合物用3N盐酸水溶液中和，并用乙酸乙酯(2x50mL)萃取，用水洗涤，通过无水硫酸钠干燥，并随后在真空中浓缩，从而得到为淡白色固体的4，4-二甲基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(564mg，99％)，其不经进一步纯化用于下一个步骤：MS(ESI)M+1＝380.2。

在室温，向60％氢化钠(448mg，11.2mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的悬浮液加入环丙磺酰胺(1.35g，11.2mmol)。将所得的混合物在25℃搅拌1h，从而得到溶液A51。将4，4-二甲基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸(564mg，1.5mmol)和1，1′-羰基二咪唑(519mg，3.2mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的溶液在70℃搅拌1h并冷却至室温，从而得到溶液B51。将溶液B51加入溶液A51中，并将所得的混合物在25℃搅拌1h。向反应混合物加入水(0.5mL)。将混合物过滤以除去不可溶的固体，并将滤液通过沃特世自动闪蒸系统纯化(柱：Xterra30mm x100mm，样品管理器2767，泵2525，检测器：ZQ质谱和 UV2487，溶剂体系：乙腈和0.1％的氢氧化铵水溶液)，从而得到为白色固体的环丙磺酸{4，4-二甲基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基}-酰胺(140mg，10％)：MS(ESI)M+1＝483.3。

实施例52

环丙磺酸[4，4-二甲基-2-(3-吡咯烷-1-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-酰胺

将2-(3-溴-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸甲酯(1.94g，5mmol)、吡咯烷(2.1mL，25mmol)、碘化亚铜(I)(0.38g，2mmol)、N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐(0.42g，3mmol)和碳酸钾(2.07g，15mmol)在二甲亚砜(10mL)中的混合物溶液在120℃搅拌16h。随后将反应混合物冷却至室温。将反应混合物用乙酸乙酯(50mL x2)萃取，用饱和的氯化铵水溶液(20mL x3)和盐水(20mL x2)洗涤，通过无水硫酸钠干燥，并随后在真空中浓缩，并将残余物通过ISCO联合急骤色谱纯化(梯度洗脱，在石油醚中的30-50％乙酸乙酯)，从而得到为黄色固体的4，4-二甲基-2-(3-吡咯烷-1-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸甲酯(1.7g，90％)：MS(ESI)M+1＝379.1。

向4，4-二甲基-2-(3-吡咯烷-1-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸甲酯(1.7g，4.5mmol)在甲醇(20mL)和四氢呋喃(40mL)中的搅拌混合物溶液中，加入在水(20mL)中的30％的氢氧化钠。将反应混合物在60℃搅拌16h。将混合物用3N盐酸水溶液中和，并用乙酸乙酯(2x50mL)萃取，用水洗涤，通过无水硫酸钠干燥，并随后在真空中浓缩，从而得到为淡白色固体的4，4-二甲基-2-(3-吡咯烷-1-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(1.4g，99％)，其不经进一步纯化用于下一个步骤：MS(ESI)M+1＝351.0。

在室温，向60％氢化钠(800mg，20mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中的悬浮液加入环丙磺酰胺(2.4g，20mmol)。将所得的混合物在25℃搅拌1h，从而得到溶液A52。将4，4-二甲基-2-(3-吡咯烷-1-基-苯基)-1，2，3，4- 四氢-喹啉-6-甲酸(1g，2.86mmol)和1，1′-羰基二咪唑(930mg，5.71mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液在70℃搅拌1h并冷却至室温，从而得到溶液B52。将溶液B52加入溶液A52中，并将所得的混合物在25℃搅拌1h。向反应混合物加入水(0.5mL)。将混合物过滤以除去不可溶的固体，并将滤液通过沃特世自动闪蒸系统纯化(柱：Xterra30mm x100mm，样品管理器2767，泵2525，检测器：ZQ质谱和UV2487，溶剂体系：乙腈和0.1％的氢氧化铵水溶液)，从而得到为棕色固体的环丙磺酸[4，4-二甲基-2-(3-吡咯烷-1-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-酰胺(107mg，8％)：MS(ESI)M+1＝454.2。

实施例53

N-(2-{3-[4-(2，4-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-苯基}-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基)-甲磺酰胺

将2-(3-溴-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(0.39g，1.0mmol)、1-(2，4-二甲基-苯基)-哌嗪(0.29g，1.5mmol)、乙酸钯(II)(6.73mg，0.03mmol)、xantphos(23mg，0.04mmol)和碳酸铯(0.65，2.0mmol)在甲苯(10mL)中的混合物在120℃加热3h。冷却至室温后，将混合物用乙酸乙酯(50mL)处理，并用水(20mL)洗涤。将有机层通过无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。在急骤硅胶色谱上纯化(硅胶获自QingDao，200-300目，玻璃柱获自Shanghai SD公司)(50％乙酸乙酯/己烷)，从而得到为白色固体的2-{3-[4-(2，4-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-苯基}-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(0.28g，56％)：MS(ESI)M+1＝498.3。

在甲醇(3mL)和四氢呋喃(10mL)中的2-{3-[4-(2，4-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-苯基}-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(0.28g，0.56mmol)与在水(1mL)中的30％的氢氧化钠的混合物。将该反应混合物在60℃搅拌12h。将混合物用3N盐酸水溶液中和，并用乙酸乙酯(2x50mL) 萃取，用水洗涤，通过无水硫酸钠干燥，并随后在真空中浓缩，从而得到为白色固体的2-{3-[4-(2，4-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-苯基}-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(0.25g，90％)，其不经进一步纯化用于下一个步骤：MS(ESI)M+1＝470.3。

将2-{3-[4-(2，4-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-苯基}-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(100mg，0.21mmol)、1-3-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(60mg，0.31mmol)、4-二甲基氨基吡啶(38mg，0.31mmol)、甲磺酰胺(60mg，0.63mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物回流12h。除去溶剂，从而得到油渣。通过沃特世自动闪蒸系统纯化(柱：Xterra30mm x100mm，样品管理器2767，泵2525，检测器：ZQ质谱和UV2487，溶剂体系：乙腈和0.1％甲酸水溶液)，从而得到为淡黄色固体的N-(2-{3-[4-(2，4-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-苯基}-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基)-甲磺酰胺(23mg，20％)：MS(ESI)M+1＝547.3。

实施例54

环丙磺酸[4，4-二甲基-2-(5-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-酰胺

将2-(5-溴-吡啶-3-基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(0.39g，1.0mmol)、吗啉(0.35g，4mmol)、碘化亚铜(I)(114mg，0.6mmol)、N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐(112mg，0.8mmol)和碳酸钾(0.42g，3mmol)在二甲亚砜(10mL)中的混合物在120℃加热12h。冷却至室温后，将混合物用乙酸乙酯(50mL)处理，并用水(20mL)洗涤。将有机层通过无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。在急骤硅胶色谱上纯化(硅胶获自QingDao，200-300目，玻璃柱获自Shanghai SD公司)(30％乙酸乙酯/己烷)，从而得到为白色固体的4，4-二甲基-2-(5-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(0.20g，51％)：MS(ESI)M+1＝396.3。

在甲醇(3mL)和四氢呋喃(10mL)中的4，4-二甲基-2-(5-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(0.40g，1.0mmol)与在水(1mL)中的30％的氢氧化钠的混合物。将该反应混合物在60℃搅拌12h。将混合物用3N盐酸水溶液中和，并用乙酸乙酯(2x50mL)萃取，用水洗涤，通过无水硫酸钠干燥，并随后在真空中浓缩，从而得到为白色固体的4，4-二甲基-2-(5-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(0.30g，81％)，其不经进一步纯化用于下一个步骤：MS(ESI)M+1＝368.2；

将4，4-二甲基-2-(5-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(200mg，0.54mmol)、1-3-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(160mg，0.82mmol)、4-二甲基氨基吡啶(100mg，0.82mmol)、环丙磺酰胺(196mg，1.62mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物回流12h。除去溶剂，从而得到油渣。通过沃特世自动闪蒸系统纯化(柱：Xterra30mm x100mm，样品管理器2767，泵2525，检测器：ZQ质谱和UV2487，溶剂体系：乙腈和0.1％甲酸水溶液)，从而得到为淡黄色固体的环丙磺酸[4，4-二甲基-2-(5-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-酰胺(38mg，15％)：MS(ESI)M+1＝471.2。

实施例55

N-[4，4-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-羰基]-甲磺酰胺

向3-氨基-苯甲酸甲酯(11.3g，78.4mmol)和3-溴苯甲醛(9.2mL，78.4mmol)在乙腈(150mL)中的搅拌溶液中，加入异丁烯(21.0mL，313.5mmol)和三氟甲磺酸镱(III)(Yb(OTf)₃)(5.8g，9.5mmol)。在密封管中将所得的混合物在85℃搅拌18h。将混合物用乙酸乙酯(300mL)稀释，并用水(100mL x2)和盐水(100mL x2)洗涤，并随后通过无水硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂，并将残余物通过ISCO联合急骤色谱纯化(梯度洗脱，在石油醚中的10-50％乙酸乙酯)，从而得到为淡黄色固体的2-(3-溴-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-甲酸甲酯(11.7g，40.0％)：MS(ESI) M+1＝374。

将2-(3-溴-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-甲酸甲酯(11.2g，30.0mmol)、吗啉(26.0mL，294.0mmol)、碘化亚铜(I)(3.4g，18.0mmol)、N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐(3.4g，24.0mmol)和碳酸钾(12.4g，90.0mmol)在二甲亚砜(65mL)中的混合物溶液在120℃搅拌16h。随后将反应混合物冷却至室温。将反应混合物用乙酸乙酯(200mL x2)萃取，用饱和的氯化铵水溶液(50mL x3)和盐水(50mL x2)洗涤，通过无水硫酸钠干燥，并随后在真空中浓缩，并将残余物通过ISCO联合急骤色谱纯化(梯度洗脱，在石油醚中的30-50％乙酸乙酯)，从而得到为白色固体的4，4-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-甲酸甲酯(9.1g，80％)：MS(ESI)M+1＝381.0。

向4，4-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-甲酸甲酯(380.0mg，1.0mmol)在甲醇(10.0mL)和四氢呋喃(10.0mL)中的搅拌混合物溶液中，加入在水(1.5mL)中的50％的氢氧化钠。将反应混合物在70℃搅拌6h。将混合物用3N盐酸水溶液中和，并用乙酸乙酯(2x100mL)萃取，用水洗涤，通过无水硫酸钠干燥，并随后在真空中浓缩，从而得到为淡白色固体的4，4-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-甲酸(330.0mg，90％)，其不经进一步纯化用于下一个步骤：MS(ESI)M+1＝367.1。

在室温，向60％氢化钠(535.0mg，13.7mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中的悬浮液加入甲磺酰胺(1.3g，13.8mmol)。将所得的混合物在25℃搅拌1h，从而得到溶液A55。将4，4-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-甲酸(300.0mg，0.82mmol)和1，1′-羰基二咪唑(442.0mg，2.76mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中的溶液在70℃搅拌1h并冷却至室温，从而得到溶液B55。将溶液B55加入溶液A55中，并将所得的混合物在25℃搅拌1h。向反应混合物加入水(0.5mL)。将混合物过滤以除去不可溶的固体，并将滤液通过沃特世自动闪蒸系统纯化(柱：Xterra30mm x100mm，样品管理器2767，泵2525，检测器：ZQ质谱和UV2487，溶剂体系：乙腈和0.1％的氢氧化铵水溶液)，从而得到为白色固体的N-[4，4-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-羰基]-甲磺酰胺(109.0mg，30％)：MS(ESI)M+1＝444.2。

实施例56

N-[6-氟-4，4-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-羰基]-甲磺酰胺

向2-氨基-5-氟-苯甲酸甲酯(8.46g，50mmol)和3-溴苯甲醛(6.4mL，55mmol)在乙腈(200mL)中的搅拌溶液中，加入异丁烯(14mL，200mmol)和三氟甲磺酸镱(III)(Yb(OTf)₃)(4.65g，7.5mmol)。在密封管中将所得的混合物在85℃搅拌16h。将混合物用乙酸乙酯(300mL)稀释，并用水(100mL x2)和盐水(100mL x2)洗涤，并随后通过无水硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂，并将残余物通过ISCO联合急骤色谱纯化(梯度洗脱，在石油醚中的10-50％乙酸乙酯)，从而得到为淡黄色固体的2-(3-溴-苯基)-6-氟-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸甲酯(10g，51％)：MS(ESI)M+1＝392.0&394.0。

将2-(3-溴-苯基)-6-氟-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸甲酯(5g，12.7mmol)、吗啉(11.1mL，125mmol)、碘化亚铜(I)(1.43g，7.5mmol)、N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐(1.4g，10mmol)和碳酸钾(5.2g，75mmol)在二甲亚砜(20mL)中的混合物溶液在120℃搅拌16h。随后将反应混合物冷却至室温。将反应混合物用乙酸乙酯(150mL x2)萃取，用饱和的氯化铵水溶液(50mL x3)和盐水(50mL x2)洗涤，通过无水硫酸钠干燥，并随后在真空中浓缩，并将残余物通过ISCO联合急骤色谱纯化(梯度洗脱，在石油醚中的30-50％乙酸乙酯)，从而得到为白色固体的6-氟-4，4-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸(3g，61％)：MS(ESI)M+1＝385.1。

在室温，向60％氢化钠(360mg，9mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的悬浮液加入甲磺酰胺(865mg，9.1mmol)。将所得的混合物在25℃搅拌1h，从而得到溶液A56。将6-氟-4，4-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸(500mg，1.3mmol)和1，1′-羰基二咪唑(422mg，2.6mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液在70℃搅拌1h并冷却至室温，从而得到溶液B56。将溶液B56加入溶液A56中，并将所得的混合物在25℃搅拌1h。向反应混合物加入水(0.5mL)。将混合物过滤以除去不可溶的固体，并将滤液通过沃特世自动闪蒸系统纯化(柱：Xterra30mm x100mm，样品管理器2767，泵2525，检测器：ZQ质谱和UV2487，溶剂体系：乙腈和0.1％的氢氧化铵水溶液)，从而得到为白色固体的N-[6-氟-4，4-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-羰基]-甲磺酰胺(270mg，45％)：MS(ESI)M+1＝462.1。

实施例57

N-{6-氟-4，4-二甲基-2-[3-(4-邻-甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-羰基}-甲磺酰胺

将2-氨基-5-氟-苯甲酸甲酯(12.1g，71.4mmol)、3-溴-苯甲醛(13.2g，71.4mmol)和水合三氟甲磺酸镱(III)(4.4g，71.4mmol)在乙腈(200mL)中的混合物在密封的反应瓶中冷却至0℃。随后向其中加入冷却的异丁烯(28g，500mmol)的溶液。将反应混合物加热至90℃并搅拌12h。在真空中除去溶剂并将残余物在急骤硅胶色谱上纯化(硅胶获自QingDao，200-300目，玻璃柱获白Shanghai SD公司)(20％乙酸乙酯/己烷)，从而得到为白色固体的2-(3-溴-苯基)-6-氟-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸甲酯(16g，57％)：MS(ESI)M+1＝392.1。

将2-(3-溴-苯基)-6-氟-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸甲酯(3.0g，7.65mmol)、1-邻-甲苯基-哌嗪盐酸盐(1.95g，9.2mmol)、乙酸钯(II)(172mg，0.77mmol)、xantphos(266mg，0.46mmol)和碳酸铯(5.0g，15.3mmol) 在甲苯(20mL)中的混合物在120℃加热3h。冷却至室温后，将混合物用乙酸乙酯(50mL)处理，并用水(20mL)洗涤。将有机层通过无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。在急骤硅胶色谱上纯化(硅胶获自QingDao，200-300目，玻璃柱获自Shanghai SD公司)(50％乙酸乙酯/己烷)，从而得到为白色固体的6-氟-4，4-二甲基-2-[3-(4-邻-甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸甲酯(2.2g，60％)：MS(ESI)M+1＝488.4。

在甲醇(3mL)和四氢呋喃(10mL)中的6-氟-4，4-二甲基-2-[3-(4-邻-甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸甲酯(0.36g，0.74mmol)与在水(1mL)中的30％的氢氧化钠的混合物。将该反应混合物在60℃搅拌12h。将混合物用3N盐酸水溶液中和，并用乙酸乙酯(2x50mL)萃取，用水洗涤，通过无水硫酸钠干燥，并随后在真空中浓缩，从而得到为白色固体的6-氟-4，4-二甲基-2-[3-(4-邻-甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸(0.32g，90％)，其不经进一步纯化用于下一个步骤：MS(ESI)M+1＝474.3。

将6-氟-4，4-二甲基-2-[3-(4-邻-甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸(100mg，0.21mmol)、1-3-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(60mg，0.31mmol)、4-二甲基氨基吡啶(38mg，0.31mmol)、甲磺酰胺(60mg，0.63mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物回流12h。除去溶剂，从而得到油渣。通过沃特世自动闪蒸系统纯化(柱：Xterra30mm x100mm，样品管理器2767，泵2525，检测器：ZQ质谱和UV2487，溶剂体系：乙腈和0.1％甲酸水溶液)，从而得到为淡黄色固体的N-{6-氟-4，4-二甲基-2-[3-(4-邻-甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-羰基}-甲磺酰胺(34.5mg，30％)：MS(ESI)M+1＝551.4。

实施例58

环丙磺酸{6-氟-4，4-二甲基-2-[3-(4-邻-甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-羰基}-酰胺

将6-氟-4，4-二甲基-2-[3-(4-邻-甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸(100mg，0.21mmol)、1-3-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(60mg，0.31mmol)、4-二甲基氨基吡啶(38mg，0.31mmol)、环丙磺酰胺(76mg，0.63mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物回流12h。除去溶剂，从而得到油渣。通过沃特世自动闪蒸系统纯化(柱：Xterra30mm x100mm，样品管理器2767，泵2525，检测器：ZQ质谱和UV2487，溶剂体系：乙腈和0.1％甲酸水溶液)，从而得到为淡黄色固体的环丙磺酸{6-氟-4，4-二甲基-2-[3-(4-邻-甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-羰基}-酰胺(36mg，30％)：MS(ESI)M+1＝577.3。

实施例59

N-(6-氟-2-{3-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-苯基}-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-羰基)-甲磺酰胺

将2-(3-溴-苯基)-6-氟-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸甲酯(392mg，1.0mmol)、1-(2-氟苯基)-哌嗪(216mg，1.2mmol)、乙酸钯(II)(11.2mg，0.05mmol)、xantphos(34.7mg，0.06mmol)和碳酸铯(652mg，2mmol)在甲苯(5mL)中的混合物在120℃加热3h。冷却至室温后，将混合物用乙酸乙酯(50mL)处理，并用水(20mL)洗涤。将有机层通过无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。在急骤硅胶色谱上纯化(硅胶获自QingDao，200-300目，玻璃柱获自Shanghai SD公司)(50％乙酸乙酯/己烷)，从而得到为白色固体的6-氟-2-{3-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-苯基}-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸甲酯(0.3g，60％)：MS(ESI)M+1＝492.1。

在甲醇(3mL)和四氢呋喃(10mL)中的所得到的6-氟-2-{3-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-苯基}-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸甲酯(0.30g，0.61mmol)与在水(1mL)中的30％的氢氧化钠的混合物。将该反应混合物在60℃搅拌12h。将混合物用3N盐酸水溶液中和，并用乙酸乙酯(2x50mL)萃取，用水洗涤，通过无水硫酸钠干燥，并随后在真空中浓缩，从而得到为白色固体的6-氟-2-{3-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-苯基}-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸(0.26g，90％)，其不经进一步纯化用于下一个步骤：MS(ESI)M+1＝478.3。

将6-氟-2-{3-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-苯基}-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸(100mg，0.21mmol)、1-3-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(60mg，0.31mmol)、4-二甲基氨基吡啶(38mg，0.31mmol)、甲磺酰胺(60mg，0.63mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物回流12h。除去溶剂，从而得到油渣。通过沃特世自动闪蒸系统纯化(柱：Xterra30mm x100mm，样品管理器2767，泵2525，检测器：ZQ质谱和UV2487，溶剂体系：乙腈和0.1％甲酸水溶液)，从而得到为淡黄色固体的N-(6-氟-2-{3-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-苯基}-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-羰基)-甲磺酰胺(34.7mg，30％)：MS(ESI)M+1＝555.3。

实施例60

环丙磺酸(6-氟-2-{3-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-苯基}-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-羰基)-酰胺

将6-氟-4，4-二甲基-2-[3-(4-邻-甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢- 喹啉-8-甲酸(100mg，0.21mmol)、1-3-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(60mg，0.31mmol)、4-二甲基氨基吡啶(38mg，0.31mmol)、环丙磺酰胺(76mg，0.63mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物回流12h。除去溶剂，从而得到油渣。通过沃特世自动闪蒸系统纯化(柱：Xterra30mm x100mm，样品管理器2767，泵2525，检测器：ZQ质谱和UV2487，溶剂体系：乙腈和0.1％甲酸水溶液)，从而得到为淡黄色固体的环丙磺酸(6-氟-2-{3-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-苯基}-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-8-羰基)-酰胺(36.5mg，30％)：MS(ESI)M+1＝581.3。

实施例61

环丙磺酸[6-氯-2-(3-二甲基氨基-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-羰基]-酰胺

将2-氨基-氯-氟-苯甲酸甲酯(11g，60mmol)、3-溴-苯甲醛(11g，60mmol)和水合三氟甲磺酸镱(III)(3.72g，6.0mmol)在乙腈(100mL)中的混合物在密封的反应瓶中冷却至0℃。随后向其中加入冷却的异丁烯(16.8g，300mmol)的溶液。将反应混合物加热至90℃并搅拌12h。在真空中除去溶剂并将残余物在急骤硅胶色谱上纯化(硅胶获自QingDao，200-300目，玻璃柱获自Shanghai SD公司)(20％乙酸乙酯/己烷)，从而得到为白色固体的2-(3-溴-苯基)-6-氯-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸甲酯(14g，57％)：MS(ESI)M+1＝408.0。

将2-(3-溴-苯基)-6-氯-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸甲酯(0.82g，1.0mmol)、二甲基胺盐酸盐(0.65g，8mmol)、碘化亚铜(I)(230mg，1.2mmol)、N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐(220mg，1.6mmol)和碳酸钾(0.83g，6mmol)在二甲亚砜(20mL)中的混合物在120℃加热12h。冷却至室温后，将混合物用乙酸乙酯(50mL)处理，并用水(20mL)洗涤。将有机层通过无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。在急骤硅胶色谱上纯化(硅胶获自QingDao，200-300目，玻璃柱获自Shanghai SD公司)(30％乙酸乙酯/己烷)，从而得到为白色固体的6-氯-2-(3-二甲基氨基-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸(0.37g，51％)：MS(ESI)M+1＝359.2。

将6-氯-2-(3-二甲基氨基-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸(150mg，0.42mmol)、1-3-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(120mg，0.63mmol)、4-二甲基氨基吡啶(77mg，0.63mmol)、环丙磺酰胺(150mg，1.26mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物回流12h。除去溶剂，从而得到油渣。通过沃特世自动闪蒸系统纯化(柱：Xterra30mm x100mm，样品管理器2767，泵2525，检测器：ZQ质谱和UV2487，溶剂体系：乙腈和0.1％甲酸水溶液)，从而得到为淡黄色固体的环丙磺酸[6-氯-2-(3-二甲基氨基-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-羰基]-酰胺(39mg，20％)：MS(ESI)M+1＝462.2。

实施例62

N-[6-氯-4，4-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-羰基]-甲磺酰胺

向2-氨基-5-氯-苯甲酸甲酯(9.25g，50mmol)和3-溴苯甲醛(6.4mL，55mmol)在乙腈(200mL)中的搅拌溶液中，加入异丁烯(14mL，200mmol)和三氟甲磺酸镱(III)(Yb(OTf)₃)(4.65g，7.5mmol)。在密封管中将所得的混合物在85℃搅拌16h。将混合物用乙酸乙酯(300mL)稀释，并用水(100mL x2)和盐水(100mL x2)洗涤，并随后通过无水硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂，并将残余物通过ISCO联合急骤色谱纯化(梯度洗脱，在石油醚中的10-50％乙酸乙酯)，从而得到为淡黄色固体的2-(3-溴-苯基)-6-氯-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸甲酯(8.9g，45％)：MS(ESI)M+1＝408.0&410.0。

将2-(3-溴-苯基)-6-氯-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸甲酯(8.9g，7mmol)、吗啉(6.1mL，70mmol)、碘化亚铜(I)(0.4g，2.1mmol)、N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐(0.4g，2.8mmol)和碳酸钾(2.9g，21mmol)在二甲亚砜(20mL)中的混合物溶液在120℃搅拌16h。随后将反应混合物冷却至室温。将反应混合物用乙酸乙酯(150mL x2)萃取，用饱和的氯化铵水溶液(50mL x3)和盐水(50mL x2)洗涤，通过无水硫酸钠干燥，并随后在真空中浓缩，并将残余物通过ISCO联合急骤色谱纯化(梯度洗脱，在石油醚中的30-50％乙酸乙酯)，从而得到为白色固体的6-氯-4，4-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸(2.7g，96％)：MS(ESI)M+1＝401.2。

在室温，向60％氢化钠(361mg，9mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的悬浮液加入甲磺酰胺(865mg，9.1mmol)。将所得的混合物在25℃搅拌1h，从而得到溶液A62。将6-氯-4，4-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸(520mg，1.3mmol)和1，1′-羰基二咪唑(422mg，2.6mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液在70℃搅拌1h并冷却至室温，从而得到溶液B62。将溶液B62加入溶液A62中，并将所得的混合物在25℃搅拌1h。向反应混合物加入水(0.5mL)。将混合物过滤以除去不可溶的固体，并将滤液通过沃特世自动闪蒸系统纯化(柱：Xterra30mm x100mm，样品管理器2767，泵2525，检测器：ZQ质谱和UV2487，溶剂体系：乙腈和0.1％的氢氧化铵水溶液)，从而得到为白色固体的N-[6-氯-4，4-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-羰基]-甲磺酰胺(50mg，8％)：MS(ESI)M+1＝478.2。

实施例63

环丙磺酸[6-氯-4，4-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-羰基]-酰胺

向环丙磺酰胺(1.1g，9.1mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的悬浮液加入氢化钠(361mg，9mmol)。将所得的混合物在25℃搅拌1h，从而得到溶液A63。将6-氯-4，4-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸(520mg，1.3mmol)和1，1′-羰基二咪唑(422mg，2.6mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液在70℃搅拌1h并冷却至室温，从而得到溶液B63。将溶液B63加入溶液A63中，并将所得的混合物在25℃搅拌1h。向反应混合物加入水(0.5mL)。将混合物过滤以除去不可溶的固体，并将滤液通过沃特世自动闪蒸系统纯化(柱：Xterra30mm x100mm，样品管理器2767，泵2525，检测器：ZQ质谱和UV2487，溶剂体系：乙腈和0.1％的氢氧化铵水溶液)，从而得到为白色固体的环丙磺酸[6-氯-4，4-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-羰基]-酰胺(25mg，4％)：MS(ESI)M+1＝504.2。

实施例64

N-{6-氯-4，4-二甲基-2-[3-(2-氧代-

唑烷-3-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-羰基}-甲磺酰胺

2-(3-溴-苯基)-6-氯-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸甲酯(1g，2.5mmol)、

唑烷-2-酮(230mg，2.63mmol)、碘化亚铜(I)(95mg，0.5mmol)、N，N′-二甲基-乙-1，2-二胺(0.11mL，1mmol)和碳酸钾(1.04g，7.5mmol)在二甲亚砜(10mL)中的混合物。将该反应混合物在120℃搅拌16h。随后将反应混合物冷却至室温。将反应混合物用乙酸乙酯(2x50mL)萃取，用水(2x20mL)和饱和的氯化铵水溶液(2x20mL)洗涤，通过无水硫酸钠干燥，并随后在真空中浓缩。通过沃特世自动闪蒸系统纯化(柱：Xterra30mm x100mm，样品管理器2767，泵2525，检测器：ZQ质谱和UV2487，溶剂体系：乙腈和0.1％的氢氧化铵水溶液)，从而得到为白色固体的6-氯-4，4-二甲基-2-[3-(2-氧代-

唑烷-3-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸(0.8g，80％)：MS(ESI)M+1＝400.1。

向甲磺酰胺(665mg，7mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的悬浮液加入氢化钠(280mg，7mmol)。将所得的混合物在25℃搅拌1h，从而得到溶液A64。将6-氯-4，4-二甲基-2-[3-(2-氧代-

唑烷-3-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸(400mg，1mmol)和1，1′-羰基二咪唑(325mg，2mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液在70℃搅拌1h并冷却至室温，从而得到溶液B64。将溶液B64加入溶液A64中，并将所得的混合物在25℃搅拌1h。向反应混合物加入水(0.5mL)。将混合物过滤以除去不可溶的固体，并将滤液通过沃特世自动闪蒸系统纯化(柱：Xterra30mm x100mm，样品管理器2767，泵2525，检测器：ZQ质谱和UV2487，溶剂体系：乙腈和0.1％的氢氧化铵水溶液)，从而得到为白色固体的N-{6-氯-4，4-二甲基-2-[3-(2-氧代-

唑烷-3-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-羰基}-甲磺酰胺(37mg，7％)：MS(ESI)M+1＝478.0。

实施例65

环丙磺酸{6-氯-4，4-二甲基-2-[3-(2-氧代-唑烷-3-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-羰基}-酰胺

向环丙磺酰胺(847mg，7mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的悬浮液加入氢化钠(280mg，7mmol)。将所得的混合物在25℃搅拌1h，从而得到溶液A65。将6-氯-4，4-二甲基-2-[3-(2-氧代-

唑烷-3-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸(400mg，1mmol)和1，1′-羰基二咪唑(325mg，2mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液在70℃搅拌1h并冷却至室温，从而得到溶液B65。将溶液B65加入溶液A65中，并将所得的混合物在25℃搅拌1h。向反应混合物加入水(0.5mL)。将混合物过滤以除去不可溶的固体，并将滤液通过沃特世自动闪蒸系统纯化(柱：Xterra30mm x100mm，样品管理器2767，泵2525，检测器：ZQ质谱和UV2487，溶剂体系：乙腈和0.1％的氢氧化铵水溶液)，从而得到为白色固体的环丙磺酸{6- 氯-4，4-二甲基-2-[3-(2-氧代-

唑烷-3-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-羰基}-酰胺(120mg，24％)：MS(ESI)M+1＝504.0。

实施例66

环丙磺酸[4，4，8-三甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-酰胺

向4-氨基-3-甲基-苯甲酸甲酯(11.55g，70mmmol)和3-溴苯甲醛(8.2mL，70mmol)在乙腈(150mL)中的搅拌溶液中，加入异丁烯(17mL，242mmol)和三氟甲磺酸镱(III)(Yb(OTf)₃)(5.2g，8.4mmol)。在密封管中将所得的混合物在90℃搅拌20h。将混合物用乙酸乙酯(300mL)稀释，并用水(100mL x2)和盐水(100mL x2)洗涤，并随后通过无水硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂，并将残余物通过ISCO联合急骤色谱纯化(梯度洗脱，在石油醚中的10-50％乙酸乙酯)，从而得到为淡黄色固体的2-(3-溴-苯基)-4，4，8-三甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸甲酯(8.15g，30％)：MS(ESI)M+1＝388.0&390.0。

将2-(3-溴-苯基)-4，4，8-三甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸甲酯(1.4g，3.6mmol)、吗啉(4.3mL，50mmol)、碘化亚铜(I)(274mg，1.44mmol)、N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐(0.3g，2.16mmol)和碳酸钾(1.49g，10.8mmol)在二甲亚砜(10mL)中的混合物溶液在120℃搅拌16h。随后将反应混合物冷却至室温。将反应混合物用乙酸乙酯(150mL x2)萃取，用饱和的氯化铵水溶液(50mL x3)和盐水(50mL x2)洗涤，通过无水硫酸钠干燥，并随后在真空中浓缩，并将残余物通过ISCO联合急骤色谱纯化(梯度洗脱，在石油醚中的30-50％乙酸乙酯)，从而得到为白色固体的4，4，8-三甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸甲酯(1.4g，98％)：MS(ESI)M+1＝394.2。

向4，4，8-三甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸甲酯 (1.4g，3.55mmol)在甲醇(5mL)和四氢呋喃(10mL)中的搅拌混合物溶液中，加入在水(5mL)中的30％的氢氧化钠。将反应混合物在60℃搅拌16h。将混合物用3N盐酸水溶液中和，并用乙酸乙酯(2x50mL)萃取，用水洗涤，通过无水硫酸钠干燥，并随后在真空中浓缩，从而得到为淡白色固体的4，4，8-三甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(0.9g，66％)，其不经进一步纯化用于下一个步骤：MS(ESI)M+1＝381.0。

在室温，向60％氢化钠(664mg，16.6mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的悬浮液加入环丙磺酰胺(2.01g，16.6mmol)。将所得的混合物在25℃搅拌1h，从而得到溶液A66。将4，4，8-三甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(0.9g，2.37mmol)和1，1′-羰基二咪唑(768mg，4.74mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液在70℃搅拌1h并冷却至室温，从而得到溶液B66。将溶液B66加入溶液A66中，并将所得的混合物在25℃搅拌1h。向反应混合物加入水(0.5mL)。将混合物过滤以除去不可溶的固体，并将滤液通过沃特世自动闪蒸系统纯化(柱：Xterra30mm x100mm，样品管理器2767，泵2525，检测器：ZQ质谱和UV2487，溶剂体系：乙腈和0.1％的氢氧化铵水溶液)，从而得到为棕色固体的环丙磺酸[4，4，8-三甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-酰胺(107mg，9％)：MS(ESI)M+1＝484.2。

实施例67

N-{4，4-二甲基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-羰基}-甲磺酰胺

向2-氨基-苯甲酸甲酯(10g，60.5mmol)和3-溴苯甲醛(8mL，60.5mmol)在乙腈(200mL)中的搅拌溶液中，加入异丁烯(17mL，242mmol)和三氟甲磺酸镱(III)(Yb(OTf)₃)(4.5g，7.3mmol)。在密封管中将所得的混合物在90℃搅拌16h。将混合物用乙酸乙酯(300mL)稀释，并用水(100mL x2)和盐水(100mL x2)洗涤，并随后通过无水硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂，并将残余物通过ISCO联合急骤色谱纯化(梯度洗脱，在石油醚中的10-50％乙酸乙酯)，从而得到为淡黄色固体的2-(3-溴-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸甲酯(9g，40％)：MS(ESI)M+1＝374.0&375.9。

将2-(3-溴-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸甲酯(1.5g，4mmol)、1-甲基-哌嗪(1.8mL，16mmol)、碘化亚铜(I)(0.46g，2.4mmol)、N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐(0.45g，3.2mmol)和碳酸钾(1.66g，12mmol)在二甲亚砜(10mL)中的混合物溶液在120℃搅拌16h。随后将反应混合物冷却至室温。将反应混合物用乙酸乙酯(50mL x2)萃取，用饱和的氯化铵水溶液(20mL x3)和盐水(20mL x2)洗涤，通过无水硫酸钠干燥，并随后在真空中浓缩，并将残余物通过ISCO联合急骤色谱纯化(梯度洗脱，在石油醚中的30-50％乙酸乙酯)，从而得到为白色固体的4，4-二甲基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸甲酯(0.2g，13％)：MS(ESI)M+1＝394.2。

向4，4-二甲基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸甲酯(200mg，0.5mmol)在甲醇(10mL)和四氢呋喃(10mL)中的搅拌混合物溶液中，加入在水(1.5mL)中的30％的氢氧化钠。将反应混合物在60℃搅拌6h。将混合物用3N盐酸水溶液中和，并用乙酸乙酯(2x50mL)萃取，用水洗涤，通过无水硫酸钠干燥，并随后在真空中浓缩，从而得到为淡白色固体的4，4-二甲基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸(180mg，95％)，其不经进一步纯化用于下一个步骤：MS(ESI)M+1＝380.2。

在室温，向60％氢化钠(73mg，1.82mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的悬浮液加入甲磺酰胺(173mg，1.82mmol)。将所得的混合物在25℃搅拌1h，从而得到溶液A67。将4，4-二甲基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸(100mg，0.26mmol)和1，1′-羰基二咪唑(84mg，0.52mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的溶液在70℃搅拌1h并冷却至室温，从而得到溶液B67。将溶液B67加入溶液A67中，并将所得的混合物在25℃搅拌1h。向反应混合物加入水(0.5mL)。将混合物过滤以除去不可溶的固体，并将滤液通过沃特世自动闪蒸系统纯化(柱： Xterra30mm x100mm，样品管理器2767，泵2525，检测器：ZQ质谱和UV2487，溶剂体系：乙腈和0.1％的氢氧化铵水溶液)，从而得到为白色固体的N-{4，4-二甲基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-羰基}-甲磺酰胺(35mg，46％)：MS(ESI)M+1＝457.3。

实施例68

N-{6-氟-4，4-二甲基-2-[3-(4-对-甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-羰基}-甲磺酰胺

将2-(3-溴-苯基)-6-氟-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸甲酯(500mg，1.28mmol)、1-对-甲苯基-哌嗪二盐酸盐(410mg，1.92mmol)、乙酸钯(II)(14.4mg，0.064mmol)、xantphos(44.4mg，0.077mmol)和碳酸铯(830mg，2.56mmol)在甲苯(10mL)中的混合物在120℃加热3h。冷却至室温后，将混合物用乙酸乙酯(50mL)处理，并用水(20mL)洗涤。将有机层通过无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。在急骤硅胶色谱上纯化(硅胶获自QingDao，200-300目，玻璃柱获自Shanghai SD公司)(50％乙酸乙酯/己烷)，从而得到为白色固体的6-氟-4，4-二甲基-2-[3-(4-对-甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸甲酯(0.37g，60％)：MS(ESI)M+1＝488.3。

在甲醇(3mL)和四氢呋喃(10mL)中的所得到的6-氟-4，4-二甲基-2-[3-(4-对-甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸甲酯(0.20g，0.41mmol)与在水(1mL)中的30％的氢氧化钠的混合物。将该反应混合物在60℃搅拌12h。将混合物用3N盐酸水溶液中和，并用乙酸乙酯(2x50mL)萃取，用水洗涤，通过无水硫酸钠干燥，并随后在真空中浓缩，从而得到为白色固体的6-氟-4，4-二甲基-2-[3-(4-对-甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸(0.17g，90％)，其不经进一步纯化用于下一个步骤：MS(ESI)M+1＝474.3。

将6-氟-4，4-二甲基-2-[3-(4-对-甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸(150mg，0.32mmol)、1-3-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(91mg，0.48mmol)、4-二甲基氨基吡啶(59mg，0.48mmol)、甲磺酰胺(91.2mg，0.96mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物回流12h。除去溶剂，从而得到油渣。通过沃特世自动闪蒸系统纯化(柱：Xterra30mm x100mm，样品管理器2767，泵2525，检测器：ZQ质谱和UV2487，溶剂体系：乙腈和0.1％甲酸水溶液)，从而得到为淡黄色固体的N-{6-氟-4，4-二甲基-2-[3-(4-对-甲苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-羰基}-甲磺酰胺(35mg，20％)：MS(ESI)M+1＝551.3。

实施例69

N-[6-氟-4，4-二甲基-2-(3-吡咯烷-1-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-羰基]-甲磺酰胺

将2-(3-溴-苯基)-6-氟-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸甲酯(500mg，1.28mmol)、吡咯烷(140mg，1.92mmol)、乙酸钯(II)(14.4mg，0.064mmol)、xantphos(44.4mg，0.077mmol)和碳酸铯(830mg，2.56mmol)在甲苯(10mL)中的混合物在120℃加热3h。冷却至室温后，将混合物用乙酸乙酯(50mL)处理，并用水(20mL)洗涤。将有机层通过无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。在急骤硅胶色谱上纯化(硅胶获自QingDao，200-300目，玻璃柱获自Shanghai SD公司)(50％乙酸乙酯/己烷)，从而得到为白色固体的6-氟-4，4-二甲基-2-(3-吡咯烷-1-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸甲酯(0.32g，65％)：MS(ESI)M+1＝383.3。

在甲醇(3mL)和四氢呋喃(10mL)中的所得到的6-氟-4，4-二甲基-2-(3-吡咯烷-1-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸甲酯(0.32g，0.81mmol)与在水(1mL)中的30％的氢氧化钠的混合物。将该反应混合物在60℃搅拌 12h。将混合物用3N盐酸水溶液中和，并用乙酸乙酯(2x50mL)萃取，用水洗涤，通过无水硫酸钠干燥，并随后在真空中浓缩，从而得到为白色固体的6-氟-4，4-二甲基-2-(3-吡咯烷-1-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸(0.28g，90％)，其不经进一步纯化用于下一个步骤：MS(ESI)M+1＝369.3。

将6-氟-4，4-二甲基-2-(3-吡咯烷-1-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸(150mg，0.32mmol)、1-3-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(91mg，0.48mmol)、4-二甲基氨基吡啶(59mg，0.48mmol)、甲磺酰胺(91.2mg，0.96mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物回流12h。除去溶剂，从而得到油渣。通过沃特世自动闪蒸系统纯化(柱：Xterra30mm x100mm，样品管理器2767，泵2525，检测器：ZQ质谱和UV2487，溶剂体系：乙腈和0.1％甲酸水溶液)，从而得到为淡黄色固体的N-[6-氟-4，4-二甲基-2-(3-吡咯烷-1-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-羰基]-甲磺酰胺(36mg，20％)：MS(ESI)M+1＝446.3。

实施例70

环丙磺酸[6-氟-4，4-二甲基-2-(3-吡咯烷-1-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-羰基]-酰胺

将6-氟-4，4-二甲基-2-(3-吡咯烷-1-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸(150mg，0.32mmol)、1-3-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(91mg，0.48mmol)、4-二甲基氨基吡啶(59mg，0.48mmol)、环丙磺酰胺(149mg，1.23mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物回流12h。除去溶剂，从而得到油渣。通过沃特世自动闪蒸系统纯化(柱：Xterra30mm x100mm，样品管理器2767，泵2525，检测器：ZQ质谱和UV2487，溶剂体系：乙腈和0.1％甲酸水溶液)，从而得到为淡黄色固体的环丙磺酸[6-氟-4，4-二甲基 -2-(3-吡咯烷-1-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-羰基]-酰胺(38.6mg，20％)：MS(ESI)M+1＝472.3。

实施例71

N-[6-氯-4，4-二甲基-2-(3-吡咯烷-1-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-羰基]-甲磺酰胺

将2-(3-溴-苯基)-6-氯-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸甲酯(0.82g，2.0mmol)、吡咯烷(0.28g，4mmol)、碘化亚铜(I)(230mg，1.2mmol)、N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐(220mg，1.6mmol)和碳酸钾(0.83g，6mmol)在二甲亚砜(20mL)中的混合物在120℃加热12h。冷却至室温后，将混合物用乙酸乙酯(50mL)处理，并用水(20mL)洗涤。将有机层通过无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。在急骤硅胶色谱上纯化(硅胶获自QingDao，200-300目，玻璃柱获自Shanghai SD公司)(30％乙酸乙酯/己烷)，从而得到为白色固体的6-氯-4，4-二甲基-2-(3-吡咯烷-1-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸(0.31g，40％)：MS(ESI)M+1＝385.2。

将6-氯-4，4-二甲基-2-(3-吡咯烷-1-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸(200mg，0.52mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(140mg，0.78mmol)、4-二甲基氨基吡啶(95mg，0.78mmo1)、甲磺酰胺(150mg，1.56mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物回流12h。除去溶剂，从而得到油渣。通过沃特世自动闪蒸系统纯化(柱：Xterra30mm x100mm，样品管理器2767，泵2525，检测器：ZQ质谱和UV2487，溶剂体系：乙腈和0.1％甲酸水溶液)，从而得到为淡黄色固体的N-[6-氯-4，4-二甲基-2-(3-吡咯烷-1-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-羰基]-甲磺酰胺(48mg，20％)：MS(ESI)M+1＝462.2。

实施例72

环丙磺酸[6-氯-4，4-二甲基-2-(3-吡咯烷-1-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-羰基]-酰胺

将6-氯-4，4-二甲基-2-(3-吡咯烷-1-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸(200mg，0.52mmol)、1-3-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(140mg，0.78mmol)、4-二甲基氨基吡啶(95mg，0.78mmol)、环丙磺酰胺(190mg，1.56mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物回流12h。除去溶剂，从而得到油渣。通过沃特世自动闪蒸系统纯化(柱：Xterra30mm x100mm，样品管理器2767，泵2525，检测器：ZQ质谱和UV2487，溶剂体系：乙腈和0.1％甲酸水溶液)，从而得到为淡黄色固体的环丙磺酸[6-氯-4，4-二甲基-2-(3-吡咯烷-1-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-羰基]-酰胺(51mg，20％)：MS(ESI)M+1＝488.2。

实施例73

N-{2-[5-(4-叔丁基-苯基)-吡啶-3-基]-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基}-甲磺酰胺

将2-(5-溴-吡啶-3-基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(1.0g，2.57mmol)、4-叔丁基苯硼酸(0.7g，3.86mmol)、四(三苯基膦)钯(150mg，0.13mmol)和碳酸铯(1.7g，5.14mmol)在二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物在120℃加热3h。冷却至室温后，将混合物用乙酸乙酯(50mL)处理，并用水(20mL)洗涤。将有机层通过无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。在急骤硅胶色谱上纯化(硅胶获自QingDao，200-300目，玻璃柱获自Shanghai SD公司)(10％乙酸乙酯/己烷)，从而得到为白色固体的2-[5-(4-叔丁基-苯基)-吡啶-3-基]-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(0.8g，70％)：MS(ESI)M+1＝443.3。

在乙醇(10mL)和四氢呋喃(50mL)中的2-[5-(4-叔丁基-苯基)-吡啶-3-基]-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸乙酯(1.0g，2.3mmol)与在水(10mL)中的30％的氢氧化钠中的混合物。将该反应混合物在60℃搅拌12h。将混合物用3N盐酸水溶液中和，并用乙酸乙酯(2x50mL)萃取，用水洗涤，通过无水硫酸钠干燥，并随后在真空中浓缩，从而得到为白色固体的2-[5-(4-叔丁基-苯基)-吡啶-3-基]-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(0.87g，90％)，其不经进一步纯化用于下一个步骤：MS(ESI)M+1＝415.3。

将2-[5-(4-叔丁基-苯基)-吡啶-3-基]-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(200mg，0.48mmol)、1-3-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(130mg，0.72mmol)、4-二甲基氨基吡啶(88mg，0.72mmol)、甲磺酰胺(140mg，1.44mmol)在二氯甲烷(20mL)中的混合物回流12h。除去溶剂，从而得到油渣。通过沃特世自动闪蒸系统纯化(柱：Xterra30mm x100mm，样品管理器2767，泵2525，检测器：ZQ质谱和UV2487，溶剂体系：乙腈和0.1％甲酸水溶液)，从而得到为淡黄色固体的N-{2-[5-(4-叔丁基-苯基)-吡啶-3-基]-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基}-甲磺酰胺(47mg，20％)：MS(ESI)M+1＝492.3。

实施例74

环丙磺酸{2-[5-(4-叔丁基-苯基)-吡啶-3-基]-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基}-酰胺

将2-[5-(4-叔丁基-苯基)-吡啶-3-基]-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-甲酸(200mg，0.48mmol)、1-3-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(130 mg，0.72mmol)、4-二甲基氨基吡啶(88mg，0.72mmol)、环丙磺酰胺(170mg，1.44mmol)在二氯甲烷(20mL)中的混合物回流12h。除去溶剂，从而得到油渣。通过沃特世自动闪蒸系统纯化(柱：Xterra30mm x100mm，样品管理器2767，泵2525，检测器：ZQ质谱和UV2487，溶剂体系：乙腈和0.1％甲酸水溶液)，从而得到为淡黄色固体的环丙磺酸{2-[5-(4-叔丁基-苯基)-吡啶-3-基]-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基}-酰胺(50mg，20％)：MS(ESI)M+1＝518.3。

实施例75

环丙磺酸[4，4-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-甲基-酰胺

向环丙磺酸[4，4-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-酰胺(100mg，0.21mmol)和碳酸钾(89.4mg，0.64mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中的混合物中，加入碘甲烷(0.02mL，0.32mmol)。将反应混合物在25℃搅拌3h。将反应混合物用乙酸乙酯(2x50mL)萃取，用水(2x20mL)洗涤，通过无水硫酸钠干燥，并随后在真空中浓缩。通过沃特世自动闪蒸系统纯化(柱：Xterra30mm x100mm，样品管理器2767，泵2525，检测器：ZQ质谱和UV2487，溶剂体系：乙腈和0.1％的氢氧化铵水溶液)，从而得到为白色固体的环丙磺酸[4，4-二甲基-2-(3-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-甲基-酰胺(20mg，19％)：MS(ESI)M+1＝484.3。

实施例76

环丙磺酸{4，4-二甲基-2-[3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-羰基}-酰胺

2-(3-溴-苯基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸乙酯(1.5g，4mmol)、1-苯基-哌嗪(2.45mL，16mmol)、碘化亚铜(I)(0.46g，2.4mmol)、N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐(0.45g，3.2mmol)和碳酸钾(1.66g，12mmol)在二甲亚砜(10mL)中的混合物。将该反应混合物在120℃搅拌16h。随后将反应混合物冷却至室温。将反应混合物用乙酸乙酯(2x50mL)萃取，用水(2x20mL)和饱和的氯化铵水溶液(2x20mL)洗涤，通过无水硫酸钠干燥，并随后在真空中浓缩。通过沃特世自动闪蒸系统纯化(柱：Xterra30mmx100mm，样品管理器2767，泵2525，检测器：ZQ质谱和UV2487，溶剂体系：乙腈和0.1％的氢氧化铵水溶液)，从而得到为白色固体的4，4-二甲基-2-[3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸(750mg，40％)：MS(ESI)M+1＝442.1。

向环丙磺酰胺(96mg，0.8mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的悬浮液中，加入氢化钠(32mg，0.8mmol)。将所得的混合物在25℃搅拌1h，从而得到溶液A76。将4，4-二甲基-2-[3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-甲酸(50mg，0.11mmol)和1，1′-羰基二咪唑(37mg，0.23mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液在70℃搅拌1h并冷却至室温，从而得到溶液B76。将溶液B76加入溶液A76中，并将所得的混合物在25℃搅拌1h。向反应混合物加入水(0.5mL)。将混合物过滤以除去不可溶的固体，并将滤液通过沃特世自动闪蒸系统纯化(柱：Xterra30mm x100mm，样品管理器2767，泵2525，检测器：ZQ质谱和UV2487，溶剂体系：乙腈和0.1％的氢氧化铵水溶液)，从而得到为白色固体的环丙磺酸{4，4-二甲基-2-[3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-羰基}-酰胺(15mg，24％)：MS(ESI)M+1＝545.2。

实施例77

环丙磺酸[2-(3-氯-4-氟-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-[1，7]萘啶-6-羰基]-酰胺

向5-氨基-吡啶-2-腈(9.3g，78.4mmol)和3-氯-4-氟-苯甲醛(12.3g，78.4mmol)在乙腈(150mL)中的搅拌溶液中，加入异丁烯(21.0mL，313.5mmol)和三氟甲磺酸镱(III)(Yb(OTf)₃)(5.8g，9.5mmol)。在密封管中将所得的混合物在85℃搅拌18h。将混合物用乙酸乙酯(300mL)稀释，并用水(100mL x2)和盐水(100mL x2)洗涤，并随后通过无水硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂，并将残余物通过ISCO联合急骤色谱纯化(梯度洗脱，在石油醚中的10-50％乙酸乙酯)，从而得到为淡黄色固体的2-(3-氯-4-氟-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-[1，7]萘啶-6-腈(1.2g，5.0％)：MS(ESI)M+1＝316.0。

向2-(3-氯-4-氟-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-[1，7]萘啶-6-腈(315.0mg，1.0mmol)在乙醇(10.0mL)中的搅拌混合物溶液中，加入50％的氢氧化钠水溶液(3.5mL)。将反应混合物在90℃搅拌6h。将混合物用3N盐酸水溶液中和，并用乙酸乙酯(2x100mL)萃取，用水洗涤，通过无水硫酸钠干燥，并随后在真空中浓缩，从而得到为淡白色固体的2-(3-氯-4-氟-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-[1，7]萘啶-6-甲酸(317.9mg，95％)，其不经进一步纯化用于下一个步骤：MS(ESI)M+1＝335.1。

在室温，向60％氢化钠(267.5mg，6.9mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中的悬浮液加入环丙磺酰胺(0.83g，6.9mmol)。将所得的混合物在25℃搅拌1h，从而得到溶液A77。将2-(3-氯-4-氟-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-[1，7]萘啶-6-甲酸(233.8mg，0.7mmol)和1，1′-羰基二咪唑(221.0mg，1.4mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中的溶液在70℃搅拌1h并冷却至室温，从而得到溶液B77。将溶液B77加入溶液A77中，并将所得的混合物在25℃搅拌1h。向反应混合物加入水(0.5mL)。将混合物过滤以除去不可溶的固体，并将滤液通过沃特世自动闪蒸系统纯化(柱：Xterra30mm x100mm，样品管理器2767，泵2525，检测器：ZQ质谱和 UV2487，溶剂体系：乙腈和0.1％的氢氧化铵水溶液)，从而得到为白色固体的环丙磺酸[2-(3-氯-4-氟-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-[1，7]萘啶-6-羰基]-酰胺(72.2mg，23.6％)：MS(ESI)M+1＝438.2。

实施例78

环丙磺酸[6-(3-氯-4-氟-苯基)-8，8-二甲基-5，6，7，8-四氢-[1，5]萘啶-2-羰基]-酰胺

向5-氨基-吡啶-2-腈(9.3g，78.4mmol)和3-氯-4-氟-苯甲醛(12.3g，78.4mmol)在乙腈(150mL)中的搅拌溶液中，加入异丁烯(21.0mL，313.5mmol)和三氟甲磺酸镱(III)(Yb(OTf)₃)(5.8g，9.5mmol)。在密封管中将所得的混合物在85℃搅拌18h。将混合物用乙酸乙酯(300mL)稀释，并用水(100mL x2)和盐水(100mL x2)洗涤，并随后通过无水硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂，并将残余物通过ISCO联合急骤色谱纯化(梯度洗脱，在石油醚中的10-50％乙酸乙酯)，从而得到为淡黄色固体的6-(3-氯-4-氟-苯基)-8，8-二甲基-5，6，7，8-四氢-[1，5]萘啶-2-腈(3.2g，13.5％)：MS(ESI)M+1＝316.0。

向6-(3-氯-4-氟-苯基)-8，8-二甲基-5，6，7，8-四氢-[1，5]萘啶-2-腈(630.0mg，2.0mmol)在乙醇(10.0mL)中的搅拌混合物溶液中，加入在水(8.5mL)中的50％的氢氧化钠。将反应混合物在90℃搅拌6h。将混合物用3N盐酸水溶液中和，并用乙酸乙酯(2x100mL)萃取，用水洗涤，通过无水硫酸钠干燥，并随后在真空中浓缩，从而得到为淡白色固体的6-(3-氯-4-氟-苯基)-8，8-二甲基-5，6，7，8-四氢-[1，5]萘啶-2-甲酸(635.9mg，95％)，其不经进一步纯化用于下一个步骤：MS(ESI)M+1＝335.1。

在室温，向60％氢化钠(267.5mg，6.9mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中的悬浮液加入环丙磺酰胺(0.83g，6.9mmol)。将所得的混合物在25℃搅拌1h，从而得到溶液A78。将6-(3-氯-4-氟-苯基)-8，8-二甲基 -5，6，7，8-四氢-[1，5]萘啶-2-甲酸(233.8mg，0.7mmol)和1，1′-羰基二咪唑(221.0mg，1.4mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中的溶液在70℃搅拌1h并冷却至室温，从而得到溶液B78。将溶液B78加入溶液A78中，并将所得的混合物在25℃搅拌1h。向反应混合物加入水(0.5mL)。将混合物过滤以除去不可溶的固体，并将滤液通过沃特世自动闪蒸系统纯化(柱：Xterra30mm x100mm，样品管理器2767，泵2525，检测器：ZQ质谱和UV2487，溶剂体系：乙腈和0.1％的氢氧化铵水溶液)，从而得到为白色固体的环丙磺酸[6-(3-氯-4-氟-苯基)-8，8-二甲基-5，6，7，8-四氢-[1，5]萘啶-2-羰基]-酰胺(122.4mg，40％)：MS(ESI)M+1＝438.1。

实施例79

环丙磺酸[8，8-二甲基-6-(3-吗啉-4-基-苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，5]萘啶-2-羰基]-酰胺

将5-氨基-吡啶-2-腈(9.3g，78.4mmol)、3-吗啉-4-基-苯甲醛(15.0g，78.4mmol)和对甲苯磺酸(271.8mg，1.4mmol)在甲苯(150mL)中的混合物溶液加热以回流12h。随后将反应混合物冷却至室温。在真空中除去溶剂，并将残余物用醚洗涤，从而得到为淡黄色固体的5-{[1-(3-吗啉-4-基-苯基)-甲-(E)-亚基]-氨基}-吡啶-2-腈(22.9g，定量)：MS(ESI)M+1＝293.0。

向5-{[1-(3-吗啉-4-基-苯基)-甲-(E)-亚基]-氨基}-吡啶-2-腈(22.9g，78.4mmol)在乙腈(150mL)中的搅拌溶液中，加入异丁烯(21.0mL，313.5mmol)和三氟甲磺酸镱(III)(Yb(OTf)₃)(5.8g，9.5mmol)。在密封管中将所得的混合物在90℃搅拌18h。将混合物用乙酸乙酯(300mL)稀释，并用水(100mL x2)和盐水(100mL x2)洗涤，并随后通过无水硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂，并将残余物通过ISCO联合急骤色谱纯化(梯度洗脱，在石油醚中的10-50％乙酸乙酯)，从而得到为淡黄色固体的8，8-二甲基-6-(3-吗啉-4-基-苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，5]萘啶-2-腈(3.3g，12.1％)：MS(ESI) M+1＝349.1。

向8，8-二甲基-6-(3-吗啉-4-基-苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，5]萘啶-2-腈(698.0mg，2.0mmol)在乙醇(10.0mL)中的搅拌混合物溶液中，加入在水(8.5mL)中的50％的氢氧化钠。将反应混合物在90℃搅拌6h。将混合物用3N盐酸水溶液中和，并用乙酸乙酯(2x100mL)萃取，用水洗涤，通过无水硫酸钠干燥，并随后在真空中浓缩，从而得到为淡白色固体的8，8-二甲基-6-(3-吗啉-4-基-苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，5]萘啶-2-甲酸(660.6mg，90％)，其不经进一步纯化用于下一个步骤：MS(ESI)M+1＝368.1。

在室温，向60％氢化钠(267.5mg，6.9mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中的悬浮液加入环丙磺酰胺(0.83g，6.9mmol)。将所得的混合物在25℃搅拌1h，从而得到溶液A79。将8，8-二甲基-6-(3-吗啉-4-基-苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，5]萘啶-2-甲酸(256.9mg，0.7mmol)和1，1′-羰基二咪唑(221.0mg，1.4mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中的溶液在70℃搅拌1h并冷却至室温，从而得到溶液B79。将溶液B79加入溶液A79中，并将所得的混合物在25℃搅拌1h。向反应混合物加入水(0.5mL)。将混合物过滤以除去不可溶的固体，并将滤液通过沃特世自动闪蒸系统纯化(柱：Xterra30mm x100mm，样品管理器2767，泵2525，检测器：ZQ质谱和UV2487，溶剂体系：乙腈和0.1％的氢氧化铵水溶液)，从而得到为白色固体的环丙磺酸[8，8-二甲基-6-(3-吗啉-4-基-苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，5]萘啶-2-羰基]-酰胺(98.7mg，30％)：MS(ESI)M+1＝471.2。

实施例80

N-[8，8-二甲基-6-(3-吗啉-4-基-苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，5]萘啶-2-羰基]-甲磺酰胺

在室温，向60％氢化钠(267.5mg，6.9mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中的悬浮液加入甲磺酰胺(0.66g，6.9mmol)。将所得的混合物在 25℃搅拌1h，从而得到溶液A80。将8，8-二甲基-6-(3-吗啉-4-基-苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，5]萘啶-2-甲酸(256.9mg，0.7mmol)和1，1′-羰基二咪唑(221.0mg，1.4mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中的溶液在70℃搅拌1h并冷却至室温，从而得到溶液B80。将溶液B80加入溶液A80中，并将所得的混合物在25℃搅拌1h。向反应混合物加入水(0.5mL)。将混合物过滤以除去不可溶的固体，并将滤液通过沃特世自动闪蒸系统纯化(柱：Xterra30mm x100mm，样品管理器2767，泵2525，检测器：ZQ质谱和UV2487，溶剂体系：乙腈和0.1％的氢氧化铵水溶液)，从而得到为白色固体的N-[8，8-二甲基-6-(3-吗啉-4-基-苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，5]萘啶-2-羰基]-甲磺酰胺(93.2mg，30％)：MS(ESI)M+1＝445.1。

实施例81

N-[6-(3-氯-4-氟-苯基)-8，8-二甲基-5，6，7，8-四氢-[1，5]萘啶-2-羰基]-甲磺酰胺

在室温，向60％氢化钠(267.5mg，6.9mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中的悬浮液加入甲磺酰胺(0.66g，6.9mmol)。将所得的混合物在25℃搅拌1h，从而得到溶液A81。将6-(3-氯-4-氟-苯基)-8，8-二甲基-5，6，7，8-四氢-[1，5]萘啶-2-甲酸(233.8mg，0.7mmol)和1，1′-羰基二咪唑(221.0mg，1.4mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中的溶液在70℃搅拌1h并冷却至室温，从而得到溶液B81。将溶液B81加入溶液A81中，并将所得的混合物在25℃搅拌1h。向反应混合物加入水(0.5mL)。将混合物过滤以除去不可溶的固体，并将滤液通过沃特世自动闪蒸系统纯化(柱：Xterra30mm x100mm，样品管理器2767，泵2525，检测器：ZQ质谱和UV2487，溶剂体系：乙腈和0.1％的氢氧化铵水溶液)，从而得到为白色固体的N-[6-(3-氯-4-氟-苯基)-8，8-二甲基-5，6，7，8-四氢-[1，5]萘啶-2-羰基]-甲磺酰胺(115.1mg，40％)：MS(ESI)M+1＝412.1。

实施例82

2-{3-[4，4-二甲基-6-(吗啉-4-磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基]-苯基氨基}-2-甲基-丙酸

在0℃，向吗啉(5.2mL，59.7mmol)和三乙胺(11.2mL，79.6mmol)在二氯甲烷(300mL)中的搅拌溶液中，加入4-硝基-苯磺酰氯(8.8g，39.8mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液。混合物在室温搅拌4h，并随后用盐水(50mL x2)洗涤，并通过无水硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂，从而得到为白色粉末的4-(4-硝基-苯磺酰基)-吗啉(10.0g，92.5％)：MS(ESI)M+1＝273.0。

向4-(4-硝基-苯磺酰基)-吗啉(5.0g，18.4mmol)的乙醇(400mL)的搅拌溶液，加入铁粉(5.2g，92.0mmol)和加入氯化铵(10g，184.0mmol)在水(100mL)中的溶液。在将反应混合物回流3h后，将铁滤去并通过加入碳酸钠将滤液碱化至pH9。将反应混合物用乙酸乙酯(300mL x2)萃取。将萃取物用水(130mL x2)和盐水(130mL x2)洗涤，通过无水硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂，并将残余物通过ISCO联合急骤色谱纯化(梯度洗脱，在石油醚中的20-60％乙酸乙酯)，从而得到为黄色粉末的4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基胺(4.2g，95％)：MS(ESI)M+1＝243.1。

向4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基胺(3g，12.4mmol)和3-溴-苯甲醛(2.52g，13.6mmol)在乙腈(150mL)中的搅拌溶液中，加入异丁烯(2.7mL，37.2mmol)和三氟甲磺酸镱(III)(Yb(OTf)₃)(1.54g，2.5mmol)。在密封管中将所得的混合物在80℃搅拌18h。将混合物用乙酸乙酯(300mL)稀释，并用水(100mL x2)和盐水(100mL x2)洗涤，并随后通过无水硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂，并将残余物通过ISCO联合急骤色谱纯化(梯度洗脱，在石油醚中的10-40％乙酸乙酯)，从而得到为淡黄色固体的2-(3-溴-苯基)-4，4-二甲基-6-(吗啉-4-磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉(2.7g，47.4％)：MS(ESI)M+1＝465.0&467.0。

将2-(3-溴-苯基)-4，4-二甲基-6-(吗啉-4-磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉(150mg，0.33mmol)、碘化亚铜(I)(20mg，0.1mmol)、2-氨基-2-甲基-丙酸(135mg，1.3mmol)和碳酸钾(110mg，1.0mmol)在二甲亚砜(2.0mL)中的混合物溶液在120℃搅拌16h。随后将反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯(70mL x2)萃取，用水(30mL x3)和饱和的氯化铵水溶液(30mL x2)洗涤，通过无水硫酸钠干燥，并随后在真空中浓缩。通过沃特世自动闪蒸系统纯化(柱：Xterra30mm x100mm，样品管理器2767，泵2525，检测器：ZQ质谱和UV2487，溶剂体系：乙腈和0.1％的氢氧化铵水溶液)，从而得到为白色固体的2-{3-[4，4-二甲基-6-(吗啉-4-磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基]-苯基氨基}-2-甲基-丙酸(90mg，56.0％)：MS(ESI)M+1＝488.0。

实施例83

1-{3-[4，4-二甲基-6-(吗啉-4-磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基]-苯基氨基}-环丙烷羧酸

将2-(3-溴-苯基)-4，4-二甲基-6-(吗啉-4-磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉(150mg，0.33mmol)、碘化亚铜(I)(20mg，0.1mmol)、1-氨基-环丙烷羧酸(135mg，1.3mmol)和碳酸钾(110mg，1.0mmol)在二甲亚砜(2.0mL)中的混合物溶液在120℃搅拌16h。随后将反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯(70mL x2)萃取，用水(30mL x3)和饱和的氯化铵水溶液(30mL x2)洗涤，通过无水硫酸钠干燥，并随后在真空中浓缩。通过沃特世自动闪蒸系统纯化(柱：Xterra30mm x100mm，样品管理器2767，泵2525，检测器：ZQ质谱和UV2487，溶剂体系：乙腈和0.1％的氢氧化铵水溶液)，从而得到为白色固体的1-{3-[4，4-二甲基-6-(吗啉-4-磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基]-苯基氨基}-环丙烷羧酸(128mg，80％)：MS(ESI)M+1＝486.1。

实施例84

1-[3-(6-环丁基氨磺酰-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基)-苯基氨基]-环丙烷羧酸

在0℃，向环丁基胺(4.3g，59.7mmol)和三乙胺(11.2mL，79.6mmol)在二氯甲烷(300mL)中的搅拌溶液中，加入4-硝基-苯磺酰氯(8.8g，39.8mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌4h，并随后用盐水(50mL x2)洗涤，并通过无水硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂，从而得到为白色粉末的N-环丁基-4-硝基-苯磺酰胺(9.4g，92.5％)：MS(ESI)M+1＝257.1。

向N-环丁基-4-硝基-苯磺酰胺(5.8g，18.4mmol)的乙醇(400mL)的搅拌溶液中，加入铁粉(5.2g，92.0mmol)和加入氯化铵(10g，184.0mmol)在水(100mL)中的溶液。在将反应混合物回流3h后，将铁滤去并通过加入碳酸钠将滤液碱化至pH9。将反应混合物用乙酸乙酯(300mL x2)萃取。将萃取物用水(130mL x2)和盐水(130mL x2)洗涤，通过无水硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂，并将残余物通过ISCO联合急骤色谱纯化(梯度洗脱，在石油醚中的20-60％乙酸乙酯)，从而得到为黄色粉末的4-氨基-N-环丁基-苯磺酰胺(3.87g，93％)：MS(ESI)M+1＝227.0。

向4-氨基-N-环丁基-苯磺酰胺(2.8g，12.4mmol)和3-溴-苯甲醛(2.52g，13.6mmol)在乙腈(150mL)中的搅拌溶液中，加入异丁烯(2.7mL，37.2mmol)和三氟甲磺酸镱(III)(Yb(OTf)₃)(1.54g，2.5mmol)。在密封管中将所得的混合物在80℃搅拌18h，随后用乙酸乙酯(300mL)稀释，并用水(100mL x2)和盐水(100mL x2)洗涤，并随后通过无水硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂，并将残余物通过ISCO联合急骤色谱纯化(梯度洗脱，在石油醚中的10-40％乙酸乙酯)，从而得到为淡黄色固体的2-(3-溴-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-磺酸环丁基酰胺(2.2g，40％)：MS(ESI)M+1＝449.0&451.0。

将2-(3-溴-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-磺酸环丁基酰胺(150mg，0.34mmol)、碘化亚铜(I)(20mg，0.l mmol)、1-氨基-环丙烷羧酸 (138mg，1.3mmol)和碳酸钾(140mg，1.0mmol)在二甲亚砜(2.0mL)中的混合物溶液在120℃搅拌16h。随后将反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯(70mL x2)萃取，用水(30mL x3)和饱和的氯化铵水溶液(30mL x2)洗涤，通过无水硫酸钠干燥，并随后在真空中浓缩。通过沃特世自动闪蒸系统纯化(柱：Xterra30mm x100mm，样品管理器2767，泵2525，检测器：ZQ质谱和UV2487，溶剂体系：乙腈和0.1％的氢氧化铵水溶液)，从而得到为白色固体的1-[3-(6-环丁基氨磺酰-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基)-苯基氨基]-环丙烷羧酸(123mg，80.0％)：MS(ESI)M+1＝470.2。

实施例85

2-[3-(6-环丁基氨磺酰-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基)-苯基氨基]-2-甲基-丙酸

将2-(3-溴-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-磺酸环丁基酰胺(150mg，0.34mmol)、碘化亚铜(I)(20mg，0.1mmol)、2-氨基-2-甲基-丙酸(138mg，1.3mmol)和碳酸钾(140mg，1.0mmol)在二甲亚砜(2.0mL)中的混合物溶液在120℃搅拌16h。随后将反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯(70mL x2)萃取，用水(30mL x3)和饱和的氯化铵水溶液(30mL x2)洗涤，通过无水硫酸钠干燥，并随后在真空中浓缩。通过沃特世自动闪蒸系统纯化(柱：Xterra30mm x100mm，样品管理器2767，泵2525，检测器：ZQ质谱和UV2487，溶剂体系：乙腈和0.1％的氢氧化铵水溶液)，从而得到为白色固体的2-[3-(6-环丁基氨磺酰-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基)-苯基氨基]-2-甲基-丙酸(112.1mg，70.0％)：MS(ESI)M+1＝472.1。

实施例86

2-[3-(6-环丁基氨磺酰-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基)-5-氟-苯基氨基]-2-甲基-丙酸

向4-氨基-N-环丁基-苯磺酰胺(2.8g，12.4mmol)和3-溴-5-氟-苯甲醛(2.8g，13.6mmol)在乙腈(150mL)中的搅拌溶液中，加入异丁烯(2.7mL，37.2mmol)和三氟甲磺酸镱(III)(Yb(OTf)₃)(1.54g，2.5mmol)。在密封管中将所得的混合物在80℃搅拌18h，随后用乙酸乙酯(300mL)稀释，并用水(100mL x2)和盐水(100mL x2)洗涤，并随后通过无水硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂，并将残余物通过ISCO联合急骤色谱纯化(梯度洗脱，在石油醚中的10-40％乙酸乙酯)，从而得到为淡黄色固体的2-(3-溴-5-氟-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-磺酸环丁基酰胺(2.4g，42％)：MS(ESI)M+1＝467.0&469.0。

将2-(3-溴-5-氟-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-磺酸环丁基酰胺(150mg，0.32mmol)、碘化亚铜(I)(20mg，0.1mmol)、2-氨基-2-甲基-丙酸(135mg，1.3mmol)和碳酸钾(140mg，1.0mmol)在二甲亚砜(2.0mL)中的混合物溶液在120℃搅拌16h。随后将反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯(70mL x2)萃取，用水(30mL x3)和饱和的氯化铵水溶液(30mL x2)洗涤，通过无水硫酸钠干燥，并随后在真空中浓缩。通过沃特世自动闪蒸系统纯化(柱：Xterra30mm x100mm，样品管理器2767，泵2525，检测器：ZQ质谱和UV2487，溶剂体系：乙腈和0.1％的氢氧化铵水溶液)，从而得到为白色固体的2-[3-(6-环丁基氨磺酰-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基)-5-氟-苯基氨基]-2-甲基-丙酸(79.8mg，51.0％)：MS(ESI)M+1＝490.1。

实施例87

1-[3-(6-环丁基氨磺酰-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基)-5-氟-苯基氨基]-环丙烷羧酸

将2-(3-溴-5-氟-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-磺酸环丁基酰胺(150mg，0.32mmol)、碘化亚铜(I)(20mg，0.1mmol)、1-氨基-环丙烷羧酸(135mg，1.3mmol)和碳酸钾(140mg，1.0mmol)在二甲亚砜(2.0mL)中的混合物溶液在120℃搅拌16h。随后将反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯(70mL x2)萃取，用水(30mL x3)和饱和的氯化铵水溶液(30mL x2)洗涤，通过无水硫酸钠干燥，并随后在真空中浓缩。通过沃特世自动闪蒸系统纯化(柱：Xterra30mm x100mm，样品管理器2767，泵2525，检测器：ZQ质谱和UV2487，溶剂体系：乙腈和0.1％的氢氧化铵水溶液)，从而得到为白色固体的1-[3-(6-环丁基氨磺酰-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基)-5-氟-苯基氨基]-环丙烷羧酸(73.2mg，47.0％)：MS(ESI)M+1＝488.1。

实施例88

实施以下程序。

通过蛋白质印迹对在L6细胞系中的p-AMPK和p-ACC表达水平的评价

此方法通过利用蛋白质印迹检测在L6细胞中的p-AMPK和p-ACC蛋白质的水平，评价由小分子调节剂引起的AMP活化蛋白激酶(AMPK)和ACC(乙酰CoA羧化酶)活性的变化。

L6细胞制备

将L6细胞维持在10-cm皿中的补充了10％FBS的DMEM培养基中。在化合物处理之前，将L6细胞以每孔3x10⁴个细胞的浓度接种在12孔板中。在12孔板中孵育24小时之后，通过用2％的FBS-DMEM的代替10％的FBS-DMEM来分化L6细胞。分化通常需要5天，其间每2天更换一次培养基。

化合物处理

化合物浓度通常在32μM至0.5μM的范围内，在2ml DMEM中2 倍稀释度和7种剂量。最终的DMSO浓度为0.4％。使用小檗碱作为浓度为16μM时的阳性对照。在化合物处理之前，通过用DMEM取代培养基，使L6细胞饥饿2小时，随后从每个孔轻柔地吸去培养基。将化合物添加入板中并在37度、5％CO₂下孵育2小时。

裂解液L6细胞

制备裂解缓冲液(RIPA缓冲液，具有蛋白酶-抑制剂和加磷-抑制剂(phosphorate-inhibitor)，并将它置于冰上。二小时化合物处理之后，从12孔板吸去培养基，向每个孔添加70ul裂解缓冲液并将板保持在冰上5min。随后，从板上刮下细胞裂解液并将其转移至1.5ml的eppendorf离心管。将管再在冰上保持10min，在以13000rpm、4度将裂解液离心15min并将上清液转移至洁净的管中。

蛋白质印迹

使用Quickstart Bradford蛋白质定量套件测定蛋白质浓度。将20ug蛋白质样品与4倍的加样缓冲液混合，将它们在100℃加热5min，将样品储存在-80℃，或者直接进行蛋白质印迹测定。为了蛋白质印迹测定，将20ug样品和10ul Pre-stained Protein Maker装入4-12％SDS-PAGE梯度凝胶中。在积层凝胶中以100V运行样品，且在分离凝胶中以120V运行样品，直至溴苯酚染料达到底部。在300mA使用Bio-Rad′s Transblot达120min，将经过电泳的蛋白质转移至PVDF膜。在转移完成之后，在室温将膜用5％脱脂奶封闭2小时，之后用初次抗体(p-AMPK和p-ACC)在4℃孵育过夜。在第二天，用TBST洗涤膜二次，添加二次抗体并在室温孵育1小时。用TBST洗涤膜二次。将p-AMPK和p-ACC蛋白表达水平在暗室中用Amersham ECL plus套件在胶片上显影。每个样品的条带通过Bio-Rad系统定量，使用Prism5.0分析AC_1.3值。

如上所述的化合物在0.0001μM至50μM之间的前述试验中的一个中具有活性。优选的化合物在0.0001μM至10μM之间的前述试验中的一个中具有活性。特别优选的化合物在0.0001μM至1μM之间的前述试验中的一个中具有活性。

对于代表性的式(I)的化合物，所得的结果示于以下表1和2中。

表1

表2

实施例A

可以本身已知的方式将式(I)的化合物用作制备具有以下组成的片剂的活性成分：

实施例B

可以本身已知的方式将式(I)的化合物用作制备具有以下组成的胶囊的活性成分：

Claims

1.一种式(I)的化合物

其中

A¹是氮或-CR¹⁰-；

A2是氮或-CH-；

A³是氮或-CR⁹-；

A⁴不存在或是-NR¹²-C(O)-；

R³和R⁴独立地选自烷基和苯基；

或者R³和R⁴与它们所连接的碳原子一起形成环烷基；

唑烷基、氨基羰基、氰基、烷基磺酰基、烷基苯基、烷氧基苯基、烷基苯基哌嗪基、二烷基苯基哌嗪基、卤代苯基哌嗪基、烷基-1H-四唑基、环烷基-1H-四唑基、吡咯烷基、羧基烷基氨基和羧基环烷基氨基；

R¹¹是烷基、环烷基、烷基氨基、环烷基氨基或吗啉基；

R¹²是氢或烷基；

或其药用盐或酯。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中，R¹、R²和R¹⁰中的一个是-A⁴-SO₂-R¹¹，且其他两个独立地选自氢、氟和氯。

3.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中，R³和R⁴同时都是烷基，或者R³和R⁴与它们所连接的碳原子一起形成环烷基。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中，R³和R⁴同时都是甲基。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中，R⁵和R⁸独立地选自氢、烷基和卤素。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中，R⁵和R⁸独立地选自氢和甲基。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中，R⁶和R⁹独立地选自氢、卤素、氰基、烷氧基、卤代烷基、二烷基氨基、羧基烷基氨基、羧基环烷基氨基、烷基磺酰基、氨基羰基、吗啉基、吡咯烷基、烷基苯基、羟基苯基、哌嗪基、烷基哌嗪基、苯基哌嗪基、烷基苯基哌嗪基、二烷基苯基哌嗪基、卤代苯基哌嗪基、苯基氨基羰基、烷氧基苯基、氧代-

唑烷基、烷基-1-H-四唑基和环烷基-1-H-四唑基。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中，R⁶和R⁹独立地选自氢、三氟甲基、吗啉基、吡咯烷基、叔丁基苯基、羟基苯基、哌嗪基、苯基哌嗪基、甲基苯基哌嗪基、氟苯基哌嗪基和环丙基-1-H-四唑基。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中，R⁶和R⁹中的一个是氢。

10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中，R⁷是氢或卤素。

11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中，R¹¹是甲基、丙基、异丙基、环丙基、异丙基氨基、环丁基氨基或吗啉基。

12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，所述化合物选自：

丙-1-磺酸[2-(3-氯-4-氟-苯基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基]-酰胺；

N-{4，4-二甲基-2-[2-甲基-5-(2-氧代-

唑烷-3-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基}-甲磺酰胺；

环丙磺酸{4，4-二甲基-2-[2-甲基-5-(2-氧代-

唑烷-3-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基}-酰胺；

环丙磺酸{2-[2-氯-5-(2-氧代-

N-{4，4-二甲基-2-[3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基}-甲磺酰胺；

N-{6-氯-4，4-二甲基-2-[3-(2-氧代-

唑烷-3-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-羰基}-甲磺酰胺；

环丙磺酸{6-氯-4，4-二甲基-2-[3-(2-氧代-

唑烷-3-基)-苯基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-8-羰基}-酰胺；

13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，所述化合物选自：

14.一种用于制备根据权利要求1至13中任一项所述的式(I)的化合物的方法，所述方法包括以下步骤中的一个：

(c)在R¹²-I和碱的存在下，式(C)的化合物的反应；

(e)在式(E-1)的化合物和钯催化剂及碱的存在下，式(E)的化合物的反应；

(f)在式(F-1)的化合物和钯催化剂及碱的存在下，式(F)的化合物的反应；

(g)在偶联剂和碱的存在下，式(G)的化合物的反应；

其中A¹、A³、R³、R⁴、R⁶如在权利要求1至11中任一项所定义；R⁵、R⁷、R⁸独立地选自氢、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤素；R¹¹是烷基或环烷基；R¹²是烷基；R¹⁵和R¹⁶中的一个是羧基，而另一个独立地选自氢、烷基和卤素；R¹⁷和R¹⁸是烷基，或者R¹⁷和R¹⁸与它们所连接的氮一起形成环状烷基胺；R¹⁹和R²⁰独立地选自烷基和卤素；R²¹是羟基、烷氧基或烷基；且R22是烷基、苯基或卤代苯基。

15.根据权利要求14所述的方法制备的根据权利要求1至13中任一项所述的化合物。

16.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，所述化合物用作治疗活性物质。

17.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，所述化合物用于治疗或预防肥胖症、高血糖症或2型糖尿病。

18.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至13中任一项所述的化合物和治疗惰性载体。

19.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防肥胖症、高血糖症或2型糖尿病。

20.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物用于治疗或预防肥胖症、高血糖症或2型糖尿病的用途。

21.一种用于治疗或预防肥胖症、高血糖症或2型糖尿病的方法，所述方法包括给药有效量的根据权利要求1至13中任一项所述的化合物。

22.如上所述的本发明。