CN103288831A - 一种合成手性二氢-6H-吲哚并[2,1-c][1,4]-苯并二氮杂卓-6-酮的方法 - Google Patents
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Abstract
一种铱催化不对称氢化合成手性二氢-6H-吲哚并[2，1-c][1，4]-苯并二氮杂卓-6-酮的方法，反应条件如下，温度：0-50℃；溶剂：二氯甲烷与甲苯的混合溶剂(V/V＝1∶2)；压力：13-50个大气压；底物和催化剂的比例是50/1；催化剂为(1，5-环辛二烯)氯化铱二聚体和双膦配体的配合物；用到的添加物：吗啡啉三氟醋酸盐或哌啶盐酸盐；对七元环状吲哚并[2，1-c][1，4]-苯并二氮杂卓-6-酮的氢化得到相应的手性二氢产物，其对映体过量可达到96％。本发明操作简单实用，原料制备容易，对映选择性好，收率高。
Description
技术领域
本发明涉及一种应用铱的均相体系高度对映选择性催化氢化吲哚并[2，1-c][1，4]-苯并二氮杂卓-6-酮合成手性二氢-吲哚并[2，1-c][1，4]-苯并二氮杂卓-6-酮的方法，具体地说是一种铱催化不对称氢化合成手性二氢-6H-吲哚并[2，1-c][1，4]-苯并二氮杂卓-6-酮的方法。
技术背景
吲哚并[2，1-c][1，4]-苯并二氮杂卓-6-酮是一类具有广泛的生理和药理活性的七元杂环化合物，它存在于一些天然产物和药物中间体中，具有很高的研究价值和应用前景。这类化合物具有多种潜在的生物活性，如：抗癌、消炎、镇静、安眠和抗神经过敏等特性。
目前，对于二氢-吲哚并[2，1-c][1，4]-苯并二氮杂卓-6-酮衍生物的合成研究报道得极少。2011年，中科院上海药物所的研究人员报道了一例银和金参与的多米诺反应合成含该结构的化合物(文献1：Zhou，Y.；Li，J.；Ji X.；Zhou，W.；Zhang，X.；Qian，W.；Jiang，H.；Liu，H.J.Org.Chem.2011，76，1239.)。然而，至今对于光学活性的二氢-吲哚并[2，1-c][1，4]-苯并二氮杂卓-6-酮的合成研究却没有文献报道。为了更好地研究这类化合物的结构活性关系(Structure-activity Relationship，SAR)，获得光学纯的七元环二氢-吲哚并[2，1-c][1，4]-苯并二氮杂卓-6-酮衍生物将具有重要意 义。
由于对资源意识的不断增强，高效、原子经济的合成方法一直是人们不断追求的目标。不对称氢化因具有催化剂的活性高、反应速度快、产物的分离方便、原子经济等优点，近年来取得了辉煌的成果(文献2：(a)Tang，W.；Zhang，X.Chem.Rve.2003，103，3029.(b)Fleury-Brégeot，N.；de la Fuente，V.；Castillón，S.；Claver，C.ChemCatChem，2010，2，1346.(c)Xie，J.-H.；Zhu，S.-F.；Zhou，Q.-L.Chem.Rev.2011，111，1713.(d)Zhou，Y.-G.Acc.Chem.Res.2007，40，1357.)。目前已有许多手性催化氢化体系在工业上获得了应用。由于环状亚胺的不对称氢化能够得到手性胺，因此，我们采用不对称催化氢化七元环亚胺吲哚并[2，1-c][1，4]-苯并二氮杂卓-6-酮的方法合成了手性二氢-吲哚并[2，1-c][1，4]-苯并二氮杂卓-6-酮。
发明内容
本发明的目的是提供一种应用铱催化的均相体系高度对映选择性催化氢化吲哚并[2，1-c][1，4]-苯并二氮杂卓-6-酮合成手性二氢-吲哚并[2，1-c][1，4]-苯并二氮杂卓-6-酮的方法。本发明操作简便实用，对映选择性好，产率高，且反应具有原子经济性，环境友好等优点。
为实现上述目的，本发明的技术方案如下：
一种铱催化不对称氢化合成手性二氢-吲哚并[2，1-c][1，4]-苯并二氮杂卓-6-酮的方法，反应式和条件如下，
式中：
温度：0-50℃；
溶剂：二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯中的一种或两种以上的混合；
氢气压力：13-50个大气压；
时间：20-24小时；
催化剂为(1，5-环辛二烯)氯化铱二聚体和双膦配体的配合物；
用到的添加物：吗啡啉三氟醋酸盐或哌啶盐酸盐；
所述R1为C1-C20的烷基基团、或环中含有N、O、S的5元或6元杂环基团和芳基基团中的一种取代基；
所述R2为H、C1-C20的烷基基团以及F、Cl、Br、甲基、甲氧基中的一种取代基；
所述R3为H、C1-C20的烷基基团以及F、Cl、Br、甲基、甲氧基中的一种取代基；
所述R4为H、C1-C20的烷基基团以及F、Cl、Br、甲基、甲氧基中的一种取代基或二种取代基或三种取代基或四种取代基。
采用吗啡啉三氟醋酸盐或哌啶盐酸盐作为添加物。其制备方法如下(参考文献：(a)Bugarin，A.；Jones，K，D.；Connell，B.T.Chem.Commun.2010，45，1715.)：氮气保护下，向Schlenk瓶中加入10毫摩尔的吗啡啉或哌啶，然后加入3毫升乙醚，将反应瓶置于冰浴中，在剧烈搅拌下，缓慢滴加10毫摩尔的三氟醋酸或浓盐酸(用4毫升乙醚稀释)。滴加完毕，撤去冰浴，在室温下搅拌2小时。用旋转蒸发仪旋干溶剂，并用油泵抽干得白色固体。
所述(1，5-环辛二烯)氯化铱二聚体和双膦配体的配合物是由铱的金属前体(1，5-环辛二烯)氯化铱二聚体([Ir(COD)Cl]2)和手性双膦配体在二氯甲烷与甲苯的混合溶剂(V/V＝1∶1-1∶3)中室温搅拌10-15分钟而成；(1，5-环辛二烯)氯化铱二聚体与手性双膦配体的摩尔比为1∶2.0-2.2，(1，5-环辛二烯)氯化铱于混合溶剂中的摩尔浓度为0.002-0.01mol/L。
所述手性双膦配体为(R，Sp)-JosiPhos，(R)-SynPhos，(R，R)-Me-DuPhos，(R)-MeO-Biphep，(R)-C4-TunePhos，(S，S，R)-C3*-TunePhos中的一种。
所述R1为环中含有N、O、S的5元或6元杂环基团，这些杂环基团是呋喃环、吡咯环、噻吩环、吡啶环中的一种；
所述R1为芳基基团，其为苯基或苯环上带有取代基的苯基；取代基为甲基、甲氧基、三氟甲基、F、Cl或Br中1、2、3、4或5种。
所述配合物摩尔量为氢化底物摩尔量的0.5％到2％。
所述溶剂用量为每0.125毫摩尔氢化底物用2到4毫升。
所述添加物用量为氢化底物用量的5mol％到20mol％。
所述反应式为对七元环的吲哚并[2，1-c][1，4]-苯并二氮杂卓-6-酮氢化得到相应的手性二氢吲哚并[2，1-c][1，4]-苯并二氮杂卓-6-酮，配体为(S，S，R)-C3*-TunePhos，溶剂为二氯甲烷与甲苯的混合溶剂(V/V＝1∶2)，温度为室温，氢气压力为50大气压所述结果最佳，对映体过量可达到96％。
本发明所获得的手性二氢-吲哚并[2，1-c][1，4]-苯并二氮杂卓-6-酮，其对映体过量在83-96％。
本发明具有以下优点：
1.反应活性和对映选择性高，反应完全，生成产物专一，核磁氢谱没有检测到副反应，使得能分离方便，能获得高的对映体过量纯品。
2.能得到各种类型的手性二氢-吲哚并[2，1-c][1，4]-苯并二氮杂卓-6-酮，例如长链烷烃或芳基取代基的七元环手性胺。
3.催化剂制备方便，反应操作简便、安全可靠。
4.氢化反应条件温和，室温就能反应。
5、比较传统的合成方法，此方法能用少量的手性催化剂得到大量手性二氢-吲哚并[2，1-c][1，4]-苯并二氮杂卓-6-酮，实现手性增值，而且还可以通过改变配体的构型而获得不同构型的手性胺。
具体实施方式
下面通过实施例详述本发明，但本发明并不限于下述的实施例。
实施例1：铱催化不对称氢化合成各种手性二氢-吲哚并[2，1-c][1，4]-苯并二氮杂卓-6-酮2
在一充满氮气的手套箱中，向装有(1，5-环辛二烯)氯化铱二聚体(0.0025毫摩尔，1.7毫克)和手性配体(S，S，R)-C3*-TunePhos(0.0055毫摩尔)的反应瓶中加入1mL混合溶剂(二氯甲烷和甲苯的体积比为1∶2)，室温搅拌10分钟，然后将制备好的催化剂用针管转移到另一装有原料吲哚并[2，2-c][1，4]-苯并二氮杂卓-6-酮1(0.125毫摩尔)和吗啡啉三氟醋酸盐(2.5毫克，0.0125毫摩尔)的反应瓶中，共用3mL混合溶剂(二氯甲烷和甲苯的体积比为1∶2)。将反应瓶放入一个不锈钢的高压釜中，通入氢气50个大气压，室温下反应24小时。慢慢释放氢气，用旋转蒸发仪除去溶剂后直接柱层析(淋洗剂石油醚和乙酸乙酯的体积比为50∶1-10∶1)分离得到纯的产物，反应式如下：
12-propyl-11，12-dihydro-6H-indolo[2，1-c][1，4]benzodiaze pin-6-one(2a)：yield：97％，90％ee，[α]20 D＝-79.6(c＝1.20， CHCl3).1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.45(dd，J＝28.0，8.2Hz，2H)，7.52(d，J＝7.5Hz，1H)，7.28(ddd，J＝23.4，13.8，7.4Hz，3H)，6.93(t，J＝7.6Hz，1H)，6.70(d，J＝8.0Hz，1H)，6.33(s，1H)，4.60(s，1H)，4.29(d，J＝6.1Hz，1H)，2.02(dd，J＝63.7，11.3Hz，2H)，1.66-1.33(m，2H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR (100MHz，CDCl3)：δ165.6，148.4，140.9，137.9，134.6，134.4，129.9，124.4，123.6，120.5，119.5，118.8，117.4，116.8，103.0，53.7，34.0，20.0，14.0.HPLC：Chiracel AD-H column，254nm，30℃，n-hexane/i-propanol＝60/40，flow＝0.8mL/min，retention time 7.8min(maj)and 17.5min.
12-phenethyl-11，12-dihydro-6H-indolo[2，1-c][1，4]benzodiazepin-6-one (2b)：yield：98％，83％ee，[α]20 D＝-51.5(c＝1.43，CHCl3).1H NMR (400MHz，CDCl3)：δ8.49(dd，J＝17.7，8.2Hz，2H)，7.56(d，J＝7.4Hz，1H)，7.42-7.22(m，6H)，7.17(d，J＝6.9Hz，2H)，6.96(t，J＝7.5Hz，1H)，6.59(d，J＝8.0Hz，1H)，6.37(s，1H)，4.62(s，1H)，4.33(s，1H)，2.76(d，J＝6.4Hz，2H)，2.55-2.20(m，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ165.5，147.9，140.5，140.4，137.9，134.5，134.4，129.8，128.9，128.5，126.6，124.4，123.7，120.6，119.5，118.9，117.5，116.8，103.3，53.5，33.2，32.9.HPLC：Chiracel AD-H column，254nm，30℃，n-hexane/i-propanol＝60/40，flow＝0.8mL/min，retention time 10.0min(maj)and 15.7min.
12-phenyl-11，12-dihydro-6H-indolo[2，1-c][1，4]benzodiaze pin-6-one(2c)：yield：98％，95％ee，[α]28 D＝-69.9(c＝0.92，CHCl3).1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.52(d，J＝8.2Hz，1H)，8.46(d，J＝8.4Hz，1H)，7.46(dt，J＝7.6，3.7Hz，5H)，7.39(d，J＝7.7Hz，1H)，7.37-7.26(m，2H)，7.21(dd，J＝14.4，7.0Hz，1H)，6.98(t，J＝7.6Hz，1H)，6.73(d，J＝8.1Hz，1H)，5.76(s，1H)，5.41(s，1H)，4.80(br，1H)；13C NMR(100MHz，δ165.3，149.3，141.2，138.9，138.5，134.9，134.3，129.6，129.3，129.2，128.3，124.7，123.8，120.7，120.2，119.1，117.7，117.2，106.9，60.0.HPLC：Chiracel AS-H column，254nm，30℃，n-hexane/i-propanol＝80/20，flow＝0.7mL/min，retention time 12.7 min and 14.5 min(maj).
12-m-tolyl-11，12-dihydro-6H-indolo [2，1-c][1，4]benzodiaz epin-6-one(2d)：yield：96％，94％ee，[α]28 D＝-89.8(c＝0.80，CHCl3).1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.58-8.41(m，2H)，7.45-7.16(m，8H)，7.04-6.95(m，1H)，6.74(d，J＝8.1Hz，1H)，5.78(s，1H)，5.38(s，1H)，4.80(br，1H)，2.42(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ165.4，149.4，141.4，139.2，138.8，138.5，134.9，134.3，129.9，129.6，129.2，129.0，125.3，124.7，123.8，120.7，120.2，119.0，117.7，117.2，106.9，60.1，21.7.HPLC：Chiracel AS-H column，254nm，30℃，n-hexane/i-propanol＝80/20，flow＝0.7mL/min，retention time 10.4 min and 11.8 min(maj).
12-p-tolyl-11，12-dihydro-6H-indolo[2，1-c][1，4]benzodiaz epin-6-one(2e)：yield：98％，94％ee，[α]28 D＝-95.1(c＝1.17，CHCl3).1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.54(dd，J＝8.3，1.4Hz，1H)，8.48(d，J＝8.3Hz，1H)，7.46-7.17(m，8H)，6.99(t，J＝7.6Hz，1H)，6.72(d，J＝8.1Hz，1H)，5.80(s，1H)，5.39(s，1H)，4.80(br，1H)，2.43(s，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ165.4，149.4，141.5，139.0，138.5，135.9，134.8，134.3，130.0，129.7，128.2，124.7，123.8，120.7，120.1，119.1，117.6，117.2，106.8，59.8，21.4.HPLC：Chiracel AS-H column，254nm，30℃，n-hexane/i-propanol＝80/20，flow＝0.7mL/min，retention time 11.5min and 13.8min(maj).
12-(4-fluorophenyl)-11，12-dihydro-6H-indolo[2，1-c][1，4]benzodiazepin-6-one(2f)：yield：98％，95％ee，[α]28 D＝-39.3(c＝1.43，CHCl3).1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.49(dd，J＝21.8，8.3Hz，2H)，7.44(dd，J＝14.1，7.8Hz，3H)，7.40-7.28(m，2H)，7.27-7.19(m，1H)，7.16(q，J＝8.2Hz，2H)，7.01(t，J＝7.7Hz，1H)，6.76(d，J＝8.1Hz，1H)，5.79(s，1H)，5.44(s，1H)，4.77(br，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ165.2，163.0(1JF-C＝247.1Hz)，148.9，140.8，138.5，134.9，134.7(4JF-C＝3.4Hz)，134.4，130.0(3JF-C＝8.1Hz)，129.5，124.8，123.9，120.7，120.4，119.1，117.8，117.3，116.3(2JF-C＝21.5Hz)，107.0，59.2.HPLC：Chiracel AS-H column，254nm，30℃，n-hexane/i-propanol ＝80/20，flow＝0.7mL/min，retention time 14.3min and 15.7min(maj).
12-(4-chlorophenyl)-11，12-dihydro-6H-indolo[2，1-c][1，4]benzodiazepin-6-one(2g)：yield：96％，94％ee，[α]28 D＝-36.5(c＝0.96，CHCl3).1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.50(dd，J＝16.9，8.4Hz，2H)，7.51-7.30(m，7H)，7.29-7.19(m，1H)，7.02(t，J＝7.2Hz，1H)，6.77(d，J＝8.3Hz，1H)，5.83(s，1H)，5.45(s，1H)，4.80(s，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ165.2，148.8，140.4，138.4，137.3，134.9，134.8，134.4，129.6，129.5，129.4，124.9，123.9，120.7，120.4，119.1，117.7，117.2，107.0，59.1.HPLC：Chiracel AS-H column，254nm，30℃，n-hexane/i-propanol＝80/20，flow＝0.7mL/min，retention time 14.9 min and 17.0 min(maj).
12-(4-bromophenyl)-11，12-dihydro-6H-indolo[2，1-c][1，4]benzodiazepin-6-one(2h)：yield：96％，95％ee，[α]28 D＝-38.1(c＝1.10，CHCl3).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.50(t，J＝9.8Hz，2H)，7.56(d，J＝7.0Hz，2H)，7.45(d，J＝7.1Hz，1H)，7.41-7.15(m，5H)，7.01(s，1H)，6.77(d，J＝7.6Hz，1H)，5.84(s，1H)，5.42(s，1H)，4.84(br，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ165.2，148.7，140.2，138.4，137.7，134.8，134.4，132.4，129.8，129.5，124.9，123.9，123.1，120.7，120.4，119.1，117.7，117.2，107.0，59.1.HPLC：Chiracel AS-H column，254nm，30℃， n-hexane/i-propanol＝80/20，flow＝0.7mL/min，retention time 15.7 min and 18.1min(maj).
2-methyl-12-phenyl-11，12-dihydro-6H-indolo[2，1-c][1，4]benzodiazepin-6-one(2i)：yield：98％，96％ee，[α]28 D＝-71.9(c＝1.17，CHCl3).1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.54(d，J＝8.2Hz，1H)，8.38(d，J＝8.5Hz，1H)，7.48(s，5H)，7.36(t，J＝7.4Hz，1H)，7.22-7.09(m，2H)，7.01(t，J＝7.5Hz，1H)，6.74(d，J＝8.1Hz，1H)，5.72(s，1H)，5.42(s，1H)，4.80(br，1H)，2.42(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ165.1，149.2，141.1，139.0，136.7，134.8，134.2，133.4，129.8，129.3，129.1，128.3，126.1，120.6，120.2，119.1，117.9，117.0，106.9，60.1，21.5.HPLC：Chiracel AS-H column，254nm，30℃，n-hexane/i-propanol＝95/5，flow ＝1.0mL/min，retention time 21.8min and 24.2min(maj).
3-fluoro-12-phenyl-11，12-dihydro-6H-indolo[2，1-c][1，4]benzodiazepin-6-one(2j)：yield：98％，96％ee，[α]28 D＝-67.7(c＝1.40，CHCl3).1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.52(d，J＝8.2Hz，1H)，8.24(d，J＝10.8Hz，1H)，7.49(s，5H)，7.38(t，J＝7.4Hz，1H)，7.34-7.28(m，1H)，7.06-6.91(m，2H)，6.76(d，J＝8.1Hz，1H)，5.74(s，1H)，5.41(s，1H)，4.82(br，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ165.3，161.0(1JF-C＝238.2Hz)，149.4，141.7，138.7，134.9，134.5，129.4，129.3，128.3，125.8，121.1 (3JF-C＝9.9Hz)，120.4，119.1，117.4，112.0(2JF-C＝24.0Hz)，106.5，104.7(2JF-C＝28.7Hz)，60.0.HPLC：Chiracel AS-H column，254nm，30℃，n-hexane/i-propanol＝80/20，flow＝0.7mL/min，retention time 12.2min and 15.9min(maj).
产率为分离收率，产物的对映体过量用手性液相色谱测定，见表1。
表1.铱催化不对称氢化合成各种手性二氢-6H-吲哚并[2，1-c][1，4]-苯并二氮杂卓-6-酮2
aPiperidine-HCl(10mol％)as additive，DCM as solvent.
本发明对七元环状亚胺吲哚并[2，1-c][1，4]-苯并二氮杂卓-6-酮的氢化得到相应的手性二氢-6H-吲哚并[2，1-c][1，4]-苯并二氮杂卓-6-酮，其对映体过量可达到96％。本发明操作简便实用，对映选择性高，产率好，且反应具有原子经济性，对环境友好。
Claims (9)
1.一种合成手性二氢-6H-吲哚并[2，1-c][1，4]-苯并二氮杂卓-6-酮的方法，其特征在于：反应式和条件如下，
式中：
温度：0-50℃；
溶剂：二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯中的一种或两种以上的混合；
氢气压力：13-50个大气压；
时间：20-24小时；
催化剂为(1，5-环辛二烯)氯化铱二聚体和双膦配体的配合物；
用到的添加物：吗啡啉三氟醋酸盐或哌啶盐酸盐；
所述R1为C1-C20的烷基基团、或环中含有N、O、S的5元或6元杂环基团和芳基基团中的一种取代基；
所述R2为H、C1-C20的烷基基团以及F、Cl、Br、甲基、甲氧基中的一种取代基；
所述R3为H、C1-C20的烷基基团以及F、Cl、Br、甲基、甲氧基中的一种取代基；
所述R4为H、C1-C20的烷基基团以及F、Cl、Br、甲基、甲氧基中的一种取代基或二种取代基或三种取代基或四种取代基。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述(1，5-环辛二烯)氯化铱二聚体和双膦配体的配合物是由铱的金属前体(1，5-环辛二烯)氯化铱二聚体([Ir(COD)Cl]2)和手性双膦配体在二氯甲烷与甲苯的混合溶剂(V/V＝1∶1-1∶3)中室温搅拌10-15分钟而成；(1，5-环辛二烯)氯化铱二聚体与手性双膦配体的摩尔比为1∶2.0-2.2，(1，5-环辛二烯)氯化铱于混合溶剂中的摩尔浓度为0.002-0.01mol/L。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述手性双膦配体为(R，Sp)-JosiPhos，(R)-SynPhos，(R，R)-Me-DuPhos，(R)-MeO-BiPhep，(R)-C4-TunePhos，(S，S，R)-C3*-TunePhos中的一种。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于：
所述R1为环中含有N、O、S的5元或6元杂环基团，这些杂环基团是呋喃环、吡咯环、噻吩环、吡啶环中的一种。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述R1为芳基基团，其为苯基或苯环上带有取代基的苯基；取代基为甲基、甲氧基、三氟甲基、F、Cl或Br中1、2、3、4或5种。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于：以(1，5-环辛二烯)氯化铱二聚体计，所述配合物摩尔量为氢化底物摩尔量的0.5％到2％。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述溶剂用量为每0.125毫摩尔氢化底物用2到4毫升。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述添加物用量为氢化底物用量的5mol％到20mol％。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述反应式为对七元环的吲哚并[2，1-c][1，4]-苯并二氮杂卓-6-酮氢化得到相应的手性二氢吲哚并[2，1-c][1，4]-苯并二氮杂卓-6-酮，配体为(S，S，R)-C3*-TunePhos，溶剂为二氯甲烷与甲苯的混合溶剂(V/V＝1∶2)，温度为室温，氢气压力为50大气压所述结果最佳，对映体过量可达到96％。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C05 | Deemed withdrawal (patent law before 1993) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20130911 |