CN103327835A - 发酵的婴儿配方物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种发酵的婴儿配方物，用于通过减少内源形成的蛋白酶的量而减少蛋白质消化活动，伴随着蛋白质消化的增强。本发明还涉及发酵的低蛋白质婴儿配方物。
Description
技术领域
本发明涉及用于婴儿和幼儿的营养配方物，尤其涉及蛋白质消化。
背景技术
膳食蛋白质的消化是通过从胃和胰释放蛋白酶来实现的。蛋白酶的释放通常是被严格调控的，从而确保分泌既不太少又不太多的蛋白水解酶。这一点是重要的，原因是蛋白酶的高释放和高的蛋白水解活性具有若干缺点。过高的蛋白酶释放会导致能量损失和必需氨基酸的损失，这是由于这样的事实，即蛋白酶自身对蛋白水解活性是高抗性的并且会基本上不改变地进入结肠。随后，一旦增加量的蛋白质（以蛋白酶形式）进入结肠，肠微生物群就会发酵所述蛋白质，导致不利的较高pH，所述肠微生物群的组成偏移和毒性代谢物例如酚、吲哚和胺的形成。这种结肠生理改变还可导致肠道感染增加。最后，已知蛋白酶例如胰蛋白酶可切割蛋白酶激活的受体（PAR），例如PAR-II，从而破坏肠屏障完整性。这可导致腹痛感增加。炎性疾病例如IBS-D和UC，其与肠腔内蛋白水解活性水平升高以及随后的PAR-II激活有关。此外，粪便的蛋白水解活性增加与尿布疹有关。通常，蛋白酶的过高释放会导致胃肠舒适降低、功能性消化紊乱、胃肠气体形成和/或胃气胀。
另一方面，蛋白水解活性的过低分泌是不利的，原因是这种情况下膳食蛋白质没有被适当地消化，同样导致必需氨基酸和能量的损失以及结肠中的蛋白质负荷增加。
尤其在婴儿中，蛋白质消化和蛋白水解活性释放的严格调控是最重要的。首先，对于婴儿，蛋白质的有限损失是良好的生长和发育所必需的。必需氨基酸和能量的损失会损害生长和发育。其次，婴儿中的肠屏障功能仍然不成熟，肠微生物群仍然在形成中，因此对于上述不利之处更敏感。
改善蛋白质消化，尤其是在婴儿中的蛋白质消化，的已知方式包括通过蛋白酶对膳食蛋白质进行部分预消化。此外，Alm,1982,J Dairy Sci65:509-514公开了乳制品的低pH，尤其是发酵产生的低pH，对蛋白质的体外消化率有积极影响。据认为，在很多消化紊乱中，盐酸的分泌受损，因此暗示了这种低pH乳制品适合用于婴儿、儿童和成人。Vass etal,1984,Acta Medica Hungarica,41,15-161公开了发酵乳在断奶大鼠中具有最高的蛋白质利用指数（定义为每g蛋白质摄入产生的体重增加g数），这归因于蛋白质的更好消化率。
Gallia
是一种酸化的婴儿配方物，由两种特定的乳酸菌菌株发酵产生。其公开了这种配方物有利于蛋白质的消化率并可改善肠道运输。
发明内容
发明人已经发现，使用小猪动物模型，与食用标准配方物时所检测到的量相比，食用发酵的配方物时在回肠末端检测到的内源性蛋白水解酶的量显著减少。惊奇地，与食用含有深度水解的（即预消化的）蛋白质的配方物所检测到的量相比，所述量也显著降低。除此之外，并且同样出乎意料的是，即使在食用所述发酵的配方物的小猪中每日蛋白质摄入较高，该组中的表观的和实际的蛋白质消化率也是最高的。这表明消化活动（digestive effort）减低。消化活动被定义为对于每克摄入的蛋白质分泌的蛋白酶活性的量。消化效率被定义为消化活动的倒数值。这意味着，消化效率高时（消化摄入的蛋白质需要很少蛋白酶），消化活动低。
惊人地发现，只用母乳喂养的人婴儿的粪便样品中蛋白水解活性低于用标准配方物喂养的婴儿的粪便样品中蛋白水解活性。因此，有利地使用发酵的配方物很可能使得结肠中的蛋白酶活性更类似于母乳喂养婴儿的情况。一旦喂养发酵的配方物，内源的蛋白酶释放、蛋白质消化效率、消化活动、内源的蛋白质损失以及进入结肠的蛋白质负荷就被改善。与喂养标准的非发酵婴儿配方物相比，其变得更类似于母乳喂养婴儿中的情况。因此，发酵的配方物可有利地用于喂养婴儿，用于预防和/或治疗尿布疹或通过降低消化活动、提高蛋白质消化效率、减少内源的蛋白质损失、减少内源的蛋白酶分泌和/或减少进入结肠的蛋白质负荷而促进肠道健康。
所述发现——内源性蛋白酶的释放减少，蛋白质消化效率增加和内源的蛋白质损失减少——还有利地使得能够配制蛋白质浓度低于目前使用的浓度的婴儿配方物。目前，婴儿配方物中的蛋白质浓度高于人乳中的浓度，以确保摄入足够的必需氨基酸。但是，蛋白质浓度增加具有上述的缺点，其对婴儿的肾强加较重的负担并且还与生命后期的肥胖和其他有害的健康效应相关。因此，本发明还涉及具有低蛋白质浓度的发酵的婴儿配方物。
具体实施方式
本发明涉及一种方法，尤其是一种非治疗性方法，用于
a 降低消化活动，
b 提高蛋白质消化效率，
c 减少内源的蛋白质损失，
d 减少内源的蛋白酶分泌，和/或
e 减少进入结肠的蛋白质负荷
与不包含乳酸菌发酵的含蛋白质的组合物的营养组合物相比，所述方法包括给予营养组合物，以所述营养组合物的干重计，所述营养组合物包含5-20重量%的蛋白质，并且以所述营养组合物的干重计，所述营养组合物包含至少10重量%的乳酸菌发酵的含蛋白质的组合物。
在优选的实施方案中，本方法用于降低消化活动。
在一方面，本发明涉及一种预防和/或治疗尿布疹的方法，所述方法包括给予婴儿营养组合物，以所述营养组合物的干重计，所述营养组合物包含5-20重量%的蛋白质，并且以所述营养组合物的干重计，所述营养组合物包含至少10重量%的乳酸菌发酵的含蛋白质的组合物。
换句话说，本发明涉及乳酸菌发酵的含蛋白质的组合物在制造用于预防和/或治疗尿布疹的营养组合物中的用途，其中以所述营养组合物的干重计，所述营养组合物包含5-20重量%的蛋白质，并且以所述营养组合物的干重计，所述营养组合物包含至少10重量%的乳酸菌发酵的含蛋白质的组合物。
本发明还可以表述为一种用于预防和/或治疗尿布疹的营养组合物，以所述营养组合物的干重计，其包含5-20重量%的蛋白质，并且以所述营养组合物的干重计，其包含至少10重量%的乳酸菌发酵的含蛋白质的组合物。
在一方面，本发明涉及一种用于促进肠道健康的方法，所述方法包括给予营养组合物，以所述营养组合物的干重计，所述营养组合物包含5-20重量%的蛋白质，并且以所述营养组合物的干重计，所述营养组合物包含至少10重量%的乳酸菌发酵的含蛋白质的组合物。
换句话说，本发明涉及乳酸菌发酵的含蛋白质的组合物在制造用于促进肠道健康的营养组合物中的用途，其中以所述营养组合物的干重计，所述营养组合物包含5-20重量%的蛋白质，并且以所述营养组合物的干重计，所述营养组合物包含至少10重量%的乳酸菌发酵的含蛋白质的组合物。
本发明还可以表述为一种用于促进婴儿肠道健康的营养组合物，以所述营养组合物的干重计，其包含5-20重量%的蛋白质，并且以所述营养组合物的干重计，其包含至少10重量%的乳酸菌发酵的含蛋白质的组合物。
在另一方面，本发明涉及一种促进肠道健康的方法，是通过
a 降低消化活动，
b 提高蛋白质消化效率
c 减少内源的蛋白质损失
d 减少内源的蛋白酶分泌，和/或
e 减少进入结肠的蛋白质负荷
与不包含乳酸菌发酵的含蛋白质的组合物的营养组合物相比，所述方法包括给予营养组合物，以所述营养组合物的干重计，所述营养组合物包含5-20重量%的蛋白质，并且以所述营养组合物的干重计，所述营养组合物包含至少10重量%的乳酸菌发酵的含蛋白质的组合物。
换句话说，本发明涉及乳酸菌发酵的含蛋白质的组合物在制造用于促进肠道健康的营养组合物中的用途，促进肠道健康是通过
a 降低消化活动，
b 提高蛋白质消化效率
c 减少内源的蛋白质损失
d 减少内源的蛋白酶分泌，和/或
e 减少进入结肠的蛋白质负荷
与不包含乳酸菌发酵的含蛋白质的组合物的营养组合物相比，其中，以所述营养组合物的干重计，所述营养组合物包含5-20重量%的蛋白质，并且以所述营养组合物的干重计，所述营养组合物包含至少10重量%的由乳酸菌发酵的含蛋白质的组合物。
本发明还可以表述为一种营养组合物，以所述营养组合物的干重计，其包含5-20重量%的蛋白质，并且以所述营养组合物的干重计，其包含至少10重量%的由乳酸菌发酵的含蛋白质的组合物，与不包含乳酸菌发酵的含蛋白质的组合物的营养组合物相比，其通过
a 降低消化活动，
b 提高蛋白质消化效率
c 减少内源的蛋白质损失
d 减少内源的蛋白酶分泌，和/或
e 减少进入结肠的蛋白质负荷
而用于促进肠道健康。
为了清楚起见，需指出，上文提到的“营养组合物”是指要摄入或给予的最终营养组合物，“乳酸菌发酵的含蛋白质的组合物”被包含在所述营养组合物中。因此，所述营养组合物还可称为“最终营养组合物”或“总营养组合物”。“乳酸菌发酵的含蛋白质的组合物”还可称为“含蛋白质的发酵组合物”或“发酵的成分”。同样，为了清楚起见，需指出，“乳酸菌发酵的含蛋白质的组合物”的“蛋白质”被包含在所述营养组合物的“5-20重量%蛋白质”中。
另外，本发明还涉及一种用于婴儿的营养组合物，其包含：
a.蛋白质
i.以所述营养组合物的干重计，其量为5-20重量%，和
ii.以所述营养组合物的总热量计，其量为6-7.4%的热量，
b.脂质，以所述营养组合物的总热量计，其量为35-60%的热量，和
c.碳水化合物，以所述营养组合物的总热量计，其量为40-60%的热量，
其中以所述营养组合物的干重计，所述营养组合物包含至少10重量%的乳酸菌发酵的含蛋白质的组合物。
本发明的整个说明书中使用的术语“营养组合物”，即要摄入或给予的最终营养组合物，还是指上文说明的“用于婴儿的营养组合物”。
发酵的成分
本发明的营养组合物包含乳酸菌发酵的含蛋白质的组合物。本发明的营养组合物优选包含源自发酵乳的含蛋白质的组合物。这种源自发酵乳源的含蛋白质的组合物是通过将乳（例如脱脂乳或乳源产品例如乳清）与至少一种乳酸菌菌株例如乳酸球菌（lactococci）、乳酸杆菌（lactobacilli）、链球菌和双歧杆菌，优选嗜热链球菌（Streptococcusthermophilus），的结合物孵育而获得的。优选地，将所述结合物孵育10分钟至约6小时。孵育过程中的温度优选为20-50℃。孵育后，优选对所述孵育的组合物进行热处理。通过这种热处理，优选将至少90%的活的微生物灭活，更优选至少95%，更优选至少99%。优选地，所述发酵的营养组合物每g干重包含少于1103cfu活的乳酸菌。所述热处理优选在80-180℃的温度下进行。有利地，乳酸菌的灭活产生更少的后酸化和更安全的产品。当是要将所述营养组合物给予婴儿时，这是尤其有利的。惊奇地发现，所述发酵的营养组合物的有益效果不依赖于活乳酸菌的存在。制备适合于本发明目的的发酵成分的步骤本身是已知的。EP 778885（以引用的方式纳入本文）具体地在实施例7中公开了一种用于制备发酵组合物的适合方法。FR 2723960（以引用的方式纳入本文）具体地在实施例6中公开了一种用于制备发酵组合物的适合方法。
简而言之，将乳源产品——优选经巴氏消毒的、含有乳糖并任选含有另外的大量营养素例如脂肪，优选植物脂肪、酪蛋白、乳清蛋白、维生素和/或矿物质等——浓缩，例如浓缩至15-50%的干物质，然后与嗜热链球菌例如与5%的含有106-1010细菌/ml的培养物孵育。优选地，该乳源产品包含乳蛋白肽。发酵温度和持续时间如上所述。适宜地，发酵后可对发酵的含蛋白质组合物进行巴氏消毒或灭菌，并且例如进行喷雾干燥或冻干以提供适于在成品中配制的形式。
为了本发明目的优选用于制备发酵的含蛋白质组合物的细菌菌株嗜热链球菌在所述底物的发酵过程中显现出β-半乳糖苷酶活性。优选地，β-半乳糖苷酶活性与酸度并行地显现。选择合适的嗜热链球菌菌株描述于EP778885的实施例2和FR2723960的实施例1中。
为了本发明的目的可用于制备含蛋白质的发酵组合物，优选含蛋白质的源自发酵乳的组合物的优选的嗜热链球菌菌株已经由CompagnieGervais Danone在1995年8月23日以登录号I-1620，在1994年8月25日以登录号I-1470保藏在法国巴黎博士大街25（25rue du DocteurRoux）的巴斯德研究所（Institut Pasteur）负责的国家微生物菌种保藏中心（Collection Nationale de Cultures de Microorganismes，CNCM）。
优选地，在所述含蛋白质的发酵组合物的制品中另外存在乳酸菌的其他菌株，或者，同时或连续地，所述组合物被乳酸菌的其他菌株另外发酵。优选地，乳酸菌的其他菌株选自乳酸杆菌和双歧杆菌，更优选短双歧杆菌（Bifidobacterium breve），最优选为由Compagnie GervaisDanone在1999年5月31日以登录号I-2219保藏在CNCM的短双歧杆菌菌株。
在一个实施方案中，所述乳酸菌发酵的含蛋白质组合物是由嗜热链球菌和/或短双歧杆菌发酵的。
在一个实施方案中，所述营养组合物包含乳酸菌发酵的含蛋白质组合物，其中发酵后将所述乳酸菌灭活。
优选地，本发明的含蛋白质的发酵组合物不是保加利亚乳杆菌（Lactobacillus bulgaricus）发酵的。保加利亚乳杆菌发酵的产品被认为是不适合用于婴儿的，因为在年幼婴儿中可将D-乳酸盐转化为丙酮酸盐的特定脱氢酶的活性远低于可转化L-乳酸盐的脱氢酶。
所述含蛋白质的发酵组合物包含蛋白质。所述蛋白质优选选自非人的动物蛋白，优选乳蛋白。所述含蛋白质的发酵组合物优选含有酪蛋白和/或乳清蛋白，更优选牛乳清蛋白和/或牛酪蛋白。所述含蛋白质的发酵组合物优选包含酪蛋白和乳清蛋白，酪蛋白:乳清蛋白的重量比为10:90-90:10，更优选20:80-80:20，甚至更优选35:65-55:45。
所述含蛋白质的发酵组合物包含的蛋白质优选提供所述含蛋白质的发酵组合物的总热量的5-15%，优选提供所述总热量的6-12%，甚至更优选7-8.5%。在一个实施方案中，所述用于婴儿的营养组合物包含含蛋白质的发酵组合物，其中所述蛋白质优选提供所述含蛋白质的发酵组合物的总热量的5-7.5%，优选提供所述总热量的6-7.4%，甚至更优选6.5-7.3%。当为液体形式时，所述含蛋白质的发酵组合物优选包含每100ml中0.5-6.0g，更优选1.0-3.0g，甚至更优选1.0-1.5g的蛋白质，最优选每100ml中1.0-1.3g的蛋白质。以干重计，本发明的含蛋白质的发酵组合物，以含蛋白质的发酵组合物的干重计，优选包含5-20重量%的蛋白质，优选至少8重量%，更优选8-14重量%的蛋白质，甚至更优选8-9.5重量%。蛋白质和碳水化合物被认为具有4kcal/g的热量密度，脂肪为9kcal/g。
以总营养组合物的干重计，本发明的营养组合物优选包含10-100重量%的乳酸菌发酵的含蛋白质的组合物，优选含蛋白质的源自发酵乳的组合物。在一个实施方案中，以最终营养组合物的干重计，本发明的营养组合物优选含有15-70重量%，优选15-50重量%的乳酸菌发酵的含蛋白质组合物。含较高浓度蛋白质的发酵组合物可有利地提高蛋白质消化效率。
本发明的营养组合物的pH优选为5.0-8.0，更优选5.0-7.5，甚至更优选5.0-6.0，最优选5.5-6.0。优选地，本发明的营养组合物为具有5.5-6.0的pH的液体。本发明的营养组合物优选包含乳酸和/或乳酸盐。乳酸和/或乳酸盐在乳酸菌发酵时形成。以所述营养组合物的干重计，本发明的营养组合物优选包含0.1-1.5重量%的乳酸和/或乳酸盐，更优选0.2-1.0重量%。存在的乳酸盐越多，则所述营养组合物包含越多的含蛋白质的发酵组合物。优选地，至少50重量%，甚至更优选至少90重量%的乳酸和乳酸盐之和为L-异构体的形式。因此，在一个实施方案中，以总乳酸和乳酸盐之和计，L-乳酸和L-乳酸盐之和为多于50重量%，更优选多于90重量%。L-乳酸盐和L-乳酸与L-(+)-乳酸盐和L-(+)乳酸相同。
在一个实施方案中，以所述营养组合物的干重计，所述用于婴儿的营养组合物包含0.10-1.5重量%的乳酸盐和乳酸之和，其中以所述总乳酸和乳酸盐之和计，L-乳酸和L-乳酸盐之和多于50重量%。
蛋白质组分
本发明的营养组合物包含蛋白质组分。用于所述营养组合物的蛋白质优选选自非人动物蛋白，优选乳蛋白、植物蛋白，例如优选大豆蛋白和/或稻蛋白、游离氨基酸及其混合物。本发明的营养组合物优选含有酪蛋白和/或乳清蛋白，更优选牛乳清蛋白和/或牛酪蛋白。因此，在一个实施方案中，所述蛋白质组分包含选自乳清蛋白和酪蛋白的蛋白质，优选乳清蛋白和酪蛋白，优选所述乳清蛋白和/或酪蛋白来自牛乳。本发明的营养组合物优选包含酪蛋白和乳清蛋白，酪蛋白:乳清蛋白的重量比为10:90-90:10，更优选20:80-80:20，甚至更优选35:65-55:45。
以本发明的营养组合物的干重计的重量%蛋白质是根据Kjeldahl方法通过测量总氮并且在酪蛋白情形中使用6.38的转换因子或对除酪蛋白外的其他蛋白质使用6.25的转换因子来计算的。
本发明的营养组合物包含蛋白质，所述蛋白质优选提供所述营养组合物的总热量的5-15%，优选提供所述营养组合物的总热量的6-12%，甚至更优选7-8.5%。在一个实施方案中，本发明的用于婴儿的营养组合物包含蛋白质，所述蛋白质优选提供所述营养组合物的总热量的5-7.5%，优选提供所述营养组合物的总热量的6-7.4%，甚至更优选6.5-7.3%。以总热量计过低的蛋白质含量会导致婴儿和年幼儿童中不太充分的生长和发育。当为液体形式时，例如即食的液体，所述营养组合物优选包含每100ml中0.5-6.0g，更优选1.0-3.0g，甚至更优选1.0-1.5g的蛋白质，最优选以100ml中1.0-1.3g的蛋白质。以干重计，本发明的营养组合物优选包含5-20重量%的蛋白质，以所述总营养组合物的干重计，优选至少8重量%的蛋白质，以所述总营养组合物的干重计，更优选8-14重量%，甚至更优选8-9.5重量%的蛋白质。因为使用本发明的营养组合物可导致蛋白质消化效率提高和蛋白质消化活动减少，所以有利地，以总热量计，以100ml计或以所述组合物的干重计，蛋白质的量可低于标准婴儿配方物中的蛋白质的量。
目前，婴儿配方物中的蛋白质浓度高于人乳中的浓度，以确保足够的必需氨基酸摄入。但是，蛋白质浓度增加具有如“应用”部分所提到的缺点，其强加给婴儿的肾较重的负担并且还与生命后期中的肥胖和其他有害健康效应相关。本发明中使用的术语“蛋白质”或“蛋白质组分”是指蛋白质、肽和游离氨基酸之和。
营养组合物
本发明的营养组合物优选尤其适合于为年龄小于36个月的人受试者，更优选人婴儿，提供完全的每日营养需求。本发明的营养组合物不是酸奶酪，因为按照惯例酸奶酪含有保加利亚乳杆菌（Codex Standardfor fermented Milks Codex Stan243-2003）。
本发明的营养组合物优选包含消化性碳水化合物组分。优选的消化性碳水化合物组分为乳糖、葡萄糖、蔗糖、果糖、半乳糖、麦芽糖、淀粉和麦芽糖糊精。乳糖是人乳中存在的主要消化性碳水化合物。本发明的营养组合物优选包含乳糖。本发明的营养组合物优选包含消化性碳水化合物，其中至少35重量%，更优选至少50重量%，更优选至少75重量%的所述消化性碳水化合物为乳糖。以干重计，本发明的营养组合物优选包含至少25重量%的乳糖，优选至少40重量%。
当为液体形式时，例如为即食的液体，所述营养组合物优选包含每100ml中3.0-30g的消化性碳水化合物，更优选6.0-20g，甚至更优选每100ml中7.0-10.0g。以干重计，本发明的营养组合物优选包含20-80重量%，更优选40-65重量%的消化性碳水化合物。以总热量计，所述营养组合物优选包含30-60%的源自消化性碳水化合物的热量，更优选40-60%。
本发明的营养组合物优选包含脂质组分。优选地，本发明的营养组合物的脂质组分提供35-60%的所述营养组合物的总热量，优选地，所述脂质组分提供40-50%的总热量。当为液体形式时，例如为即食的液体，所述营养组合物优选包含每100ml中2.1-6.5g的脂质，更优选每100ml中3.0-4.0g。以干重计，本发明的营养组合物优选包含12.5-40重量%的脂质，更优选19-30重量%。
优选地，所述脂质组分包含必需脂肪酸α-亚麻酸（ALA）、亚油酸（LA）和/或长链多不饱和脂肪酸（LC-PUFA）。所述LC-PUFA、LA和/或ALA可作为游离脂肪酸，以甘油三酯形式、以甘油二酯形式、以甘油一酯形式、以磷脂形式或作为上述一种或多种的混合物提供。优选地，本发明的营养组合物含有至少一种，优选至少两种选自菜籽油（例如油菜子油、低芥酸菜籽油和芥花籽油）、高油酸葵花油、高油酸红花油、橄榄油、海产油（marine oil）、微生物油、椰子油、棕榈仁油和乳脂的脂质源。
本发明的营养组合物不是人乳。本发明的营养组合物优选包含脂质组分、蛋白质组分和消化性碳水化合物组分。本发明的营养组合物或根据本发明使用的营养组合物优选包含其他部分，例如维生素、矿物质、微量元素和其他微量营养素以使其成为完全的营养组合物。优选地，所述营养组合物选自婴儿配方物、追赶配方物、幼儿乳制品或配方物以及成长乳，更优选选自婴儿配方物和追赶配方物。在一个实施方案中，所述营养组合物为婴儿配方物。根据国际指导，婴儿配方物和追赶配方物包含维生素、矿物质、微量元素和其他微量营养素。
优选地，所述脂质组分提供35-60%，优选40-50%的总热量，所述蛋白质组分提供5-15%，优选6-7.4%的总热量，所述消化性碳水化合物组分提供30-60%，优选35-60%，更优选40-60%的所述最终营养组合物的总热量。优选地，本发明的营养组合物包含提供40-50%的总热量的脂质组分、提供6-12%，优选6-7.4%的总热量的蛋白质组分以及提供40-60%的所述最终营养组合物总热量的消化性碳水化合物组分。所述总热量的量是由源自蛋白质、脂质和消化性碳水化合物的热量之和确定的。
在一个实施方案中，所述营养组合物为液体形式。在另一个实施方案中，所述营养组合物为适合于用水性溶液优选用水复原后制造液体营养组合物的粉剂。优选地，所述婴儿乳配方物为要用水复原的粉剂。优选地，在20℃在Brookfield粘度计中以100s-1的剪切率测量时，所述液体组合物的粘度为低于100mPa.s，更优选低于60mPa.s，更优选低于35mPa.s，甚至更优选低于6mPa.s。低粘度对于婴儿配方物或追赶配方物是重要的，因为其模仿母乳的粘度，并且之后可通过奶嘴给予。
为满足婴儿的热量需要，所述营养组合物优选包含50-200kcal/100ml液体，更优选60-90kcal/100ml液体，甚至更优选60-75kcal/100ml液体。这种热量密度确保了水和热量消耗之间的最佳比例。本发明的组合物的摩尔渗透压浓度优选为150-420mOsmol/l，更优选260-320mOsmol/l。低摩尔渗透压浓度的目的是进一步降低胃肠应激。
当所述营养组合物为液体形式时，优选每天给予的体积为约80-2500ml，更优选每天约200-1200ml。优选地，每天的喂食次数为1-10，优选3-8。在一个实施方案中，每天给予为液体形式的所述营养组合物，持续至少2天的时间，优选持续至少4周的时间，优选持续至少8周的时间，更优选持续至少12周的时间，其中每天给予的总体积为200-1200ml，其中每天的喂食次数为1-10。
应用
发明人已发现，与食用标准的、不含发酵成分的营养组合物时所检测到的量相比，食用本发明的营养组合物时在回肠末端检测到的内源性蛋白水解酶的量显著减少。另外，即使每天蛋白质摄入较高，食用本发明的营养组合物的组中的表观的和实际的蛋白质消化率也是最高的。
本发明的营养组合物被发现可降低消化活动。消化活动被定义为对于每克摄入蛋白质所分泌的蛋白酶活性的量。
本发明的营养组合物被发现可提高蛋白质消化效率。蛋白质消化效率被定义为每任意单位（AU）的蛋白酶活性摄入的蛋白质的量。本发明的营养组合物被发现可减少内源性蛋白质的损失，例如内源形成的蛋白酶的损失。在胰蛋白酶和/或胰凝乳蛋白酶和/或弹性蛋白酶的情况中尤其如此。胰蛋白酶和胰凝乳蛋白酶是婴儿中最重要的消化蛋白酶，因为胃的胃蛋白酶由于胃中较高的pH而活性低。另外，已发现蛋白酶可促进其他蛋白质例如粘蛋白的内源性损失。
本发明的营养组合物被发现可减少进入结肠的蛋白质负荷。
与给予所述营养组合物之前的情况相比和/或与给予标准的、不包含含蛋白质的发酵组合物的营养组合物的情况相比，观察到了这些效果。已发现，与用标准婴儿配方物喂养的婴儿相比，观察到的这些效果还与出现在人乳喂养的婴儿中的效果更接近，因为发现在只用母乳喂养的人婴儿的粪便样品中的蛋白水解活性低于用标准配方物喂养的婴儿。
通过以上提到的这些效果，本发明的营养组合物可改善肠道健康。在一个实施方案中，本发明的用于婴儿的营养组合物用于促进肠道健康。优选地，所述肠道健康选自良好平衡的肠微生物群改善、肠屏障功能增强、腹痛减少、预防和/或治疗肠道炎症、预防和/或治疗肠道感染、预防和/或治疗腹泻、预防和/或治疗绞痛或痛性痉挛、预防和/或治疗腹部气胀、预防和/或治疗腹部膨胀以及预防和/或治疗尿布疹。优选地，所述肠道健康选自肠屏障功能增强、腹痛减少、预防和/或治疗肠道炎症、预防和/或治疗绞痛或痛性痉挛、预防和/或治疗腹部气胀、预防和/或治疗腹部膨胀以及预防和/或治疗尿布疹。在一个实施方案中，本发明的营养组合物通过预防和/或治疗便秘改善肠道健康。
尤其地，进入结肠的蛋白质的量减少会导致肠微生物群的糖解活性更多、蛋白水解活性更少。糖替代氨基酸的发酵会导致结肠的pH更低和/或毒性代谢物例如吲哚、酚和胺的形成减少。这还会导致肠微生物群中更多的双歧杆菌和/或乳酸杆菌和/或更少的病原菌。细菌的量可表示为每克粪便的cfu和/或表示为以总细菌的cfu计的百分数。这种改善的肠微生物群会导致肠道感染减少和/或腹泻减少。
尤其地，蛋白酶，更具体地丝氨酸蛋白酶例如胰蛋白酶和胰凝乳蛋白酶的量减少会导致PAR-2裂解减少以及肠屏障功能增强的效果。屏障功能增强会导致毒素、变应原和病原体的易位减少并因此对感染、腹泻和/或炎症产生有利的效果。并且，PAR-2裂解减少会导致更少的腹痛感。粪便蛋白水解活性增加尤其地与IBD（炎性肠病）例如溃疡性结肠炎有关以及与腹泻型肠易激综合征（IBS-D）有关。粪便蛋白水解活性增加尤其与尿布疹的发生有关。因此，本发明的营养组合物优选用于治疗和/或预防尿布疹。此外，蛋白酶的合成较低，伴随着蛋白质消化率增加可导致较少的能量和蛋白质损失，这可改善生长和发育。
蛋白质的结肠发酵会导致气体形成的质和量的改变，并因此增加腹部气胀和/或腹部膨胀。因此，本发明的营养组合物会具有减少腹部气胀和/或腹部膨胀以及由其导致的病症的效果。蛋白酶激活的受体的激活可增加疼痛感并对肠屏障功能有负面效应。因此，较低的蛋白水解活性可有助于增强对绞痛或痛性痉挛的预防和/或治疗。
所有以上观察到和提到的这些效果在年轻的人受试者中尤其重要，因为他们需要生长和发育，具有较不成熟的肠屏障和欠发达的肠微生物群。换句话说，在年轻的人受试者中，改善蛋白质消化活动，调节内源的蛋白质释放，限制蛋白质损失以及降低结肠中的蛋白质负荷是最重要的。肠发育是一个复杂的过程。肠泄漏可能使得婴儿在生命的最初数月中对升高水平的蛋白水解活性更敏感，这可能引发低水平的炎症并增加疼痛感。这可以解释可引起较少的内源的蛋白酶释放的发酵配方物的有益效果。因此，所述营养组合物优选用于喂养人婴儿。
在一个实施方案中，本发明涉及一种方法，优选非治疗方法，用于
a 降低消化活动，
b 提高蛋白质消化效率
c 减少内源的蛋白质损失
d 减少内源的蛋白酶分泌，和/或
e 减少进入结肠的蛋白质负荷
与不包含乳酸菌发酵的含蛋白质的组合物的营养组合物相比，所述方法包括给予本发明的用于婴儿的营养组合物。优选地，对于该方法，所述用于婴儿的营养组合物包含乳糖。
优选地，本发明的营养组合物用于为年龄为36个月或更小，更优选年龄为18个月或更小的人婴儿，甚至更优选年龄为12个月或更小的婴儿，最优选年龄为6个月或更小的婴儿提供营养。本发明的营养组合物优选经肠给予，更优选经口给予。
在本文及其权利要求书中，动词“包含”及其动词变化以其非限制性意义使用，意指包括该词后的项目，但是不排除没有具体提到的项目。另外，用不定冠词“一个”或“一种”（“a”或“an”）提到要素时不排除存在多于一个所述要素的可能性，除非上下文明确需要存在一个并且只有一个所述要素。因此，不定冠词“一个”或“一种”通常意指至少一个。Wt.意指重量。
实施例1：
在健康的足月出生婴儿中进行了具有平行组设计的双盲、安慰剂对照的、随机的前瞻性研究，直到婴儿年龄达到1岁。测试组为：
组1：完全喂养配方物的婴儿，最迟在2个月后接受标准的基于未水解牛乳的配方物（N=41）。组2：完全母乳喂养至少4个月的婴儿（N=43）。
在出生后第16周收集粪便样品并储存在-20℃直至进一步进行分析。使用用于检测金属蛋白酶、丝氨酸蛋白酶和巯基蛋白酶的基于EnzCheck蛋白酶荧光的检测试剂盒（E6638,Invitrogen,Carlsbad,Ca,USA）测量了粪便的蛋白水解活性。将粪便样品在1×PBS中稀释1000×，以13.000rpm离心3分钟以除去大颗粒，将100μl上清液加入到100μl工作BODIPY酪蛋白（10μg BODIPY酪蛋白）中。在25℃下持续10分钟时间测量荧光增加。猪胰酶（Sigma,P1750）被用于制作校准曲线。为确定蛋白酶活性的来源，将特异性的丝氨酸蛋白酶抑制剂AEBSF（Sigma,A8456）以5mM的终浓度加入到每个分析中。使用BCA方法（Pierce）测定粪便上清液中的总蛋白质。粪便的蛋白水解活性表示为基于USP中胰酶活性的任意单位（AU），其为每克粪便蛋白质含量的活性的标准单位（根据美国药典）。用Mann-Whitney U检验进行统计。在母乳喂养组中，粪便的蛋白水解活性为每mg蛋白质313AU（SEM21），在食用标准婴儿配方物的组中，蛋白水解活性为每mg蛋白质406AU（SEM33）。p-值小于0.05。
所述蛋白水解活性主要源自丝氨酸蛋白酶（即胰腺酶类或由结肠微生物群产生），因为所述特异性的丝氨酸蛋白酶抑制剂AEBSF阻断了蛋白水解活性超过70%。
实施例2：动物实验
为研究体内的蛋白质消化，猪是第一选择，因为它们高度类似于人的消化生理学（Miller et al.1987,Annu Rev Nutr,7:361-82），并且可产生可比较的实际的回肠氮和氨基酸（AA）消化率（Deglaire et al.2009,Br J Nutr,102(12):1752-9,Rowan et al.1994,Br J Nutr,71(1):29-42）。另外，Moughan et al.的研究已表明，可将3周龄的小猪用作6月龄婴儿的模型（Moughan et al.1991,J Nutr,121(10):1570-4）。因此，在小猪模型中测试了发酵的婴儿配方物（IF）和标准婴儿配方物（IF）的AA消化率。根据肽补给方法（Rutherfurd et al.1998,J Dairy Sci,81(4):909-17），将水解的配方物（Nutrilon Pepti）用于校正内源的AA损失。
将6只年龄和体重匹配的雄性小猪（平均体重为4.9kg）从2周龄开始成组圈养。三周龄时，在禁食过夜后它们在回肠末端末梢部分放置T-插管，并从此被单独圈养。从第31天起所述猪接受如下的饮食：
饮食1：Lactofidus-1，一种市售的以商标名Gallia销售的婴儿乳配方物，包含100%的源自发酵乳的组合物。Lactofidus是通过用短双歧杆菌和嗜热链球菌发酵生产的。它每100g干重包含12.2g蛋白质，其为60重量%的酪蛋白和40重量%的乳清蛋白。pH为5.6。
饮食2：Nutrilon-2，一种以商标名Nutricia销售的标准的非发酵的追赶配方物，每100g干重包含未水解蛋白9.3g，其为50重量%的未水解乳清蛋白和50重量%的酪蛋白。pH为6.8。
饮食3：Pepti-2，一种以商标名Nutricia销售的IMF，每100g干重包含11.2g蛋白质，所述蛋白质的形式为100重量%的深度水解乳清蛋白。pH为6.4。
将所述发酵的、标准的和水解的粉末状IMF在去矿物质水（37℃）中分别稀释至21.0%、22.05%和21.45%的终干物质含量（蛋白质含量为2.46、2.05和2.55g/100ml）。将氧化铬加入到所述IMF粉剂中作为不可消化的标记物。直到第31天，所述小猪接受饮食1、2和3的1:1:1w/w/w混合物。
从第31天至第36天，所述小猪以根据表1的喂养方案的拉丁方设计接受饮食1、2或3。在7:00h、9:30h、14:00h和16:00h时喂猪。在第32、34和36天从8.00h到17.00h通过所述T插管将回肠消化物收集到小袋中，在充满时，将所述小袋立即储存在冰上。将所有消化物样品称重，测量pH并储存在-20℃直到进一步处理。对于酶活性测量，将子样品（2ml）离心（4℃，13.000g离心10分钟），将上清液分为小份并储存在-80℃。
表1:喂养方案
在冻干的消化物样品和饮食粉剂中分析了干物质（DM）（80℃下重量分析法）、氧化铬（Cr）（电感耦合等离子体质谱法）、粗蛋白质（CP）（Kjeldahl法，N×6.25）和氨基酸（AA）组成（6M HCL水解后进行HPLC）。
使用用于检测金属蛋白酶、丝氨酸蛋白酶和巯基蛋白酶的EnzCheck蛋白酶荧光检测试剂盒（E6638,Invitrogen,Carlsbad,Ca,USA）确定了回肠消化物中的总蛋白水解活性。将消化物用pH7.8的10mM Tris-HCl稀释750倍，并将100μl样品加入到100μl工作BODIPY酪蛋白（10μg BODIPY酪蛋白）中。在25℃持续10分钟时间测量荧光增加。将猪胰酶（Sigma,P1750）用于制作校准曲线。为确定蛋白酶活性的来源，将特异性的丝氨酸蛋白酶抑制剂AEBSF（Sigma,A8456）以5mM的终浓度加入到每个分析中。活性表示为任意单位（AU）（基于USP中的胰酶活性）。
通过使用Nα-苯甲酰基-L-精氨酸乙酯（BAEE,Sigma B4500）作为底物并在25℃、253nm下测量吸光度变化（根据制造商说明书）来测量胰蛋白酶活性。将牛胰蛋白酶（Sigma,T9201）用于制作校准曲线。活性表示为任意单位（AU）（基于U中的胰蛋白酶活性）。
通过使用Nα-苯甲酰基-L-酪氨酸乙酯（BTEE,Sigma B6125）作为底物并在25℃、256nm下测量吸光度变化来测量胰凝乳蛋白酶。将牛胰凝乳蛋白酶（Sigma,C3142）用于制作校准曲线。活性表示为任意单位（AU）（基于U中的胰凝乳蛋白酶活性）。
通过使用SucAla3-PNA（S4760,Sigma）作为底物来测量弹性蛋白酶活性，将猪弹性蛋白酶（E7885,Sigma）用于制作校准曲线。活性表示为任意单位（AU）（基于U中的弹性蛋白酶活性)。
用于计算AA消化率（单位为μg/g DMI）的方程：
使用单变量方差分析（GLM方法）分析所述结果。根据LSD检验，认为饮食之间的差异是显著的，p<0.05。
表2的结果示出回肠消化物的pH是相同的。摩尔渗透压浓度也是相同的。在水解配方物和发酵配方物中，粗蛋白质的摄入量最高。有趣的是，在食用发酵配方物的小猪中，回肠消化物中的总蛋白质的量以及基于蛋白质摄入的蛋白质相对量显著低于其他两组。因此，这种蛋白质向结肠的流动在食用发酵配方物的小猪中是最低的。表观的和实际的回肠粗蛋白质消化率在食用发酵配方物的小猪中比在食用标准配方物的组中高。表观的和实际的回肠氨基酸消化率在服用发酵配方物的小猪中比在服用标准配方物的组中高。这同样适用于大多数的单独氨基酸。实际的甘氨酸消化率差异最显著。这表明内源性蛋白质分泌的下降。内源的氨基酸流主要富含谷氨酸、苏氨酸、天冬氨酸、脯氨酸和丝氨酸。
表2.饮食摄入、回肠消化物特征和回肠AA消化率
x=未测定。
在同一行中带有不同字母(a-c)的值是有差异的（p<0.05）
表3.回肠的蛋白水解酶活性
NS=不显著，x=未测定。
在同一行中带有不同字母的(a-c)值是有差异的（p<0.05）
表3中的结果显示，与标准的非发酵配方物或水解的预消化IMF相比，在8小时的收集过程中分泌的蛋白水解活性的量在食用发酵婴儿配方物Lactofidus的小猪中最低。这是总蛋白水解活性以及胰蛋白酶和胰凝乳蛋白酶的情况。这是弹性蛋白酶活性的情况。当基于蛋白质摄入量时也观察到了这种效应。
所述蛋白水解活性主要源自丝氨酸蛋白酶（即胰腺酶类例如胰蛋白酶和胰凝乳蛋白酶），因为所述特异性的丝氨酸蛋白酶抑制剂AEBSF阻断了蛋白水解活性超过90%。因此，食用发酵配方物时进入结肠的蛋白水解活性的量较低，这使其更类似于母乳喂养婴儿的情形（见实施例1）。
惊奇地，当食用发酵配方物时表观的和实际的蛋白质消化率最高，即使形成了最低量的蛋白酶。这意味着消化效率（表示为摄入蛋白质/AU中的蛋白酶活性）较高。同样地，每克摄入蛋白质的蛋白水解活性的量较低，这表明消化活动降低。
实施例3：低蛋白质婴儿配方物
一种复原的婴儿配方物，其每100ml包含：
12.3g干物质，66kcal
1.19g蛋白质（1/1重量比的牛乳清蛋白/酪蛋白），以总热量计7.2%
7.76g碳水化合物（主要是乳糖）
3.36g脂肪（主要是植物脂肪）。
以干重计，该组合物的30%源自实施例2中所述的lactofidus-1。根据国际指标，所述组合物还包含维生素、矿物质、微量元素和其他微量营养素。
Claims (24)
1.一种方法，用于
a 降低消化活动，
b 提高蛋白质消化效率，
c 减少内源的蛋白质损失，
d 减少内源的蛋白酶分泌，和/或
e 减少进入结肠的蛋白质负荷
与不包含乳酸菌发酵的含蛋白质的组合物的营养组合物相比，
所述方法包括给予营养组合物，以所述营养组合物的干重计，所述营养组合物包含5-20重量%的蛋白质，并且以所述营养组合物的干重计，所述营养组合物包含至少10重量%的乳酸菌发酵的含蛋白质的组合物。
2.乳酸菌发酵的含蛋白质的组合物在制造用于促进肠道健康的营养组合物中的用途，所述促进肠道健康是通过
a 降低消化活动，
b 提高蛋白质消化效率
c 减少内源的蛋白质损失
d 减少内源的蛋白酶分泌，和/或
e 减少进入结肠的蛋白质负荷
与不包含乳酸菌发酵的含蛋白质的组合物的营养组合物相比，其中以所述营养组合物的干重计，所述营养组合物包含5-20重量%的蛋白质，并且以所述营养组合物的干重计，所述营养组合物包含至少10重量%的乳酸菌发酵的含蛋白质的组合物。
3.权利要求2的用途，其中所述肠道健康选自肠屏障功能增强、腹痛减少、预防和/或治疗肠道炎症、预防和/或治疗绞痛或痛性痉挛、预防和/或治疗腹部气胀、预防和/或治疗腹部膨胀以及预防和/或治疗尿布疹。
4.乳酸菌发酵的含蛋白质的组合物在制造用于预防和/或治疗尿布疹的营养组合物中的用途，其中以所述营养组合物的干重计，所述营养组合物包含5-20重量%的蛋白质，并且以所述营养组合物的干重计，所述营养组合物包含至少10重量%的乳酸菌发酵的含蛋白质的组合物。
5.前述权利要求任一项的用途或方法，其中以干重计，所述营养组合物包含0.10-1.5重量%的乳酸盐和乳酸之和。
6.权利要求5的用途或方法，其中以总乳酸和乳酸盐之和计，L-乳酸和L-乳酸盐之和为多于50重量%。
7.前述权利要求任一项的用途或方法，其中所述乳酸菌发酵的含蛋白质的组合物是由嗜热链球菌（Streptococcus thermophilus）和/或短双歧杆菌（Bifidobacterium breve.）发酵的。
8.前述权利要求任一项的用途或方法，其中发酵后将所述乳酸菌灭活。
9.前述权利要求任一项的用途或方法，其中所述蛋白质包含选自乳清蛋白和酪蛋白的蛋白质。
10.权利要求9的用途或方法，其中所述蛋白质包含20:80-80:20的重量比的乳清蛋白和酪蛋白。
11.前述权利要求任一项的用途或方法，其中所述营养组合物为液体。
12.权利要求11的用途或方法，其中所述液体营养组合物具有5.5-6.0的pH。
13.前述权利要求任一项的用途或方法，其中以所述营养组合物的总热量计，所述营养组合物包含提供5-15%的热量的蛋白质、提供35-60%的热量的消化性碳水化合物以及提供35-60%的热量的脂质。
14.前述权利要求任一项的用途或方法，用于为年龄为0-36个月，优选0-12个月的婴儿提供营养。
15.前述权利要求任一项的用途或方法，其中所述营养组合物选自婴儿配方物、追赶配方物、幼儿配方物以及成长乳。
16.前述权利要求任一项的用途或方法，其中所述内源性蛋白酶为丝氨酸蛋白酶，更优选为选自胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶和弹性蛋白酶的丝氨酸蛋白酶。
17.一种用于婴儿的营养组合物，包含：
a.蛋白质
i.以所述营养组合物的干重计，其量为5-20重量%，和
ii.以所述营养组合物的总热量计，其量为6-7.4%的热量，
b.脂质，以所述营养组合物的总热量计，其量为35-60%的热量，和
c.碳水化合物，以所述营养组合物的总热量计，其量为40-60%的热量，
其中以所述营养组合物的干重计，所述营养组合物包含至少10重量%的乳酸菌发酵的含蛋白质的组合物。
18.权利要求17的营养组合物，其中以干重计，所述营养组合物包含0.10-1.5重量%的乳酸盐和乳酸之和，其中以所述总乳酸和乳酸盐之和计，L-乳酸和L-乳酸盐之和多于50重量%。
19.权利要求17或18的营养组合物，其中所述乳酸菌发酵的含蛋白质的组合物是由嗜热链球菌和/或短双歧杆菌发酵的。
20.权利要求17-19任一项的营养组合物，其中发酵后将所述乳酸菌灭活。
21.权利要求17-20任一项的营养组合物，其为具有5.5-6.0的pH的液体。
22.权利要求17-21任一项的营养组合物，其中所述营养组合物选自婴儿配方物、追赶配方物、幼儿配方物以及成长乳，优选婴儿配方物。
23.权利要求17-22任一项的营养组合物，其中所述蛋白质包含20:80-80:20，更优选35:65-55:45的重量比的乳清蛋白和酪蛋白。
24.权利要求17-23任一项的营养组合物，用于权利要求1-16任一项的用途或方法。
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