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CN103288721A - (4-(4-[6-(三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-含n杂芳基]-苯基)-环己基)-乙酸衍生物及其药学用途 - Google Patents

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CN103288721A
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acetic acid
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Y-S·郭
刘文明
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Abstract

(4-(4-[6-(三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-含N杂芳基]-苯基)-环己基)-乙酸衍生物及其药学用途本发明提供了如下结构的有机化合物；A-L1-B-C-D-L2-E它们用于治疗或预防与动物、特别是人的DGAT1活性相关的病症或障碍。

Description

(4-(4-[6-(三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-含N杂芳基]-苯基)-环己基)-乙酸衍生物及其药学用途
本申请是中国专利申请200780012064.1的分案申请，原申请的申请日是2007年3月28日，发明名称是“新化合物”。 
发明背景
肥胖可以被视为在能量输入超过能量输出时产生的能量平衡障碍，其中大部分过量的卡路里转化成甘油三酯类并且储存在脂肪组织中。目前批准用于治疗肥胖的药物主要通过经抑制食欲或干扰脂质在小肠中吸收减少能量输入以恢复能量平衡。由于全世界肥胖发生率的快速增加和目前的医学疗法缺乏有效性，所以需要用于肥胖的新的药理学疗法。 
一种潜在的治疗策略包括抑制甘油三酯合成。尽管甘油三酯类为正常生理所必需的，但是过量的甘油三酯蓄积导致肥胖，且特别地当它出现在非脂肪组织中时与胰岛素抵抗相关。DGAT为催化三酰甘油生物合成中的最终步骤的酶。DGAT催化1，2-二酰基甘油与脂肪酰基酰基-CoA偶联而产生辅酶A和三酰甘油。已经鉴定了展示出DGAT活性的两种酶：DGAT1(酰基coA-二酰甘油酰基转移酶1，参见Cases等，Proc.Natl.Acad.Sci.95：13018-13023，1998)和DGAT2(酰基coA-二酰甘油酰基转移酶2，参见Cases等，J.Biol.Chem.276：38870-38876，2001)。DGAT1和DGAT2不共有明显的蛋白质序列同源性。重要的是，DGAT1剔除小鼠可防止脂肪膳食诱导的体重增加和胰岛素抵抗(Smith等，Nature Genetics 25：87-90，2000)。DGAT1剔除小鼠表型提示DGAT1抑制剂具有治疗肥胖和肥胖-相关并发症的应用。 
WO2006113919公开了具有DGAT抑制活性的芳基烷基酸衍生物。 
WO2006044775公开了具有DGAT抑制活性的联苯-4-基-羰基氨基酸衍生物。 
WO2006134317公开了具有DGAT抑制剂活性的噁二唑酰胺衍生物。 
WO2006082952公开了具有DGAT抑制剂活性的酰胺衍生物。 
WO2006082010公开了具有DGAT抑制剂活性的化合物。 
WO 2006/019020A1和WO 2006/004200A1公开了具有DGAT抑制活性的脲酰胺衍生物。 
WO 2005/044250A1公开了具有DGAT抑制活性的磺酰胺化合物。 
WO 2005/013907A2公开了具有DGAT抑制活性的吡咯并[1，2-b]衍生物。 
WO 2005/072740A2公开了具有DGAT抑制活性的化合物。 
JP 2005/206492A2公开了具有DGAT抑制活性的磺酰胺化合物。 
JP 2004/067635A2公开了具有DGAT抑制活性的膦酸二酯类。 
US 2004/0224997A1公开了具有DGAT1抑制活性的芳基烷基酸衍生物。 
WO 2004/04775A2公开了具有DGAT抑制活性的稠合双环含氮杂环。 
US 2005/0101660A1公开了具有DGAT抑制活性的二苯并-对-二噁烷衍生物。 
EP 0573696A1公开了具有聚集抑制活性的一般结构R1NH-X1-X2-X3-Y1-Y1-Y3-Y4-E的杂联芳衍生物。 
US 2005/0143422A1涉及用作金属蛋白酶抑制剂的联芳磺酰胺类及其用途。 
WO 00/25780涉及用作IMPDH抑制剂的一般结构X-N(R)-B-D的胺化合物及其用途。 
WO 01/42241涉及具有细胞因子抑制活性的取代的哒嗪化合物。 
WO 02/055484A1涉及通式R1-X1-Y-X2-A-B-X3-N(-X4-R2)-Z-Ar的化合物，其中A和B表示5或6元芳族环。该化合物可以用作血脂抑制剂。 
WO 02/085891A1涉及用于治疗β-3肾上腺素能受体介导的病症的2，6-取代的色满衍生物。 
WO 02/11724A2涉及包含可以用于预防缺血性细胞死亡的2-吡啶胺类的药物组合物。 
WO 03/062215A1涉及用于抑制一种或多种蛋白激酶活性的噻-/噁-/吡唑类。 
WO 2004/000788A1涉及用作丝氨酸蛋白酶抑制剂的脲基取代的苯胺化合物。 
WO 2004/032882A2涉及用于治疗与不适当的蛋白激酶活性相关的疾病的噁唑衍生物。 
WO 2004/041810A1涉及用于治疗蛋白激酶介导的障碍的含氮杂芳基化合物。 
WO 2004/046133A1涉及用作治疗疼痛的VR-1拮抗剂的氨基-杂环。 
WO 2004/089286A2涉及用于治疗与异常酪氨酸激酶活性相关的障碍的含氮杂芳基化合物。 
WO 2004/110350A2涉及一般结构(A)-LA-(B)-LB-(C)-LC-(D)的化合物，其中A、B、C和D表示芳基/杂芳基部分。这些化合物用于治疗神经变性疾病。 
WO 2005/012295A1涉及用于治疗糖尿病的取代的噻唑苯并异噻唑二氧代衍生物。 
WO 2005/016862A1涉及具有抑制前列腺素产生活性的取代的芳基链烷酸衍生物。 
WO 2005/085227A1涉及用作PKB/AKT激酶活性抑制剂并且用于治疗癌症和关节炎的吡啶化合物。 
WO 2005/100344A1涉及包含取代的哒嗪和嘧啶部分的化合物。这些化合物用于抑制丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶活性。 
WO 2005/116003A2涉及用于治疗糖尿病的取代的噁唑并苯并异噻唑二氧化物衍生物。 
WO 98/46574涉及用作抗惊厥药的哒嗪和酞嗪衍生物。 
WO 99/24404涉及用作抗炎药的取代的吡啶化合物。 
发明概述
本发明提供了用于治疗或预防与动物，特别是人的DGAT1活性相关的病症或障碍的衍生物。 
本发明提供的化合物具有如下结构： 
A-L1-B-C-D-L2-E 
其中 
-A为取代或未被取代的烷基，环烷基，芳基或杂环基， 
-L1选自： 
＊胺基-NH- 
＊式-N(CH3)-、-CH2-NH-或 
-CH2-CH2-NH-的取代胺基 
＊酰胺基-C(O)-NH-， 
＊磺酰氨基-S(O)2-NH-，或 
＊脲基-NHC(O)-NH-， 
-B为取代或未被取代的单环5或6元二价杂芳基， 
-C-D选自如下环状结构： 
＊C-D共同为取代或未被取代的二价联苯基， 
＊C为取代或未被取代的二价苯基且D为单键， 
＊C为取代或未被取代的二价苯基，且D为选自饱和或不饱和二价环烷基或饱和或不饱和二价杂环烷基的取代或未被取代的二价非芳族单环， 
＊C-D共同为螺残基，其中 
·第一种环成分为苯并-稠合的环成分，其中与苯基部分稠合的环为5或6元环，其任选包含一个或多个杂原子，所述的第一种环成分通过其苯基部分与部分B连接，并且 
·第二种环成分为与L2连接的环烷基或环亚烷基残基， 
-L2选自： 
＊单键， 
＊具有如下结构的二价残基： 
-[R1]a-[R2]b-[C(O)]c-[N(R3)]d-[R4]e-[R5]f- 
其中 
a为0或1， 
b为0或1， 
c为0或1， 
d为0或1， 
e为0或1， 
f为0或1， 
条件是如果d＝1，那么(a+b+c+d+e+f)＞0，且c＝1，R1、R2、R4和R5，可以相同或不同，它们为取代或未被取代的二价烷基、环烷基、链烯基、炔基、亚烷基、芳基或杂环基残基， 
R3为H或烃基，或R3和R4与连接它们的氮原子共同构成5或6元杂环烷基， 
条件是如果c＝1和d＝e＝f＝0，那么R1和R2不都是烷基， 
并且羰基碳原子与部分E连接， 
＊通过双键与部分D连接的亚烷基，并且 
-E选自： 
＊磺酸基及其衍生物， 
＊羧基及其衍生物，其中羧基碳原子与L2连接， 
＊膦酸基及其衍生物， 
＊α-酮基羟基烷基， 
＊羟基烷基，其中与羟基键合的碳原子进一步被一个或两个三氟甲基取代， 
＊在环上具有至少两个杂原子和至少一个碳原子的取代或未被取代的5元杂环基残基，其中 
·环的至少一个碳原子与两个杂原子键合； 
·键合环碳原子的杂原子中的至少一个为环的成员； 
·和键合环碳原子的杂原子中的至少一个或环杂原子中的 
至少一个具有氢原子； 
条件是 
-如果部分D为单键，那么L2不为单键或二价烷基， 
-如果部分D为未被取代的二价苯基和E为羧酸或其衍生物，那么L2不为单键， 
-如果L2包含酰胺基团，那么E不为羧酰胺基， 
-如果D为单键且L2为-N(CH3)-C(O)-基团，那么E不为-COOH，其中羰基碳原子与部分E连接， 
-如果部分E为吡啶基-1，2，4-三唑基，那么L2不为二价N-甲基哌啶基， 
-当C为取代或未被取代的二价苯基且D为单键时，L2不为-C(O)-[R4]e-[R5]f-。 
除非另作陈述，否则上述式中提供的化合物的含义包括其所有的药学可接受的盐、前体药物、立体异构体、晶型或多晶型物。 
本发明还提供了包含如上述定义的化合物和药学可接受的载体或赋形剂的药物组合物。 
本发明还提供了治疗或预防与哺乳动物，特别是人的DGAT1活性相关的病症或障碍的方法。 
因此，本发明还提供了治疗或预防与哺乳动物DGAT1活性相关的病症或障碍的方法，该方法包括对有此需要的哺乳动物施用治疗有效量的本发明化合物。优选所述的障碍选自如下：代谢性障碍，诸如肥胖、糖尿病、神经性厌食、食欲亢进、恶病质、X综合征、胰岛素抵抗、低血糖症、高血糖症、高尿酸血症、超高胰岛素血症、高胆固醇血症、高脂血症、血脂异常、混合型血脂异常、高甘油三酯血症和非酒精性脂肪肝病；心血管疾病，诸如动脉粥样硬化、动脉硬化、急性心力衰竭、充血性心力衰竭、冠状动脉疾病、心肌病、心肌梗死、心绞痛、高血压、低血压、中风、局部缺血、缺血再灌注损伤、动脉瘤、再狭窄和血管狭窄；肿瘤病，诸如实体瘤、皮肤癌、黑素瘤、淋巴瘤和内皮癌，例如乳腺癌、肺癌、结肠直肠癌、 胃癌，其它胃肠道癌症(例如食道癌和胰腺癌)、前列腺癌、肾癌、肝癌、膀胱癌、宫颈癌、子宫癌、睾丸癌和卵巢癌；皮肤病症，诸如寻常痤疮。在另一个方面，本发明提供了使用本发明化合物或组合物作为食欲抑制药的方法。 
本发明还提供了具有如下结构的化合物或其前体药物或药学上可接受的盐在制备治疗DGAT1相关障碍的药物中的用途： 
A-L1-B-C-D-L2-E 
其中 
-A为取代或未被取代的烷基、环烷基、芳基或杂环基， 
-L1选自： 
＊胺基-NH- 
＊式-N(CH3)-、-CH2-NH-或 
-CH2-CH2-NH-的取代胺基 
＊酰胺基-C(O)-NH-， 
＊磺酰氨基-S(O)2-NH-，或 
＊脲-NHC(O)-NH-， 
-B为取代或未被取代的单环5或6元二价杂芳基， 
-C-D选自如下环状结构： 
＊C-D共同为取代或未被取代的二价联苯基， 
＊C为取代或未被取代的二价苯基且D为单键， 
＊C为取代或未被取代的二价苯基，且D为选自饱和或不饱和二价环烷基或饱和或不饱和二价杂环烷基的取代或未被取代的二价非芳族单环， 
＊C-D共同为螺残基，其中 
·第一种环成分为苯并-稠合的环成分，其中与苯基部分稠合的环为5或6元环，其任选包含一个或多个杂原子，所述的第一种环成分通过其苯基部分与部分B连接，并且 
·第二种环成分为与L2连接的环烷基或环亚烷基残基， 
-L2选自： 
＊单键， 
＊具有如下结构的二价残基： 
-[R1]a-[R2]b-[C(O)]c-[N(R3)]d-[R4]e-[R5]f- 
其中 
a为0或1， 
b为0或1， 
c为0或1， 
d为0或1， 
e为0或1， 
f为0或1， 
条件是如果d＝1，那么(a+b+c+d+e+f)＞0，且c＝1，R1、R2、R4和R5可以相同或不同，它们为取代或未被取代的二价烷基、环烷基、链烯基、炔基、亚烷基、芳基或杂环基残基， 
R3为H或烃基，或R3和R4与连接它们的氮原子共同构成5或6元杂环烷基， 
＊通过双键与部分D连接的亚烷基，并且 
-E选自： 
＊磺酸基及其衍生物， 
＊羧基及其衍生物，其中羧基碳原子与L2连接， 
＊膦酸基及其衍生物， 
＊α-酮基羟基烷基， 
＊羟基烷基，其中与羟基键合的碳原子进一步被一个或两个三氟甲基取代， 
＊在环上具有至少两个杂原子和至少一个碳原子的取代或未被取代的5元杂环基残基，其中 
·环的至少一个碳原子与两个杂原子键合； 
·键合环碳原子的杂原子中的至少一个为环的成员； 
·和键合环碳原子的杂原子中的至少一个或环杂原子中的至少一个具有氢原子。 
治疗或预防上述DGAT1相关障碍或病症由对有此需要的个体施用治疗有效量的本发明所述的化合物组成。治疗还可以包括与额外的治疗剂共同施用。 
发明详述
下述为用于描述本发明化合物的各种术语的定义。除非在具体实例中各自或较大基团的组成部分另有限定，否则这些定义适用于在本说明书上下文中使用它们时的术语。例如，其中某些基团的连接点限于该基团内的具体原子上。 
术语″取代或未被取代的烷基″意指具有1-20个碳原子，优选1-10个碳原子的包含0-3个取代基的直链或支链烃基。典型的未被取代的烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基等。取代的烷基包括，但不限于被如下基团中的一个或多个取代的烷基：卤素、羟基、烷酰基、烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氧基、烷酰基氧基、硫醇基、烷硫基、烷基硫羰基、烷基磺酰基、氨磺酰基、磺酰氨基、氨基甲酰基、氰基、羧基、酰基、芳基、链烯基、炔基、芳烷基、芳烷酰基、芳烷硫基、芳基磺酰基、芳硫基、芳酰基、芳酰基氧基、芳基氧基羰基、芳烷氧基、胍基，任选取代的氨基、杂环基。 
术语″低级烷基″意指如上所述的那些具有1-7、优选2-4个碳原子的烷基。 
术语″卤素(halogen)″或″卤素(halo)″意指氟、氯、溴和碘。 
术语″链烯基″意指上述烷基中的任意种，它们具有至少两个碳原子并且进一步在连接点上包含碳-碳双键。优选具有2-4个碳原子的基团。 
术语″炔基″意指上述烷基中的任意种，它们具有至少两个碳原子并且进一步在连接点上包含碳-碳三键。优选具有2-4个碳原子的基团。 
术语″亚烷基″意指通过单键连接的4-6个碳原子的单键桥，例如-(CH2)x-，其中x为4-6，它可以被一个或多个杂原子打断，所述的杂原子选自O、S、S(O)、S(O)2或NR，其中R可以为氢、烷基、环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、酰基、氨基甲酰基、磺酰基、烷氧基羰基、芳基氧基羰基或芳烷氧基羰基等；并且该亚烷基可以进一步被一个或多个选自任选取代的烷基、环烷基、芳基、杂环基、氧代、卤素、羟基、羧基、烷氧基、烷氧基羰基等的取代基取代。 
术语″环烷基″意指3-12个碳原子的任选取代的单环、双环或三环烃基，它们各自可以包含一个或多个碳-碳双键，或该环烷基可以被一个或多个取代基取代，诸如烷基、卤素、氧代、羟基、烷氧基、烷酰基、酰基氨基、氨基甲酰基、烷基氨基、二烷基氨基、硫醇基、烷硫基、氰基、羧基、烷氧基羰基、磺酰基、磺酰氨基、氨磺酰基、杂环基等。 
术语″羧酰胺″意指-C(O)-NHRα，其中Rα选自氢、C1-C8烷基、环烷基、取代或未被取代的芳基、取代或未被取代的杂环基，并且羧酰胺优选为-C(O)-NH2。 
典型单环烃基包括，但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基和环己烯基等。 
典型双环烃基包括冰片基、吲哚基、六氢吲哚基、四氢萘基、十氢萘基、双环[2.1.1]己基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.1]庚烯基、6，6-二甲基双环[3.1.1]庚基、2，6，6-三甲基双环[3.1.1]庚基、双环[2.2.2]辛基等。 
典型三环烃基包括金刚烷基等。 
术语″烷氧基″意指烷基-O-。 
术语″烷酰基″意指烷基-C(O)-。 
术语″烷酰基氧基″意指烷基-C(O)-O-。 
术语″烷基氨基″和″二烷氨基″分别意指烷基-NH-和(烷基)2N-。 
术语″烷酰基氨基″意指烷基-C(O)-NH-。 
术语″烷硫基″意指烷基-S-。 
术语″烷基硫羰基″意指烷基-S(O)-。 
术语″烷基磺酰基″意指烷基-S(O)2-。 
术语″烷氧基羰基″意指烷基-O-C(O)-。 
术语″烷氧基羰基氧基″意指烷基-O-C(O)O-。 
术语″氨基甲酰基″意指H2NC(O)-、烷基-NHC(O)-、(烷基)2NC(O)-、芳基-NHC(O)-、烷基(芳基)-NC(O)-、杂芳基-NHC(O)-、烷基(杂芳基)-NC(O)-、芳烷基-NHC(O)-、烷基(芳烷基)-NC(O)-等。 
术语″氨磺酰基″意指H2NS(O)2-、烷基-NHS(O)2-、(烷基)2NS(O)2-、芳基-NHS(O)2、烷基(芳基)-NS(O)2-、(芳基)2NS(O)2-、杂芳基-NHS(O)2-、芳烷基-NHS(O)2-、杂芳烷基-NHS(O)2-等。 
术语″磺酰氨基″意指烷基-S(O)2-NH-、芳基-S(O)2-NH-、芳烷基-S(O)2-NH-、杂芳基-S(O)2-NH-、杂芳烷基-S(O)2-NH-、烷基-S(O)2-N(烷基)-、芳基-S(O)2-N(烷基)-、芳烷基-S(O)2-N(烷基)-、杂芳基-S(O)2-N(烷基)-、杂芳烷基-S(O)2-N(烷基)-等。 
术语″磺酰基″意指烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳烷基磺酰基、杂芳烷基磺酰基等。 
术语“任选取代的氨基”意指可以任选被取代基取代的伯或仲氨基，所述的取代基诸如酰基、磺酰基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、芳基氧基羰基、杂芳基氧基羰基、芳烷氧基羰基、杂芳烷氧基羰基、氨基甲酰基等。 
术语“芳基”意指在环部分上具有6-12个碳原子的单环或双环芳香烃基，诸如苯基、联苯、萘基和四氢萘基，它们各自可以任选被1-4个取代基取代，诸如任选取代的烷基、三氟甲基、环烷基、卤素、羟基、烷氧基、酰基、烷酰基氧基、芳基氧基、任选取代的氨基、硫醇基、烷硫基、芳硫基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基硫羰基、磺酰基、磺酰氨基、杂环基等。 
术语“单环芳基”意指如芳基中所述的任选取代的苯基。 
术语“芳烷基”意指通过烷基直接键合的芳基，诸如苄基。 
术语“芳烷酰基”意指芳烷基-C(O)-。 
术语“芳烷硫基”意指芳烷基-S-。 
术语“芳烷氧基”意指通过烷氧基直接键合的芳基。 
术语“芳基磺酰基”意指芳基-S(O)2-。 
术语“芳硫基”意指芳基-S-。 
术语“芳酰基”意指芳基-C(O)-。 
术语“芳酰基氧基”意指芳基-C(O)-O-。 
术语“芳酰基氨基”意指芳基-C(O)-NH-。 
术语“芳氧基羰基”意指芳基-O-C(O)-。 
术语“杂环基”或“杂环”意指任选取代的完全饱和或不饱和的芳族或非芳族环状基团，例如为4-7元单环，7-12元双环或10-15元三环环系，它在至少一个含碳原子的环上具有至少一个杂原子。含杂原子的杂环基的每个环可以具有1、2或3个选自氮、氧和硫原子的杂原子，其中氮和硫杂原子还可以任选被氧化。杂环基可以连接在杂原子或碳原子上。 
典型单环杂环基包括吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氧杂环丁烷基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、三唑基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代吖庚因基、吖庚因基、4-哌啶酮基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫杂吗啉基、硫杂吗啉基亚砜、硫杂吗啉基砜、1，3-二氧戊环和四氢-1，1-二氧代噻吩基、1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基等。 
典型双环杂环基包括吲哚基、二氢吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁嗪基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、苯并噻嗪基、奎宁环基、喹啉基、四氢喹啉基、十氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、十氢异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(诸如呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，2-b]-吡啶基)或呋喃并[2，3-b]吡啶基)、二氢异吲哚基、 1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基、二氢喹唑啉基(诸如3，4-二氢-4-氧代-喹唑啉基)、酞嗪基等。 
典型的三环杂环基包括咔唑基、二苯并吖庚因基、二噻吩并吖庚因基、苯并吲哚基、菲咯啉基、吖啶基、菲啶基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、呫吨基、咔啉基等。 
术语“杂环基”包括取代的杂环基。取代的杂环基意指被1、2或3个取代基取代的杂环基。典型的取代基包括，但不限于如下： 
(a)任选取代的烷基； 
(b)羟基(或被保护的羟基)； 
(c)卤素； 
(d)氧代，即＝O； 
(e)任选取代的氨基； 
(f)烷氧基； 
(g)环烷基； 
(h)羧基； 
(i)杂环氧基； 
(j)烷氧基羰基，诸如未被取代的低级烷氧基羰基； 
(k)巯基； 
(l)硝基； 
(m)氰基； 
(n)氨磺酰基； 
(o)烷酰基氧基； 
(p)芳酰基氧基； 
(q)芳硫基； 
(r)芳氧基； 
(s)烷硫基； 
(t)甲酰基； 
(u)氨基甲酰基； 
(v)芳烷基；或 
(w)任选被烷基、环烷基、烷氧基、羟基、氨基、酰基氨基、烷基氨基、二烷基氨基或卤素取代的芳基。 
术语“杂环氧基”表示通过氧桥键合的杂环基。 
术语“饱和或不饱和的杂环烷基”或“杂环烷基”意指如上所述的非芳族杂环或杂环基。 
术语“杂芳基”意指芳族杂环，例如单环或双环芳基，诸如吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡啶基N-氧化物、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基等，它们任选被例如低级烷基、低级烷氧基或卤素取代。 
术语“杂芳基磺酰基”意指杂芳基-S(O)2-。 
术语“杂芳酰基”意指杂芳基-C(O)-。 
术语“杂芳酰基氨基”意指杂芳基-C(O)NH-。 
术语“杂芳烷基”意指通过烷基键合的杂芳基。 
术语“杂芳烷酰基”意指杂芳烷基-C(O)-。 
术语“杂芳烷酰基氨基”意指杂芳烷基-C(O)NH-。 
术语“酰基”意指烷酰基、芳酰基、杂芳酰基、芳烷酰基、杂芳烷酰基等。 
术语“酰基氨基”意指烷酰基氨基、芳酰基氨基、杂芳酰基氨基、芳烷酰基氨基、杂芳烷酰基氨基等。 
术语“二价”意指与至少两个残基连接并且任选具有额外的取代基的残基。作为实例，在本发明上下文中的表达方式“取代或未被取代的二价苯基残基”被视为与表达方式“取代或未被取代的亚苯基残基”等同。 
本发明提供了具有如下结构的化合物 
A-L1-B-C-D-L2-E 
及其药学上可接受的盐和前体药物，其中 
-A为取代或未被取代的烷基、环烷基、芳基或杂环基， 
-L1选自： 
＊胺基-NH- 
＊式-N(CH3)-、-CH2-NH-或 
-CH2-CH2-NH-的取代胺基 
＊酰胺基-C(O)-NH-， 
＊磺酰胺基-S(O)2-NH-，或 
＊脲基-NHC(O)-NH-， 
-B为取代或未被取代的单环5或6元二价杂芳基， 
-C-D选自如下环状结构： 
＊C-D共同为取代或未被取代的二价联苯基， 
＊C为取代或未被取代的二价苯基且D为单键， 
＊C为取代或未被取代的二价苯基，且D为选自饱和或不饱和二价环烷基或饱和或不饱和二价杂环烷基的取代或未被取代的二价非芳族单环， 
＊C-D共同为螺残基，其中 
·第一种环成分为苯并-稠合的环成分，其中与苯基部分稠合的环为5或6元环，其任选包含一个或多个杂原子，所述的第一种环成分通过其苯基部分与部分B连接，并且 
·第二种环成分为与L2连接的环烷基或环亚烷基残基， 
-L2选自： 
＊单键， 
＊具有如下结构的二价残基： 
-[R1]a-[R2]b-[C(O)]c-[N(R3)]d-[R4]e-[R5]f- 
其中 
a为0或1， 
b为0或1， 
c为0或1， 
d为0或1， 
e为0或1， 
f为0或1， 
条件是如果d＝1，那么(a+b+c+d+e+f)＞0，并且c＝1，R1、R2、R4和R5，可以相同或不同，它们为取代或未被取代的二价烷基、环烷基、链烯基、炔基、亚烷基、芳基或杂环基残基， 
R3为H或烃基，或R3和R4与连接它们的氮原子共同构成5或6元杂环烷基， 
条件是如果c＝1和d＝e＝f＝0和羰基碳原子与部分E连接，那么R1和R2不都是烷基 
＊通过双键与部分D连接的亚烷基，并且 
-E选自： 
＊磺酸基及其衍生物， 
＊羧基及其衍生物，其中羧基碳原子与L2连接， 
＊膦酸基及其衍生物， 
＊α-酮基羟基烷基， 
＊羟基烷基，其中与羟基键合的碳原子进一步被一个或两个三氟甲基取代， 
＊在环上具有至少两个杂原子和至少一个碳原子的取代或未被取代的5元杂环基残基，其中 
·环的至少一个碳原子与两个杂原子键合； 
·键合环碳原子的杂原子中的至少一个为环的成员； 
·和键合环碳原子的杂原子中的至少一个或环杂原子中的至少一个具有氢原子； 
条件是 
-如果部分D为单键，那么L2不为单键或二价烷基， 
-如果部分D为未被取代的二价苯基且E为羧酸或其衍生物，那 么L2不为单键， 
-如果L2包含酰胺基，那么E不为羧酰胺， 
-如果D为单键且L2为-N(CH3)-C(O)-基团，其中羰基碳原子与部分E连接，那么E不为-COOH， 
-如果部分E为吡啶基-1，2，4-三唑基，那么L2不为二价N-甲基哌啶基。 
本发明提供了具有如下结构的化合物 
A-L1-B-C-D-L2-E 
及其药学上可接受的盐和前体药物，其中 
-A为取代或未被取代的烷基、环烷基、芳基或杂环基， 
-L1选自： 
＊胺基-NH- 
＊式-N(CH3)-、-CH2-NH-或 
-CH2-CH2-NH-的取代胺基 
＊酰胺基-C(O)-NH-， 
＊磺酰胺基-S(O)2-NH-，或 
＊脲基-NHC(O)-NH-， 
-B为取代或未被取代的单环5或6元二价杂芳基， 
-C-D选自如下环状结构： 
＊C-D共同为取代或未被取代的二价联苯基， 
＊C为取代或未被取代的二价苯基且D为单键， 
＊C为取代或未被取代的二价苯基，并且D为选自饱和或不饱和二价环烷基或饱和或不饱和二价杂环烷基的取代或未被取代的二价非芳族单环， 
＊C-D共同为螺残基，其中 
·第一种环成分为苯并-稠合的环成分，其中与苯基部分稠合的环为5或6元环，其任选包含一个或多个杂原子，所述的第一种环成分通过其苯基部分与部分B连接，并 且 
·第二种环成分为与L2连接的环烷基或环亚烷基残基， 
-L2选自： 
＊单键， 
＊具有如下结构的二价残基： 
-[R1]a-[R2]b-[C(O)]c-[N(R3)]d-[R4]e-[R5]f- 
其中 
a为0或1， 
b为0或1， 
c为0或1， 
d为0或1， 
e为0或1， 
f为0或1， 
条件是如果d＝1，那么(a+b+c+d+e+f)＞0，并且c＝1，R1、R2、R4和R5，可以相同或不同，它们为取代或未被取代的二价烷基、环烷基、链烯基、炔基、亚烷基、芳基或杂环基残基， 
R3为H或烃基，或R3和R4与连接它们的氮原子共同构成5或6元杂环烷基， 
条件是如果c＝1和d＝e＝f＝0和羰基碳原子与部分E连接，那么R1和R2不都是烷基， 
＊通过双键与部分D连接的亚烷基，并且 
-E选自： 
＊磺酸基及其衍生物， 
＊羧基及其衍生物，其中羧基碳原子与L2连接， 
＊膦酸基及其衍生物， 
＊α-酮基羟基烷基， 
＊羟基烷基，其中与羟基键合的碳原子进一步被一个或两个 三氟甲基取代， 
＊在环上具有至少两个杂原子和至少一个碳原子的取代或未被取代的5元杂环基残基，其中 
·环的至少一个碳原子与两个杂原子键合； 
·键合环碳原子的杂原子中的至少一个为环的成员； 
·和键合环碳原子的杂原子中的至少一个或环杂原子中的至少一个具有氢原子； 
条件是 
-如果部分D为单键，那么L2不为单键或二价烷基， 
-如果部分D为未被取代的二价苯基且E为羧酸或其衍生物，那么L2不为单键， 
-如果L2包含酰胺基，那么E不为羧酰胺， 
-如果D为单键且L2为-N(CH3)-C(O)-基团，其中羰基碳原子与部分E连接，那么E不为-COOH， 
-如果部分E为吡啶基-1，2，4-三唑基，那么L2不为二价N-甲基哌啶基， 
-当C为取代或未被取代的二价苯基且D为单键时，L2不为-C(O)-[R4]e-[R5]f-。 
除非另作陈述，否则上述式中提供的化合物意指包括其所有药学上可接受的盐、前体药物、立体异构体、晶型或多晶型物。 
在一个优选的实施方案中，部分A选自取代或未被取代的苯基和取代或未被取代的单环或双环杂环基。优选的取代基为卤素、烷基、环烷基、氰基、三氟甲基、烷氧基、羟基、任选取代的氨基、酰基、烷酰基氧基、烷酰基氨基、芳基氧基、烷硫基、芳硫基、硝基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基硫羰基、磺酰基、磺酰氨基和杂环基。部分A的更优选的取代基选自卤素、烷基、环烷基、氰基、三氟甲基、烷氧基、烷酰基氨基、羟基、任选取代的氨基。或优选部分A的取代基选自卤素、低级烷基、C3-C6环烷基、氰基、三氟甲基、低级烷氧基、低级烷酰基 氨基、羟基、任选取代的氨基。 
当部分A为单环杂环基时，它在第一种优选的实施方案中为杂芳基。 
当部分A为单环杂芳基时，它优选为吡啶、噁二唑、吡啶N-氧化物、吡唑、异噁唑、哒嗪、嘧啶或吡嗪残基。 
当部分A为双环杂环基时，它优选为苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、噁唑并吡啶、噻唑并吡啶、咪唑并吡啶、吲哚、喹啉、异喹啉、苯并呋喃、苯并噻吩、吲唑、噌啉、喹唑啉、喹喔啉或酞嗪残基。更优选双环杂环基选自苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、噁唑并吡啶、噻唑并吡啶或咪唑并吡啶基团。 
当部分A为环烷基时，它优选为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。 
在优选的实施方案中，连接基部分L1与含杂原子的双环杂芳基的环连接。 
在一个优选的实施方案中，L1基团为胺基-NH-。 
在另一个优选的实施方案中，L1基团为酰胺基-C(O)NH-或-NHC(O)-。 
表示酰胺基的L1可以具有如下的位置： 
A←C(O)-NH→B或A←-NH-C(O)→B 
然而，在一个优选的实施方案中，羰基碳原子与部分A连接。 
表示取代的胺基-CH2-NH-或-CH2-CH2-NH-的L1可以通过氮原子或通过碳原子与部分B连接。然而，在一个优选的实施方案中，碳原子与部分A连接。 
表示磺酰胺基的L1可以具有如下位置： 
A←S(O)2-NH→B或A←-NH-S(O)2→B 
然而，在一个优选的实施方案中，硫原子与部分A连接。 
本发明的部分B为取代或未被取代的单环5或6元杂芳基。如上所述，术语“二价”意指与至少两个额外的残基连接的残基。在本发明的上下文中，表达方式“未被取代或取代的单环5或6元杂芳烃二基”被视为与上述使用的表达方式等同。 
除连接它的部分L1和C-D外，部分B还可以具有1-3个额外的取代基。优选的取代基包括卤素、烷基、环烷基、氰基、三氟甲基、烷氧基、羟基和任选取代的氨基。 
优选部分B选自6元取代或未被取代的二价杂芳基，其中所述的杂原子为氮，或5元取代或未被取代的二价杂芳基，其中所述的杂原子为氮、氧和/或硫。 
在优选的实施方案中，部分B选自吡啶、吡啶N-氧化物、哒嗪、嘧啶、吡嗪、噁唑或噻唑基团。 
本发明的部分C在结构元件C-D内为二价苯基。如上所述，表达方式“亚苯基”或“苯二基”被视为等同。 
二价苯基残基可以未被取代或可以具有1-4个取代基。优选的取代基包括卤素、烷基、环烷基、氰基、三氟甲基、烷氧基、羟基和任选取代的氨基。 
当结构元件C-D为二价联苯基时，苯基部分D可以被取代或未被取代。优选的取代基如上述对部分C所述的那些。 
当部分D为选自饱和或不饱和二价环烷基或饱和或不饱和二价杂环烷基的取代或未被取代的二价非芳族单环时，其优选自取代或未被取代的二价环己基或非芳族6元取代或未被取代的二价杂环烷基，其中所述的杂原子为氮。 
在优选的实施方案中，6元杂环烷基选自哌啶基或四氢-吡啶基。 
二价非芳族单环的优选取代基为上述对部分C所述的那些。 
当部分D为取代或未被取代的二价非芳族单环，尤其是环己基时，部分A-L1-B-C-和部分-L2-E为反式构型形式，例如： 
Figure BDA00002755453100211
当结构元件C-D为螺残基时，螺残基的第一个环成分优选自茚满基、苯并-四氢呋喃基、苯并-吡咯烷基、苯并-吡咯烷酮基或苯并-哌啶基。 
螺残基的第二种环成分优选自环己基或环亚己基。 
优选的螺残基可以为如下指定的那些： 
Figure BDA00002755453100221
在其它优选的实施方案中，第二种环成分可以为如下所示的环亚己基： 
Figure BDA00002755453100222
当螺残基的第二种环成分为环亚烷基时，部分L2优选为＝CH-。 
当部分L2为二价残基-[R1]a-[R2]b-[C(O)]c-[N(R3)]d-[R4]e-[R5]f-时，它优选自： 
-具有1-4个碳原子的二价烷基， 
-具有2-3个碳原子的二价链烯基， 
--C(O)-基团， 
--C(O)-[R4]e-R5-基团，其中 
＊e为0和R5选自二价取代或未被取代的C1-C4烷基、C4-C8环烷基、苯基或5或6元杂环基，或 
＊e为1，R4为二价取代或未被取代的C1-C4烷基，并且R5为二价取代或未被取代的C4-C8环烷基、苯基或5或6元杂环基， 
--R1-R2-基团，其中R1为二价取代或未被取代的C1-C4烷基和R2为二价取代或未被取代的C4-C8环烷基、苯基或5或6元杂环基， 
--C(O)-NH-基团， 
--(CH2)1-3-C(O)-NH-(CH2)1-3-基团， 
--C(O)-NH-R4-基团，其中R4选自二价取代或未被取代的C1-7烷基、环己基或环戊基， 
--C(O)-N(R3)-R4-基团，其中R3和R4和N-原子共同构成吡咯烷环或哌啶环。 
残基R1、R2、R4和R5的优选的取代基包括羟基、烷氧基、酮基、任选取代的氨基、和烷基。 
优选二价残基-[R1]a-[R2]b-[C(O)]c-[N(R3)]d-[R4]e-[R5]f-具有如下位置： 
C-D←[R1]a-[R2]b-[C(O)]c-[N(R3)]d-[R4]e-[R5]f→E 
当E为羧基或其衍生物时，它优选自-COOH、羧酸酯基或羧酰胺基。优选的羧基衍生物的化学式如下所示： 
就上述羧基衍生物而言，“R-PRO”意指可以用作前体药物的常用酯衍生 物。 
本发明任意化合物的前体药物衍生物为在施用后通过某些化学或生理过程在体内释放母体化合物的所述化合物的衍生物，例如达到生理pH时或通过酶作用转化成母体化合物的前体药物。优选可通过溶剂解在生理条件下转化成母体羧酸的药学可接受的酯衍生物，例如低级烷基酯类、环烷基酯类、低级链烯基酯类、苄基酯类、一或二取代的低级烷基酯类，诸如ω-(氨基、一或二低级烷氨基、羧基、低级烷氧羰基)-低级烷基酯类、α-(低级烷酰基氧基、低级烷氧基羰基或二低级烷基氨基羰基)-低级烷基酯类，诸如本领域中常用的新戊酰基氧基甲基酯等。 
当E为磺酸基或其衍生物时，它优选自-S(O)2-OH或-S(O)2-NHR6，其中R6选自氢、C1-C8烷基、环烷基、取代或未被取代的芳基、取代或未被取代的杂环基或羧酸酯基。 
磺酸基或其衍生物可以通过其硫原子或通过其氮原子与部分L2连接。优选它通过其硫原子与部分L2连接。 
优选实施方案的化学式也如下所示： 
Figure BDA00002755453100241
其中R具有与上述定义的R6相同的含义。 
当E为α-酮基羟基烷基时，具有羟基的碳原子可以进一步被取代。优选的取代基为烷基、环烷基、芳基或杂芳基。在一个优选的实施方案中，具有羟基的碳原子带有彼此连接成取代或未被取代的环烷基、芳基或杂芳基的两个取代基。 
优选实施方案的化学式也如下所示： 
Figure BDA00002755453100242
其中R和R’独立为氢、烷基、环烷基、芳基或杂芳基，或残基R和R’彼此连接成取代或未被取代的环烷基或杂环烷基。 
当E为羟基烷基时，其中与羟基键合的碳原子进一步被一个或两个三氟甲基取代，优选的实施方案具有如下所示的结构： 
Figure BDA00002755453100251
当E为取代或未被取代的5元杂环基残基时，它优选自： 
-四唑残基， 
-三唑残基， 
-噁二唑残基， 
-噻二唑残基， 
-二唑残基， 
-噁唑残基， 
-噻唑残基， 
-噁噻二唑残基， 
杂环基残基任选具有一个或多个选自氧代、羟基和/或硫醇基的取代基。 
表示部分E的优选杂环基残基的化学式也如下所示： 
Figure BDA00002755453100252
本发明在另一个实施方案中涉及下式的化合物； 
Figure BDA00002755453100261
将它们分别命名为SIGMA组和SIGMA’组，其中部分A、L1、B和-L2-E与本文上述对结构A-L1-B-C-D-L2-E所述的优选部分相同。 
优选SIGMA和SIGMA’组中的化合物或其药学上可接受的盐、前体药物、立体异构体、晶型或多晶型物，其中； 
-部分B选自：取代或未被取代的吡啶基、取代或未被取代的哒嗪基、取代或未被取代的嘧啶基、取代或未被取代的吡嗪基、取代或未被取代的噁唑基， 
-L1基团选自：胺基-NH-、酰胺基-C(O)NH-或-NHC(O)-基团， 
-部分A为取代或未被取代的环烷基、取代或未被取代的芳基、或取代或未被取代的杂环基，且优选自取代或未被取代的苯基、取代或未被取代的吡啶、取代或未被取代的环己基、取代或未被取代的异噁唑、取代或未被取代的噁二唑、或取代或未被取代的吡唑， 
-部分-L2-，即二价残基-[R1]a-[R2]b-[C(O)]c-[N(R3)]d-[R4]e-[R5]f-选自： 
-具有1-4个碳原子的二价烷基， 
-具有2-3个碳原子的二价链烯基， 
--C(O)-基团， 
--C(O)-[R4]e-R5-基团，其中 
＊e为0且R5选自二价取代或未被取代的C1-C4烷基、C4-C8环烷基、苯基或5或6元杂环基，或 
＊e为1，R4为二价取代或未被取代的C1-C4烷基，且R5为二价取代或未被取代的C4-C8环烷基环烷基、苯基或5或6元杂环基， 
--R1-R2-基团，其中R1为二价取代或未被取代的C1-C4烷基和R2为二价取代或未被取代的C4-C8环烷基、苯基或5或6元杂环基， 
--C(O)-NH-基团， 
--(CH2)1-3-C(O)-NH-(CH2)1-3-基团， 
--C(O)-NH-R4-基团，其中R4选自二价取代或未被取代的C1-7烷基、环己基或环戊基， 
--C(O)-N(R3)-R4-基团，其中R3和R4和N-原子共同形成吡咯烷环或哌啶环， 
-部分E选自： 
-COOH， 
-碳环酯基， 
-羧酰胺基， 
--S(O)2-OH基团， 
--S(O)2-NHR6基团，其中R6选自氢、C1-C8烷基、环烷基、取代或未被取代的芳基、取代或未被取代的杂环基或羧酸酯基。 
本发明覆盖SIGMA和SIGMA’组中的化合物，其中部分-L2-E与下述E’组等同。 
优选下式的化合物； 
Figure BDA00002755453100271
将它们分别命名为ALPHA组和ALPHA’组， 
或下式的化合物： 
Figure BDA00002755453100281
分别将它们命名为BETA组和BETA’组， 
或下式的化合物： 
分别将它们命名为GAMMA组和GAMMA’组， 
或下式的化合物： 
Figure BDA00002755453100283
分别将它们命名为DELT组和DELTA’组， 
或下式的化合物： 
Figure BDA00002755453100284
分别将它们命名为EPSILON组和EPSILON’组， 
或下式的化合物： 
Figure BDA00002755453100285
分别将它们命名为THETA组和THETA’组， 
或下式的化合物： 
分别将它们命名为KAPPA组和KAPPA’组， 
或下式的化合物： 
Figure BDA00002755453100292
分别将它们命名为ZETA组和ZETA’组， 
其中； 
-A为取代或未被取代的环烷基、取代或未被取代的芳基、或取代或未被取代的杂环基， 
-E’为-L2-E， 
或其药学上可接受的盐、前体药物、立体异构体、晶型、或多晶型物。 
优选ALPHA、ALPHA’、BETA、BETA’、GAMMA、GAMMA’、DELTA、DELTA’、EPSILON、EPSILON’、THETA、THETA’、KAPPA、KAPPA’、ZETA、ZETA’组的化合物，其中部分A和部分-L2-E与本文上述对结构A-L1-B-C-D-L2-E所述的优选部分相同。 
优选ALPHA、ALPHA’、BETA、BETA’、GAMMA、GAMMA’、DELTA、DELTA’、EPSILON、EPSILON’、THETA、THETA’、KAPPA、KAPPA’、ZETA、ZETA’组中的化合物，其中； 
-部分-L2-，即二价残基-[R1]a-[R2]b-[C(O)]c-[N(R3)]d-[R4]e-[R5]f-选自： 
-具有1-4个碳原子的二价烷基， 
-具有2-3个碳原子的二价链烯基， 
--C(O)-基团， 
--C(O)-[R4]e-R5-基团，其中 
＊e为0且R5选自二价取代或未被取代的C1-C4烷基、C4-C8环烷基、苯基或5或6元杂环基，或 
＊e为1，R4为二价取代或未被取代的C1-C4烷基，且R5为二价取代或未被取代的C4-C8环烷基环烷基、苯基或5或6元杂环基， 
--R1-R2-基团，其中R1为二价取代或未被取代的C1-C4烷基和R2为二价取代或未被取代的C4-C8环烷基、苯基或5或6元杂环基， 
--C(O)-NH-基团， 
--(CH2)1-3-C(O)-NH-(CH2)1-3-基团， 
--C(O)-NH-R4-基团，其中R4选自二价取代或未被取代的C1-7烷基、环己基或环戊基， 
--C(O)-N(R3)-R4-基团，其中R3和R4和N原子共同构成吡咯烷环或哌啶环， 
-部分E选自： 
-COOH， 
-碳环酯基， 
-羧酰胺基， 
--S(O)2-OH基团， 
--S(O)2-NHR6基团，其中R6选自氢、C1-C8烷基、环烷基、取代或未被取代的芳基、取代或未被取代的杂环基、或羧酸酯基， 
-部分A为取代或未被取代的环烷基、取代或未被取代的芳基、或取代或未被取代的杂环基，且优选自取代或未被取代的苯基、取代或未被取代的吡啶、取代或未被取代的环己基、取代或未被取代的异噁唑、取代 或未被取代的噁二唑、或取代或未被取代的吡唑，或其药学上可接受的盐、前体药物、立体异构体、晶型、或多晶型物。 
优选ALPHA、ALPHA’、BETA、BETA’、GAMMA、GAMMA’、DELTA、DELTA’、EPSILON、EPSILON’、THETA、THETA’、KAPPA、KAPPA’、ZETA、ZETA’、SIGMA和SIGMA’组中的化合物，其中； 
-E’为-C(O)OH、-CH2-C(O)OH、-C2H4-C(O)OH-CH2-杂环基。 
优选ALPHA、ALPHA’、BETA、BETA’、GAMMA、GAMMA’、DELTA、DELTA’、EPSILON、EPSILON’、THETA、THETA’、KAPPA、KAPPA’、ZETA、ZETA’、SIGMA和SIGMA’组中的化合物，其中； 
-A选自取代或未被取代的苯基、取代或未被取代的吡啶、取代或未被取代的环己基、取代或未被取代的异噁唑、或取代或未被取代的吡唑。 
优选ALPHA、ALPHA’、BETA、BETA’、GAMMA、GAMMA’、DELTA、DELTA’、EPSILON、EPSILON’、THETA、THETA’、KAPPA、KAPPA’、ZETA、ZETA’、SIGMA和SIGMA’组中的化合物，其中： 
-A选自取代或未被取代的苯基、取代或未被取代的吡啶、取代或未被取代的环己基、取代或未被取代的异噁唑、取代或未被取代的噁二唑、或取代或未被取代的吡唑，且 
-E’为-C(O)OH、-CH2-C(O)OH、-CH2-杂环基。 
当E’为-CH2-杂环基时，它优选自： 
Figure BDA00002755453100321
本发明还覆盖上文所述的ALPHA、ALPHA’、BETA、BETA’、GAMMA、GAMMA’、DELTA、DELTA’、EPSILON、EPSILON’、THETA、THETA’、KAPPA、KAPPA’、ZETA、ZETA’、SIGMA和SIGMA’组中的化合物的药学上可接受的盐、前体药物、立体异构体、晶型、多晶型物。 
本发明还提供了包含如上所述的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。 
本发明的另一个方面提供了具有如下化学结构的化合物或其前体药物或药学上可接受的盐在制备治疗DGAT1相关障碍的药物中的用途： 
A-L1-B-C-D-L2-E 
其中 
-A为取代或未被取代的烷基、环烷基、芳基或杂环基， 
-L1选自： 
＊胺基-NH-， 
＊式-N(CH3)-、-CH2-NH-或 
-CH2-CH2-NH-的取代胺基， 
＊酰胺基-C(O)-NH-， 
＊磺酰胺基-S(O)2-NH-，或 
＊脲基-NHC(O)-NH-， 
-B为取代或未被取代的单环5或6元二价杂芳基， 
-C-D选自如下环状结构： 
＊C-D共同为取代或未被取代的二价联苯基， 
＊C为取代或未被取代的二价苯基且D为单键， 
＊C为取代或未被取代的二价苯基，且D为选自饱和或不饱和二价环烷基或饱和或不饱和二价杂环烷基的取代或未被取代的二价非芳族单环， 
＊C-D共同为螺残基，其中 
·第一种环成分为苯并稠合的环成分，其中与苯基部分稠合的环为5或6元环，其任选包含一个或多个杂原子，所述的第一种环成分通过其苯基部分与部分B连接，并且 
·第二种环成分为与L2连接的环烷基或环亚烷基残基， 
-L2选自： 
＊单键， 
＊具有如下结构的二价残基： 
-[R1]a-[R2]b-[C(O)]c-[N(R3)]d-[R4]e-[R5]f- 
其中 
a为0或1， 
b为0或1， 
c为0或1， 
d为0或1， 
e为0或1， 
f为0或1， 
条件是如果d＝1，那么(a+b+c+d+e+f)＞0，并且c＝1，R1、R2、R4和R5可以相同或不同，它们为取代或未被取代的二价烷基、环烷基、链烯基、炔基、亚烷基、芳基或杂环基残基， 
R3为H或烃基，或R3和R4与连接它们的氮原子共同构成5或6元杂环烷基， 
＊通过双键与部分D连接的亚烷基，并且 
-E选自： 
＊磺酸基及其衍生物， 
＊羧基及其衍生物，其中羧基碳原子与L2连接， 
＊膦酸基及其衍生物， 
＊α-酮基羟基烷基， 
＊羟基烷基，其中与羟基键合的碳原子进一步被一个或两个三氟甲基取代， 
＊在环上具有至少两个杂原子和至少一个碳原子的取代或未被取代的5元杂环基残基，其中 
·环的至少一个碳原子与两个杂原子键合； 
·键合环碳原子的杂原子中的至少一个为环的成员； 
·和键合环碳原子的杂原子中的至少一个或环杂原子中的至少一个具有氢原子。 
本发明的另一个方面提供了具有如下化学结构的化合物或其前体药物或药学上可接受的盐在制备治疗DGAT1相关障碍的药物中的用途： 
A-L1-B-C-D-L2-E 
其中 
-A为取代或未被取代的烷基、环烷基、芳基或杂环基， 
-L1选自： 
＊胺基-NH- 
＊式-N(CH3)-、-CH2-NH-或 
-CH2-CH2-NH-的取代胺基， 
＊酰胺基-C(O)-NH-， 
＊磺酰胺基-S(O)2-NH-，或 
＊脲基-NHC(O)-NH-， 
-B为取代或未被取代的单环5或6元二价杂芳基， 
-C-D选自如下环状结构： 
＊C-D共同为取代或未被取代的二价联苯基， 
＊C为取代或未被取代的二价苯基且D为单键， 
＊C为取代或未被取代的二价苯基，且D为选自饱和或不饱和二价环烷基或饱和或不饱和二价杂环烷基的取代或未被取代的二价非芳族单环， 
＊C-D共同为螺残基，其中 
·第一种环成分为苯并稠合的环成分，其中与苯基部分稠合的环为5或6元环，其任选包含一个或多个杂原子，所述的第一种环成分通过其苯基部分与部分B连接，并且 
·第二种环成分为与L2连接的环烷基或环亚烷基残基， 
-L2选自： 
＊单键， 
＊具有如下结构的二价残基： 
-[R1]a-[R2]b-[C(O)]c-[N(R3)]d-[R4]e-[R5]f- 
其中 
a为0或1， 
b为0或1， 
c为0或1， 
d为0或1， 
e为0或1， 
f为0或1， 
条件是如果d＝1，那么(a+b+c+d+e+f)＞0，并且c＝1，R1、R2、R4和R5可以相同或不同，它们为取代或未被取代的二价烷基、环烷基、链烯基、炔基、亚烷基、芳基或杂环基残基， 
R3为H或烃基，或R3和R4与连接它们的氮原子共同构成5或6元杂环烷基， 
＊通过双键与部分D连接的亚烷基， 
条件是当C为取代或未被取代的二价苯基且D为单键时，L2不为-C(O)-[R4]e-[R5]f-， 
-E选自： 
＊磺酸基及其衍生物， 
＊羧基及其衍生物，其中羧基碳原子与L2连接， 
＊膦酸基及其衍生物， 
＊α-酮基羟基烷基， 
＊羟基烷基，其中与羟基键合的碳原子进一步被一个或两个三氟甲基取代， 
＊在环上具有至少两个杂原子和至少一个碳原子的取代或未被取代的5元杂环基残基，其中 
·环的至少一个碳原子与两个杂原子键合； 
·键合环碳原子的杂原子中的至少一个为环的成员； 
·和键合环碳原子的杂原子中的至少一个或环杂原子中的至少一个具有氢原子。 
在优选的实施方案中，用于制备药物的化合物为权利要求1-24中所定义的那些之一或为ALPHA、ALPHA’、BETA、BETA’、GAMMA、 GAMMA’、DELTA、DELTA’、EPSILON、EPSILON’、THETA、THETA’、KAPPA、KAPPA’、ZETA、ZETA’组中定义的那些之一。 
在优选的DGAT1相关障碍中，可以提及如下： 
代谢性障碍，诸如肥胖、糖尿病、神经性厌食、食欲亢进、恶病质、X综合征、胰岛素抵抗、低血糖症、高血糖症、高尿酸血症、超高胰岛素血症、高胆固醇血症、高脂血症、血脂异常、混合型血脂异常、高甘油三酯血症、胰腺炎和非酒精性脂肪肝病；心血管疾病，诸如动脉粥样硬化、动脉硬化、急性心力衰竭、充血性心力衰竭、冠状动脉疾病、心肌病、心肌梗死、心绞痛、高血压、低血压、中风、局部缺血、缺血再灌注损伤、动脉瘤、再狭窄和血管狭窄；肿瘤病，诸如实体瘤、皮肤癌、黑素瘤、淋巴瘤和内皮癌，例如乳腺癌、肺癌、结肠直肠癌、胃癌，其它胃肠道癌症(例如食道癌和胰腺癌)，前列腺癌，肾癌，肝癌，膀胱癌，宫颈癌，子宫癌，睾丸癌和卵巢癌；皮肤病，诸如寻常痤疮。 
优选DGAT1相关障碍为葡萄糖耐受不良、2型糖尿病和肥胖。 
本发明在另一个方面中提供了使用本发明化合物或组合物作为食欲抑制药的方法。 
本发明依赖于取代基性质的化合物具有一个或多个立体来源的中心。所得非对映异构体、旋光异构体，即对映体和几何异构体及其混合物包括在本发明中。 
在一个优选的实施方案中，部分A为取代或未被取代的苯基或在环上包含一个或两个氮原子的6元杂芳基，L1为-NH-，部分B为取代或未被取代的二价嘧啶残基，部分C-D选自取代或未被取代的二价苯基(即C)与单键(即D)的组合或取代或未被取代的二价苯基(即C)与5或6元环烷基(即D)的组合，L2选自二价C1-C4烷基或二价-C(O)-C1-C4烷基，并且E选自羧基或其衍生物。 
在另一个优选的实施方案中，部分A为取代或未被取代的苯基，L1为-NH-，部分B为取代或未被取代的二价噁唑残基，部分C-D选自取代或未被取代的二价苯基(即C)与5或6元环烷基(即D)的组合、取代或未被取代的 二价联苯基(即C＝D＝苯基)、取代或未被取代的二价苯基(即C)与二价5或6元非芳族杂环基，优选四氢-吡啶基(即D)的组合，L2选自二价C1-C4烷基、二价C1-C4烷基-C(O)-N(R)-C1-C4烷基，其中R为H或C1-C4烷基、二价-C(O)-C1-C4烷基、二价-C(O)-C5-C6环烷基、二价-C(O)-苯基、-C(O)-基团或二价-R1-R2-基团，其中R1为环己基，且R2为C1-C4烷基，且E选自羧基或其衍生物或磺酸或其衍生物，优选磺酰胺基。 
在另一个优选的实施方案中，部分A为取代或未被取代的苯基，L1为-NH-，部分B为取代或未被取代的二价噻唑残基，部分C-D选自取代或未被取代的二价苯基(即C)与5或6元环烷基(即D)的组合或取代或未被取代的联苯基(即C＝D＝苯基)，L2选自二价C1-C4烷基或二价-C(O)-C1-C4烷基，且E选自羧基或其衍生物。 
在另一个优选的实施方案中，部分A选自取代或未被取代的烷基、环烷基、苯基或在环上包含一个或两个氮原子的5或6元杂环基，优选吡啶、吡唑或异噁唑，L1选自-N(H)-、-C(O)NH-或-NHC(O)-，部分B为取代或未被取代的二价吡啶，部分C-D为二价取代或未被取代的苯基(即C)与5或6元环烷基(即D)的组合，L2为C1-C4烷基或螺残基，且E为羧基或其衍生物。优选表示氨基的L1与表示吡啶残基的部分B通过环的2位或3位连接。 
在另一个优选的实施方案中，部分A选自取代或未被取代的烷基、环烷基、苯基或在环上包含一个或两个氮原子的5或6元杂环基，优选吡啶，L1选自-N(H)-、-C(O)NH-或-NHC(O)-，部分B为二价取代或未被取代的哒嗪基，部分C-D选自取代或未被取代的二价苯基(即C)与单键(即D)的组合，取代或未被取代的二价苯基(即C)与任选包含杂原子，如氮的5或6元环烷基(即D)的组合，L2选自C1-C4烷基、-C(O)-N(R1)-R2-基团，其中R1和R2连接成5或6元非芳族杂环基、-C(O)-N(R1)-R2-基团，其中R1为C1-C4烷基且R2为5或6元环烷基或C1-C4烷基，且E选自羧基或其衍生物或在环上具有至少两个杂原子和至少一个碳原子的取代或未被取代的5元杂环基残基，优选四唑残基或氧代-取代的噁二唑残基。 
本发明具体的实施方案为如下化合物： 
(4-{4-[2-(3-氟苯基氨基)-嘧啶-5-基]-苯基}-环己基)-乙酸， 
{4-[4-(2-苯基氨基嘧啶-5-基)-苯基]-环己基}-乙酸， 
4-{4-[2-(3-氟苯基氨基)-嘧啶-5-基]-苯基}-2，2-二甲基-4-氧代-丁酸， 
(1S，2S)-2-{4-[2-(3-氟苯基氨基)-嘧啶-5-基]-苯甲酰基}-环戊烷甲酸， 
(1S，2S)-2-{4-[2-(3-氯苯基氨基)-嘧啶-5-基]-苯甲酰基}-环戊烷甲酸， 
(4-{4-[2-(3-甲氧基苯基氨基)-噻唑-4-基]-苯基}-环己基)-乙酸， 
(4-{4-[2-(3-氟苯基氨基)-噻唑-4-基]-苯基}-环己基)-乙酸， 
(4-{4-[2-(2-氯苯基氨基)-噻唑-4-基]-苯基}-环己基)-乙酸， 
(4-{4-[2-(3-氰基苯基氨基)-噻唑-4-基]-苯基}-环己基)-乙酸， 
(4-{4-[2-(3-三氟甲基苯基氨基)-噻唑-4-基]-苯基}-环己基)-乙酸， 
(4-{4-[2-(3-氟苯基氨基)-噻唑-4-基]-苯基}-环己基)-乙酸， 
3-{4′-[2-(3-氟苯基氨基)-噻唑-4-基]-联苯-4-基}-丙酸， 
{4′-[2-(3-氟苯基氨基)-噻唑-4-基]-联苯-4-基}-乙酸， 
(4-{4-[2-(3-氯苯基氨基)-噁唑-5-基]-苯基}-环己基)-乙酸， 
(4-{4-[2-(4-氯苯基氨基)-噁唑-5-基]-苯基}-环己基)-乙酸， 
(4-{4-[2-(4-甲氧基苯基氨基)-噁唑-5-基]-苯基}-环己基)-乙酸， 
(4-{4-[2-(2-氟苯基氨基)-噁唑-5-基]-苯基}-环己基)-乙酸， 
{4-[4-(2-苯基氨基噁唑-5-基)-苯基]-环己基}-乙酸， 
(4-{4-[2-(3-氟苯基氨基)-噁唑-5-基]-苯基}-环己基)-乙酸， 
(4-{4-[2-(2-氯苯基氨基)-噁唑-5-基]-苯基}-环己基)-乙酸， 
(4-{4-[2-(3-氰基苯基氨基)-噁唑-5-基]-苯基}-环己基)-乙酸， 
{4-[4-(2-环己基氨基噁唑-5-基)-苯基]-环己基}-乙酸， 
(4-{4-[2-(3，4-二氯苯基氨基)-噁唑-5-基]-苯基}-环己基)-乙酸， 
(4-{4-[2-(3-氯-4-氟苯基氨基)-噁唑-5-基]-苯基}-环己基)-乙酸， 
(4-{4-[2-(4-氯-3-三氟甲基苯基氨基)-噁唑-5-基]-苯基}-环己基)-乙酸， 
(4-{4-[2-(3，5-二氟苯基氨基)-噁唑-5-基]-苯基}-环己基)-乙酸， 
(4-{4-[2-(3，5-二氯苯基氨基)-噁唑-5-基]-苯基}-环己基)-乙酸， 
(4-{4-[2-(2-氯-4-三氟甲基苯基氨基)-噁唑-5-基]-苯基}-环己基)-乙酸， 
(4-{4-[2-(2-三氟甲基苯基氨基)-噁唑-5-基]-苯基}-环己基)-乙酸， 
(4-{4-[2-(3-氟-4-甲基苯基氨基)-噁唑-5-基]-苯基}-环己基)-乙酸， 
{4-[4-(2-对-甲苯基氨基噁唑-5-基)-苯基]-环己基}-乙酸， 
(4-{4-[2-(3-氯-4-甲基苯基氨基)-噁唑-5-基]-苯基}-环己基)-乙酸， 
4-(4-{4-[2-(3-氯苯基氨基)-噁唑-5-基]-苯基}-环己基)-丁酸， 
(E)-4-(4-{4-[2-(3-氯苯基氨基)-噁唑-5-基]-苯基}-环己基)-丁-2-烯酸， 
3-[2-(4-{4-[2-(3-氯苯基氨基)-噁唑-5-基]-苯基}-环己基)-乙酰基氨基]-丙酸， 
{[2-(4-{4-[2-(3-氯苯基氨基)-噁唑-5-基]-苯基}-环己基)-乙酰基]-甲基-氨基}-乙酸， 
{4′-[2-(3-氯苯基氨基)-噁唑-5-基]-联苯-4-基}-乙酸， 
3-{4′-[2-(3-氯苯基氨基)-噁唑-5-基]-联苯-4-基}-丙酸， 
4-{4′-[2-(3-氯苯基氨基)-噁唑-5-基]-联苯-4-基}-2，2-二甲基-4-氧代-丁酸， 
4-{4′-[2-(3-氯苯基氨基)-噁唑-5-基]-联苯-4-基}-4-氧代-丁酸， 
4-{4′-[2-(3-氯苯基氨基)-噁唑-5-基]-联苯-4-羰基}-环己烷甲酸， 
(4-{4-[2-(3-氯苯基氨基)-噁唑-5-基]-苯基}-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-氧代-乙酸， 
4-{4-[2-(3-氯-苯基氨基)-噁唑-5-基]-苯基}-3，6-二氢-2H-吡啶-1-磺酰胺， 
4-{4-[2-(3-氯-苯基氨基)-噁唑-5-基]-苯基}-3，6-二氢-2H-吡啶-1-磺酰胺-N-甲酸叔丁酯， 
4-(4-{4-[2-(3-氯-苯基氨基)-噁唑-5-基]-苯基}-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2，2-二甲基-4-氧代-丁酸， 
4-(4-{4-[2-(3-氯-苯基氨基)-噁唑-5-基]-苯基}-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-4-氧代-丁酸， 
2-(4-{4-[2-(3-氯-苯基氨基)-噁唑-5-基]-苯基}-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羰基)-苯甲酸， 
(1R，2R)-2-{4′-[2-(3-氯苯基氨基)-噁唑-5-基]-联苯-4-羰基}-环己烷甲酸， 
(反式)-2-{4′-[2-(3-氯苯基氨基)-噁唑-5-基]-联苯-4-羰基}-环己烷甲酸， 
(反式)-2-{4′-[2-(3-氯苯基氨基)-噁唑-5-基]-联苯-4-羰基}-环戊烷甲酸， 
(4-{4′-[2-(3-氯-苯基氨基)-噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环己基)-乙酸， 
(4-{5-[6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-螺环亚己基-1，1’-茚满基}-乙酸， 
(4-{5-[6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-螺环己基-1，1’-茚满基}-乙酸， 
(4-{4-[6-(3-氯-苯基氨基)-吡啶-3-基]-苯基}-环己基)-乙酸， 
(4-{4-[6-(3-甲基苯基氨基)-吡啶-3-基]-苯基}-环己基)-乙酸， 
(4-{4-[6-(3-三氟甲基苯基氨基)-吡啶-3-基]-苯基}-环己基)-乙酸， 
(4-{4-[6-(3-甲氧基苯基氨基)-吡啶-3-基]-苯基}-环己基)-乙酸， 
(4-{4-[6-(2-氟苯基氨基)-吡啶-3-基]-苯基}-环己基)-乙酸， 
(4-{4-[6-(2-甲氧基苯基氨基)-吡啶-3-基]-苯基}-环己基)-乙酸， 
(4-{4-[6-(2-甲氧基苯基氨基)-吡啶-3-基]-苯基}-环己基)-乙酸， 
(4-{4-[5-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸， 
(4-{4-[5-(吡啶-2-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸， 
{4-[4-(5-苯基氨基吡啶-2-基)-苯基]-环己基}-乙酸， 
(4-{4-[5-(5-氰基吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸， 
(4-{4-[5-(5-三氟甲基吡啶-2-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸， 
(4-{4-[5-(4-三氟甲基苯基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸， 
(4-{4-[5-(5-甲基吡啶-2-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸， 
(4-{4-[5-(5-三氟甲基吡啶-2-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸甲酯， 
(4-{4-[5-(5-氯吡啶-2-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸， 
(4-{4-[5-(6-甲氧基吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸， 
(4-{4-[5-(5-氟吡啶-2-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸， 
(4-{4-[5-(6-乙酰基氨基吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸， 
{4-[4-(3-甲氧基-5-苯基氨基-吡啶-2-基)-苯基]-环己基}-乙酸， 
{4-[4-(3-甲氧基-5-(3-氟苯基)氨基-吡啶-2-基)-苯基]-环己基}-乙酸， 
{4-[4-(3-甲氧基-5-(4-三氟甲基-苯基)氨基-吡啶-2-基)-苯基]-环己基}-乙酸， 
{4-[4-(3-甲氧基-5-(3-氯苯基)氨基-吡啶-2-基)-苯基]-环己基}-乙酸， 
(4-{4-[5-(3-氟-苯基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸， 
(4-{4-[5-(3-氯-苯基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸， 
(4-{4-[5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸， 
(4-{4-[5-(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸， 
(4-{4-[5-(异噁唑-3-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸， 
(4-{5-[5-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-基]-螺环亚己基-1，1’-茚满基}-乙酸， 
(4-{4-[6-(3-氯-苯基氨基)-哒嗪-3-基]-苯基}-环己基)-乙酸， 
(4-{4-[6-(3-氟-苯基氨基)-哒嗪-3-基]-苯基}-环己基)-乙酸， 
{4-[4-(6-间-甲苯基氨基-哒嗪-3-基)-苯基]-环己基}-乙酸， 
(4-{4-[6-(3-三氟甲基-苯基氨基)-哒嗪-3-基]-苯基}-环己基)-乙酸， 
(4-{4-[6-(3-甲氧基-苯基氨基)-哒嗪-3-基]-苯基}-环己基)-乙酸， 
(4-{4-[6-(3-氰基-苯基氨基)-哒嗪-3-基]-苯基}-环己基)-乙酸， 
(4-{4-[6-(2-氟-苯基氨基)-哒嗪-3-基]-苯基}-环己基)-乙酸， 
(4-{4-[6-(4-氯-苯基氨基)-哒嗪-3-基]-苯基}-环己基)-乙酸， 
{4-[4-(6-对-甲苯基氨基-哒嗪-3-基)-苯基]-环己基}-乙酸， 
(4-{4-[6-(4-三氟甲基-苯基氨基)-哒嗪-3-基]-苯基}-环己基)-乙酸， 
(4-{4-[6-(3-氯-4-甲氧基-苯基氨基)-哒嗪-3-基]-苯基}-环己基)-乙酸， 
(4-{4-[6-(3-氯-2-甲基-苯基氨基)-哒嗪-3-基]-苯基}-环己基)-乙酸， 
{4-[4-(6-苯基氨基-哒嗪-3-基)-苯基]-环己基}-乙酸， 
(4-{4-[6-(3-氯-2-甲氧基-苯基氨基)-哒嗪-3-基]-苯基}-环己基)-乙酸， 
(4-{4-[6-(2-甲氧基-苯基氨基)-哒嗪-3-基]-苯基}-环己基)-乙酸， 
(4-{4-[6-(4-甲氧基-苯基氨基)-哒嗪-3-基]-苯基}-环己基)-乙酸， 
(4-{4-[6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-哒嗪-3-基]-苯基}-环己基)-乙酸， 
(4-{4-[6-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-哒嗪-3-基]-苯基}-环己基)-乙酸， 
(4-{4-[6-(4-氟-苯基氨基)-哒嗪-3-基]-苯基}-环己基)-乙酸， 
(4-{4-[6-(6-氨基-吡啶-3-基氨基)-哒嗪-3-基]-苯基}-环己基)-乙酸， 
(4-{4-[6-(甲基-间-甲苯基-氨基)-哒嗪-3-基]-苯基}-环己基)-乙酸， 
[4-(4-{6-[(3-氯-苯基)-甲基-氨基]-哒嗪-3-基}-苯基)-环己基]-乙酸， 
[4-(4-{6-[(3-甲氧基-苯基)-甲基-氨基]-哒嗪-3-基}-苯基)-环己基]-乙酸， 
(4-{4-[6-(2-甲基-6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-哒嗪-3-基]-苯基}-环己基)-乙酸， 
(4-{4-[6-(3-氯-2-甲氧基-苯基氨基)-哒嗪-3-基]-苯基}-环己基)-乙酸， 
2-{4-[6-(3-氯-苯基氨基)-哒嗪-3-基]-苯甲酰基氨基}-3-甲基-丁酸， 
(S)-1-{4-[6-(3-氯-苯基氨基)-哒嗪-3-基]-苯甲酰基}-吡咯烷-2-甲酸， 
(1S，2R)-2-{4-[6-(3-氯-苯基氨基)-哒嗪-3-基]-苯甲酰基氨基}-环戊烷甲酸， 
3-{4-[6-(3-氯-苯基氨基)-哒嗪-3-基]-苯甲酰基氨基}-丙酸， 
(S)-3-{4-[6-(3-氯-苯基氨基)-哒嗪-3-基]-苯甲酰基氨基}-5-甲基-己酸， 
(1S，2R)-2-{4-[6-(3-氯-苯基氨基)-哒嗪-3-基]-苯甲酰基氨基}-环己烷甲酸， 
(S)-1-{4-[6-(3-氯-苯基氨基)-哒嗪-3-基]-苯甲酰基}-哌啶-2-甲酸， 
2-{4-[6-(3-氯-苯基氨基)-哒嗪-3-基]-苯甲酰基氨基}-2-甲基-丙酸， 
4-{4-[6-(3-三氟甲基-苯基氨基)-哒嗪-3-基]-苯基}-环己烷甲酸， 
2-(4-{4-[6-(3-氯-苯基氨基)-哒嗪-3-基]-苯基}-环己基)-乙酰胺， 
(6-{4-[4-(2H-四唑-2-基甲基)-环己基]-苯基}-哒嗪-3-基)-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-胺， 
3-(4-{4-[6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-哒嗪-3-基]-苯基}-环己基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮， 
(1-{4-[6-(3-三氟甲基-苯基氨基)-哒嗪-3-基]-苯基}-哌啶-4-基)-乙酸， 
(4-{4-[4-甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-哒嗪-3-基]-苯基}-环己基)-乙酸， 
(4-{4-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基氨基)-哒嗪-3-基]-苯基}-环己基)-乙酸， 
(4-{4-[5-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-吡嗪-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸， 
(4-{4-[5-(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸， 
(4-{4-[5-(苯并噁唑-2-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸， 
(4-{4-[6-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-5-甲基-吡啶-3-基]-苯基}-环己基)-乙酸， 
(4-{4-[5-氟-6-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-苯基}-环己基)-乙酸， 氧代-(4-{4-[6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-苯基}-环己基)-乙酸， 
{4-[4-(5-乙酰基氨基-吡啶-2-基)-苯基]-环己基}-乙酸， 
(4-{4-[5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸， 
[4-(4-{5-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯基)-环己基]-乙酸， 
[4-(4-{5-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲基]-吡啶-2-基}-苯基)-环己基]-乙酸， 
[4-(4-{5-[3-(2-三氟甲基-苯基)-脲基]-吡啶-2-基}-苯基)-环己基]-乙酸， 
(4-{4-[5-(3-邻-甲苯基-脲基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸， 
[4-(4-{5-[(1-甲基-1H-吲哚-3-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯基)-环己基]-乙酸， 
[4-(4-{5-[(1H-吲哚-3-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯基)-环己基]-乙酸， 
[4-(4-{5-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯基)-环己基]-乙酸， 
[4-(4-{5-[(6-甲基-吡啶-3-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯基)-环己基]-乙酸， 
[4-(4-{5-[(5-溴-吡啶-3-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯基)-环己基]-乙酸， 
[4-(4-{5-[(5-氯-6-甲氧基-吡啶-3-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯基)-环己基]-乙酸， 
[4-(4-{5-[(5-异丁基-异噁唑-3-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯基)-环己基]-乙酸， 
[4-(4-{5-[(3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯基)-环己基]-乙酸， 
[4-(4-{5-[(5-叔丁基-1H-吡唑-3-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯基)-环己基]-乙酸， 
[4-(4-{5-[(5-异丙基-异噁唑-3-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯基)-环己基]-乙酸， 
{4-[4-(5-异丁氧基羰基氨基-吡啶-2-基)-苯基]-环己基}-乙酸， 
[4-(4-{5-[((S)-5-氧代-吡咯烷-2-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯基)-环己基]-乙酸， 
(4-{4-[5-(4-氟-3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸， 
(4-{4-[5-(4-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸， 
[4-(4-{5-[(6-三氟甲基-吡啶-3-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯基)-环己基]-乙酸， 
(4-{4-[5-(3-氟-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸， 
[4-(4-{5-[(四氢-吡喃-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯基)-环己基]-乙酸， 
[4-(4-{5-[(5-溴-2-甲氧基-吡啶-3-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯基)-环己基]-乙酸， 
[4-(4-{5-[(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯基)-环己基]-乙酸， 
[4-(4-{5-[(5-甲氧基-1H-吲哚-3-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯基)-环己基]-乙酸， 
[4-(4-{5-[(2，5-二甲基-1H-吡咯-3-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯基)-环己基]-乙酸， 
[4-(4-{5-[(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯基)-环己基]-乙酸， 
{4-[4-(5-{[4-(吗啉-4-磺酰基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-吡啶-2-基)-苯基]-环己基}-乙酸， 
(4-{4-[5-(2-氟-2-甲基-丙酰基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸， 
[4-(4-{5-[(1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯基)-环己基]-乙酸甲酯， 
(4-{4-[5-(2-甲基-2-吡唑-1-基-丙酰基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸， 
[4-(4-{5-[(5-异丙基-异噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯基)-环己基]-乙酸， 
[4-(4-{5-[(1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯基)-环己基]-乙酸， 
[4-(4-{5-[(5-环丙基-异噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯基)-环己基]-乙酸， 
[4-(4-{5-[(5-环丙基-异噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯基)-环己基]-乙酸甲酯， 
[4-(4-{5-[(5-环丙基-异噁唑-3-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯基)-环己基]-乙酸， 
[4-(4-{5-[(6-甲氧基-吡啶-3-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯基)-环己基]-乙酸， 
(4-{4-[5-(2，2-二甲基-丁酰氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸， 
(4-{4-[5-(2-甲氧基-2-甲基-丙酰基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸， 
[4-(4-{5-[(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯基)-环己基]-乙酸， 
(4-{4-[5-(四氢-吡喃-4-基氧基羰基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸， 
{4-[4-(5-环丙基甲氧基羰基氨基-吡啶-2-基)-苯基]-环己基}-乙酸， 
(4-{4-[5-(四氢-呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸， 
(4-{4-[5-(四氢-吡喃-2-基甲氧基羰基基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸， 
(4-{4-[5-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基羰基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸， 
(4-{4-[5-(四氢-吡喃-4-基甲氧基羰基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸， 
(4-{4-[5-(2-甲基-吡啶-3-基甲氧基羰基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸， 
[4-(4-{5-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-吡啶-2-基}-苯基)-环己基]-乙酸， 
{4-[4-(5-异丙基氨基甲酰基-吡啶-2-基)-苯基]-环己基}-乙酸， 
{4-[4-(6-氨基甲酰基-吡啶-2-基)-苯基]-环己基}-乙酸， 
{4-[4-(6-异丙基氨基甲酰基-吡啶-2-基)-苯基]-环己基}-乙酸， 
(4-{4-[5-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基甲酰基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸， 
(4-{4-[5-(4-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸， 
(4-{4-[5-(3-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸， 
(4-{4-[5-(1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酰基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸， 
(4-{4-[5-(5-氟-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸， 
(4-{4-[5-(6-异丙氧基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸， 
(4-{4-[5-(5-溴-吡啶-2-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸， 
(4-{4-[5-(2-甲氧基-嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸， 
(4-{4-[5-(6-甲基硫烷基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸， 
(4-{4-[5-([1，2，4]三嗪-3-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸， 
(4-{4-[5-(2-二甲基氨基-嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸， 
(4-{4-[5-(5-甲基硫烷基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸， 
(4-{4-[5-(3，5-二氟-吡啶-2-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸， 
(4-{4-[5-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸甲酯， 
(4-{4-[5-(5-氯-6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸， 
(4-{4-[5-(5-氟-4-甲基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸， 
(4-{4-[5-(3-氯-5-甲基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸， 
(4-{4-[5-(5-二氟甲基-6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸， 
(4-{4-[5-(5-甲磺酰基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸， 
(4-{4-[3-氟-5-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸， 
(4-{4-[5-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸， 
(4-{4-[5-(5-三氟甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸， 
(4-{4-[5-(6-甲基-苯并噁唑-2-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸， 
(4-{4-[5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸， 
(4-{4-[5-(6-氯-苯并噁唑-2-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸甲酯， 
(4-{4-[5-(6-氯-苯并噁唑-2-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸， 
(4-{4-[5-(5-氯-6-甲氧基-苯并噁唑-2-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸， 
(4-{4-[5-(5-叔丁基-[1，3，4]噁二唑-2-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸， 
(4-{4-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-5-基]-苯基}-环己基)-乙酸， 
(4-{4-[2-(5-氯-吡啶-2-基氨基)-嘧啶-5-基]-苯基}-环己基)-乙酸氧代-(4-{4-[6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-苯基}-哌啶-1-基)-乙酸， 
(4-羟基-4-{4-[6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-苯基}-哌啶-1-基)-乙酸， 
(4-{4-[6-(2-甲基-6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-苯基}-环己基)-乙酸， 
或任何情况下的其药学上可接受的盐。 
在另一个实施方案中，上述所列的化合物为其相应的钾、钠、盐酸、甲磺酸、磷酸或硫酸盐形式。可以通过本文所述的方法制备这些盐。 
在另一个实施方案中，上述化合物，其中部分D为取代或未被取代的二价环己基，为由图“B”表示的反式构型： 
Figure BDA00002755453100481
如本文所述的化合物或其前体药物或药学上可接受的盐在制备治疗DGAT1相关障碍的药物中的用途。 
可以在惰性气体，优选在氮气环境中实施制备上述化合物的本文所述的方法。 
在按照本文所述的方式转化成本发明化合物的原料化合物和中间体中，存在的官能基，诸如氨基、硫醇基、羧基和羟基任选被在制备有机化学中常用的常规保护基保护。被保护的氨基、硫醇基、羧基和羟基为可以在适度条件下被转化成游离氨基、硫醇基、羧基和羟基的那些，其分子结构未被破坏或未发生其它不需要的副反应。 
引入保护基的目的在于防止官能基在用于进行所需化学转化的条件下发生不需要的反应。用于特定反应的保护基的要求和选择为本领域技术人员所公知的并且取决于所保护的官能基(羟基、氨基等)的性质，取代基为组成部分的分子的结构和稳定性以及反应条件。 
满足这些条件的众所周知的保护基及其引入和除去描述在例如McOmie，″Protective Groups in Organic Chemistry″，Plenum Press，伦敦，NY(1973)；以及Greene和Wuts，″Protective Groups in OrganicSynthesis″，John Wiley and Sons，Inc.，NY(1999)中。 
上述反应按照标准方法在如下条件下进行：有或没有诸如分别对试剂及其溶剂而言为惰性的稀释剂、催化剂、缩合剂或所述其它试剂存在，和/或惰性气体、低温、RT或升高的温度，优选在或接近所用溶剂沸点，和大 气压或超大气压。优选的溶剂、催化剂和反应条件如附加的例证性实施例中所述。 
本发明进一步包括本发明方法的任何变化形式，其中可在其任何阶段上获得的中间体产物用作原料，并且进行剩余的步骤，或其中原料在反应条件下在原位形成，或其中以其盐或光学纯对映体的形式使用反应成分。 
还可以按照一般本身公知的方法将本发明的化合物和中间体彼此转化。 
本发明还涉及任何新的原料、中间体及其制备方法。 
根据原料和方法选择的不同，新化合物可以为可能的异构体或其混合物之一的形式，例如，为基本上纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映体、旋光异构体(对映体)、外消旋物或其混合物。上述可能的异构体或其混合物属于本发明的范围。 
例如，可以通过色谱法和/或分级结晶基于成分的物理化学差异将任何所得异构体混合物分离成纯的几何或旋光异构体、非对映体、外消旋物。 
最终，可以获得游离形式或盐形式的本发明化合物，优选其药学上可接受的盐形式，或为其前体药物衍生物。 
可以使用药学上可接受的碱将含酸性基团的本发明化合物转化成盐。这类盐包括碱金属盐，如钠、锂和钾盐；碱土金属盐，如钙和镁盐；与有机碱的铵盐，例如三甲胺盐、二乙胺盐、三(羟甲基)甲胺盐、二环己基胺盐和N-甲基-D-葡糖胺盐；与氨基酸，如精氨酸、赖氨酸等的盐。可以使用常规方法，有利的是在有醚或醇溶剂，诸如低级链烷醇存在下形成盐。随后可以使用醚类，例如乙醚或乙腈使这些盐从溶液中沉淀。可以通过用酸处理将所得盐转化成游离化合物。这些或其它盐还可以用于纯化获得的化合物。 
或者，还可以由相应的酯，即甲基或乙基羧酸酯制备酸性化合物的碱金属盐。用强碱，诸如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂在醚或醇溶剂中处理适当的酯可以直接得到碱金属盐，可以通过添加共溶剂，诸如乙醚或乙腈使其从反应混合物中沉淀。 
一般可以将本发明的化合物转化成酸加成盐，尤其是药学上可接受的盐。例如，使用无机酸或有机羧酸或有机磺酸形成它们，所述的无机酸例如硫酸、磷酸或氢卤酸，所述的有机羧酸诸如(C1-C4)-烷羧酸，例如其未被取代或被卤素取代，例如乙酸，诸如饱和或不饱和二元羧酸，例如草酸、琥珀酸、马来酸或富马酸，诸如羟基羧酸，例如乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸，诸如氨基酸，例如天冬氨酸或谷氨酸，所述的有机磺酸诸如(C1-C4)-烷基磺酸，例如甲磺酸；或未被取代或被取代的(例如被卤素)芳基磺酸。优选与盐酸、马来酸和甲磺酸形成的盐。 
可以通过在有机溶剂或水或两者的适当混合物中悬浮或溶解优选的化合物，随后添加适当的酸制备这些盐。可以通过沉淀和或除去溶剂分离所得盐。可以通过添加共溶剂，诸如醚溶剂或乙腈，冷却，加入晶种或本领域技术人员公知的其它方法促进沉淀。 
本发明任意化合物的前体药物衍生物为在施用后通过某些化学或生理过程在体内释放母体化合物的所述化合物的衍生物，例如达到生理pH时或通过酶作用转化成母体化合物的前体药物。典型的前体药物衍生物为，例如游离羧酸酯类和硫醇类、醇类或苯酚类的S-酰基和O-酰基衍生物，其中酰基具有本文所定义的含义。优选可通过溶剂解在生理条件下转化成如下化合物的药学可接受的酯衍生物：母体羧酸，例如低级烷基酯类、环烷基酯类、低级链烯基酯类、苄基酯类，一或二取代的低级烷基酯类，诸如ω-(氨基、一或二低级烷氨基、羧基、低级烷氧基羰基)-低级烷基酯类，α-(低级烷酰基氧基、低级烷氧基羰基或二低级烷基氨基羰基)-低级烷基酯类，诸如本领域中常用的新戊酰氧基甲基酯等。 
鉴于游离化合物、前体药物衍生物及其盐形式的化合物之间的紧密相关性，所以无论化合物是否在上下文中涉及，也指定前体药物衍生物和相应的盐，只要这类化合物在所述情况下是可能的或适当的。 
还可以获得其水合物形式的化合物，包括其盐，或包括用于其结晶的其它溶剂。 
如上文所述，本发明的化合物可以用于治疗DGAT1活性介导的病症。 这类化合物由此可以在治疗上用于治疗葡萄糖耐受不良、2型糖尿病和肥胖。 
本发明在另一个方面中提供了使用本发明化合物或组合物治疗或预防与DGAT1相关的疾病或病症的方法。可以使用本发明的主题化合物和组合物治疗与脂质代谢和细胞增殖相关的疾病和病症及其并发症。在一组实施方案中，可以用DGAT1功能抑制剂治疗的人和其它物种的疾病和病症，包括慢性病包括，但不限于：代谢性障碍，诸如肥胖、糖尿病、神经性厌食、食欲亢进、恶病质、X综合征、胰岛素抵抗、低血糖症、高血糖症、高尿酸血症、超高胰岛素血症、高胆固醇血症、高脂血症、血脂异常、混合型血脂异常、高甘油三酯血症、胰腺炎、和非酒精性脂肪肝病；心血管疾病，诸如动脉粥样硬化、动脉硬化、急性心力衰竭、充血性心力衰竭、冠状动脉疾病、心肌病、心肌梗死、心绞痛、高血压、低血压、中风、局部缺血、缺血再灌注损伤、动脉瘤、再狭窄、和血管狭窄；肿瘤病，诸如实体瘤、皮肤癌、黑素瘤、淋巴瘤和内皮癌，例如乳腺癌、肺癌、结肠直肠癌、胃癌、其它胃肠道癌症(例如食道癌和胰腺癌)、前列腺癌、肾癌、肝癌、膀胱癌、宫颈癌、子宫癌、睾丸癌和卵巢癌；皮肤病，诸如寻常痤疮。 
本发明在另一个方面中提供了使用本发明化合物或组合物作为食欲抑制药的方法。 
本发明进一步提供了药物组合物，其包含治疗有效量的本发明药理活性化合物，单独或与一种或多种药学上可接受的载体组合。 
本发明的药物组合物为适合于肠，诸如口服或直肠；透皮和胃肠外对哺乳动物，包括人施用的用于治疗DGAT1活性介导的病症的那些。这类病症包括葡萄糖耐受不良、2型糖尿病和肥胖。 
因此，本发明的药理活性化合物可以用于制备药物组合物，其包含有效量的所述药理活性化合物与适合于肠或胃肠外施用的赋形剂或载体的结合物或混合物。优选片剂和明胶胶囊，其包含活性组分和： 
a)稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸； 
b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁或钙盐和/或聚乙二醇；就片剂而言，还包括： 
c)粘合剂，例如硅酸铝镁、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要，还包括： 
d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、藻酸或其钠盐或泡腾混合物；和/或 
e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。 
可注射组合物优选为等渗水溶液或混悬液，并且有利地由脂肪乳剂或混悬液制备栓剂。 
可以对所述的组合物灭菌和/或这些组合物包含辅剂，诸如防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，它们还可以包含其它治疗上有价值的物质。分别按照常规的混合、制粒或包衣方法制备所述的组合物并且它们包含约0.1-75％，优选约1-50％的活性组分。 
用于透皮施用的合适的制剂包括治疗有效量的本发明化合物与载体。有利的载体包括可吸收的药理学可接受的溶剂以便有助于通过宿主皮肤。在特征上，透皮装置为绷带形式，它包括裱褙层，包含所述化合物任选具有载体的储器，任选地以受控和预定速率递送化合物的宿主皮肤速率控制屏障和使装置与皮肤固定的用具。 
因此，本发明提供了如上所述治疗DGAT1活性介导的病症的药物组合物，所述的病症优选为葡萄糖耐受不良、2型糖尿病和肥胖。 
药物组合物可以包含治疗有效量的单独的如上所述的本发明化合物或与另一种例如各自如本领域中报导的有效治疗剂量的治疗剂的组合。这类治疗剂包括： 
a)抗糖尿病药，诸如胰岛素，胰岛素衍生物和模拟物；胰岛素促分泌素，诸如磺酰基脲类，例如格列吡嗪、格列本脲和亚莫利；促胰岛素磺酰基脲受体配体，诸如氯茴苯酸类，例如那格列奈和瑞格列奈；蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂诸如PTP-112；GSK3(糖原合酶激酶-3)抑制剂，诸如SB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441和NN-57-05445；RXR 配体，诸如GW-0791和AGN-194204；钠-依赖性葡萄糖协同转运蛋白抑制剂，诸如T-1095；糖原磷酸化酶A抑制剂，诸如BAY R3401；双胍类，诸如二甲双胍；α-葡糖苷酶抑制剂，诸如阿卡波糖；GLP-1(胰高血糖素类肽-1)，GLP-1类似物，诸如Exendin-4和GLP-1模拟物；和DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制剂，诸如vildagliptin； 
b)降血脂药，诸如3-羟基-3-甲基-戊二酰戊二酰A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，例如洛伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀、velostatin、氟伐他汀、达伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和rivastatin；鲨烯合酶抑制剂；FXR(farnesoid X受体)和LXR(肝X受体)配体；考来烯胺；贝特类；烟酸胆汁酸结合树脂，诸如考来烯胺；贝特类；烟酸和其它GPR109激动剂；胆固醇吸收抑制剂，诸如依折麦布；CETP抑制剂(胆固醇-酯-转移-蛋白抑制剂)，和阿司匹林； 
c)减肥药，诸如奥利司他、西布曲明和大麻素受体1(CB1)拮抗剂，例如利莫那班；和 
d)抗高血压药，例如髓袢利尿剂，诸如依他尼酸、呋塞米和托拉塞米；血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，诸如贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、莫昔普利、perinodopril、喹那普利、雷米普利和群多普利；Na-K-ATPase膜泵抑制剂诸如地高辛；中性肽链内切酶(NEP)抑制剂；ACE/NEP抑制剂，诸如奥马曲拉、山帕曲拉和法西多曲；血管紧张素II拮抗剂，诸如坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、替米沙坦和缬沙坦，特别是缬沙坦；肾素抑制剂，诸如地替吉仑、占吉仑、特拉吉仑、阿利吉仑、RO 66-1132和RO-66-1168；β-肾上腺素能受体阻滞剂，诸如醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、普萘洛尔、索他洛尔和噻吗洛尔；正性肌力药，诸如地高辛，多巴酚丁胺和米力农；钙通道阻滞剂，诸如氨氯地平、苄普地尔、地尔硫卓、非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、硝苯地平、尼索地平和维拉帕米；醛固酮受体拮抗剂；和醛固酮合酶抑制剂。 
e)过氧化物酶体增生物激活受体激动剂，诸如非诺贝特、吡格列酮、罗格 列酮、tesaglitazar、BMS-298585、L-796449，具体描述在专利申请WO2004/103995中的化合物，即实施例1-35的化合物或具体列在权利要求21中的化合物或具体描述在专利申请WO 03/043985中的化合物，即实施例1-7的化合物或特别列在权利要求19中的化合物，且尤其是(R)-1-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯磺酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸或其盐。 
在每种情况下，特别就化合物权利要求制备实施例中的终产物而言，将终产物、药物制剂和权利要求的主题引入本申请作为对这些公开文献和专利申请的参考。 
因此，本发明覆盖药物组合物，其包含： 
i)权利要求1-24中任意项的化合物，和 
ii)至少一种选自如下的化合物： 
a)抗糖尿病药， 
b)降血脂药， 
c)减肥药， 
d)抗高血压药， 
e)过氧化物酶体增生物激活受体激动剂， 
ii)一种或多种药学上可接受的载体。 
其它具体的抗糖尿病化合物由Patel Mona描述在Expert Opin InvestigDrugs，2003，12(4)，623-633，图1-7中，将它们引入本文作为参考。可以将本发明的化合物与其它活性组分同时、在其之前或之后分别通过相同或不同施用途径或在相同药物制剂中施用。 
由代码、通用名或商品名鉴定的治疗剂的结构可以取自标准概要“TheMerck Index”当前版或数据库，例如Patents International(例如IMS WorldPublications)。将其相应的内容引入本文作为参考。 
因此，本发明提供了包含治疗有效量的本发明化合物与治疗有效量的另一种治疗剂的药物组合物，所述的另一种治疗剂优选自抗糖尿病药、降血脂药、减肥药或抗高血压药，最优选自如上所述的抗糖尿病药或降血脂 药。 
本发明进一步涉及如上所述的用作药物的药物组合物。 
本发明进一步涉及如上所述的药物组合物或组合在制备治疗DGAT1活性介导的病症，优选葡萄糖耐受不良、2型糖尿病和肥胖的药物中的用途。 
因此，本发明还涉及如权利要求和上述所定义的的用作药物的化合物；涉及如权利要求和上述所定义的化合物在制备预防和/或治疗DGAT1活性介导的病症的药物组合物中的用途，并且涉及用于DGAT1活性介导的病症的药物组合物，其因此包含如权利要求和上述所定义的化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的稀释剂或载体。 
本发明进一步提供了预防和/或治疗DGAT1活性介导的病症的方法，其包括施用治疗有效量的本发明化合物。 
约50-70kg的哺乳动物单位剂量可以包含约1mg-1000mg，有利的是约5-500mg活性组分。活性化合物的治疗有效剂量取决于温血动物(哺乳动物)种类、体重、年龄和个体情况、施用剂型和涉及的化合物。 
根据上述本发明还提供了治疗组合，例如药盒，成套药盒，例如用于如本文所述的任何方法，其包含如权利要求和上述所定义的化合物或其药学上可接受的盐，将其与至少一种包含至少另一种治疗剂的药物组合物同时或依次使用，所述的另一种治疗剂优选自抗糖尿病药、降血脂药、减肥药和抗高血压药或其药学上可接受的盐。药盒可以包含其施用说明书。组合可以为固定组合(例如在相同的药物组合物中)或自由组合(例如在单独的药物组合物中)。 
类似地，本发明提供了成套药盒，其包含：(i)本发明的药物组合物；和(ii)包含选自抗糖尿病药、降血脂药、减肥药和抗高血压药或其药学上可接受的盐的化合物，其形式为成分(i)-(ii)的两种单独的单位。 
同样，本发明提供了如上所定义的方法，包括共同，例如同时或依次施用治疗有效量的如权利要求和上述所定义的化合物或其药学上可接受的盐和第二种药物物质，所述的第二种药物物质为抗糖尿病药、降血脂药、减肥药或抗高血压药，例如如上所述。 
优选将本发明的化合物给有此需要的哺乳动物施用。 
优选本发明的化合物用于治疗对调节DGAT1活性起反应的疾病。 
优选与DGAT1活性相关的疾病选自葡萄糖耐受不良、2型糖尿病和肥胖。 
最终，本发明提供了方法或用途，包括施用如权利要求和上述所定义的化合物与治疗有效量的抗糖尿病药、降血脂药、减肥药或抗高血压药。 
最终，本发明提供了方法或用途，包括施用如权利要求和上述所定义的如本文所述的药物组合物形式。 
作为本说明书和权利要求上下文中使用的术语“治疗”包括本领域技术人员公知的所有不同的治疗形式或模式，且特别是包括预防、治愈、延缓发展和治标性治疗。 
上述特性可在体外和体内试验中使用有利的哺乳动物，例如小鼠、大鼠、狗、猴子或离体的器官、组织及其制备物证实。所述的化合物可以以溶液，例如优选水溶液形式在体外并且通过肠、肠胃外，有利的是通过静脉内，例如作为混悬液或水溶液体内使用。体外剂量可以在约10-2摩尔-10-9摩尔浓度的范围。体内治疗有效量可以根据施用途径在约0.1mg/kg-1000mg/kg，优选约1mg/kg-100mg/kg的范围。 
可以通过下列方法或本领域众所周知的方法评价本发明化合物的活性： 
用于本测定法的酶制品为来自超表达人(His)6DGAT1的Sf9细胞。在所有步骤中，将样品冷却至4℃。在RT表下融化表达人(His)6DGAT1的Sf9细胞，并且以10∶1的比例(mL缓冲液/g细胞)重新悬浮于pH 7.5的50mMHEPES、1x完全蛋白酶抑制剂中。使用具有20mm发生器的Brinkman PT10/35匀化器将重新悬浮的沉淀匀化1min。在10000-15000psi下使用AvestinEmulsiflex(冷却至4℃)裂解细胞。在4℃下以100,000x g将裂解物离心1h。除去上清液并且将沉淀以1/6体积的上清液重新悬浮于pH 7.5的50mMHEPES、1x完全蛋白酶抑制剂中。收集重新悬浮的沉淀并且使用设定在70的特氟隆研杵驱动下的Glas-Col驱动器的10次击打匀化。使用BCA蛋白质 测定法与1％SDS对膜制品的蛋白质浓度定量。等分膜制品，在干冰上冷冻并且储存在-80℃下。 
就50mL而言，将25mL的0.2M HEPES储备缓冲液、0.5mL的1MMgCl2(5mM终浓度)和24.5mL的milli-Q H20加入到55mL WheatonPotter-Elvehjem匀化器中。将酶制品(0.1mL)加入到缓冲液中并且使用设定在70的Glas-Col可变速率匀化器系统在冰上的5次击打匀化。 
就50mL而言，将0.5mL 10mM二油精加入到在50mL Falcon螺旋帽尖底离心管中的9.5mL EtOH中。加入5mL pH 4.5的10mM乙酸钠，随后加入0.5mL 10mM油酰基-CoA。最终加入剩余的4.5mL pH 4.5的10mM乙酸钠，随后加入30mL milli-Q H20。通过手缓慢搅拌溶液以便诱导混合。EtOH和乙酸钠的终浓度分别为20％和2mM。 
将干化合物溶于适当体积的DMSO至终浓度为10mM。将10-点，3-倍剂量响应用于评价化合物功效。用DMSO在Greiner 384-孔微量培养板中进行所有稀释。 
1.将2μL在DMSO中的化合物加入到适当的孔中。将2μLDMSO加入至100％活性和100％抑制对照中。 
2.将25μL酶混合物加入到所有孔中并且在RT下将平板孵育10min。 
3.将10μL20％乙酸猝灭物加入至100％抑制对照孔中。使用Troemner多管涡旋器(设定在7，10秒)涡旋平板。 
4.将25μL底物混合物加入到所有孔中。使用Troemner多管涡旋器(设定在7，10秒)涡旋平板。将平板在RT下孵育30min。 
5.将10μL20％乙酸猝灭物加入至所有孔中。使用Troemner多管涡旋器(设定在7，10秒)涡旋平板。 
6.将50μL1-丁醇w/三棕榈酸油酸甘油酯内标加入到所有孔中。 
7.使用热-密封器，通过表面穿孔的强力平板密封器将平板密封。 
8.使用Troemner多管涡旋器(设定在10，5秒)涡旋平板。 
9.使用Beckman GS-6R台式离心机以162x g(1000rpm，GH-3.8转子)将平板离心5min。 
通过LC/MS/MS，使用Waters 1525μLC和Quattro Micro API MS分析样品。如果显示，那么将tripalmitolein用作控制仪器变化的内标。 
在曲线拟合前使用如下等式将数据转化成％抑制： 
Figure BDA00002755453100581
使用上述方法显示本发明的化合物具有抑制活性，其IC50值在0.001uM-100uM的范围之内。 
表1显示代表性的化合物对人DGAT1的抑制活性(IC50值)。 
实施例 IC50(μM)
3-15 0.6
3-25 1.4
3-33 11
6-29 0.23
制备方法
可以由商购试剂，使用本领域技术人员公知的一般合成技术制备本发明的化合物。下文概括了适合于制备这类化合物的反应方案。在提供的具体实施例中可以找到额外的例证。 
Figure BDA00002755453100582
方案1 
正如方案1中所示，可以由适当官能化的原料制备本发明的化合物，其中B为嘧啶环。例如，在如上所示的合成顺序中，Y可以为卤原子、甲 苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯。可以在有酸(即浓HCl、硫酸或氯化铵)或碱(氢化钠、烷基锂、氨基化锂、三乙胺、DBU)存在下的有机或含水容剂中，一般在升温下使胺衍生物(上文描述为R1NH2)与官能化嘧啶缩合成氨基嘧啶加合物。这种转化还可以在通过过渡金属催化得以促进；例如，可以在有碱存在下与额外的配体(例如，膦配体，诸如BINAP、X-Phos、三叔丁膦或氨基配体，诸如N，N-环己烷二胺酰胺衍生物)复合的铜或钯试剂可以促进氨基嘧啶合成。 
然后可以使所得氨基嘧啶与适当官能化的芳烃中间体偶联。例如，如果X为卤原子、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯，那么上述方案中的W可以为有机金属取代基(例如，硼、锡、锌、镁)，它们可以经历本领域技术人员公知的过渡金属交叉偶联条件。这类交叉偶联过程可以通过钯复合物，诸如还可以得到配体(膦、N-杂环碳烯类)支持的Pd(OAc)2或Pd(PPh3)4而促进。这些反应可以在有无机碱，诸如碳酸钠或乙酸钾存在下在含水或无水条件下进行。 
就Q为被保护的羧酸衍生物的情况而言，可以用碱的水溶液，诸如氢氧化锂或在酸性条件下促进水解以便得到最终的化合物。 
Figure BDA00002755453100591
方案2 
正如方案2中所示，可以以适当的苯基衍生物作为原料制备本发明的化合物，其中B为噻唑环。在有路易斯酸，诸如三氯化铝存在下使用活化的羧酸衍生物(酰基氯或酰基溴)酰化可以得到如上所示的溴乙酰苯衍生物。使这种中间体与适当官能化的硫脲在有碱，诸如碳酸钾或三乙胺存在下缩合可以产生如上所示的氨基噻唑。 
Figure BDA00002755453100601
方案3 
就本发明的化合物而言，其中B为噁唑环，可以使用方案3中所述的一般合成顺序。可以通过可以包含，也可以不含水的有机溶剂中叠氮化钠或叠氮化锂的反应将溴乙酰苯衍生物转化成相应的叠氮基中间体。然后可以用三芳基或三烷基膦(诸如三苯膦)在有异硫氰酸酯存在下处理叠氮基酮中间体而得到相应的氨基噁唑。这种环化通常需要加热，并且Dhar等描述在Bioorg.Med.Chem.Lett 12(2002)3125-3128中。 
Figure BDA00002755453100602
方案4 
就本发明的化合物而言，其中B为吡啶环，可以使用方案4中所述的一般合成顺序。可以使氨基衍生物与适当的吡啶衍生物反应而得到相应的氨基吡啶中间体。例如，当Y为适当位置的离去基(即在2或4位上)时，诸如卤原子、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、或三氟甲磺酸酯，可以使氨基衍生物R1NH2在有酸(诸如HCl或硫酸)或碱(诸如氢化钠、三乙胺或DBU)存在下反应而得到氨基吡啶中间体。过渡金属，诸如钯或铜的应用还可以促进这种转化，与其中Y的排列无关。或者，铜盐可以介导该过程，其中Y为硼酸或酯衍生物[参见Tet.Lett.(1998)vol.39，p.2941]。然后可以使用过渡金属催化的交叉偶联方法使所得氨基吡啶衍生物与上述芳基-W中间体偶联。例如，如果W为硼酸/酯、三烷基锡或三烷基硅烷，那么可以在有过渡金属，诸如钯存在下使适当的芳基-X配偶体与或不与支持配体反应， 其中X为卤原子或磺酸酯，以便进行这种碳-碳键构建。或者，在这种键断开中W和X可以被逆转。 
或者，上述顺序可以如下重新排序： 
Figure BDA00002755453100611
在上述方案中，W可以为硼酸酯或适当等效物，X可以为卤素或适当的磺酸酯，且Y可以为氮前体，诸如硝基或被保护的氮，诸如NHBoc。然后可以将Y加工成相应的氨基衍生物，随后使其如上所述与适当的R1-衍生物在酸性、碱性或金属-促进的条件下偶联。 
Figure BDA00002755453100612
方案5 
就本发明的化合物而言，其中B为哒嗪环，可以应用方案5中所示的合成顺序。可以使二官能化的哒嗪中间体，例如3，6-二氯哒嗪与氨基亲核体R1NH2在有酸(诸如HCl或硫酸)或碱(诸如氢化钠、三乙胺或DBU)存在下反应而得到氨基哒嗪中间体。过渡金属，诸如钯或铜的应用还可以促进这种转化，与其中X和Y的排列无关。然后可以使用过渡金属催化的交叉偶联方法使所得氨基哒嗪衍生物与上述芳基-W中间体偶联。例如，如果W为硼酸/酯、三烷基锡或三烷基硅烷，那么可以在有过渡金属，诸如钯存在下使适当的芳基-X配偶体与或不与支持配体反应，其中X为卤原子或磺酸酯，以便进行这种碳-碳键构建。或者，在这种键断开中W和X可以被逆转。 
Figure BDA00002755453100621
方案6 
还可以通过方案6中所示的合成顺序制备本发明的化合物，其中B为哒嗪环。在有路易斯酸，诸如三氯化铝存在下起始的芳烃与适当的羧酸衍生物(即酰基氯)的酰化可以得到所示的乙酰苯衍生物。通过与文献方法类似的方式构建哒嗪环(Synthesis(1993)p.334)。可以通过磷酰氯、溴化磷或等效活化试剂经氯或溴哒嗪活化哒嗪酮中间体。与胺R1-NH2的取代可以在酸性、碱性或过渡金属促进的条件下进行。 
方案7 
就本发明的化合物而言，其中B为吡嗪环，可以应用方案7中所示的合成顺序。可以使二官能化吡嗪中间体在有酸(诸如HCl或硫酸)或碱(诸如氢化钠、三乙胺或DBU)存在下与氨基亲核体R1NH2反应而得到氨基吡啶中间体。过渡金属，诸如钯或铜的应用还可以促进这种转化，与其中X和Y的排列无关。然后可以使用X基团，诸如卤素或磺酸酯使所得氨基吡嗪衍生物官能化，且随后可以使用过渡金属催化的交叉偶联方法与上述芳基-W中间体偶联。例如，如果W为硼酸/酯、三烷基锡或三烷基硅烷，那么可以在有过渡金属，诸如钯存在下使适当的芳基-X配偶体与或不与支持配 体反应，以便进行这种碳-碳键构建。或者，在这种键断开中W和X可以被逆转。 
实施例
下列实施例指定用于例证本发明，但并不视为对其进行限定。如果不另外提及，那么所有蒸发均在减压下进行，优选约50mmHg-100mmHg。通过标准分析方法，例如微量分析、熔点(m.p.)和光谱特征，例如MS、IR和NMR证实终产物，中间体和原料的结构。所用缩写为本领域中常用的那些。 
HPLC条件： 
A：Inertsil 4.6mm x 5cm C8-3柱，10-90％在5mM甲酸铵中的乙腈，2min梯度，4mL/min，50摄氏度 
B：Inertsil 4.6mm x 5cm C8-3柱，40-90％在5mM甲酸铵中的乙腈，2min梯度，4mL/min，50摄氏度 
C：Inertsil 4.6mm x 5cm C8-3柱，40-90％在0.1％乙酸中的乙腈，2min梯度，4mL/min，50摄氏度 
D：柱：Atlantis C18(Waters，Inc.)，15cmx4.6mmx5μm 
柱温：环境 
流速：1.4mL/min 
注射体积：3.0μL 
梯度：A＝0.1％在水中的三氟乙酸(TFA) 
B＝0.05％在乙腈中的三氟乙酸(TFA) 
0-95％B，19.0min内，1.8min保持 
E：Gemini C184.6x 50mm，5um粒度；5-100％ACN/H2O+5mMNH4OH/8min 
实施例1-1
(4-{4-[2-(3-氟苯基氨基)-嘧啶-5-基]-苯基}-环己基)-乙酸 
Figure BDA00002755453100641
A.(5-溴嘧啶-2-基)-(3-氟苯基)-胺 
在微波小瓶中加入3-氟苯基胺(0.293mL，2.58mmol)、5-溴-2-氯嘧啶(500mg，2.58mmol)、EtOH(10mL)和浓HCl(0.2mL)。然后在50℃下将该反应混合物加热5min。加入水(20mL)并且用EtOAc萃取。用NaHCO3洗涤有机层，用Na2SO4干燥并且浓缩。通过柱色谱法纯化残余物而得到标题化合物：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 6.83-6.88(m，1H)7.24-7.26(m，1H)7.28(br.s.，1H)7.34-7.40(m，1H)7.74(dt，J＝11.37，2.27Hz，1H)8.56(s，2H)；(M+H)+269.9。 
B.(4-{4-[2-(3-氟苯基氨基)-嘧啶-5-基]-苯基}-环己基)-乙酸甲酯 
将(5-溴嘧啶-2-基)-(3-氟苯基)-胺(75mg，0.28mmol)、{4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-环己基}-乙酸甲酯(专利WO2004047755)(100mg，0.28mmol)、PdCl2dppf(12mg，0.014mmol)、碳酸钠(2M溶液，0.35mL)和DME(2mL)的混合物在微波中和125℃下加热15min。用EtOAc萃取该反应混合物。用NH4Cl溶液洗涤。用MgSO4干燥有机相，过滤并且将其直接用于下一步：(M+H)+420.3。 
C.(4-{4-[2-(3-氟苯基氨基)-嘧啶-5-基]-苯基}-环己基)-乙酸 
向(4-{4-[2-(3-氟苯基氨基)-嘧啶-5-基]-苯基}-环己基)-乙酸甲酯(来自上述的粗品)在DMF(2.5mL)中的溶液中加入LiOH(10％溶液，1mL)并且将该反应混合物在60℃下加热1.5h。然后使该混合物进行HPLC纯化而得到标题化合物：1H NMR(400MHz，
Figure BDA00002755453100642
)δ1.09-1.15(m，1H)1.50(td，J＝12.44，9.98Hz，1H)1.63(d，J＝5.31Hz，6H)2.37(d，J＝7.58Hz，2H)6.76(td，J＝8.21，2.27Hz，1H)7.28-7.39(m，4H)7.52(dd，J＝8.34，1.26Hz，1H)7.65(s，1H)7.63(t，J＝4.04Hz，2H)7.87(d，J＝12.38Hz，1H)8.84-8.86(m，2H)9.99(s，1H)；(M+H)+＝406.2。 
或者，可以将甲酯溶于THF并且用氢氧化钠水溶液(4当量)处理。然后可以将该混合物在50度下搅拌12小时，此时可以加入水并且可以在减压下除去大部分有机溶剂。添加乙腈，随后冷却可以产生沉淀，可以将其通过过滤分离而得到标题化合物，为相应的钠盐。 
按照类似方式，使用文献中公知的硼酸酯类合成如下实施例(在步骤B中)：例如，2，2-二甲基-4-氧代-4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-丁酸(专利US 20040224997)和(1S，2S)-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯甲酰基]-环戊烷甲酸(专利US 20040224997)。 
实施例1-6
(4-{4-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-5-基]-苯基}-环己基)-乙酸 
Figure BDA00002755453100652
{4-[4-(2-氯-嘧啶-5-基)-苯基]-环己基}-乙酸甲酯。 
将PdCl2dppf(120mg，0.140mmol)加入到脱气的{4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-环己基}-乙酸甲酯(1.00g，2.79mmol)、5-溴-2-氯-嘧啶(540mg，2.79mmol)、2M Na2CO3(2.8mL)和DME(7.5mL)的混合物中。将该混合物密封在玻璃试管中并且通过微波照射加热至120℃达20min。用EtOAc(150mL)稀释该反应体系并且过滤所得混悬液。用1N HCl(25mL)萃取滤液，并且用Na2SO4干燥有机层。浓缩，随后进行硅胶色谱(20％EtOAc/己烷)而得到{4-[4-(2-氯-嘧啶-5-基)-苯基]-环己基}-乙酸甲酯，为白色固体：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.14-1.27(m，2H)1.49-1.61(m，2H)1.86-1.98(m，5H)2.28(d，J＝6.82Hz，2H)2.56(tt，J＝12.22，3.19Hz，1H)3.70(s，3H)7.37(d，J＝8.08Hz，2H)7.49(d，J＝8.34Hz，2H)8.81(s，2H)；(M+H)+345.1。 
(4-{4-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-5-基]-苯基}-环己基)-乙酸。 
向玻璃小瓶中加入6-三氟甲基-吡啶-3-基胺(35mg，0.217mmol)、{4-[4-(2-氯-嘧啶-5-基)-苯基]-环己基}-乙酸甲酯(50mg，0.145mmol)、Pd(OAc)2(5mg，5％mol)、X-Phos(7mg，10％mol)和Cs2CO3(118mg，0.363mmol)。用N2冲洗。加入tBuOH(0.25mL)、甲苯(0.75mL)并且将管密封。通过微波照射将该反应混合物加热至150℃达30min。用EtOAc稀释该反应体系并且过滤。浓缩滤液并且进行硅胶色谱(25-50％EtOAc/己烷)而得到(4-{4-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-5-基]-苯基}-环己基)-乙酸甲酯，为90％纯度。将(4-{4-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-5-基]-苯基}-环己基)-乙酸甲酯(45mg，0.096mmol)溶于DMF(1.5mL)和4MLiOH(0.5mL)并且在室温下搅拌16h。将该反应体系加热至50℃下12h且然后加热至70℃下8h。用1N HCl(2mL)和H2O(2mL)稀释该反应体系。通过过滤收集沉淀并且通过HPLC(Xterra C830x 100mm，22-50％ACN/H2O+5mM NH4OH)纯化而得到(4-{4-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-5-基]-苯基}-环己基)-乙酸，为白色固体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.05-1.18(m，2H)1.43-1.56(m，J＝12.95，12.66，12.66，3.16Hz，2H)1.68-1.87(m，6H)2.08(d，J＝6.57Hz，2H)7.35(d， J＝8.34Hz，2H)7.65(d，J＝8.34Hz，2H)7.85(d，J＝8.59Hz，1H)8.55(dd，J＝8.59，2.02Hz，1H)8.91(s，2H)9.06(d，J＝2.27Hz，1H)10.42(s，1H)；(M+H)+457.0。 
还可以使用类似方法制备下列化合物： 
Figure BDA00002755453100671
实施例2-1
(4-{4-[2-(3-甲氧基苯基氨基)-噻唑-4-基]-苯基}-环己基)-乙酸 
Figure BDA00002755453100672
A.{4-[4-(2-溴乙酰基)-苯基]-环己基}-乙酸乙酯 
向在0℃下的(4-苯基环己基)-乙酸乙酯(10.0g，40.6mmol)(专利WO2004047755)在DCM(100mL)中的溶液中逐份加入AlCl3(9.94g，74mmol)。在-1.8℃下搅拌10min后，在2min内滴加溴乙酰基溴(3.59mL，40.6mmol)。将该反应混合物在-1.8℃下搅拌2小时。然后缓慢地顷入水/冰混合物(200mL)并且搅拌30min。用DCM(2x50mL)萃取该混合物。分离有机相并且用NaHCO3(3x100mL)和盐水(3x100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩并且在高度真空中干燥而得到标题化合物(12.8g)，为黄色固体：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.05-1.17(m，2H)1.20(t，J＝8.00Hz，3H)1.39-1.51(m，2H)1.56-1.68(m，1H)1.76-1.87(m，4H)2.18(d，J＝4.29Hz，2H)2.48(td，J＝12.32，2.65Hz，1H)4.08(q，J＝7.24Hz，2H) 4.35(s，2H)7.25(d，J＝8.34Hz，2H)7.85(d，J＝8.59Hz，2H)。 
B.(4-{4-[2-(3-甲氧基苯基氨基)-噻唑-4-基]-苯基}-环己基)-乙酸乙酯 
向{4-[4-(2-溴乙酰基)-苯基]-环己基}-乙酸乙酯(100mg，0.272mmol)在EtOH/THF(4∶1v/v，5mL)中的溶液中加入3-甲氧基苯基硫脲(99.6mg，0.272mmol)和Na2CO3(58mg，0.545mmol)。将该反应混合物在50℃下搅拌3h。将该反应混合物直接引用下一步：(M+H)+451.1。 
C.(4-{4-[2-(3-甲氧基苯基氨基)-噻唑-4-基]-苯基}-环己基)-乙酸。一般皂化方法 
向来自步骤B的(4-{4-[2-(3-甲氧基苯基氨基)-噻唑-4-基]-苯基}-环己基)-乙酸乙酯的反应混合物中加入LiOH(10％溶液，1mL)。然后将其在50℃下加热18h。然后用HCl溶液(1N)将该混合物酸化至pH＝5。过滤所得固体，并且在高度真空至干燥而得到标题化合物(26.8mg)，为固体；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.96-1.07(m，2H)1.31-1.43(m，2H)1.50-1.52(m，1H)1.58-1.64(m，1H)1.71(d，J＝9.60Hz，4H)2.03(d，J＝6.57Hz，2H)2.27(br.s.，1H)3.67(s，3H)6.43(dd，J＝7.83，1.77Hz，1H)7.03(dd，J＝7.20，0.88Hz，1H)7.09-7.20(m，4H)7.44(br.s.，1H)7.70(d，J＝8.08Hz，2H)10.13(br.s.，1H)；MS(M+H)+＝423.2。 
或者，可以将甲酯溶于THF并且用氢氧化钠水溶液(4当量)处理。然后可以将该混合物在50度下搅拌12小时，此时可以加入水并且可以在减压下除去大部分有机溶剂。添加乙腈，随后冷却可以产生沉淀，可以将其通过过滤分离而得到标题化合物，为相应的钠盐。 
按照类似方式制备下列化合物： 
Figure BDA00002755453100691
实施例2-6
(4-{4-[2-(3-氟苯基氨基)-噻唑-4-基]-苯基}-环己基)-乙酸 
A.[4-(4-溴苯基)-噻唑-2-基]-(3-氟苯基)-胺 
按照与实施例2-1步骤B类似的方式使用2-溴-1-(4-溴苯基)-乙酮和3-氟苯基硫脲制备标题化合物：(M+H)+350.9。 
B.2，2-二甲基-4-氧代-4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-丁酸 
向微波小瓶中加入4-(4-溴苯基)-2，2-二甲基-4-氧代-丁酸(150mg，0.526mmol)、双(频哪醇基)二硼(160mg，0.631mmol)、KOAc(155mg，1.58mmol)和PdCl2dppf CH2Cl2(13mg，0.015mmol)。然后加入DME(2mL)为并且给该混合物喷氮气2min。然后密封小瓶并且在微波中和120℃下加热20min。然后将该反应混合物直接用于下一步：(M+H)+333.1。 
C.(4-{4-[2-(3-氟苯基氨基)-噻唑-4-基]-苯基}-环己基)-乙酸 
向微波小瓶中加入[4-(4-溴苯基)-噻唑-2-基]-(3-氟苯基)-胺(92mg，0.26mmol)、2，2-二甲基-4-氧代-4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-丁酸(来自最后步骤的半数粗品)、碳酸钠(2M溶液，0.526mL)和树脂结合的Pd(PPh3)4(130mg，0.013mmol)。给该混合物喷氮气2min 且然后在微波中和120℃下加热20min。然后过滤出树脂并且浓缩滤液。将残余物与乙醚一起研磨。通过反相制备型HPLC纯化所得黄色固体而得到标题化合物：1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.24(s，6H)，2.49(d，J＝3.54Hz，4H)，3.34(s，8H)，6.73-6.82(m，1H)，7.05(s，2H)，7.17(s，3H)，7.33(s，2H)，7.35-7.40(m，2H)，7.50(s，1H)，7.81-7.90(m，5H)，8.04(dd，J＝8.34，2.53Hz，4H)，10.56(s，1H)；(M+H)+＝475.0。 
按照类似方式制备下列化合物： 
Figure BDA00002755453100701
实施例3-1
(4-{4-[2-(3-氯苯基氨基)-噁唑-5-基]-苯基}-环己基)-乙酸 
Figure BDA00002755453100702
A.{4-[4-(2-叠氮基乙酰基)-苯基]-环己基}-乙酸乙酯 
向{4-[4-(2-溴乙酰基)-苯基]-环己基}-乙酸乙酯(166mg，0.451mmol)在丙酮/水(4∶1，v/v，5mL)中的溶液中加入NaN3(44mg，0.676mmol)并且将该混合物在环境温度下搅拌2h。加入水(10mL)并且将EtOAc用于萃取。用MgSO4干燥有机相，浓缩，并且在高度真空中干燥而得到标题化合物(154mg)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.05-1.16(m，2H)1.20(t， J＝7.07Hz，3H)1.40-1.49(m，2H)1.84(d，J＝10.11Hz，4H)1.76-1.87(m，1H)2.17(d，J＝6.82Hz，2H)2.48(tt，J＝12.25，3.03Hz，1H)4.08(q，J＝7.16Hz，2H)4.45(s，2H)7.25(d，J＝8.34Hz，2H)7.76(d，J＝8.34Hz，2H)。 
B.(4-{4-[2-(3-氯苯基氨基)-噁唑-5-基]-苯基}-环己基)-乙酸乙酯 
向{4-[4-(2-叠氮基乙酰基)-苯基]-环己基}-乙酸乙酯(154mg，0967mmol)在1，4-二噁唑(5mL)中的溶液中加入三苯膦(122mg，0.967mmol)和1-氯-3-异硫氰酸根合苯(0.051mL，0.389mmol)。然后将该反应混合物在90℃下加热30min。加入水(10mL)并且使用EtOAc(20mL)萃取。用盐水洗涤有机相(1x15mL)，用MgSO4干燥并且浓缩而得到标题化合物(109mg)，为黄白色固体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.19(t，J＝7.20Hz，3H)1.12-1.19(m，2H)1.43-1.52(m，2H)1.81(d，J＝10.61Hz，4H)1.73-1.84(m，1H)2.23(d，J＝6.82Hz，2H)4.07(q，J＝7.07Hz，2H)6.99(ddd，J＝7.83，2.02，0.76Hz，1H)7.28-7.36(m，3H)7.41(s，1H)7.47-7.53(m，3H)7.85(t，J＝2.02Hz，1H)10.52(s，1H)；(M+H)+439.2。 
C.(4-{4-[2-(3-氯苯基氨基)-噁唑-5-基]-苯基}-环己基)-乙酸 
向(4-{4-[2-(3-氯苯基氨基)-噁唑-5-基]-苯基}-环己基)-乙酸乙酯(0.10g)在6mL THF/水(2∶1)中的溶液中加入2mL 10％LiOH水溶液。然后将该反应混合物在微波中加热至150℃下加热20min。用浓HCl酸化得到沉淀，将其过滤得到标题化合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.14-1.25(m，2H)1.48-1.60(m，2H)1.76-1.83(m，1H)1.86-1.94(m，4H)2.21(d，J＝7.07Hz，2H)7.06(dd，J＝8.21，1.64Hz，1H)7.34-7.43(m，3H)(s，1H)7.53-7.59(m，3H)7.91(t，J＝2.02Hz，1H)10.59(s，1H)12.03(br.s.，1H)；MS(M+H)+＝411.1。 
或者，可以将甲酯溶于THF并且用氢氧化钠水溶液(4当量)处理。然后可以将该混合物在50度下搅拌12小时，此时可以加入水并且可以在减压下除去大部分有机溶剂。添加乙腈，随后冷却可以产生沉淀，可以将其通过过滤分离而得到标题化合物，为相应的钠盐。 
按照类似方式制备下列化合物： 
Figure BDA00002755453100721
Figure BDA00002755453100731
实施例3-20
4-(4-{4-[2-(3-氯苯基氨基)-噁唑-5-基]-苯基}-环己基)-丁酸 
Figure BDA00002755453100732
A.(4-{4-[2-(3-氯苯基氨基)-噁唑-5-基]-苯基}-环己基)-乙醛 
在-78℃下向(4-{4-[2-(3-氯苯基氨基)-噁唑-5-基]-苯基}-环己基)-乙酸乙酯(500mg，1.14mmol)在DCM(20mL)中的溶液中加入DIBAL-H(在甲苯中，1M，2.14mL，2.14mmol)，并且将该混合物在-78℃下搅拌2h。加入甲醇(3mL)以猝灭反应。然后将该反应混合物倾入冰和罗谢尔盐(4g)中。加入水(20mL)并且用EtOAc(3x30mL)萃取该混合物。用盐水(3x30mL)洗涤有机相。用Na2SO4干燥并且浓缩而得到标题化合物(253mg)，为白色固体：(M+H)+395.2。 
B.(E)-4-(4-{4-[2-(3-氯苯基氨基)-噁唑-5-基]-苯基}-环己基)-丁-2-烯酸苄酯 
在0℃下向(苄氧基羰基甲基)-三苯基鎓溴化物(315mg，0.642mmol)在THF(6mL)中的混合物中加入NaH(在矿物油中，60％，27mg，0.642mmol)，并且将该混悬液在0℃下搅拌30min。滴加在THF(4mL)中的(4-{4-[2-(3-氯苯基氨基)-噁唑-5-基]-苯基}-环己基)-乙醛(253mg，0.642mmol)。然后将该反应混合物在0℃下搅拌30min并且在环境温度下搅拌18h。加入水(10mL)和HCl溶液(1N，15mL)，并且用EtOAc(3x15mL)萃取该反应混合物。用水(1x15mL)、盐水(3x20mL)洗涤有机相，干燥并且浓缩而得到标题化合物(279mg)，为黄白色固体：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.02-1.14(m，2H)1.34-1.49(m，3H)1.59-1.73(m，1H)1.80-1.87(m，3H)2.11(t，J＝8.00Hz，2H)2.46(ddd，J＝11.68，9.16，2.91Hz，1H)5.11(s，2H)5.82(d，J＝15.66Hz，1H)6.90-6.99(m，1H)7.14-7.17(d，8.08Hz，2H)7.24-7.28(m，3H)7.28-7.32(m，6H)7.40(d，J＝8.08Hz，1H)7.49(s，1H)；(M+H)+527.2。 
C.4-(4-{4-[2-(3-氯苯基氨基)-噁唑-5-基]-苯基}-环己基)-丁酸 
向(E)-4-(4-{4-[2-(3-氯苯基氨基)-噁唑-5-基]-苯基}-环己基)-丁-2-烯酸苄酯(139mg，0.283mmol)在EtOAc/EtOH(5∶1v/v，6mL)中的溶液中加入Pd(OH)2(100mg)，将该混合物在1atm下氢化搅拌72h。过滤催化剂并且用EtOAc洗涤。然后浓缩滤液并且在高度真空中干燥而得到标题化合物(107mg)，为白色固体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.98-1.09(m，2H)1.18-1.25(m，2H)1.39-1.48(m，2H)1.49-1.57(m，2H)1.82(d，J＝10.11Hz，4H)1.74-1.85(m，1H)2.18(t，J＝7.33Hz，2H)6.99(ddd，J＝7.96，2.02，0.88Hz，1H)7.28-7.33(m，3H)7.40(s，1H)7.47-7.52(m，3H)7.85(t，J＝2.02Hz，1H)；(M+H)+＝439.0。 
实施例3-21
(E)-4-(4-{4-[2-(3-氯苯基氨基)-噁唑-5-基]-苯基}-环己基)-丁-2-烯酸 
Figure BDA00002755453100751
向(E)-4-(4-{4-[2-(3-氯苯基氨基)-噁唑-5-基]-苯基}-环己基)-丁-2-烯酸苄酯(139mg，0.283mmol)在3mL THF/水(2∶1)中的溶液中加入1mL 10％LiOH水溶液。将该均匀反应体系在50℃下搅拌过夜。用浓HCl酸化得到沉淀，将其过滤且然后通过反相制备型HPLC纯化而得到标题化合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.98-1.09(m，2H)1.41(td，J＝11.62，3.28Hz，3H)1.71-1.78(m，4H)2.07(t，J＝6.82Hz，2H)5.72(d，J＝15.41Hz，1H)6.76(ddd，J＝15.47，7.64，7.45Hz，1H)6.92(ddd，J＝7.89，1.96，0.76Hz，1H)7.21-7.28(m，2H)7.23(d，J＝8.34Hz，1H)7.34(s，1H)7.41-7.45(m，3H)7.78(t，J＝2.02Hz，1H)10.47(br.s.，1H)；(M+H)+437.2。 
实施例3-22
3-[2-(4-{4-[2-(3-氯苯基氨基)-噁唑-5-基]-苯基}-环己基)-乙酰基氨基]-丙酸 
Figure BDA00002755453100752
A.3-[2-(4-{4-[2-(3-氯苯基氨基)-噁唑-5-基]-苯基}-环己基)-乙酰基氨基]-丙酸乙酯 
向3-氨基丙酸乙酯(41mg，0.268mmol)和Et3N(0.082mL，0.730mmol)的溶液中加入(4-{4-[2-(3-氯苯基氨基)-噁唑-5-基]-苯基}-环己基)-乙酸(100mg，0.243mmol)在DMF(4mL)、HATU(102mg，0.268mmol)和 iPr2NEt(0.127mL，0.73mmol)中的溶液。将该反应混合物在环境温度下搅拌18h。加入水并且使用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥并且浓缩而得到标题化合物(140mg)，为黄褐色固体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.02-1.13(m，2H)1.18(t，J＝7.07Hz，3H)1.38-1.50(m，2H)1.71(dd，J＝7.71，4.17Hz，1H)1.78(t，J＝12.63Hz，4H)1.98(d，J＝6.57Hz，2H)2.44(t，J＝6.82Hz，2H)3.25-3.28(m，2H)4.06(q，J＝7.07Hz，2H)6.99(ddd，J＝7.89，1.96，1.01Hz，1H)7.27-7.35(m，1H)7.29(d，J＝8.59Hz，2H)7.40(s，1H)7.50(d，J＝8.34Hz，1H)7.47-7.52(m，1H)7.85(t，J＝2.02Hz，1H)7.88(t，J＝5.81Hz，1H)10.52(s，1H)；(M+H)+510.2。 
B.3-[2-(4-{4-[2-(3-氯苯基氨基)-噁唑-5-基]-苯基}-环己基)-乙酰基氨基]-丙酸 
按照与上述类似的方式制备标题化合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.98-1.10(m，2H)1.35-1.46(m，2H)1.63-1.70(m，1H)1.71-1.79(m，4H)1.95(d，J＝6.82Hz，2H)2.30(t，J＝6.95Hz，2H)2.38-2.44(m，1H)3.20(d，J＝19.45Hz，1H)3.20(d，J＝5.81Hz，1H)6.96(ddd，J＝7.96，2.02，0.88Hz，1H)7.27(dd，J＝9.85，8.34Hz，3H)7.38(s，1H)7.44-7.49(m，3H)7.82(t，J＝2.02Hz，2H)(M+H)＝482.2。 
实施例3-23
{[2-(4-{4-[2-(3-氯苯基氨基)-噁唑-5-基]-苯基}-环己基)-乙酰基]-甲基-氨基}-乙酸 
Figure BDA00002755453100761
按照与实施例3-22类似的方式使用甲基氨基-乙酸乙酯制备标题化合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.90-0.99(m，2H)，1.24- 1.36(m，2H)，1.60-1.70(m，5H)，1.96和2.11(d旋转异构体，J＝6.57Hz和6.82Hz，2H)，2.64和2.86(s旋转异构体，3H)，3.78和3.80(br.s.和s旋转异构体，2H)，6.84(dt，J＝7.83，1.01Hz，1H)，7.12-7.20(m，3H)，7.26(d，J＝1.52Hz，1H)，7.32-7.37(m，3H)，7.70(t，J＝2.02Hz，1H)，10.40(br.s.，1H)；(M+H)+＝482.2。 
实施例3-24
{4′-[2-(3-氯苯基氨基)-噁唑-5-基]-联苯-4-基}-乙酸 
Figure BDA00002755453100771
按照与实施例3-1类似的方式使用2-溴-1-(4-溴苯基)-乙酮和[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-乙酸作为原料制备标题化合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.80(s，2H)7.19(d，J＝7.83Hz，1H)7.50-7.58(m，3H)7.72-7.76(m，2H)7.83-7.90(m，4H)7.95(m，2H)8.05(t，J＝2.15Hz，1H)10.78(s，1H)12.51(br.s.，1H)；(M+H)+＝405.1。 
按照类似方式制备下列化合物： 
实施例3-29
(4-{4-[2-(3-氯苯基氨基)-噁唑-5-基]-苯基}-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-氧代-乙酸 
Figure BDA00002755453100781
A.4-{4-[2-(3-氯苯基氨基)-噁唑-5-基]-苯基}-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯 
描述了-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯的制备[Tet.Lett.41(19)，3705-3708，2000]。将硼酸酯(1.1g，3.6mmol，1.5当量)和[5-(4-溴-苯基)-噁唑-2-基]-(3-氯-苯基)-胺(0.84g，2.4mmol，1.0当量)溶于12mL DME中，然后加入3mL 2M Na2CO3溶液。加入在聚苯乙烯树脂上的Pd(Ph3)4(0.72g，0.072mmol)，并且将该混悬液喷氮气10min，然后加热至100℃过夜。随后过滤该反应体系以便除去催化剂，并且在除去溶剂后将产物与己烷和乙醚一起研磨而得到标题化合物：(M+H)+452.1。 
B.(3-氯苯基)-{5-[4-(1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-苯基]-噁唑-2-基}-胺 
向4-{4-[2-(3-氯苯基氨基)-噁唑-5-基]-苯基}-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(2.5g，5.5mmol)在MeOH(1mL)中的溶液中加入在二噁烷中的4MHCl(3mL)，并且将该混合物在RT下搅拌2h。将其浓缩并且作为双HCl盐用于下一步：(M+H)+352.1。 
C.(4-{4-[2-(3-氯苯基氨基)-噁唑-5-基]-苯基}-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-氧代-乙酸乙酯 
在0℃向(3-氯苯基)-{5-[4-(1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-苯基]-噁唑-2-基}-胺双HCl盐(50mg，0.12mmol)在DCM(1mL)中的溶液中加入DIEA(0.052mL，0.3mmol)，并且在搅拌5min后，滴加氯氧代乙酸乙酯(0.016mL， 0.14mmol)。将该混合物搅拌2h，并且通过RP-HPLC纯化该混合物而得到标题化合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.30(q，J＝7.07Hz，3H)2.58(m，2H)3.55-3.90(m，2H)4.07-4.20(m，1H)4.32(m，2H)6.21-6.29(m，1H)7.00(dd，J＝7.45，1.64Hz，1H)7.34(t，J＝8.08Hz，1H)7.47-7.60(m，6H)7.86(t，J＝2.02Hz，1H)；(M+H)+452.1。 
D.(4-{4-[2-(3-氯苯基氨基)-噁唑-5-基]-苯基}-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-氧代-乙酸 
使用上述皂化方法获得标题化合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.37(br.s.，2H)3.64(d，J＝15.92Hz，2H)4.08(br.s.，2H)6.30(br.s.，1H)7.05(dd，J＝7.83，2.02Hz，1H)7.39(t，J＝8.08Hz，1H)7.53-7.60(m，4H)7.60-7.64(m，2H)7.92(t，J＝1.89Hz，1H)10.73(d，J＝4.04Hz，1H)；(M+H)+＝424.1。 
实施例3-30
4-{4-[2-(3-氯-苯基氨基)-噁唑-5-基]-苯基}-3，6-二氢-2H-吡啶-1-磺酰胺 
按照类似方式使用N-Boc氯磺酰胺，随后进行TFA-为媒介的脱保护由(3-氯苯基)-{5-[4-(1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-苯基]-噁唑-2-基}-胺双HCl盐制备标题化合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.55(br.s.，2H)3.15(t，J＝5.56Hz，2H)3.65(d，J＝2.78Hz，2H)6.22(t，J＝3.28Hz，1H)6.92(dd，J＝7.83，1.52Hz，1H)7.26(t，J＝8.08Hz，1H)7.39-7.53(m，7H)7.79(t，J＝2.02Hz，1H)；(M+H)+431.1。 
还可以使用适当的酰化试剂制备下列的化合物： 
实施例3-35
(1R，2R)-2-{4′-[2-(3-氯苯基氨基)-噁唑-5-基]-联苯-4-羰基}-环己烷甲酸 
A.(3-氯-苯基)-{5-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-噁唑-2-基}-胺 
在DME中在120℃下在微波中加热20min由[5-(4-溴苯基)-噁唑-2-基]-(3-氯苯基)-胺使用双(频哪醇基)二硼、KOAc和PdCl2dppf CH2Cl2制备标题化合物。然后将该反应混合物直接用于下一步：(M+H)+397.1。 
B.(1R，2R)-2-{4′-[2-(3-氯苯基氨基)-噁唑-5-基]-联苯-4-羰基}-环己烷甲酸 
可以使用(1R，2R)-2-(4-溴-苯甲酰基)-环己烷甲酸制备标题化合物：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.16-1.28(m，1H)1.36-1.58(m，3H)1.77-1.91(m，2H)2.01(d，J＝10.61Hz，1H)2.17(dd，J＝12.25，2.91Hz，1H)2.75(dd，J＝11.75，2.91Hz，1H)3.66-3.75(m，1H)7.08(dd，J＝7.83，1.26 Hz，1H)7.42(t，J＝8.08Hz，1H)7.59(dd，J＝8.34，1.26Hz，1H)7.68(s，1H)7.79(d，J＝8.34Hz，2H)7.94(t，J＝8.59Hz，5H)8.15(d，J＝8.59Hz，2H)10.70(br.s.，1H)；(M+H)+＝501.0。 
按照类似方式制备下列化合物： 
Figure BDA00002755453100811
实施例4-1
(4-{5-[6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-螺环亚己基-1，1’-茚满基}-乙酸 
Figure BDA00002755453100812
A.{4-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)]-螺环亚己基-1，1’-茚满基}-乙酸甲酯 
向(5-溴-螺环亚己基-1，1’-茚满基)-乙酸甲酯(报导在WO2004047755中，6.9g，20.7mmol，1.0当量)在35mL二甲氧基乙烷中的溶液中加入双(频哪醇基)二硼(6.4g，24.8mmol，1.2当量)、乙酸钾(5.0g，51.8mmol，2.5当量)和PdCl2dppf(二氯甲烷)复合物(0.67g，0.83mmol，0.04当量)。将该反应混合物喷氮气10分钟，然后密封并且加热至100℃下18h。将该反应体系冷却至室温，过滤并且在真空下浓缩。通过快速色谱法纯化 (5-15％在己烷中的EtOAc)而得到标题化合物，为白色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.26(s，12H)1.65-1.78(m，4H)2.00-2.15(m，3H)2.25(m，1H)2.33(m，1H)2.87(t，J＝7.33Hz，2H)3.63(s，3H)3.74(m，1H)5.63(s，1H)7.07(d，J＝7.58Hz，1H)7.58(dd，J＝7.58，0.76Hz，1H)7.62(s，1H)；(M+H)+383.2。 
B.(5-溴-吡啶-2-基)-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-胺 
向5-氨基-2-(三氟甲基)吡啶(0.5g，3.0mmol，1.0当量)和5-溴-2-氟吡啶(0.47mL，4.6mmol，1.5当量)在2mL 1-丁醇中的混合物中加入0.15mL4.0M HCl(在二噁烷中)，并且通过微波加热加热至150℃。在冷却至室温后，使该反应混合物分配在乙酸乙酯与饱和碳酸氢盐之间并且用盐水洗涤有机萃取物且用硫酸钠干燥。通过快速色谱法纯化而得到标题化合物：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ6.63(br.s.，1H)6.67(d，J＝9.35Hz，1H)7.56(d，J＝8.59Hz，1H)7.62(dd，J＝8.84，2.53Hz，1H)8.22-8.66(m，2H)8.57(d，J＝2.78Hz，1H)；(M+H)+320.0。 
C.(4-{5-[6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-螺环亚己基-1，1’-茚满基}-乙酸甲酯 
向微波小瓶中加入在4mL二甲氧基乙烷中的5-溴-吡啶-2-基)-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-胺(0.23g，0.71mmol，1.0当量)和{4-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)]-螺环亚己基-1，1’-茚满基}-乙酸甲酯(0.30g，0.78mmol，1.0当量)。向该溶液中加入2M Na2CO3(0.89mL，2.5当量)，随后加入PdCl2dppf(二氯甲烷)复合物(0.023g，0.028mmol，0.04当量)。将该混合物喷氮气5分钟且然后加热至150℃下30min。使该反应体系分配在EtOAc与水之间，并且用盐水洗涤有机萃取物并且用硫酸镁干燥。通过快速色谱法纯化粗产物而得到标题化合物：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.69-1.80(m，4H)2.07-2.19(m，3H)2.24-2.32(m，1H)2.37(m，1H)2.94(t，J＝7.33Hz，2H)3.65(s，3H)3.77(m，1H)5.66(s，1H)6.84(d，J＝8.59Hz，1H)6.90(br.s.，1H)7.13(d，J＝7.83Hz，1H)7.29(dd，J＝7.96，1.64Hz，1H)7.33(s，1H)7.57(d，J＝8.59Hz，1H)7.75(dd，J＝8.59，2.53 Hz，1H)8.29(dd，J＝8.72，2.15Hz，1H)8.42(d，J＝2.02Hz，1H)8.60(d，J＝2.53Hz，1H)；(M+H)+494.2。 
D.(4-{5-[6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-螺环亚己基-1，1’-茚满基}-乙酸 
将(4-{5-[5-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-基]-螺环亚己基-1，1’-茚满基}-乙酸甲酯(0.36g，0.73mmol，1.0当量)溶于3mL THF/MeOH(2∶1)并且加入1mL 10％LiOH水溶液。将该反应体系在60℃下搅拌3小时。除去挥发性有机物，且然后使用几滴浓HCl将pH调节至pH 1。过滤所得沉淀并且干燥过夜而得到标题化合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.56-1.71(m，4H)2.08(dd，J＝14.91，1.77Hz，2H)2.07(s，1H)2.26(dd，J＝3.54，1.77Hz，1H)2.34(dd，J＝13.14，8.84Hz，1H)2.88(t，J＝7.33Hz，2H)3.68(d，J＝13.89Hz，1H)5.60(s，1H)6.95(d，J＝8.84Hz，1H)7.20(d，J＝7.83Hz，1H)7.36(d，J＝7.83Hz，1H)7.42(s，1H)7.72(d，J＝8.84Hz，1H)7.89(dd，J＝8.84，2.53Hz，1H)8.46(d，J＝2.53Hz，1H)8.50(dd，J＝8.84，2.27Hz，1H)8.84(d，J＝2.53Hz，1H)9.79(s，1H)；(M+H)+480.2。 
或者，可以将甲酯溶于THF并且用氢氧化钠水溶液(4当量)处理。然后可以将该混合物在50度下搅拌12小时，此时可以加入水并且可以在减压下除去大部分有机溶剂。添加乙腈，随后冷却可以产生沉淀，可以将其通过过滤分离而得到标题化合物，为相应的钠盐。 
实施例4-2
(4-{5-[6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-螺环己基-1，1’-茚满基}-乙酸 
向(4-{5-[5-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-基]-螺环亚己基-1，1’-茚 满基}-乙酸(0.15g，0.31mmol，1.0当量)在5mL EtOH中的溶液中加入20mg氧化铂。然后给反应容器充氢气，且然后在气囊压力下搅拌过夜。将该反应体系通过硅藻土过滤并且在真空中浓缩。通过反相HPLC纯化而得到两种可分离的非对映体(顺式和反式)： 
非对映体1：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.27(m，2H)1.55-1.63(m，2H)1.67-1.81(m，4H)1.84(br.s.，1H)2.03(t，J＝7.33Hz，2H)2.24(d，J＝6.82Hz，2H)2.95(t，J＝7.45Hz，2H)7.09(d，J＝8.59Hz，1H)7.33(d，J＝7.83Hz，1H)7.53(s，1H)7.51(d，J＝7.83Hz，1H)7.86(d，J＝8.84Hz，1H)8.03(dd，J＝8.59，2.53Hz，1H)8.60(d，J＝2.02Hz，1H)8.64(dd，J＝8.46，2.15Hz，1H)8.98(d，J＝2.53Hz，1H)9.91(s，1H) 
非对映体2：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.20(m，2H)1.25-1.35(m，2H)1.43-1.57(m，4H)1.72(t，J＝7.33Hz，2H)1.80(br.s.，1H)2.17(d，J＝7.33Hz，2H)2.66(t，J＝7.07Hz，2H)6.80(d，J＝8.84Hz，1H)7.24(d，J＝7.58Hz，2H)7.19-7.26(m，1H)7.57(br.s.，1H)7.75(dd，J＝8.59，2.53Hz，1H)8.31(d，J＝2.27Hz，1H)8.35(dd，J＝8.84，2.53Hz，1H)8.69(d，J＝2.53Hz，1H)9.63(s，1H)；(M+H)+482.2。 
实施例4-3
(4-{4-[6-(3-氯-苯基氨基)-吡啶-3-基]-苯基}-环己基)-乙酸 
Figure BDA00002755453100841
A.(5-溴-吡啶-2-基)-(3-氯苯基)-胺 
向1-打兰小瓶中加入2，5-二溴吡啶(0.5g，2.1mmol，1.0当量)和3-氯苯基胺(0.89mL，8.4mmol，4当量)。将该净的反应混合物加热至180℃下3小时。冷却该反应体系，然后通过快速色谱法纯化而得到标题化合物。(M+H)+285.0。 
B.(4-{4-[6-(3-氯-苯基氨基)-吡啶-3-基]-苯基}-环己基)-乙酸 
使用{4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-环己基}-乙酸甲酯和上述方法合成标题化合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.30-1.36(m，1H)1.65-1.78(m，1H)1.85(m，5H)1.89-1.97(m，1H)2.00-2.11(m，1H)2.53(d，J＝7.58Hz，2H)2.80(d，J＝9.60Hz，1H)7.16(t，J＝8.21Hz，2H)7.57(d，J＝8.34Hz，2H)7.52(t，J＝8.08Hz，2H)7.81(d，J＝8.08Hz，2H)7.74-7.83(m，1H)8.15(dd，J＝8.59，2.53Hz，1H)8.31(t，J＝2.02Hz，1H)8.76(d，J＝2.78Hz，1H)9.65(s，1H)；(M+H)+421.2。 
可以按照类似方式并且使用适当的苯胺制备下列化合物： 
还可以按照类似方式由相应的苯胺和卤代芳烃制备下列化合物： 
实施例4-12
(4-{4-[6-(2-甲基-6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-苯基}-环己基)-乙酸 
A.(5-溴-吡啶-2-基)-(2-甲基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-胺 
在压力容器内将2，5-二溴吡啶(474mg，2mmol)和2-甲基-6-三氟甲基-吡啶-3-基胺(352g，2mmol)溶于1，4-二噁烷(4mL)中。加入Pd2dba3(55mg，0.06mmol)和XANTPHOS(46mg，0.08mmol)，随后加入碳酸铯(1.3g，4mmol)。将该混合物喷氮气10分钟，然后密封容器并且在100℃下加热18小时。使该混合物分配在EtOAc与饱和NH4Cl水溶液之间，然后用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，并且通过旋转蒸发浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化粗物质，用EtOAc/己烷(7-60％)梯度洗脱而得到靶化合物，为固体： 1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.62(s，3H)6.36(br.s.，1H)6.75(d，J＝8.59Hz，1H)7.53(d，J＝8.34Hz，1H)7.69(dd，J＝8.84，2.53Hz，1H)8.32-8.37(m，2H)；MS(M+H)+334.7。 
B.(4-{4-[6-(2-甲基-6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-苯基}-环己基)-乙酸甲酯 
在压力容器内将(5-溴-吡啶-2-基)-(2-甲基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-胺 (290mg，0.87mmol)和{4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-环己基}-乙酸甲酯(312mg，0.87mmol)溶于无水DME(3mL)中。加入PdCl2dppf(21mg，0.026mmol)，随后加入碳酸钠水溶液(2M，0.870mL，1.74mmol)。将该混合物喷氮气10分钟，然后密封容器并且在80℃下加热18小时。使该混合物分配在EtOAc与水之间，用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤并且通过旋转蒸发浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化粗物质，用EtOAc/己烷(7-50％)梯度洗脱而得到靶化合物，为固体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.08-1.21(m，2H)1.50(td，J＝12.44，10.23Hz，2H)1.81(m，4H)2.25(d，J＝6.57Hz，2H)2.59(s，3H)3.60(s，3H)7.22(d，J＝8.59Hz，1H)7.31(d，J＝8.34Hz，2H)7.57(d，J＝8.34Hz，2H)7.66(d，J＝8.59Hz，1H)7.97(dd，J＝8.59，2.53Hz，1H)8.48(d，J＝2.53Hz，1H)8.64(s，1H)8.66(d，J＝8.34Hz，1H)；MS(M+H)+484.3。 
C.(4-{4-[6-(2-甲基-6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-苯基}-环己基)-乙酸 
将(4-{4-[6-(2-甲基-6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-苯基}-环己基)-乙酸甲酯(332g，0.69mmol)溶于THF/MeOH(3∶1，4mL)并且向其中加入LiOH水溶液(4M，1mL)。将该混合物在室温下搅拌18小时，然后通过旋转蒸发除去有机溶剂。用水稀释剩余的粗品并且用1M HCl将pH调整至2。通过过滤收集所得沉淀并且在真空下干燥而得到标题化合物，为白色固体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.95-1.04(m，2H)1.44(dd，J＝12.51，2.91Hz，2H)1.67(b r.s.，1H)1.74-1.87(m，6H)2.47(m，1H)2.60(s，3H)7.25(d，J＝8.59Hz，1H)7.30(d，J＝8.34Hz，2H)7.56(d，J＝8.34Hz，2H)7.66(d，J＝8.34Hz，1H)7.97(dd，J＝8.72，2.65Hz，1H)8.48(d，J＝2.27Hz，1H)8.67(d，J＝8.34Hz，1H)8.80(s，1H)；MS(M+H)+470.3。 
实施例4-13
氧代-(4-{4-[6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-苯基}-哌啶-1-基)-乙酸 
Figure BDA00002755453100881
A.4-(4-溴-苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯 
向4-(4-溴-苯基)-哌啶(1g，4.2mmol)在DMF(8mL)中的溶液中加入NaH(168mg，4.2mmol，在矿物油中，60％)。将该浆状物搅拌15分钟，然后加入二碳酸二叔丁酯(915mg，4.2mmol)。将该混合物搅拌18小时，然后用甲醇猝灭，并且使其分配在30％EtOAc/己烷与水之间。用硫酸镁干燥有机层，过滤，并且通过旋转蒸发浓缩而得到标题化合物，为白色固体，将其不经进一步纯化用于下一步；1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δppm1.49(s，9H)1.58(qd，J＝12.67，4.42Hz，2H)1.80(d，J＝13.14Hz，2H)2.61(tt，J＝12.22，3.57Hz，1H)2.79(t，J＝12.63Hz，2H)4.24(d，J＝6.57Hz，2H)7.08(m，2H)7.43(m，2H)；MS(M+H)+340.8和342.8。 
B.4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯 
在压力容器内将4-(4-溴-苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.4g，4.1mmol)和双频哪醇基二硼(1.15g，4.53mmol)溶于DME(3mL)中，并且向该溶液中加入PdCl2dppf(100mg，0.12mmol)和KOAc(808mg，8.2mmol)。将该混合物喷氮气10分钟，然后密封容器并且在80℃下搅拌18小时。使该混合物分配在EtOAc与水之间，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且通过旋转蒸发浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化粗物质，用EtOAc/己烷(5-20％)梯度洗脱而得到靶化合物，为固体：MS(M+H)+388.3。 
C.4-{4-[6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-苯基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯 
在压力容器内将4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.56g，4.1mmol)和(5-溴-吡啶-2-基)-(6-三氟甲基- 吡啶-3-基)-胺(1.28g，4.0mmol)溶于DME(8mL)中，并且向该溶液中加入PdCl2dppf(100mg，0.12mmol)和Na2CO3(2.0M，4.0mL，8.1mmol)。将该混合物喷氮气10分钟，然后密封容器并且在80℃下加热18小时。使该混合物分配在EtOAc与饱和NH4Cl水溶液之间，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并且通过旋转蒸发浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗物质，用EtOAc/己烷(10-50％)梯度洗脱而得到靶化合物，为固体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.25(br.s.，2H)1.42(s，9H)1.52(qd，J＝12.63，4.55Hz，2H)1.77(m，2H)2.66-2.76(m，1H)4.09(m，2H)7.03(d，J＝8.59Hz，1H)7.34(d，J＝8.34Hz，2H)7.60(d，J＝8.08Hz，2H)7.79(d，J＝8.84Hz，1H)7.99(dd，J＝8.72，2.65Hz，1H)8.56(d，J＝2.53Hz，1H)8.91(d，J＝2.53Hz，1H)9.87(s，1H)；MS(M+H)+499.3。 
D.[5-(4-哌啶-4-基-苯基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-胺 
将4-{4-[6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-苯基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.02g，2.0mmol)在1，4-二噁烷/MeOH(5∶1，6mL)中搅拌成浆状物并且用HCl(在1，4-二噁烷中，4M，2mL)处理。在18小时后，再加入HCl(4M，1，4-二噁烷，3mL)并且搅拌2天。通过旋转蒸发除去溶剂并且在真空中干燥粗品而得到标题化合物的盐酸盐，为粘性黄色固体，将其不经进一步纯化用于下一步：MS(M+H)+399.4。 
E.氧代-(4-{4-[6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-苯基}-哌啶-1-基)-乙酸乙酯 
将[5-(4-哌啶-4-基-苯基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-胺盐酸盐(200mg，0.46mmol)在DCM(2mL)中搅拌成浆状物并且向其中加入N，N-二异丙基乙胺(1.320mL，7.6mmol)。滴加氯-氧代-乙酸乙酯(0.076mL，0.69mmol)，并且将该反应体系搅拌18小时。使该反应混合物分配在EtOAc与水之间，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并且通过旋转蒸发浓缩而得到229mg标题化合物，为粗油，将其不经进一步纯化引用下一步：MS(M+H)+499.2。 
F.氧代-(4-{4-[6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-苯基}-哌啶-1-基)- 乙酸 
将氧代-(4-{4-[6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-苯基}-哌啶-1-基)-乙酸乙酯(229mg，0.46mmol)溶于THF/MeOH/DMF(3∶1∶1，5mL)并且向该溶液中加入LiOH水溶液(4M，1mL)。将该混合物在室温下搅拌18小时，然后过滤该反应混合物并且通过反相制备型HPLC纯化而得到标题化合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.41(m，1H)1.52(m，1H)1.76(td，J＝13.89，1.52Hz，2H)2.72-2.81(m，1H)2.96(td，J＝12.63，2.27Hz，1H)3.16(d，J＝5.31Hz，1H)3.85(dd，J＝11.37，2.27Hz，1H)4.37(ddd，J＝12.69，1.83，1.64Hz，1H)7.03(d，J＝8.59Hz，1H)7.31(d，J＝8.34Hz，2H)7.60(d，J＝8.34Hz，2H)7.78(d，J＝8.84Hz，1H)7.98(dd，J＝8.72，2.65Hz，1H)8.55(d，J＝2.53Hz，1H)8.58(dd，J＝8.59，2.02Hz，1H)8.90(d，J＝2.27Hz，1H)9.91(s，1H)；MS(M+H)+471.2。 
实施例4-14
(4-羟基-4-{4-[6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-苯基}-哌啶-1-基)-乙酸 
Figure BDA00002755453100901
A.(4-羟基-4-{4-[6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-苯基}-哌啶-1-基)-乙酸乙酯 
将4-{4-[6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-苯基}-哌啶-4-醇(153mg，0.37mmol，通过上述类似方法制备)溶于DMF(2mL)并且向其中加入K2CO3(128mg，0.93mmol)，随后滴加溴-乙酸乙酯(0.050mL，0.44mmol)，并且将该反应体系搅拌18小时。使该反应混合物分配在40％EtOAc/己烷与水之间，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且通过旋转蒸发浓缩而得到标题化合物，为粗油，将其不经进一步纯化用于下一步： MS(M+H)+499.4。 
B.(4-羟基-4-{4-[6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-苯基}-哌啶-1-基)-乙酸 
将(4-羟基-4-{4-[6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-苯基}-哌啶-1-基)-乙酸乙酯(137mg，0.27mmol)溶于THF/MeOH/DMF(3∶1∶1，5mL)并且向该溶液中加入LiOH水溶液(4M，1mL)。将该混合物在室温下搅拌18小时，然后过滤该反应混合物并且通过反相制备型HPLC纯化而得到标题化合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.54(qd，J＝12.38，4.29Hz，1H)1.42(qd，J＝12.51，4.42Hz，1H)1.77(td，J＝14.08，1.14Hz，2H)2.78(m，1H)2.98(td，J＝12.63，2.27Hz，1H)3.29(s，2H)3.87(dd，J＝11.37，2.27Hz，1H)4.39(ddd，J＝12.69，1.83，1.64Hz，1H)7.04(d，J＝8.59Hz，1H)7.32(d，J＝8.34Hz，2H)7.61(d，J＝8.34Hz，2H)7.80(d，J＝8.84Hz，1H)7.99(dd，J＝8.72，2.65Hz，1H)8.55-8.62(m，1H)8.57(d，J＝2.53Hz，1H)8.92(d，J＝2.27Hz，1H)9.93(s，1H)；(M+H)+473.3。 
实施例5-1
(4-{4-[5-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸 
A.{4-[4-(5-溴-吡啶-2-基)-苯基]-环己基}-乙酸甲酯 
向{4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-环己基}-乙酸甲酯(4.0g，11.2mmol，1.0当量)和2，5-二溴吡啶(3.2g，13.4mmol，1.2当量)在50Ml甲苯/乙醇(1∶1)中的溶液中加入2M Na2CO3(16.8Ml，3当量)，随后加入Pd(PPh3)4(0.38g，0.34mmol，0.03当量)。将双相混合物喷氮气10min，然后加热至60℃下3天。将该反应体系冷却至室温且然后使其分配在乙酸乙酯与饱和氯化铵溶液之间。用盐水洗涤有机萃取物，然 后用硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。通过硅胶色谱法纯化(7-40％在己烷中的EtOAc)而得到标题化合物，为黄色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.11(dd，J＝13.01，2.15Hz，2H)1.41-1.54(m，2H)1.76-1.90(m，5H)2.20(d，J＝6.57Hz，2H)2.46(tt，J＝12.09，3.19Hz，1H)3.62(s，3H)7.23(d，J＝8.08Hz，2H)7.53(dd，J＝8.59，0.76Hz，1H)7.77(dd，J＝8.46，2.40Hz，1H)7.81(q，J＝3.87Hz，1H)7.81(d，J＝8.34Hz，1H)8.64(d，J＝1.77Hz，1H)；(M+H)+390.0。 
B.(4-{4-[5-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸甲酯 
向微波小瓶中加入在20Ml甲苯/叔丁醇(9∶1)中的{4-[4-(5-溴-吡啶-2-基)-苯基]-环己基}-乙酸甲酯(3.4g，8.8mmol，1.0当量)、3-氨基-6-三氟甲基吡啶(2.1g，13.1mmol，1.2当量)、碳酸铯(7.1g，21.9mmol，2.5当量)、2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯(X-Phos，0.42g，0.88mmol，0.1当量)和乙酸巴(0.30g，0.44mmol，0.05当量)。将该混悬液喷氮气10min，然后在微波加热下加热至150℃下45min。将该反应体系冷却至室温，使其分配在乙酸乙酯与水之间。用盐水洗涤有机萃取物，然后用硫酸钠干燥并且在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化而得到标题化合物：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.10-1.21(m，1H)1.51(qd，J＝12.72，2.78Hz，2H)1.70-1.87(m，5H)2.26(d，J＝6.57Hz，2H)2.50(m，1H)3.61(s，3H)7.33(d，J＝8.34Hz，2H)7.65(d，J＝2.53Hz，1H)7.67-7.74(m，2H)7.89(d，J＝8.59Hz，1H)7.95(d，J＝8.34Hz，2H)8.46(d，J＝2.53Hz，1H)8.54(d，J＝2.53Hz，1H)9.18(s，1H)；(M+H)+427.3。 
C.(4-{4-[5-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸 
用10％LiOH水溶液处理(4-{4-[5-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸甲酯的THF溶液并且加热至50℃下过夜。在反应完成时，用浓HCl酸化该混合物。通过过滤分离所得沉淀而得到标题化合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.08-1.19(m，1H)1.14(dd，J＝12.63，2.27Hz，1H)1.44-1.56(m，1H)1.50(dd，J＝12.51，2.65Hz，1H)1.75(br. S.，1H)1.84(d，J＝10.61Hz，4H)2.14(d，J＝6.82Hz，2H)2.54(m，1H)7.33(d，J＝8.34Hz，2H)7.65(d，J＝2.53Hz，1H)7.68-7.74(m，1H)7.70(d，J＝8.34Hz，1H)7.89(d，J＝8.59Hz，1H)7.95(d，J＝8.59Hz，2H)8.46(d，J＝2.78Hz，1H)8.54(d，J＝2.53Hz，1H)9.20(s，1H)；(M+H)+456.3。或者，可以将甲酯溶于THF和水的混合物中，并且用氢氧化钠水溶液(4当量)处理。然后可以将该混合物在50度下搅拌12小时，此时在减压下除去THF而得到不透明白色浆状物，在过滤时得到标题化合物，为相应的钠盐。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ10.05(s，1H)，8.59(d，1H，J＝2.8Hz)，8.54(s，1H)，7.92(d，2H，J＝8.2Hz)，7.86(d，1H，J＝8.8Hz)，7.75(dd，1H，J＝8.7，2.7Hz)，7.69(s，2H)，7.27(d，2H，J＝8.5Hz)，2.45(m，1H)，1.84(m，4H)，1.67-1.80(m，3H)，1.41(m，2H)，1.02(m，2H)；MS m/z456(M-Na+2H)+。 
还可以使用适当的氨基衍生物制备下列化合物： 
Figure BDA00002755453100931
实施例5-13
{4-[4-(3-甲氧基-5-苯基氨基-吡啶-2-基)-苯基]-环己基}-乙酸 
A.{4-[4-(3-甲氧基-5-硝基-吡啶-2-基)-苯基]-环己基}-乙酸甲酯 
向2-氯-3-甲氧基-5-硝基-吡啶(0.10g，0.53mmol，1.0当量)和{4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-环己基}-乙酸甲酯(0.2g，0.56mmol，1.05当量)在5Ml DME中的溶液中加入0.5Ml饱和碳酸钾溶液和10mg Pd(PPh3)4催化剂。将该反应体系加热至100℃下2h。然后在真空下浓缩粗反应混合物且然后直接上硅胶柱。用30％EtOAc/己烷洗脱而得到标题化合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.12-1.19(m，2H)1.15(d，J＝13.14Hz，1H)1.46-1.59(m，1H)1.51(dd，J＝12.38，2.78Hz，2H)1.81(d，J＝5.56Hz，4H)2.26(d，J＝6.82Hz，2H)3.61(s，3H)4.00(s，3H)7.36(d，J＝8.34Hz，2H)7.90(d，J＝8.34Hz，2H)8.20(d，J＝2.02Hz，1H)9.05(s，1H)；(M+H)+385.1。 
B.{4-[4-(5-氨基-3-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-环己基}-乙酸甲酯 
向{4-[4-(3-甲氧基-5-硝基-吡啶-2-基)-苯基]-环己基}-乙酸甲酯(0.14g)在10Ml EtOAc中溶液中加入30mg Pd/C。给反应容器中充氢气，然后在气囊氢气环境中搅拌过夜。通过硅藻土过滤，随后在真空中除去溶剂而得到标题化合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.94-1.02(m，1H)1.01(s，3H)1.31(td，J＝12.57，9.98Hz，2H)1.64(d，J＝11.37Hz，4H)2.09(d，J＝6.82Hz，2H)3.44(s，3H)3.59(s，3H)5.25(s，2H)6.52(d，J＝2.02Hz，1H)7.02(d，J＝8.34Hz，2H)7.47(d，J＝2.02Hz，1H)7.54(d，J＝8.34Hz，2H)；(M+H)+355.1。 
C.{4-[4-(3-甲氧基-5-苯基氨基-吡啶-2-基)-苯基]-环己基}-乙酸甲酯 
向{4-[4-(5-氨基-3-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-环己基}-乙酸甲酯(0.12g，0.3mmol，1.0当量)和苯基硼酸(0.082g，0.67mmol，2.0当量)在5Ml二氯甲烷中的溶液中加入吡啶(0.054Ml，0.67mmol，2.0当量)、乙酸铜(II)(0.092g，0.50mmol，1.5当量)和
Figure BDA00002755453100951
分子筛。将该不均匀反应混合物在对大气开放下搅拌18h。除去溶剂并且通过硅胶色谱法纯化(40％在己烷中的EtOAc)而得到标题化合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.14-1.31(m，2H)1.50(br.S.，1H)1.55(dd，J＝12.51，2.40Hz，2H)1.87(d，J＝12.38Hz，5H)2.31(d，J＝6.57Hz，2H)3.66(s，3H)3.86(s，3H)6.96(t，J＝7.33Hz，1H)7.20-7.38(m，7H)7.82(d，J＝8.34Hz，2H)8.11(d，J＝2.02Hz，1H)8.53(s，1H)；(M+H)+431.2。 
D.{4-[4-(3-甲氧基-5-苯基氨基-吡啶-2-基)-苯基]-环己基}-乙酸 
向{4-[4-(3-甲氧基-5-苯基氨基-吡啶-2-基)-苯基]-环己基}-乙酸甲酯(0.082g)在5Ml THF中的溶液中加入5Ml 4M LiOH溶液。将该反应体系在室温下搅拌过夜，然后加热至60℃下5h。使用浓HCl酸化Ph 1而得到沉淀，将其过滤得到标题化合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.02-1.13(m，1H)1.07(dd，J＝12.38，2.27Hz，2H)1.39-1.59(m，J＝12.88，12.63，12.63，3.03Hz，3H)1.77(d，J＝10.36Hz，4H)2.09(d，J＝6.82Hz，2H)3.84(s，3H)7.00(t，J＝7.33Hz，1H)7.20-7.24(m，2H) 7.31(dd，J＝7.71，1.89Hz，4H)7.34(s，1H)7.51(d，J＝1.52Hz，1H)7.61(d，J＝8.34Hz，2H)7.91(d，J＝2.27Hz，1H)9.27(br.S.，1H)；(M+H)+417.1。 
可以按照类似方式制备下列化合物： 
Figure BDA00002755453100961
实施例5-17
(4-{4-[5-(3-氟-苯基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸 
Figure BDA00002755453100962
A.{4-[4-(5-硝基-吡啶-2-基)-苯基]-环己基}-乙酸甲酯 
向2-溴-5-硝基吡啶(0.81g，4.0mmol，1.0当量)和{4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-环己基}-乙酸甲酯(1.5g，4.0mmol，1.05当量)在20Ml DME中的溶液中加入2Ml饱和碳酸钾溶液，随后加入50mg Pd(PPh3)4催化剂。然后周末内将该反应体系加热至80℃。在真空中除去挥发性物质，随后进行硅胶色谱(20％在己烷中的EtOAc)而得到标题化合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.94-1.06(m，1H)1.00(dd，J＝12.76，2.15Hz，2H)1.30-1.42(m，J＝12.82，12.60，12.60，2.91Hz，2H)1.65(br.S.，2H)1.68(d，J＝3.54Hz，3H)2.11(d，J＝6.82Hz，2H)3.46(s，3H)7.27(d，J＝8.34Hz，2H)7.98(d，J＝8.34Hz，2H)8.08(dd， J＝8.84，0.51Hz，1H)8.47(dd，J＝8.84，2.78Hz，1H)9.27(d，J＝2.27Hz，1H)(M+H)+355.1。 
B.{4-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-环己基}-乙酸甲酯 
向{4-[4-(5-硝基-吡啶-2-基)-苯基]-环己基}-乙酸甲酯(1.4g，4.0mmol)在20Ml EtOH中的溶液中加入Pd/C(0.4g)，随后加入甲酸铵(2g)。将该反应混合物加热至回流4h，然后冷却至室温，并且通过硅藻土过滤。在真空中除去溶剂而得到标题化合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.08-1.20(m，2H)1.43-1.54(m，1H)1.48(dd，J＝12.57，2.46Hz，2H)1.81(d，J＝11.75Hz，6H)2.26(d，J＝6.69Hz，2H)3.61(s，3H)6.98(dd，J＝8.59，2.78Hz，1H)7.24(d，J＝8.34Hz，2H)7.57(d，J＝8.59Hz，1H)7.81(d，J＝8.34Hz，2H)8.00(d，J＝2.65Hz，1H)；(M+H)+325.2。 
C.(4-{4-[5-(3-氟-苯基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸甲酯 
向{4-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-环己基}-乙酸甲酯(0.10g，0.3mmol，1.0当量)和3-氟苯基硼酸(0.086g，0.61mmol，2.0当量)在5Ml二氯甲烷中的溶液中加入吡啶(0.05Ml，0.61mmol，2.0当量)、乙酸铜(II)(0.084g，0.46mmol，1.5当量)和分子筛。将该不均匀混合物在对大气开放下搅拌18h。通过硅胶色谱法纯化(20-45％在己烷中的EtOAc)而得到标题化合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.12-1.27(m，2H)1.47(br.S.，1H)1.53(dd，J＝12.51，2.65Hz，1H)1.67(br.S.，1H)1.85(d，J＝12.38Hz，4H)2.29(d，J＝6.57Hz，2H)3.34(s，2H)3.64(s，3H)6.69(td，J＝8.46，2.53Hz，1H)6.89(dt，J＝11.62，2.15Hz，1H)6.96(dd，J＝7.83，1.77Hz，1H)7.33(d，J＝8.34Hz，2H)7.63(dd，J＝8.59，2.78Hz，1H)7.84(d，J＝8.59Hz，1H)7.95(d，J＝8.34Hz，2H)8.47(s，1H)8.71(s，1H)；(M+H)+419.3。 
D.(4-{4-[5-(3-氟-苯基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸 
向(4-{4-[5-(3-氟-苯基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸甲酯(0.10g)在5Ml THF中的溶液中加入5Ml 4M LiOH溶液。将该反应体系在室温下搅拌过夜，然后加热至60℃过夜。使用浓HCl酸化Ph 1而得到沉淀，将其过滤得到标题化合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.95- 1.12(m，1H)1.02(dd，J＝11.62，9.35Hz，2H)1.33(br.S.，1H)1.38(dd，J＝12.51，2.65Hz，2H)1.62(d，J＝9.35Hz，2H)1.71(d，J＝10.11Hz，4H)2.03(d，J＝6.82Hz，2H)6.64-6.73(m，1H)6.86-6.93(m，2H)7.29(d，J＝8.34Hz，2H)7.21-7.35(m，1H)7.78(d，J＝8.34Hz，2H)7.83-7.89(m，1H)7.89-7.97(m，1H)8.30(s，1H)9.26(br.S.，1H)；(M+H)+405.1。 
可以按照类似方式制备下列化合物： 
Figure BDA00002755453100981
实施例5-19
(4-{4-[5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸 
Figure BDA00002755453100982
A.(6-溴-吡啶-3-基)-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺 
向1-甲基-1H-吡唑-3-基胺(0.23g，2.3mmol，1.0当量)和2-溴吡啶基-5-硼酸(0.70g，3.5mmol，1.5当量)在10Ml二氯甲烷中的溶液中加入吡啶(0.43Ml，5.4mmol，2.4当量)、乙酸铜(II)(0.63g，3.5mmol，1.5当量)和
Figure BDA00002755453100983
分子筛。将该不均匀反应混合物在对空气开放下剧烈搅拌过夜。然后通过硅藻土过滤，在真空中浓缩，并且通过硅胶色谱法纯化而得到标题化合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.80(s，3H)5.84(s，1H)7.45(d，J＝8.59Hz，1H)7.60(d，J＝2.02Hz，1H)7.86(dd，J＝8.59，3.03Hz，1H)8.41(d，J＝2.78Hz，1H)8.92(s，1H)；(M+H)+255.1。 
B.(4-{4-[5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸甲酯 
向(6-溴-吡啶-3-基)-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺(0.15g，0.6mmol，1.0 当量)和{4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-环己基}-乙酸甲酯(0.23g，0.7mmol，1.1当量)在5Ml DME中的溶液中加入0.5Ml饱和碳酸钾溶液，随后加入5mg Pd(PPh3)4催化剂。然后将该反应体系加热至80℃下2h。在真空中除去挥发性物质，随后进行硅胶色谱(20％在己烷中的EtOAc)而得到标题化合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.14-1.26(m，2H)1.54(qd，J＝12.59，2.40Hz，2H)1.68(br.S.，1H)1.87(d，J＝11.12Hz，5H)2.31(d，J＝6.57Hz，2H)3.66(s，3H)3.82(s，3H)5.86(s，1H)7.33(d，J＝8.34Hz，2H)7.59(d，J＝2.02Hz，1H)7.80(d，J＝8.84Hz，1H)7.93(d，J＝8.34Hz，2H)7.97(dd，J＝8.84，2.78Hz，1H)8.65(d，J＝2.27Hz，1H)8.83(s，1H)；(M+H)+405.2。 
C.(4-{4-[5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸 
向(4-{4-[5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸甲酯(0.12g)在5Ml THF中的溶液中加入5Ml 4M LiOH溶液。将该反应体系在室温下搅拌过夜，然后加热至60℃过夜。使用浓HCl酸化Ph 1而得到沉淀，将其过滤得到标题化合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.02-1.13(m，2H)1.40-1.59(m，J＝12.82，12.66，12.66，3.03Hz，3H)1.77(d，J＝9.60Hz，5H)2.09(d，J＝6.82Hz，2H)2.48-2.54(m，1H)3.74(s，3H)5.84(s，1H)7.38(d，J＝8.34Hz，2H)7.58(s，1H)7.83(d，J＝8.34Hz，2H)8.09(d，J＝9.09Hz，1H)8.23(d，J＝11.62Hz，1H)8.88(s，1H)9.79(br.S.，1H)；(M+H)+391.1。 
可以按照类似方式制备下列化合物： 
实施例5-21
(4-{4-[5-(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸 
Figure BDA00002755453101001
A.(6-溴-吡啶-3-基)-(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺 
向6-溴-吡啶-3-基胺(0.20g，1.2mmol，1.0当量)和2-甲氧基-3-氟吡啶基-5-硼酸(0.39g，2.3mmol，2.0当量)在10Ml二氯甲烷中的溶液中加入吡啶(0.24Ml，3.0mmol，2.5当量)、乙酸铜(II)(0.32g，1.7mmol，1.5当量)和
Figure BDA00002755453101002
分子筛。将该不均匀反应混合物在对空气开放下剧烈搅拌过夜。然后通过硅藻土过滤，在真空中浓缩，并且通过硅胶色谱法纯化而得到标题化合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.96(s，3H)7.35(d，J＝3.03Hz，1H)7.37(d，J＝3.03Hz，1H)7.42-7.46(m，1H)7.62(dd，J＝11.87，2.27Hz，1H)7.88(d，J＝2.53Hz，1H)8.09(s，1H)8.52(s，1H)；(M+H)+300.0。 
B.(4-{4-[5-(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸甲酯 
向(6-溴-吡啶-3-基)-(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺(0.17g，0.6mmol，1.0当量)和{4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-环己基}-乙酸甲酯(0.22g，0.6mmol，1.0当量)在15Ml DME中的溶液中加入1Ml饱和碳酸钠溶液，随后加入10mg Pd(PPh3)4催化剂。然后将该反应体系加热至80℃过夜。在真空至除去挥发性物质，随后进行硅胶色谱(20％在己烷中的EtOAc)而得到标题化合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.93-1.08(m，1H)1.01(d，J＝2.78Hz，1H)1.31-1.52(m，3H)1.62(s，2H)1.69(d，J＝9.85Hz，4H)2.02(d，J＝7.07Hz，2H)3.81(s，3H)7.28(d，J＝8.34Hz，2H)7.58(d，J＝13.89Hz，1H)7.75(d，J＝8.34Hz，3H)7.70(d，J＝8.59Hz，1H)7.81(d，J＝2.27Hz，1H)7.89(d，J＝8.84Hz，1H)8.15(s，1H)9.04(br.S.，1H)；(M+H)+450.3。 
C.(4-{4-[5-(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸 
使用上述概括的皂化方法生产标题化合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.93-1.08(m，1H)1.01(d，J＝2.78Hz，1H)1.31-1.52(m，J＝12.95，12.66，12.66，3.16Hz，3H)1.62(s，2H)1.69(d，J＝9.85Hz，4H)2.02(d，J＝7.07Hz，2H)3.81(s，3H)7.28(d，J＝8.34Hz，2H)7.58(d，J＝13.89Hz，1H)7.75(d，J＝8.34Hz，3H)7.70(d，J＝8.59Hz，1H)7.81(d，J＝2.27Hz，1H)7.89(d，J＝8.84Hz，1H)8.15(s，1H)9.04(br.S.，1H)；(M+H)+436.1。 
实施例5-22
(4-{5-[5-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-基]-螺环亚己基-1，1’-茚满基}-乙酸 
Figure BDA00002755453101011
A.(6-溴-吡啶-3-基)-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-胺 
向3-氨基-6-三氟甲基吡啶(0.25g，1.2mmol，2.0当量)和2-溴吡啶基-5-硼酸(0.10g，0.62mmol，1.0当量)在5Ml二氯甲烷中的溶液中加入吡啶(0.10Ml，1.2mmol，2.0当量)、乙酸铜(II)(0.17g，0.93mmol，1.5当量)和
Figure BDA00002755453101012
分子筛。将该不均匀反应混合物在对空气开放下剧烈搅拌过夜。然后通过硅藻土过滤，在真空中浓缩，并且通过硅胶色谱法纯化而得到标题化合物：(M+H)+319.9。 
B.(4-{5-[5-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-基]螺环亚己基-1，1’-茚满基}-乙酸甲酯 
向微波小瓶中加入在3Ml二甲氧基乙烷中的(6-溴-吡啶-3-基)-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-胺(0.087g，0.28mmol，1.0当量)和{4-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)]-螺环亚己基-1，1’-茚满基}-乙酸甲酯(0.10g， 0.28mmol，1.0当量)。向该溶液中加入2M Na2CO3(0.35Ml，2.5当量)，随后加入PdCl2dppf(二氯甲烷)复合物(0.011g，0.014mmol，0.05当量)。将该混合物喷氮气5分钟，且然后加热至150℃下30min。使该反应体系分配在EtOAc与水之间，并且用盐水洗涤有机萃取物并且用硫酸镁干燥。通过快速色谱法纯化粗产物而得到标题化合物：(M+H)+494.2。 
C.(4-{5-[5-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-基]-螺环亚己基-1，1’-茚满基}-乙酸 
向(4-{5-[5-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-基]-螺环亚己基-1，1’-茚满基}-乙酸甲酯(0.020g，0.041mmol，1.0当量)在1.5Ml DMF中的溶液中加入0.5Ml的10％LiOH溶液。将该均匀溶液加热至60℃下3h。通过反相HPLC纯化得到标题化合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.62-1.79(m，4H)2.01-2.10(m，1H)2.14(td，J＝7.58，1.01Hz，2H)2.31-2.44(m，2H)2.95(t，J＝7.33Hz，2H)3.79(d，J＝14.15Hz，1H)5.63(s，1H)7.25(d，J＝7.83Hz，1H)7.65(d，J＝2.53Hz，1H)7.68-7.74(m，2H)7.82(d，J＝8.08Hz，1H)7.88(br.S.，1H)7.86(d，J＝4.04Hz，1H)8.46(d，J＝2.53Hz，1H)8.53(d，J＝3.03Hz，1H)9.20(s，1H)；(M+H)+480.2。 
实施例5-23
(4-{4-[5-(苯并噁唑-2-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸 
Figure BDA00002755453101021
A.(4-{4-[5-(苯并噁唑-2-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸甲酯 
在带有搅棒的5Ml微波管中将65mg{4-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-环己基}-乙酸甲酯和0.3Ml 2-氯苯并噁唑溶于1.5Ml t-BuOH/DME(1∶1)中。加入0.1Ml 4N在二噁烷中的HCl并且密封反应容器且在120℃下用微波加热2小时。用乙酸乙酯稀释该反应体系并且过滤所得沉淀且用乙酸 乙酯洗涤。在抽滤漏斗中风干滤饼并且通过1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)进行分析：δppm 1.2(s，3H)1.5(s，2H)1.8(s，6H)2.3(d，J＝6.8Hz，2H)3.6(s，4H)7.2(m，1H)7.3(m，1H)7.3(d，J＝8.3Hz，2H)7.5(d，J＝13.9Hz，2H)8.0(m，3H)8.4(m，1H)8.9(d，J＝2.3Hz，1H)11.0(s，1H)；(M+H)+442.2。 
B.(4-{4-[5-(苯并噁唑-2-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸 
将(4-{4-[5-(苯并噁唑-2-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸甲酯在4Ml THF/水(1∶1)中搅拌并且用30mg LiOH在环境温度下处理。然后将该反应体系在50℃下加热并且搅拌过夜。LC-MS分析显示反应完成。用水(2Ml)稀释该反应体系并且用6N HCl中和。过滤所得沉淀并且用水和乙酸乙酯洗涤。干燥沉淀并且通过1H NMR(400MHz，DMSO-D6)进行分析：δppm 1.1(m，2H)1.5(s，2H)1.8(t，J＝6.7Hz，1H)1.8(s，4H)2.2(d，J＝6.8Hz，2H)7.2(td，J＝7.8，1.3Hz，1H)7.3(td，J＝7.6，1.1Hz，1H)7.3(d，J＝8.3Hz，2H)7.5(dd，J＝13.9，7.3Hz，2H)8.0(d，J＝8.1Hz，3H)8.3(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H)8.9(d，J＝3.0Hz，1H)；(M+H)+428.1。 
或者，可以将甲酯溶于THF并且用氢氧化钠水溶液(4当量)处理。然后可以将该混合物在50度下搅拌12小时，此时可以加入水并且可以在减压下除去大部分有机溶剂。添加乙腈，随后冷却可以产生沉淀，可以将其通过过滤分离而得到标题化合物，为相应的钠盐：1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ8.73(s，1H)，8.29(dd，1H，J＝8.7，2.7Hz)，7.86(d，2H，J＝8.2Hz)，7.81(d，1H，J＝8.8Hz)，7.31(m，2H)，7.21(d，2H，J＝8.2Hz)，7.09(t，1H，J＝7.6Hz)，6.97(t，1H，J＝7.7Hz)，2.40(m，1H)，1.83(d，2H，J＝6.9Hz)，1.75(m，4H)，1.65(m，1H)，1.40(m，2H)，1.02(m，2H)；MSm/z428(M-Na+2H)+。 
实施例5-24
(4-{4-[5-(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸 
Figure BDA00002755453101041
A.(4-{4-[5-(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸甲酯 
向{4-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-环己基}-乙酸甲酯(100mg，0.3mmol)在二氯甲烷(10ml)中的混合物中加入三乙胺(43ul，0.3mmol)和三甲基乙酰氯(40ul，0.3mmol)。在室温下15小时后，用己烷稀释该反应体系而得到沉淀，将其通过过滤收集：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.15(dd，J＝12.69，1.71Hz，2H)1.26(s，10H)1.42-1.56(m，1H)1.50(d，J＝9.85Hz，1H)1.82(d，J＝11.37Hz，5H)2.26(d，J＝6.69Hz，2H)3.61(s，3H)7.32(d，J＝8.34Hz，2H)7.87(d，J＝8.72Hz，1H)7.95(d，J＝8.34Hz，2H)8.15(dd，J＝8.72，2.53Hz，1H)8.88(d，J＝2.53Hz，1H)9.53(s，1H)；(M+H)+409.2。 
B.(4-{4-[5-(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸 
将(4-{4-[5-(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸甲酯(90mg，0.2mmol)的混合物在1∶1的THF/4M LiOH(10ml)混合物中搅拌15小时。用浓HCl中和而得到沉淀，将其通过过滤分离：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.02(dd，J＝12.25，1.89Hz，2H)1.19(s，10H)1.41(dd，J＝12.44，2.59Hz，2H)1.77(t，J＝13.14Hz，6H)1.95(d，J＝6.95Hz，2H)7.24(d，J＝8.34Hz，2H)7.78(d，J＝8.72Hz，1H)7.87(d，J＝8.34Hz，2H)8.09(dd，J＝8.72，2.53Hz，1H)8.83(d，J＝2.40Hz，1H)9.52(s，1H)；(M+H)+395.1。 
实施例5-25
[4-(4-{5-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲基]-吡啶-2-基}-苯基)-环己基]-乙酸 
向在5mL DCM中的150mg(0.5mmol){4-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-环己基}-乙酸甲酯中加入102mg(0.5mmol)1-异氰酸基-4-三氟甲氧基-苯并且将所得混合物在室温下搅拌过夜。用己烷稀释反应混合物使所需产物沉淀，将其通过过滤收集而得到[4-(4-{5-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲基]-吡啶-2-基}-苯基)-环己基]-乙酸甲酯：M+1＝528.2。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.09-1.20(m，2H)1.50(td，J＝12.63，10.11Hz，2H)1.80(s，3H)1.83(d，J＝3.28Hz，2H)2.25(d，J＝6.82Hz，2H)2.51-2.54(m，1H)3.61(s，3H)7.31(dd，J＝8.72，3.16Hz，4H)7.55-7.61(m，2H)7.86(d，J＝8.59Hz，1H)7.94(d，J＝8.34Hz，2H)8.02(dd，J＝8.72，2.65Hz，1H)8.66(d，J＝2.78Hz，1H)8.99(s，1H)9.05(s，1H)。 
向在THF/H2O(10mL；4∶1)中的210mg(0.4mmol)[4-(4-{5-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲基]-吡啶-2-基}-苯基)-环己基]-乙酸甲酯中加入5mL(4M)氢氧化锂水溶液并且将该混合物在60℃下搅拌5小时。用浓盐酸酸化沉淀所需化合物。过滤并且在真空中干燥而得到[4-(4-{5-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲基]-吡啶-2-基}-苯基)-环己基]-乙酸，将其随后溶于甲醇(5mL)，加入1当量的氢氧化钾和2mL H2O。将所得混合物在40℃下搅拌2小时。蒸发至干而得到[4-(4-{5-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲基]-吡啶-2-基}-苯基)-环己基]-乙酸，为钾盐：1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.03-1.14(m，2H)1.45(td，J＝12.57，9.98Hz，2H)1.75-1.87(m，5H)2.03(d，J＝7.07Hz，2H)2.37-2.47(m，1H)7.12(d，J＝8.34Hz，2H)7.21(d，J＝8.34Hz，2H)7.43-7.51(m，2H)7.64-7.73(m，3H)7.96(dd，J＝8.72，2.65Hz，1H)8.58(d，J＝2.27Hz，1H)；(M+H)+514.2。 
还可以使用与上述类似的方法制备下列化合物： 
Figure BDA00002755453101061
Figure BDA00002755453101071
Figure BDA00002755453101081
Figure BDA00002755453101091
实施例5-74
(4-{4-[5-(5-甲基硫烷基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸 
在压力容器内将2-溴-5-甲基硫烷基-吡啶(51mg，0.25mmol)和{4-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-环己基}-乙酸甲酯(75mg，0.25mmol)溶于1，4-二噁烷(2mL)中。加入Pd2dba3(7mg，0.008mmol)和XANTPHOS(6mg，0.01mmol)，随后加入碳酸铯(163mg，0.50mmol)。将该混合物喷氮气10分钟，然后密封容器并且在80℃下加热18小时。使该混合物分配在EtOAc与水之 间，然后用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤并且通过旋转蒸发浓缩。将粗物质不经进一步纯化用于下一步；MS(M+H)+448.3。 
将(4-{4-[5-(5-甲基硫烷基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸甲酯粗品溶于THF/MeOH(4∶1，2.5mL)并且向其中加入LiOH水溶液(4M，0.5mL)。将该混合物在室温下搅拌18小时，然后即刻通过反相HPLC纯化而得到标题化合物，为白色固体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.08-1.20(m，2H)1.44-1.57(m，2H)1.84(m，5H)2.16(d，J＝6.82Hz，2H)2.50(m，1H)6.91(d，J＝8.59Hz，1H)7.36(d，J＝8.34Hz，2H)7.70(dd，J＝8.59，2.53Hz，1H)7.91(d，J＝8.34Hz，2H)7.95(d，J＝8.84Hz，1H)8.21(d，J＝2.27Hz，1H)8.33(dd，J＝9.09，2.53Hz，1H)8.98(br.s.，1H)9.64(br.s.，1H)；MS(M+H)+434.2。 
实施例5-75
((4-{4-[5-(5-三氟甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸) 
Figure BDA00002755453101101
在3ml DMF中搅拌128mg三氟乙酰基酰肼并且在室温下用178mg硫代羰基二咪唑处理。将其搅拌3小时并且通过LC-MS分析。然后用330mg{4-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-环己基}-乙酸甲酯处理粗反应混合物并且在室温下搅拌过夜，随后在60℃下加热8小时。通过LC-MS分析反应体系显示原料完全耗尽。在60℃下用100mg EDCI处理这种粗反应混合物并且在相同温度下搅拌过夜。然后将该反应体系冷却至室温并且用水稀释。通过过滤收集所得沉淀并且通过使用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱液的柱色谱法纯化而得到((4-{4-[5-(5-三氟甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基氨基)-吡啶-2-基]-苯 基}-环己基)-乙酸甲酯。将全部物质用于接下来的水解步骤并且溶于4mlTHF和水(1∶1混合物)。加入80mg LiOH并且将该反应体系在室温下搅拌24小时。LC-MS显示反应完成。然后用6N-HCl中和该反应混合物并且将所得沉淀在庚烷和乙酸乙酯1∶1混合物中研磨且通过过滤收集。风干抽滤漏斗中的霜样滤饼而得到标题化合物：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δppm1.17(br.s.，1H)1.14(d，J＝12.38Hz，2H)1.49(d，J＝10.36Hz，3H)1.82(br.s.，5H)2.15(d，J＝6.82Hz，2H)7.31(d，J＝8.59Hz，2H)7.92(t，J＝9.09Hz，3H)8.07(dd，J＝8.72，2.65Hz，1H)8.67(d，J＝2.53Hz，1H)；LCMS(M+H)+＝447.2。 
或者，可以将甲酯溶于THF并且用氢氧化钠水溶液(4当量)处理。然后可以将该混合物在50度下搅拌12小时，此时可以加入水并且可以在减压下除去大部分有机溶剂。添加乙腈，随后冷却可以产生沉淀，可以将其通过过滤分离而得到标题化合物，为相应的钠盐。 
还可以使用与上述类似的方法制备下列化合物： 
Figure BDA00002755453101111
Figure BDA00002755453101121
Figure BDA00002755453101131
实施例5-98
(4-{4-[5-(4-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸 
Figure BDA00002755453101132
(4-{4-[5-(4-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸甲酯 
向0.300g(0.925mmol)的{4-[4-(5-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-环己基}-乙酸甲酯和8mL二氯甲烷的溶液中加入0.112mL(1.39mmol)吡啶、0.271g(1.11mmol)4-三氟甲基-苯磺酰氯和0.004g(0.0277mmol)DMAP。将该深橙色溶液在r.t.下搅拌4h。用二氯甲烷萃取该混合物，然后用水、1N HCl和盐水洗涤。用Na2SO4干燥。用硅胶纯化(EtOAc/庚烷，9∶1-6∶4)而得到标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d6)0.99-1.10(m，2H)1.34-1.46(m，2H)1.71-1.82(m，5H)2.14(d，J＝6.82Hz，2H)2.39(tt，J＝12.16，3.25Hz，1H)3.57(s，3H)7.16(d，J＝8.34Hz，2H)7.54(dd，J＝2.53，1.77Hz，2H)7.61(d，J＝8.34Hz，2H)7.73(d，J＝8.34Hz，2H)7.78(d，J＝8.08Hz，2H)8.14(dd，J＝2.27，1.01Hz，1H)。 
(4-{4-[5-(4-三氟甲基-苯磺酰氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸 
向0.136g(0.256mmol)的(4-{4-[5-(4-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-吡啶-2- 基]-苯基}-环己基)-乙酸甲酯在THF/MeOH(4∶1)中的溶液中加入0.500mLLiOH(4M)并且保持在r.t.下搅拌72h。在真空中除去溶剂。将残余物溶于水，使其达到pH 4并且过滤固体而得到标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.20-1.31(m，2H)1.55-1.66(m，2H)1.81-1.89(m，1H)1.92-1.97(m，4H)2.27(d，J＝6.82Hz，2H)7.43(d，J＝8.34Hz，2H)7.69(dd，J＝8.59，2.78Hz，1H)7.97(d，J＝8.59Hz，1H)8.02(d，J＝8.34Hz，2H)8.12(m，4H)8.47(d，J＝0.51Hz，1H)10.96(br.s.，1H)12.13(br.s.，1H)；(M+H)+＝519.1。 
还可以使用类似方法制备下列化合物： 
Figure BDA00002755453101141
实施例6-1
(4-{4-[6-(3-氯-苯基氨基)-哒嗪-3-基]-苯基}-环己基)-乙酸 
A.[4-(4-乙酰基-苯基)-环己基]-乙酸乙酯 
在15min内向0℃的(4-苯基-环己基)-乙酸乙酯(15g，61mmol，1.0当量)在200Ml DCM中的溶液中逐份加入三氯化铝(16g，122mmol，2.0当量)。然后通过注射器滴加乙酰氯(4.7Ml，67mmol，1.10当量)。将该均匀溶液在0℃下搅拌2h，然后用300Ml冰水谨慎猝灭。用DCM(3x 150Ml)萃取该混合物，并且用饱和碳酸氢盐和盐水溶液洗涤有机萃取物。在真 空中除去溶剂而得到标题化合物：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.10(q，J＝11.96Hz，2H)1.20(t，J＝7.20Hz，3H)1.40-1.51(m，2H)1.84(d，J＝11.12Hz，4H)1.76-1.87(m，1H)2.17(d，J＝6.82Hz，2H)2.50(s，3H)4.07(q，J＝7.07Hz，2H)7.22(d，J＝8.34Hz，2H)7.81(d，J＝8.08Hz，2H)；(M+H)+289.1。 
B.{4-[4-(6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苯基]-环己基}-乙酸乙酯 
向[4-(4-乙酰基-苯基)-环己基]-乙酸乙酯(17g，59mmol，1.0当量)在100Ml冰醋酸中的溶液中加入为固体的乙醛酸一水合物(5.4g，59mmol，1.0当量)。将该溶液加热至100℃下2h。然后将该混合物冷却至40℃，然后加入75Ml水，随后加入120Ml 28％氢氧化铵溶液，直到经测定Ph为8。然后通过注射器加入肼(2.0Ml，65mmol，1.1当量)，且然后将该反应体系加热至95℃下2hr。在冷却至室温下时，过滤出固体沉淀而得到标题化合物，还有未消除的产物{4-[4-(5-羟基-6-氧代-1，4，5，6-四氢-哒嗪-3-基)-苯基]-环己基}-乙酸乙酯。将该混合物不经进一步纯化用于下一步。(M+H)+341.2。 
C.{4-[4-(6-氯-哒嗪-3-基)-苯基]-环己基}-乙酸乙酯 
向50Ml烧瓶中加入在20Ml甲苯中的{4-[4-(6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苯基]-环己基}-乙酸乙酯(0.76g，2.2mmol，1.0当量)，随后加入磷酰氯(0.62Ml，6.7mmol，3.0当量)。将该混悬液加热至100℃，此时产生均匀溶液。将该反应体系在100℃下搅拌过夜，然后冷却至室温。在真空下除去挥发性物质而得到标题化合物：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.07-1.17(m，2H)1.20(t，J＝7.07Hz，3H)1.43-1.53(m，2H)1.78-1.90(m，5H)2.18(d，J＝6.57Hz，2H)2.44-2.52(m，1H)4.08(q，J＝7.07Hz，2H)7.29(d，J＝8.34Hz，2H)7.46(d，J＝9.09Hz，1H)7.72(d，J＝9.09Hz，1H)7.90(d，J＝8.59Hz，2H)；(M+H)+359。 
D.(4-{4-[6-(3-氯-苯基氨基)-哒嗪-3-基]-苯基}-环己基)-乙酸乙酯 
向{4-[4-(6-氯-哒嗪-3-基)-苯基]-环己基}-乙酸乙酯(2.0g，5.6mmol，1.0当量)在40Ml二噁烷中的混悬液中加入3-氯苯胺(0.70Ml，6.7mmol，1.2 当量)，随后加入2Ml在二噁烷中的4N HCl。然后将该混合物加热至100℃下过夜。使该反应体系分配在EtOAc与饱和碳酸氢盐溶液之间，且然后用盐水洗涤有机萃取物并且干燥。在真空中除去溶剂而得到标题化合物：1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.07-1.17(m，2H)1.21(t，J＝7.20Hz，3H)1.42-1.53(m，2H)1.86(t，J＝10.99Hz，4H)1.78-1.90(m，1H)2.18(d，J＝6.57Hz，2H)2.47(td，J＝12.00，3.03Hz，1H)4.08(q，J＝7.24Hz，2H)7.03(d，J＝7.58Hz，1H)7.26(d，J＝8.08Hz，3H)7.20-7.28(m，2H)7.45(s，1H)7.68(d，J＝9.35Hz，1H)7.84(d，J＝8.34Hz，2H)；(M+H)+450.2。 
E.4-{4-[6-(3-氯-苯基氨基)-哒嗪-3-基]-苯基}-环己基)-乙酸 
向(4-{4-[6-(3-氯-苯基氨基)-哒嗪-3-基]-苯基}-环己基)-乙酸乙酯(1.8g)在50Ml THF/EtOH(4∶1)中的溶液中加入5Ml10％LiOH。将该反应体系在50℃下搅拌3h，然后在室温下搅拌过夜。用浓HCl酸化得到沉淀，使其从EtOH中重结晶而得到标题化合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.00-1.10(m，2H)1.37-1.48(m，2H)1.61-1.71(m，1H)1.76(d，J＝11.12Hz，4H)2.05(d，J＝6.82Hz，2H)6.92(ddd，J＝7.83，2.02，0.76Hz，1H)7.14(d，J＝9.60Hz，1H)7.28(dd，J＝8.21，6.44Hz，3H)7.49(ddd，J＝8.34，2.02，0.76Hz，1H)7.91(dd，J＝16.55，8.97Hz，3H)8.10(t，J＝2.02Hz，1H)9.52(s，1H)；(M+H)+422.2。 
或者，可以将甲酯溶于THF并且用氢氧化钠水溶液(4当量)处理。然后可以将该混合物在50℃下搅拌12小时，此时可以加入水并且可以在减压下除去大部分有机溶剂。添加乙腈，随后冷却可以产生沉淀，可以将其通过过滤分离而得到标题化合物，为相应的钠盐。 
还可以按照类似方式使用适当的胺制备下列化合物： 
Figure BDA00002755453101161
Figure BDA00002755453101171
Figure BDA00002755453101181
实施例6-26
2-{4-[6-(3-氯-苯基氨基)-哒嗪-3-基]-苯甲酰基氨基}-3-甲基-丁酸 
Figure BDA00002755453101182
A.4-[6-(3-氯-苯基氨基)-哒嗪-3-基]-苯甲酸 
向4-[6-氯-哒嗪-3-基]-苯甲酸(0.30g，1.3mmol，1.0当量)在5Ml二噁烷中的淤浆中加入3-氯苯胺(0.15Ml，1.4mmol，1.1当量)，随后加入在二 噁烷中的4M HCl(0.34Ml，1.4mmol，1.0当量)。将该混悬液加热至110℃下1h。用DCM稀释冷却的反应体系，并且过滤所得沉淀而得到标题化合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.90(ddd，J＝7.83，2.02，0.76Hz，1H)7.13(d，J＝9.35Hz，1H)7.23(t，J＝8.08Hz，1H)7.45(ddd，J＝8.34，2.02，0.76Hz，1H)7.91-7.95(m，2H)8.00(d，J＝9.35Hz，1H)8.03-8.08(m，3H)9.56(s，1H)12.90(br.S.，1H)；(M+H)+325.9。 
B.2-{4-[6-(3-氯-苯基氨基)-哒嗪-3-基]-苯甲酰基氨基}-3-甲基-丁酸 
向4-[6-(3-氯-苯基氨基)-哒嗪-3-基]-苯甲酸(0.10g，0.31mmol，1.0当量)在2Ml DMF中的溶液中加入HATU(0.23g，0.62mmol，2.0当量)和N，N-二异丙基乙胺(0.27Ml，1.5mmol，5.0当量)。加入为固体的缬氨酸甲酯(0.062g，0.37mmol，1.0当量)，并且将该均匀溶液在室温下搅拌过夜。向该溶液中加入1Ml 10％LiOH水溶液，且然后将该混合物加热至55℃。然后过滤该反应体系并且通过反相HPLC纯化而得到标题化合物：1HNMR(400MHz，MeOD)δ0.96(dd，J＝9.35，6.82Hz，6H)2.21(dq，J＝12.13，6.82Hz，1H)4.41(d，J＝5.05Hz，1H)6.91(ddd，J＝1.26Hz，2.02，1.01Hz，1H)7.21(t，J＝8.08Hz，1H)7.17(d，J＝9.35Hz，1H)7.48(dd，J＝9.22，1.14Hz，1H)7.88-8.02(m，7H)；(M+H)+425.1。 
还可以按照类似方式使用适当的氨基酯制备下列化合物： 
Figure BDA00002755453101191
Figure BDA00002755453101201
实施例6-33
2-{4-[6-(3-氯-苯基氨基)-哒嗪-3-基]-苯甲酰基氨基}-2-甲基-丙酸 
Figure BDA00002755453101202
A.4-(6-氯-哒嗪-3-基)-苯甲酰氯 
将4-(6-氯-哒嗪-3-基)-苯甲酸(2.0g，8.5mmol，1.0当量)的混悬液悬浮于过量亚硫酰氯(30Ml)中并且加热至回流过夜。在真空下除去挥发性物质而得到标题化合物，将其不经进一步纯化使用：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.59(d，J＝8.84Hz，1H)7.85(d，J＝9.09Hz，1H)8.15(d，J＝8.00Hz，2H)8.22(d，J＝8.00Hz，2H)。 
B.2-[4-(6-氯-哒嗪-3-基)-苯甲酰基氨基]-2-甲基-丙酸 
将4-(6-氯-哒嗪-3-基)-苯甲酰氯(0.25g，1.0mmol，1.0当量)在5MlTHF和3Ml DMF中的溶液加入到含2-氨基异丁酸(0.10g，1.0mmol，1.0当量)和1N NaOH(2Ml，2.0mmol，2.0当量)的小瓶中。将该均匀溶液在室温下搅拌过夜。使用浓HCl酸化至Ph 1而得到沉淀，将其过滤并且直接用于随后的步骤。 
C.2-{4-[6-(3-氯-苯基氨基)-哒嗪-3-基]-苯甲酰基氨基}-2-甲基-丙酸 
向1-打兰小瓶中加入3-氯苯胺(0.2Ml，过量)和为固体的2-[4-(6-氯-哒嗪-3-基)-苯甲酰基氨基]-2-甲基-丙酸(0.75g)。将该小瓶加热至100℃下1.5h。然后将该粗反应混合物溶于2Ml DMF且然后通过反相制备型HPLC纯化而得到标题化合物：1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.47(s，6H)，7.03(dd，J＝7.45，1.64Hz，1H)，7.28(d，J＝9.35Hz，1H)，7.36(t，J＝8.08Hz，1H)，7.56(dd，J＝8.34，1.26Hz，1H)，7.99(d，J＝8.59Hz，2H)，8.12-8.19(m，4H)，8.52(s，1H)，9.71(s，1H)；(M+H)+411.0。 
实施例6-34
4-{4-[6-(3-三氟甲基-苯基氨基)-哒嗪-3-基]-苯基}-环己烷甲酸 
Figure BDA00002755453101211
WO2004047755中已经报导了4-苯基-环己烷甲酸甲酯的合成。以4-苯基-环己烷甲酸甲酯为原料，按照实施例6-1中所述的顺序得到标题化合物，为非对映体混合物，通过反相制备型HPLC分离： 
非对映体1：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.37(m，4H)1.60-1.70(m，2H)1.79(d，J＝10.86Hz，2H)2.01-2.15(m，1H)2.33(m，1H)7.03(d，J＝9.35Hz，1H)7.07(d，J＝7.58Hz，1H)7.16(d，J＝8.34Hz，2H)7.34(t，J＝8.21Hz，1H)7.76(d，J＝8.34Hz，2H)7.72(d，J＝7.83Hz，1H)7.83(d，J＝9.35Hz，1H)8.17(s，1H)9.52(s，1H) 
非对映体2：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.69-1.80(m，4H)1.80-1.90(m，2H)2.25(m，m2H)2.75-2.80(m，2H)7.37-7.47(m，4H)7.69(t，J＝8.21Hz，1H)8.11(d，J＝8.34Hz，2H)8.08(dd，J＝8.46，1.64Hz，1H)8.17(d，J＝9.35Hz，1H)8.52(s，1H)9.86(s，1H)；(M+H)+442.2。 
实施例6-35
2-(4-{4-[6-(3-氯-苯基氨基)-哒嗪-3-基]-苯基}-环己基)-乙酰胺 
Figure BDA00002755453101221
向实施例6-1(0.10g，0.24mmol，1.0当量)在3Ml DMF中的溶液中加入HATU(0.10g，0.26mmol，1.1当量)，随后加入氢氧化铵(0.06Ml的28％水溶液)。将该均匀反应体系在室温下搅拌3h。然后使该反应体系分配在EtOAc与水之间，并且用盐水洗涤有机萃取物且干燥。然后通过反相制备型HPLC纯化粗残余物而得到标题化合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.06-1.17(m，2H)1.44-1.54(m，2H)1.72-1.77(m，1H)1.82(br.S.，2H)1.84(d，J＝3.54Hz，2H)1.99(d，J＝6.82Hz，2H)2.52-2.57(m，1H)6.71(br.S.，1H)7.01(ddd，J＝8.02，2.08，0.76Hz，1H)7.22(d，J＝9.35Hz，1H)7.33-7.38(m，3H)7.57(ddd，J＝8.34，2.02，0.76Hz，1H)7.99(dd，J＝17.43，8.84Hz，3H)8.18(t，J＝2.02Hz，1H)9.57(s，1H)；(M+H)+412.3。 
实施例6-36
(6-{4-[4-(2H-四唑-2-基甲基)-环己基]-苯基}-哒嗪-3-基)-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-胺 
A.2-(4-{4-[6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-哒嗪-3-基]-苯基}-环己基)-乙酰胺 
使用实施例6-17和上述实施例6-35的方法生产标题化合物且不经进一步纯化用于随后的步骤：(M+H)+456.3。 
B.(4-{4-[6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-哒嗪-3-基]-苯基}-环己基)-乙腈 
向2-(4-{4-[6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-哒嗪-3-基]-苯基}-环己基)-乙酰胺(0.18g，0.41mmol，1.0当量)在3Ml THF中的混合物中加入三氟乙酐(0.068Ml，0.49mmol，1.2当量)，随后加入三乙胺(0.12Ml，0.90mmol，2.2当量)。将该反应体系在环境温度下搅拌过夜，且然后在真空中浓缩。通过硅胶色谱法纯化(10-50％在己烷中的EtOAc)而得到标题化合物：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.39-1.50(m，J＝12.82，12.54，12.54，3.54Hz，2H)1.69-1.80(m，J＝12.88，12.69，12.69，3.41Hz，2H)1.86-1.97(m，J＝11.91，11.91，6.06，5.87，2.91Hz，1H)2.09(d，J＝15.92Hz，1H)2.09(dd，J＝5.94，3.66Hz，3H)2.76(t，J＝3.03Hz，1H)7.53(d，J＝9.35Hz，1H)7.59(d，J＝8.34Hz，2H)8.08(d，J＝8.59Hz，1H)8.20(d，J＝8.34Hz，2H)8.30(d，J＝9.35Hz，1H)8.91(dd，J＝8.59，2.27Hz，1H)9.16(d，J＝2.53Hz，1H)10.25(s，1H)；(M+H)+438.3。 
C.(6-{4-[4-(2H-四唑-2-基甲基)-环己基]-苯基}-哒嗪-3-基)-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-胺 
向(4-{4-[6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-哒嗪-3-基]-苯基}-环己基)-乙腈(0.12g，0.29mmol，1.0当量)在3Ml DMF中的混合物中加入叠氮化钠(0.057g，0.88mmol，3.0当量)，随后加入固体氯化铵(0.062g，4.0当量)。在周末内将该反应体系加热至140℃。用10Ml水稀释冷却的反应混合物且然后酸化至Ph 4-5。过滤沉淀而得到标题化合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 103-1.16(m，2H)1.33-1.45(m，2H)1.73(t，J＝14.27Hz，5H)2.60-2.68(m，3H)7.27(dd，J＝17.94，8.84Hz，3H)7.79(d，J＝8.84Hz，1H)7.86-7.95(m，2H)8.01(d，J＝9.09Hz，1H)8.63(dd，J＝8.59，1.77Hz，1H)8.87(d，J＝2.27Hz，1H)9.99(s，1H)；(M+H)+481.7。 
实施例6-37
3-(4-{4-[6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-哒嗪-3-基]-苯基}-环己基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮 
Figure BDA00002755453101241
A.N-羟基-2-(4-{4-[6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-哒嗪-3-基]-苯基}-环己基)-乙脒 
向(4-{4-[6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-哒嗪-3-基]-苯基}-环己基)-乙腈(0.15g，0.34mmol，1.0当量)在4Ml DMSO中的溶液中加入羟基胺盐酸盐(0.12g，1.7mmol，5.0当量)和三乙胺(0.25Ml，1.8mmol，5.2当量)。使用微波加热10min将黄色溶液加热至120℃。再加入部分羟基胺盐酸盐和三乙胺，并且将该反应体系在75℃下搅拌过夜。使该反应体系分配在EtOAc与水之间，并且用饱和NaHCO3，随后用盐水洗涤有机萃取物。然后用硫酸钠干燥有机层，过滤并且在真空下浓缩而得到标题化合物，将其不经进一步纯化使用：(M+H)+471.2。 
B.[1-[(Z)-羟基亚氨基]-2-(4-{4-[6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-哒嗪-3-基]-苯基}-环己基)-乙基]-氨基甲酸异丁酯 
向N-羟基-2-(4-{4-[6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-哒嗪-3-基]-苯基}-环己基)-乙脒(0.13g，0.28mmol，1.0当量)在2Ml DMF中的溶液中加入吡啶(0.023Ml，0.31mmol，1.1当量)。将该溶液冷却至0℃，然后通过注射器滴加氯甲酸异丁酯(0.04Ml，0.31mmol，1.1当量)。将该反应体系温至室温并且搅拌2h。萃取水相的后处理得到标题化合物，将其不经进一步纯化引用下一步。(M+H)+571.4。 
C.3-(4-{4-[6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-哒嗪-3-基]-苯基}-环己基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮 
将[1-[(Z)-羟基亚氨基]-2-(4-{4-[6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-哒嗪-3-基]-苯基}-环己基)-乙基]-氨基甲酸异丁酯溶液(0.13g，0.23mmol，1.0当量)溶于间-二甲苯/THF(4∶1)混合物且然后加热至180℃下20min。使冷却的反应体系分配在EtOAc与水之间，并且用盐水洗涤有机层且干燥。通过硅 胶色谱法纯化(10-100％在DCM中的MeOH)而得到标题化合物：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.99-1.10(m，2H)1.34(q，J＝11.79Hz，2H)1.59(ddd，J＝11.12，7.58，4.04Hz，1H)1.70(t，J＝14.02Hz，4H)2.29(d，J＝6.82Hz，2H)2.38-2.46(m，1H)7.23(d，J＝8.08Hz，2H)7.18(d，J＝9.35Hz，1H)7.72(d，J＝8.59Hz，1H)7.84(d，J＝8.08Hz，2H)7.94(d，J＝9.35Hz，1H)8.56(dd，J＝8.59，1.26Hz，1H)8.81(d，J＝1.77Hz，1H)9.90(s，1H)12.03(br.S.，1H)；(M+H)+497.2。 
实施例6-38
(1-{4-[6-(3-三氟甲基-苯基氨基)-哒嗪-3-基]-苯基}-哌啶-4-基)-乙酸 
Figure BDA00002755453101251
A.[1-(4-乙酰基-苯基)-哌啶-4-基]-乙酸乙酯 
向微波小瓶中加入在20Ml DMSO中的4’-氟乙酰苯(1.2Ml，10.4mmol，1.0当量)和2-(哌啶-4-基)-乙酸乙酯(3.5g，20.7mmol，2.0当量)。将该均匀反应体系加热至150℃下20min。然后用乙醚稀释冷却的反应体系并且依次用饱和氯化铵、水和盐水洗涤。然后用硫酸钠干燥有机萃取物，过滤并且在真空中浓缩。通过快速色谱法纯化(10-40％在己烷中的EtOAc)而得到标题化合物：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.32(t，J＝7.07Hz，3H)1.47(d，J＝12.13Hz，2H)1.62(br.s.，1H)1.90(d，J＝12.63Hz，2H)2.04-2.15(m，J＝11.18，11.18，7.45，7.45，3.79，3.66Hz，1H)2.33(d，J＝7.07Hz，2H)2.57(s，3H)2.97(td，J＝12.57，2.15Hz，2H)3.93(d，J＝12.88Hz，2H)4.20(q，J＝7.07Hz，2H)6.96(d，J＝6.82Hz，2H)7.92(d，J＝9.09Hz，2H)；(M+H)+290.1。 
B.(1-{4-[6-(3-三氟甲基-苯基氨基)-哒嗪-3-基]-苯基}-哌啶-4-基)-乙酸 
以来自实施例6-1的步骤B-D的[1-(4-乙酰基-苯基)-哌啶-4-基]-乙酸乙 酯为原料使用3-三氟甲基苯胺得到标题化合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.30(td，J＝11.94，8.72Hz，2H)1.79(br.S.，1H)1.76(d，J＝2.78Hz，1H)1.86(td，J＝11.05，4.17Hz，1H)2.20(d，J＝6.82Hz，2H)2.77(t，J＝11.37Hz，2H)3.82(d，J＝12.63Hz，2H)7.04(d，J＝8.84Hz，2H)7.20(d，J＝9.35Hz，1H)7.28(d，J＝7.83Hz，1H)7.55(t，J＝7.96Hz，1H)7.90-8.00(m，2H)7.92(d，J＝8.84Hz，2H)8.40(s，1H)9.63(s，1H)12.10(b r.S.，1H)；(M+H)+457.3。 
实施例6-39
(4-{4-[4-甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-哒嗪-3-基]-苯基}-环己基)-乙酸 
Figure BDA00002755453101261
A.[4-(4-丙酰基-苯基)-环己基]-乙酸乙酯 
按照类似方式使用实施例6-1步骤A中的丙酰氯合成标题化合物：1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.11-1.22(m，8H)1.40-1.51(m，2H)1.84(d，J＝10.11Hz，4H)2.10(s，1H)2.17(d，J＝6.82Hz，2H)2.41-2.51(m，1H)2.90(q，J＝7.16Hz，2H)4.08(q，J＝7.07Hz，2H)7.21(d，J＝8.34Hz，2H)7.82(d，J＝8.34Hz，2H)。 
B.(4-{4-[4-甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-哒嗪-3-基]-苯基}-环己基)-乙酸 
以来自实施例6-1的步骤B-D的[4-(4-丙酰基-苯基)-环己基]-乙酸乙酯为原料使用6-三氟甲基-吡啶-3-基胺得到标题化合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.04-1.15(m，2H)1.48(m，2H)1.74(m，J＝10.99，4.17Hz，1H)1.85(d，J＝11.12Hz，4H)1.99(d，J＝6.32Hz，2H)2.30(s，3H)7.20(s，1H)7.34(d，J＝8.08Hz，2H)7.49(d，J＝8.34Hz，2H)7.84(d，J＝8.84 Hz，1H)8.67(dd，J＝8.59，2.27Hz，1H)8.98(d，J＝2.27Hz，1H)10.27(s，1H)；(M+H)+471.2。 
实施例6-40
(4-{4-[4-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基氨基)-哒嗪-3-基]-苯基}-环己基)-乙酸 
按照类似方式使用4-三氟甲基苯胺制备标题化合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.10-1.21(m，2H)1.47-1.58(m，2H)1.71-1.80(m，1H)1.86(d，J＝10.11Hz，4H)2.16(d，J＝6.82Hz，2H)2.29(s，3H)2.56(m，1H)7.11(s，1H)7.35(d，J＝8.34Hz，2H)7.51(d，J＝8.08Hz，2H)7.66(d，J＝8.59Hz，2H)7.99(d，J＝8.59Hz，2H)9.67(s，1H)12.01(s，1H)；(M+H)+470.2。 
实施例7
(4-{4-[5-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-吡嗪-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸 
Figure BDA00002755453101271
A.吡嗪-2-基-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-胺 
通过注射器向5-氨基-2-三氟甲基吡啶(0.81g)在3Ml甲苯中的溶液中加入氯吡嗪(0.45Ml，1.0当量)。将该均匀溶液加热至95℃，然后冷却至室温并且在真空中浓缩。通过硅胶色谱法纯化(40％在己烷中的EtOAc)而得到标题化合物：1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 7.5(s，1H)7.6(s，1H)8.0(s，1H)8.2(s，1H)8.4(s，2H)8.8(s，1H)；(M+H)+241.1。 
B.(5-溴-吡嗪-2-基)-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-胺 
将吡嗪-2-基-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-胺(0.47g)的溶液溶于50MlMeOH中，且然后一次性加入为固体的N-溴琥珀酰亚胺(0.35g)。将该反应体系在室温下搅拌过夜，然后在真空中浓缩。通过硅胶色谱法纯化(25％ 在己烷中的EtOAc)而得到标题化合物：1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm6.7(s，1H)7.5(s，1H)7.9(s，1H)8.2(s，2H)8.6(s，1H)；(M+H)+320.9。 
C.(4-{4-[5-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-吡嗪-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸甲酯 
向(5-溴-吡嗪-2-基)-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-胺(0.072g)和{4-[4-(5-溴-吡啶-2-基)-苯基]-环己基}-乙酸甲酯(0.087g)在2Ml DME中的溶液中加入2M碳酸钠(1Ml)和Pd(PPh3)4(0.027g，0.1当量)。将双相混合物喷氮气3min，然后在130℃和微波加热下搅拌30min。使该反应体系分配在EtOAc与水之间，并且用硫酸镁干燥有机萃取物且在真空中浓缩。通过硅胶色谱法纯化(33％在己烷中的EtOAc)而得到标题化合物：(M+H)+471.2。 
D.(4-{4-[5-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-吡嗪-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸 
向(4-{4-[5-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-吡嗪-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸甲酯(0.051g)在4Ml THF/水(1∶1)中的溶液中加入固体氢氧化锂(0.030g)。将该反应体系在室温下搅拌48h，然后加热至45℃下24h。用6N盐酸中和该反应体系，然后通过反相制备型HPLC纯化而得到标题化合物：1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.1(s，2H)1.3(s，1H)1.6(s，2H)1.9(s，6H)3.5(s，6H)7.4(s，2H)7.9(s，1H)8.0(s，2H)8.6(s，1H)，8.6(s，1H)8.9(s，1H)9.1(s，1H)10.9(s，1H)；(M+H)+457.1。 
或者，可以将甲酯溶于THF并且用氢氧化钠水溶液(4当量)处理。然后可以将该混合物在50度下搅拌12小时，此时可以加入水并且可以在减压下除去大部分有机溶剂。添加乙腈，随后冷却可以产生沉淀，可以将其通过过滤分离而得到标题化合物，为相应的钠盐。 
实施例8-1
(4-{4-[5-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基甲酰基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸 
Figure BDA00002755453101291
将6-三氟甲基-吡啶-3-基胺(963mg，6mmol)溶于DCM(50mL)，加入6-溴-烟酸(1g，5mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.9g，10mmol)。搅拌过夜，蒸发至干，通过小硅胶垫用30％在己烷中的乙酸乙酯洗脱而纯化得到6-溴-N-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-烟酰胺：M+1＝347.3。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 7.91(dd，J＝19.83，8.46Hz，2H)8.26(dd，J＝8.34，2.53Hz，1H)8.46(dd，J＝8.34，2.27Hz，1H)8.95(d，J＝2.53Hz，1H)9.06(d，J＝2.27Hz，1H)11.00(s，1H)。 
向在DME(20mL)中的200mg(1mmol)6-溴-N(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-烟酰胺、217mg(1mmol){4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-环己基}-乙酸甲酯中加入二氯[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(37mg，5mol％)，并且加入饱和碳酸钠水溶液(2mL)且将该混合物在80℃下和N2环境中搅拌过夜。蒸发至干并且通过小硅胶垫纯化(30％在己烷中的乙酸乙酯)而得到(4-{4-[5-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基甲酰基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸甲酯：M+1＝498.1。1H NMR(400MHz，DMSO D6)δppm 1.06(s，4H)1.12-1.20(m，2H)1.45-1.57(m，2H)1.81(d，J＝8.59Hz，4H)2.25(d，J＝6.57Hz，2H)2.50-2.57(m，1H)3.60(s，2H)7.39(d，J＝8.34Hz，2H)7.94(d，J＝8.84Hz，1H)8.07-8.15(m，2H)8.35-8.43(m，1H)8.50(d，J＝8.59Hz，1H)9.10(s，1H)9.20(d，J＝2.02Hz，1H)。 
向在THF/H2O(10mL；4∶1)中的60mg(0.1mmol)(4-{4-[5-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基甲酰基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸甲酯中加入5mL(4M)氢氧化锂水溶液，并且将该混合物在60℃下搅拌5小时。用浓盐酸酸化沉淀所需化合物。过滤并且在真空中干燥而得到(4-{4-[5-(6-三氟甲基- 吡啶-3-基氨基甲酰基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸，随后将其溶于甲醇(5mL)，加入1当量的氢氧化钾和2mL H2O并且将所得混合物在40℃下搅拌2小时。蒸发至干而得到4-{4-[5-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基甲酰基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸，为钾盐：M+1＝484.1。HRMS＝484.1822。1HNMR(400MHz，MeOD)δppm 0.79(d，J＝7.33Hz，1H)1.11(td，J＝12.44，2.91Hz，3H)1.43-1.55(m，2H)1.67-1.78(m，J＝7.14，7.14，6.95，6.57Hz，2H)1.79-1.89(m，3H)2.02(d，J＝7.33Hz，2H)2.14(t，J＝7.33Hz，1H)2.47(s，1H)7.29(d，J＝8.34Hz，2H)7.75(d，J＝8.59Hz，1H)7.88-7.95(m，2H)8.31(dd，J＝8.46，2.40Hz，1H)8.43(dd，J＝8.46，2.15Hz，1H)8.97(d，J＝2.27Hz，1H)9.08(d，J＝1.52Hz，1H)。 
或者，可以将甲酯溶于THF并且用氢氧化钠水溶液(4当量)处理。然后可以将该混合物在50度下搅拌12小时，此时可以加入水并且可以在减压下除去大部分有机溶剂。添加乙腈，随后冷却可以产生沉淀，可以将其通过过滤分离而得到标题化合物，为相应的钠盐。 
还可以按照类似方法制备下列化合物： 
Figure BDA00002755453101301
本发明还覆盖上述实施例的任意的盐。特别是钾、钠、盐酸、甲磺酸、磷酸、硫酸的盐、叔丁基胺和二乙胺。可以通过本文所述的方法制备这些盐。 

Claims (13)

1.式I的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA00002755453000011
-A为取代或未被取代的环烷基、取代或未被取代的芳基、或取代或未被取代的杂环基，
-E’为-L2-E，
--L2-为二价残基：
-[R1]a-[R2]b-[C(O)]c-[N(R3)]d-[R4]e-[R5]f-
其选自：
-具有1-4个碳原子的二价烷基，
-具有2-3个碳原子的二价链烯基，
--C(O)-，
--C(O)-[R4]e-R5-，其中
＊e为0且R5选自二价取代或未被取代的C1-C4烷基、C4-C8环烷基、苯基或5或6元杂环基，或
＊e为1，R4为二价取代或未被取代的C1-C4烷基，且R5为二价取代或未被取代的C4-C8环烷基环烷基、苯基或5或6元杂环基，
--R1-R2-，其中R1为二价取代或未被取代的C1-C4烷基且R2为二价取代或未被取代的C4-C8环烷基、苯基或5或6元杂环基，
--C(O)-NH-，
--(CH2)1-3-C(O)-NH-(CH2)1-3-，
--C(O)-NH-R4-，其中R4选自二价取代或未被取代的C1-7烷基、环己基或环戊基，
--C(O)-N(R3)-R4-，其中R3和R4和N原子一起构成吡咯烷环或哌啶环，
-E选自：
-COOH，
-碳环酯，
-羧酰胺，
--S(O)2-OH，
--S(O)2-NHR6，其中R6选自氢、C1-C8烷基、环烷基、取代或未被取代的芳基、取代或未被取代的杂环基、或羧酸酯基。
2.根据权利要求1的式II的化合物或其药学上可接受的盐：
-A为取代或未被取代的环烷基、取代或未被取代的芳基、或取代或未被取代的杂环基，
-E’为-L2-E，
--L2-为二价残基：
-[R1]a-[R2]b-[C(O)]c-[N(R3)]d-[R4]e-[R5]f-
其选自：
-具有1-4个碳原子的二价烷基，
-具有2-3个碳原子的二价链烯基，
--C(O)-，
--C(O)-[R4]e-R5-，其中
＊e为0且R5选自二价取代或未被取代的C1-C4烷基、C4-C8环烷基、苯基或5或6元杂环基，或
＊e为1，R4为二价取代或未被取代的C1-C4烷基，且R5为二价取代或未被取代的C4-C8环烷基环烷基、苯基或5或6元杂环基，
--R1-R2-，其中R1为二价取代或未被取代的C1-C4烷基且R2为二价取代或未被取代的C4-C8环烷基、苯基或5或6元杂环基，
--C(O)-NH-，
--(CH2)1-3-C(O)-NH-(CH2)1-3-，
--C(O)-NH-R4-，其中R4选自二价取代或未被取代的C1-7烷基、环己基或环戊基，
--C(O)-N(R3)-R4-，其中R3和R4和N原子一起构成吡咯烷环或哌啶环，
-E选自：
-COOH，
-碳环酯，
-羧酰胺，
--S(O)2-OH，
--S(O)2-NHR6，其中R6选自氢、C1-C8烷基、环烷基、取代或未被取代的芳基、取代或未被取代的杂环基、或羧酸酯基。
3.权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐，其中A选自取代或未被取代的苯基、取代或未被取代的吡啶、取代或未被取代的环己基、取代或未被取代的异噁唑、取代或未被取代的噁二唑、或取代或未被取代的吡唑。
4.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中E’为-C(O)OH、-CH2-C(O)OH、-CH2-杂环基。
5.权利要求1所述的化合物，其选自：
(4-{4-[6-(3-氯-苯基氨基)-吡啶-3-基]-苯基}-环己基)-乙酸，
(4-{4-[6-(3-甲基苯基氨基)-吡啶-3-基]-苯基}-环己基)-乙酸，
(4-{4-[6-(3-三氟甲基苯基氨基)-吡啶-3-基]-苯基}-环己基)-乙酸，
(4-{4-[6-(3-甲氧基苯基氨基)-吡啶-3-基]-苯基}-环己基)-乙酸，
(4-{4-[6-(2-氟苯基氨基)-吡啶-3-基]-苯基}-环己基)-乙酸，
(4-{4-[6-(2-甲氧基苯基氨基)-吡啶-3-基]-苯基}-环己基)-乙酸，
(4-{4-[6-(2-甲氧基苯基氨基)-吡啶-3-基]-苯基}-环己基)-乙酸，
(4-{4-[5-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸，
(4-{4-[5-(吡啶-2-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸，
{4-[4-(5-苯基氨基吡啶-2-基)-苯基]-环己基}-乙酸，
(4-{4-[5-(5-氰基吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸，
(4-{4-[5-(5-三氟甲基吡啶-2-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸，
(4-{4-[5-(4-三氟甲基苯基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸，
(4-{4-[5-(5-甲基吡啶-2-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸，
(4-{4-[5-(5-三氟甲基吡啶-2-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸甲酯，
(4-{4-[5-(5-氯吡啶-2-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸，
(4-{4-[5-(6-甲氧基吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸，
(4-{4-[5-(5-氟吡啶-2-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸，
(4-{4-[5-(6-乙酰基氨基吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸，
{4-[4-(3-甲氧基-5-苯基氨基-吡啶-2-基)-苯基]-环己基}-乙酸，
{4-[4-(3-甲氧基-5-(3-氟苯基)氨基-吡啶-2-基)-苯基]-环己基}-乙酸，
{4-[4-(3-甲氧基-5-(4-三氟甲基-苯基)氨基-吡啶-2-基)-苯基]-环己基}-乙酸，
{4-[4-(3-甲氧基-5-(3-氯苯基)氨基-吡啶-2-基)-苯基]-环己基}-乙酸，
(4-{4-[5-(3-氟-苯基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸，
(4-{4-[5-(3-氯-苯基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸，
(4-{4-[5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸，
(4-{4-[5-(5-氟-6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸，
(4-{4-[5-(异噁唑-3-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸，
(4-{4-[5-(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸，
(4-{4-[6-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-5-甲基-吡啶-3-基]-苯基}-环己基)-乙酸，
(4-{4-[5-氟-6-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-苯基}-环己基)-乙酸，氧代-(4-{4-[6-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-苯基}-环己基)-乙酸，
{4-[4-(5-乙酰基氨基-吡啶-2-基)-苯基]-环己基}-乙酸，
(4-{4-[5-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸，
[4-(4-{5-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯基)-环己基]-乙酸，
[4-(4-{5-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲基]-吡啶-2-基}-苯基)-环己基]-乙酸，
[4-(4-{5-[3-(2-三氟甲基-苯基)-脲基]-吡啶-2-基}-苯基)-环己基]-乙酸，
(4-{4-[5-(3-邻-甲苯基-脲基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸，
[4-(4-{5-[(1-甲基-1H-吲哚-3-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯基)-环己基]-乙酸，
[4-(4-{5-[(1H-吲哚-3-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯基)-环己基]-乙酸，
[4-(4-{5-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯基)-环己基]-乙酸，
[4-(4-{5-[(6-甲基-吡啶-3-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯基)-环己基]-乙酸，
[4-(4-{5-[(5-溴-吡啶-3-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯基)-环己基]-乙酸，
[4-(4-{5-[(5-氯-6-甲氧基-吡啶-3-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯基)-环己基]-乙酸，
[4-(4-{5-[(5-异丁基-异噁唑-3-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯基)-环己基]-乙酸，
[4-(4-{5-[(3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯基)-环己基]-乙酸，
[4-(4-{5-[(5-叔丁基-1H-吡唑-3-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯基)-环己基]-乙酸，
[4-(4-{5-[(5-异丙基-异噁唑-3-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯基)-环己基]-乙酸，
{4-[4-(5-异丁氧基羰基氨基-吡啶-2-基)-苯基]-环己基}-乙酸，
[4-(4-{5-[((S)-5-氧代-吡咯烷-2-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯基)-环己基]-乙酸，
(4-{4-[5-(4-氟-3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸，
(4-{4-[5-(4-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸，
[4-(4-{5-[(6-三氟甲基-吡啶-3-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯基)-环己基]-乙酸，
(4-{4-[5-(3-氟-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸，
[4-(4-{5-[(四氢-吡喃-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯基)-环己基]-乙酸，
[4-(4-{5-[(5-溴-2-甲氧基-吡啶-3-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯基)-环己基]-乙酸，
[4-(4-{5-[(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯基)-环己基]-乙酸，
[4-(4-{5-[(5-甲氧基-1H-吲哚-3-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯基)-环己基]-乙酸，
[4-(4-{5-[(2，5-二甲基-1H-吡唑-3-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯基)-环己基]-乙酸，
[4-(4-{5-[(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯基)-环己基]-乙酸，
{4-[4-(5-{[4-(吗啉-4-磺酰基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-吡啶-2-基)-苯基]-环己基}-乙酸，
(4-{4-[5-(2-氟-2-甲基-丙酰基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸，
[4-(4-{5-[(1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯基)-环己基]-乙酸甲酯，
(4-{4-[5-(2-甲基-2-吡唑-1-基-丙酰基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸，
[4-(4-{5-[(5-异丙基-异噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯基)-环己基]-乙酸，
[4-(4-{5-[(1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯基)-环己基]-乙酸，
[4-(4-{5-[(5-环丙基-异噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯基)-环己基]-乙酸，
[4-(4-{5-[(5-环丙基-异噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯基)-环己基]-乙酸甲酯，
[4-(4-{5-[(5-环丙基-异噁唑-3-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯基)-环己基]-乙酸，
[4-(4-{5-[(6-甲氧基-吡啶-3-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯基)-环己基]-乙酸，
(4-{4-[5-(2，2-二甲基-丁酰基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸，
(4-{4-[5-(2-甲氧基-2-甲基-丙酰基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸，
[4-(4-{5-[(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-苯基)-环己基]-乙酸，
(4-{4-[5-(四氢-吡喃-4-基氧基羰基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸，
{4-[4-(5-环丙基甲氧基羰基氨基-吡啶-2-基)-苯基]-环己基}-乙酸，
(4-{4-[5-(四氢-呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸，
(4-{4-[5-(四氢-吡喃-2-基甲氧基羰基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸，
(4-{4-[5-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基羰基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸，
(4-{4-[5-(四氢-吡喃-4-基甲氧基羰基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸，
(4-{4-[5-(2-甲基-吡啶-3-基甲氧基羰基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸，
[4-(4-{5-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-吡啶-2-基}-苯基)-环己基]-乙酸，
{4-[4-(5-异丙基氨基甲酰基-吡啶-2-基)-苯基]-环己基}-乙酸，
{4-[4-(6-氨基甲酰基-吡啶-2-基)-苯基]-环己基}-乙酸，
{4-[4-(6-异丙基氨基甲酰基-吡啶-2-基)-苯基]-环己基}-乙酸，
(4-{4-[5-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基甲酰基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸，
(4-{4-[5-(4-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸，
(4-{4-[5-(3-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸，
(4-{4-[5-(1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酰基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸，
(4-{4-[5-(5-氟-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸，
(4-{4-[5-(6-异丙氧基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸，
(4-{4-[5-(5-溴-吡啶-2-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸，
(4-{4-[5-(2-甲氧基-嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸，
(4-{4-[5-(6-甲基硫烷基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸，
(4-{4-[5-([1，2，4]三嗪-3-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸，
(4-{4-[5-(2-二甲基氨基-嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸，
(4-{4-[5-(5-甲基硫烷基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸，
(4-{4-[5-(3，5-二氟-吡啶-2-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸，
(4-{4-[5-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸甲酯，
(4-{4-[5-(5-氯-6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸，
(4-{4-[5-(5-氟-4-甲基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸，
(4-{4-[5-(3-氯-5-甲基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸，
(4-{4-[5-(5-二氟甲基-6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸，
(4-{4-[5-(5-甲磺酰基-吡啶-2-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸，
(4-{4-[3-氟-5-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸，
(4-{4-[5-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸，
(4-{4-[5-(5-三氟甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸，
(4-{4-[5-(6-甲基-苯并噁唑-2-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸，
(4-{4-[5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸，
(4-{4-[5-(6-氯-苯并噁唑-2-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸甲酯，
(4-{4-[5-(6-氯-苯并噁唑-2-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸，
(4-{4-[5-(5-氯-6-甲氧基-苯并噁唑-2-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸，
(4-{4-[5-(5-叔丁基-[1，3，4]噁二唑-2-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸，
(4-{4-[6-(2-甲基-6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-3-基]-苯基}-环己基)-乙酸，或其药学上可接受的盐。
6.药物组合物，其包含根据权利要求1的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。
7.药物组合物，其包含：
i)根据权利要求1的化合物；
ii)至少一种选自如下的化合物：
a)抗糖尿病药，
b)降血脂药，
c)减肥药，
d)抗高血压药，
e)过氧化物酶体增生物激活受体激动剂；和
iii)一种或多种药学上可接受的载体。
8.治疗或预防与DGAT1活性相关的病症或障碍的方法，该方法包括对有此需要的哺乳动物施用治疗有效量的根据权利要求1的化合物，其中所述的障碍选自代谢性障碍、肥胖、糖尿病、神经性厌食、食欲亢进、恶病质、X综合征、胰岛素抵抗、低血糖症、高血糖症、高尿酸血症、超高胰岛素血症、高胆固醇血症、高脂血症、血脂异常、混合型血脂异常、高甘油三酯血症和非酒精性脂肪肝病、心血管疾病、动脉粥样硬化、动脉硬化、急性心力衰竭、充血性心力衰竭、冠状动脉疾病、心肌病、心肌梗死、心绞痛、高血压、低血压、中风、局部缺血、缺血再灌注损伤、动脉瘤、再狭窄和血管狭窄。
9.根据权利要求1的化合物，其为(4-{4-[5-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸，或其药学可接受的盐。
10.根据权利要求1的化合物，其为
Figure FDA00002755453000091
或其药学可接受的盐。
11.根据权利要求9的化合物，其为钠盐形式。
12.根据权利要求1的化合物，其为(4-{4-[5-(苯并噁唑-2-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-环己基)-乙酸。
13.根据权利要求1的化合物，其为
Figure FDA00002755453000101
或其药学可接受的盐。
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