CN103285379A - Glp-1用于制备预防与治疗2型糖尿病大血管并发症的药物的用途 - Google Patents

Abstract

本发明提供了胰高血糖素样肽-1（GLP-1）用于制备预防与治疗2型糖尿病大血管并发症的药物的用途。本发明通过实验表明，GLP-1通过抑制大鼠主动脉内皮细胞中JNK信号通路、增加Bcl-2的表达和抑制caspase-3的活性发挥抗凋亡作用，上述作用很可能是通过促进清除细胞内ROS而发挥抗氧化损伤的作用机制完成的；GLP-1在体内外均能显著改善2型糖尿病大鼠大血管的损伤程度。因此，GLP-1可用于制备预防与治疗2型糖尿病大血管并发症的药物。本发明还提供了用于预防与治疗2型糖尿病大血管并发症的药物组合物。

Description

GLP-1用于制备预防与治疗2型糖尿病大血管并发症的药物的用途

技术领域

本发明属于糖尿病并发症的防治领域，涉及GLP-1（胰高血糖素样肽-1）的新用途，特别涉及GLP-1用于制备预防与治疗2型糖尿病大血管并发症的药物的用途。

背景技术

糖尿病是指血液中胰岛素绝对或相对不足，导致血糖过高，进而引起脂肪和蛋白质等代谢紊乱的一类疾病。控制不当的糖尿病有许多的并发症，如感染、心脏病变、脑血管病变、肾功能衰竭、双目失明和下肢坏疽等，这些并发症严重地影响患者生活质量甚至威胁生命。其中，心血管并发症是导致糖尿病患者死亡的主要原因。糖尿病心血管并发症的主要病理基础是小血管、神经和大血管损伤。糖尿病性血管损伤会累积全身多组织脏器的病变，给患者及社会带来巨大的负担。

糖尿病心血管并发症的基础是疾病所造成的血管细胞损伤，内皮细胞损伤是糖尿病血管损伤过程中最早出现的病理现象。在2型糖尿病状态下，长期的高血糖和高胰岛素血症刺激，引起内皮细胞氧化损伤。首先，内皮细胞中的多种酶能产生活性氧自由基（ROS），例如NADPH氧化酶、黄嘌呤氧化酶、(内皮型一氧化氮合成酶)eNOS、腺苷加氧酶、葡萄糖氧化酶和线粒体电子转移酶等。它们所产生的氧自由基包括超氧阴离子、过氧化氢、羟自由基和亚硝酸基等，这些分子作为细胞内的第二信使，参与内皮细胞的凋亡、生长及炎症反应。其次，葡萄糖主要通过三条途径促进内皮细胞生成ROS：即线粒体电子呼吸链，氧化酶的合成和葡萄糖的自动氧化，当细胞中糖浓度过高时，葡萄糖通过这三条途径迅速产生ROS，内皮细胞中堆积的ROS就会促进高级糖基化终末产物（AGEs）和氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）生成的增加，从而进一步导致动脉粥样硬化的发生和发展。此外，长期的高胰岛素刺激，会导致细胞中极低密度脂蛋白（VLDL）和低密度脂蛋白（LDL）等堆积，它们通过诱导炎症、氧化应激及抑制eNOS活性等导致内皮细胞功能障碍。可见，研究和筛选出能阻止内皮细胞损伤的药物对于糖尿病大血管并发症的防治具有重要意义。

目前用于糖尿病心血管并发症治疗的药物有许多，但其作用主要是降低血脂，抑制血小板聚集和促进血管扩张等而防止疾病的进一步恶化，这些药物并不能有效治愈糖尿病心血管并发症。因此，开发新的治疗药物，具有重大的社会意义和经济效益。

GLP-1（胰高血糖素样肽-1）是一种肠道分泌激素，因能刺激胰岛素分泌，降低食欲以及增加胰岛细胞的体积而成为近年来糖尿病研究的热点和重点，目前其类似物已被用于临床糖尿病的治疗。除了对胰岛细胞具有作用外，研究表明GLP-1对机体的多种组织器官都具有一定的作用，如GLP-1可以延缓胃排空，增加饱胀感减少摄食；GLP-1可以活化Akt信号通路，调节糖原合成酶激酶3β（GSK3β），和血红素氧合酶（HO-1）等具有心脏保护功能分子的表达，从而改善糖尿病动物心脏指数和内皮细胞的功能；此外还发现，GLP-1的类似物利拉鲁肽具有抗炎和抗氧化应激的作用，其通过抑制内皮细胞中PKC-α和NF-κB信号通路，以及降低NADPH氧化酶的活性来减少炎症因子对细胞的损伤。可见GLP-1对于糖尿病心血管并发症的防治具有十分巨大的潜在应用价值。

发明内容

本发明的目的在于提供GLP-1（胰高血糖素样肽-1）用于制备预防与治疗2型糖尿病大血管并发症的药物的用途，从而为预防与治疗2型糖尿病大血管并发症提供新的途径。

本发明通过实验表明，GLP-1通过抑制大鼠主动脉内皮细胞中JNK信号通路、增加Bcl-2的表达和抑制caspase-3的活性发挥抗凋亡作用，上述作用很可能是通过促进清除细胞内ROS而发挥抗氧化损伤的作用机制完成的；GLP-1在体内外均能显著改善2型糖尿病大鼠大血管的损伤程度。因此，GLP-1可用于制备预防与治疗2型糖尿病大血管并发症的药物。

本发明同时提供了一种用于预防与治疗2型糖尿病大血管并发症的药物组合物，包括有效量的GLP-1，以及药学上可接受的辅料。优选地，所述药物组合物制成静脉滴注或皮下注射的药物剂型。

目前，GLP-1可以通过持续静脉滴注或持续皮下注射应用于临床，例如用于急性疾病的治疗。因此，本发明所提供的包括有效量的GLP-1的药物组合物，也可望在临床上应用于预防与治疗2型糖尿病大血管并发症。

为了解决天然GLP-1的血浆半衰期短的限制问题，人们进一步开发了GLP-1类似物，既保有GLP-1的功效，又能抵抗降解，例如，对GLP-1进行结构修饰，使其不易被DPP-4降解。目前，已有多种GLP-1类似物用于临床应用。

基于类似的结构，GLP-1类似物也可用于制备预防与治疗2型糖尿病大血管并发症的药物。

因此，本发明也提供了GLP-1类似物用于制备预防与治疗2型糖尿病大血管并发症的药物的用途。

本发明还提供了一种用于预防与治疗2型糖尿病大血管并发症药物组合物，包括有效量的GLP-1类似物，以及药学上可接受的辅料。优选地，所述药物组合物制成静脉滴注或皮下注射的药物剂型。

具体实施方式

下面对本发明做具体说明，应该指出的是，以下实施例用于对本发明的说明而并非限制本发明。尽管用较佳的实施例对本发明进行了详细的说明，但本领域的普通技术人员应当理解，在不脱离本发明的范围下可以对本发明进行修改、变形或等同替换，均属于本发明的保护范围。

实施例一：2型糖尿病内皮细胞损伤模型的构建

本实施例联合应用高糖和高胰岛素刺激血管内皮细胞，模拟2型糖尿病状态下的高糖和高胰岛素环境，构建内皮细胞损伤模型。

实验动物和细胞：

健康成年雄性/雌性SD（Sprague-Dawley）大鼠购自南方医科大学实验动物中心，大鼠主动脉内皮细胞从健康成年雄性/雌性SD大鼠的胸主动脉分离。

实验方法：

将健康成年雄性/雌性SD大鼠颈椎脱臼处死，分离大鼠胸主动脉，剥离干净血管周围脂肪组织，内膜外翻，用结扎线将血管两端结扎，用Ⅰ型胶原酶（2g/L）在37℃条件下消化45分钟，将血管剪成约3mm×3mm的小块，内膜朝下贴于铺过鼠尾胶原的细胞培养皿中，向培养皿中加入含有20%FBS的正常糖DMEM培养基，将细胞培养皿置于5%CO₂，37℃的细胞培养箱中进行培养。培养第三天，即有内皮细胞从组织块中游离出来。待从组织块游离出来的细胞增多，移去组织块，对细胞进行正常的培养。以含10%FBS的正常糖DMEM培养基于37℃，5%CO₂培养箱中继续培养细胞，待细胞进入对数生长期后，消化传代，3～7代的内皮细胞用于后续的实验研究。

大鼠主动脉内皮细胞铺板，待细胞长至皿底85%，用无糖无血清培养基饥饿细胞过夜，使细胞的代谢处于同步化状态。细胞分为3组：正常葡萄糖浓度处理组（简称正常糖处理组），即将细胞培养于含5.5mmol/L葡萄糖浓度的DMEM培养基中；高浓度葡萄糖处理组（简称高糖处理组），即将细胞培养于含25mmol/L葡萄糖浓度的DMEM培养基中；高浓度葡萄糖和高浓度胰岛素处理组（简称高糖高胰岛素处理组），即将细胞培养于含25mmol/L葡萄糖和100nmol/L胰岛素浓度的DMEM培养基中。上述3组细胞培养基中均含有2%的FBS。细胞分别在上述条件下刺激72h或96h，然后进行后续的内皮细胞凋亡实验，Caspase-3活性检测和氧化应激检测。

细胞凋亡检测（DAPI染色）

大鼠主动脉内皮细胞铺于96孔板中，在上述条件下刺激72h后，预冷的4%多聚甲醛固定细胞10min，0.1%Triton X-100室温下通透10min，然后DAPI染色3min，甘油封片，显微镜下观察拍照。细胞凋亡率=（凋亡改变的细胞数/总细胞数）×100%

Caspase-3活性检测

比色法检测大鼠主动脉内皮细胞中Caspase-3的活性。大鼠主动脉内皮细胞铺于六孔板，在上述条件下刺激72h，收集细胞，提取细胞总蛋白，Bradford法测定蛋白浓度，调整蛋白浓度为2mg/ml，取10μl蛋白样品于96孔板，每孔加入10μl caspase-3的底物acetyl-Asp-Glu-Val-Asp p-nitroanilide(Ac-DEVD-pNA)以及80μl检测缓冲液，37℃下孵育4h，使用酶标仪在405nm波长处检测各孔的吸光值。

ROS检测

大鼠主动脉内皮细胞铺于六孔板，在上述条件下刺激72h，收集细胞，加入浓度为10μM的DCFH-DA探针，在37℃下孵育30min，PBS（pH=7.4）洗涤细胞3次，流式细胞仪检测各组细胞中荧光强度，荧光强度即反应各组细胞中ROS水平。

统计学分析

实验数据采用SPSS13.0软件进行统计学分析，两组间数据的比较采用独立样本t检验的方法；三组或三组以上数据的比较，采用One-way ANOVA分析比较。

实验结果

1、高糖高胰岛素促进大鼠主动脉内皮细胞凋亡

结果表明，高糖和高糖高胰岛素刺激细胞72h，呈星月形和碎片状的细胞核增多，说明高糖和高糖高胰岛素处理组的内皮细胞发生凋亡。统计各组细胞的凋亡率，正常糖处理组细胞的凋亡率为（12.46±2.05）%，高糖和高糖高胰岛素处理组细胞的凋亡率分别为（36.90±5.90）%和（52.00±8.14）%。即高糖和高糖高胰岛素处理组细胞的凋亡率分别是正常糖组的3.0倍和4.2倍，差别均具有统计学意义（P=0.000，P=0.000）；此外，与高糖处理组相比，高糖高胰岛素处理组细胞凋亡率是高糖处理组的1.4倍，差别显著（P=0.006），可见高糖高胰岛素诱导内皮细胞凋亡的作用更加明显。

2、高糖高胰岛素提高大鼠主动脉内皮细胞中caspase-3的活性

结果表明，高糖和高糖高胰岛素组caspase-3的活性分别是正常糖组的1.5倍和1.8倍，且差别具有统计学意义（P=0.000，P=0.000）；高糖组与高糖高胰岛素组相比，高糖高胰岛素组caspase-3的活性是高糖组的1.2倍，即高糖高胰岛素组caspase-3的活性升高更加明显（P=0.013）。综上所述，高糖高胰岛素通过增强大鼠主动脉内皮细胞中caspase-3的活性诱导细胞凋亡，提示血管内皮细胞损伤模型构建成功，为后续的实验研究提供方法和依据。

3、高糖升高大鼠主动脉内皮细胞中ROS水平

结果表明，正常糖处理组内皮细胞中ROS的水平为267.98±5.01，高糖组ROS的水平为401.89±62.11，即高糖组ROS水平为正常糖组的1.5倍，且二者具有统计学意义（P=0.018）。可见，高糖显著升高了大鼠主动脉内皮细胞中ROS水平，提示高糖诱导内皮细胞凋亡过程中氧化应激起到了不容忽视的作用，为后续药物的筛选与研究提供了理论依据。

综上所述，在高糖和高胰岛素的长期刺激下，大鼠主动脉内皮细胞的增殖受到了抑制，细胞中caspase-3的活性显著增强，内皮细胞凋亡率提高；进一步分析表明，高糖诱导的内皮细胞中ROS含量明显升高，揭示这些变化起因于细胞内的氧化损伤。

为研究糖尿病大血管损伤的机制，本实验中直接以大鼠主动脉内皮细胞为观察对象，结果也发现高糖高胰岛素处理能增加大鼠主动脉内皮细胞的ROS水平，引发细胞凋亡，这些结果直接证明了高糖和高胰岛素引起的内皮细胞氧化应激异常是细胞凋亡的重要机理。

本实施例成功地制备了大鼠主动脉内皮细胞，采用高糖高胰岛素处理模拟了大血管内皮细胞损伤环境，并通过形态学、分子生物学和细胞生物学方法明确了高糖高胰岛素引起大鼠主动脉内皮细胞损伤的机理，为后续观察GLP-1的防治作用提供了依据和基础。

实施例二：GLP-1对高糖高胰岛素诱导的大鼠主动脉内皮细胞凋亡的影响

本实施例在实施例一所构建的糖尿病性血管细胞损伤模型的基础上，系统地研究GLP-1对血管内皮细胞糖尿病性损伤的保护作用，并揭示其机理，为糖尿病大血管并发症的防治方法提供依据。

实验动物和细胞：

健康成年雄性/雌性SD大鼠购自南方医科大学实验动物中心，大鼠主动脉内皮细胞从健康成年雄性/雌性SD大鼠的胸主动脉分离。

实验方法：

本实验采用的GLP-1是GLP-1（7-36），购自上海楚肽生物科技有限公司。

大鼠主动脉内皮细胞铺板，待细胞长至皿底85%，用无糖无血清培养基饥饿细胞过夜，使细胞处于同步化状态。细胞分为5组：正常葡萄糖浓度处理组（简称正常糖处理组），即将细胞培养于含5.5mmol/L葡萄糖浓度的DMEM培养基中；高浓度葡萄糖处理组（简称高糖处理组），即将细胞培养于含25mmol/L葡萄糖浓度的DMEM培养基中；高糖+GLP-1处理组，即将细胞培养于含25mmol/L葡萄糖和10nmol/L GLP-1浓度的DMEM培养基中；高浓度葡萄糖和高浓度胰岛素处理组（简称高糖高胰岛素处理组），即将细胞培养于含25mmol/L葡萄糖和100nmol/L胰岛素浓度的DMEM培养基中；高糖高胰岛素+GLP-1处理组，即将细胞培养于含25mmol/L葡萄糖，100nmol/L胰岛素和10nmol/LGLP-1浓度的DMEM培养基中。上述5组细胞培养基中均含有2%的FBS。细胞分别在上述条件下刺激72h，然后进行后续的内皮细胞凋亡实验，Caspase-3活性检测和氧化应激检测，方法同实施例一。

实验结果

1、GLP-1抑制高糖和高胰岛素诱导的大鼠主动脉内皮细胞凋亡

结果表明，在高糖和高糖高胰岛素处理组中，有许多细胞显示出细胞核固缩，染色质凝集，细胞核呈星月形或碎片状，即典型的细胞凋亡形态。而在GLP-1处理组中，发生凋亡改变的细胞核减少。计算各组细胞的凋亡率（见表1），高糖和高糖高胰岛素处理组细胞的凋亡率分别是正常糖处理组的3.0倍和4.2倍，均有统计学意义（P=0.011，P=0.008）；而GLP-1处理组比高糖和高糖高胰岛素处理组细胞凋亡率分别下降了44%和66%，具有统计学意义（P=0.035，P=0.017）。

表1不同处理条件对大鼠主动脉内皮细胞凋亡的影响

2、GLP-1抑制高糖和高胰岛素诱导的大鼠主动脉内皮细胞中caspase-3活性

结果表明（表2），高糖和高糖高胰岛素处理组细胞中caspase-3的活性比正常糖处理组分别升高了50%和80%，差别均具有统计学意义（P=0.000，P=0.000）；而GLP-1处理组中细胞caspase-3的活性比高糖、高胰岛素处理组分别下降了27%和28%，差别显著（P=0.000，P=0.000）。综上所述，GLP-1能显著降低高糖和高胰岛素诱导的大鼠主动脉内皮细胞中caspase-3，进而抑制细胞凋亡。

表2：不同处理条件对大鼠主动脉内皮细胞中caspase-3活性的影响

3、GLP-1促进大鼠主动脉内皮细胞中抗凋亡蛋白Bcl-2的表达

Bcl-2是细胞凋亡信号途径中最重要的调节分子，它具有抑制凋亡的作用。因此，研究高糖、高胰岛素和GLP-1对大鼠主动脉内皮细胞中Bcl-2表达的影响，是揭示GLP-1抗凋亡分子机制的重要环节。

采用western blot方法在蛋白水平检测GLP-1对内皮细胞中抗凋亡分子Bcl-2表达的影响。结果表明，高糖+GLP-1和高糖高胰岛素+GLP-1处理组中Bcl-2的表达量分别是正常糖处理组的1.54倍和1.38倍，差异均具有统计学意义（P=0.001，P=0.003）；高糖+GLP-1处理组的Bcl-2表达量是高糖处理组的1.25倍，差异显著（P=0.017）；高糖高胰岛素+GLP-1处理组Bcl-2的表达量是高糖高胰岛素处理组的1.38倍，差异具有统计学意义（P=0.003）。这些观察表明GLP-1能提高高糖和高胰岛素处理的大鼠主动脉内皮细胞中Bcl-2的表达，为揭示GLP-1抗凋亡的信号通路提供了依据。

4、GLP-1抑制高糖诱导的大鼠主动脉内皮细胞中ROS生成

通过流式细胞术检测高糖和GLP-1对大鼠主动脉内皮细胞中ROS水平的影响。结果表明，正常糖、高糖和高糖+GLP-1处理组中ROS水平分别为267.98±2.51，401.89±31.06和140.48±26.64。即高糖处理组细胞中ROS的含量比正常糖处理组增加了50%，差别具有统计学意义（P=0.002）；高糖+GLP-1处理组中ROS的含量比高糖处理组下降了65%，差别显著（P=0.000）。可见，GLP-1能显著降低高糖诱导的内皮细胞中ROS含量。

5、GLP-1提高大鼠主动脉内皮细胞中SOD2和过氧化氢酶mRNA的转录水平

通过Q-PCR检测GLP-1对内皮细胞中SOD2和过氧化氢酶的mRNA转录水平的影响。SOD2和过氧化氢酶的主要作用是清除细胞中的ROS，保护细胞免受氧化损伤。结果表明，GLP-1均能显著升高SOD2和过氧化氢酶的mRNA转录水平（表3和表4）。与正常糖处理组相比，高糖+GLP-1处理组细胞中SOD2和过氧化氢酶的mRNA转录水平分别上升了33%和77%，差别具有统计学意义（P=0.001，P=0.011）。高糖高胰岛素+GLP-1处理组与正常糖处理组相比，SOD2和过氧化氢酶的mRNA转录分别升高了27%和58%，差别显著（P=0.003，P=0.031）。此外，高糖处理组与高糖+GLP-1处理组相比，GLP-1处理组细胞中SOD2和过氧化氢酶的mRNA转录水平分别上升了25%和70%，差别具有统计学意义（P=0.002，P=0.018），高糖高胰岛素组和高糖高胰岛素+GLP-1处理组相比，GLP-1处理组细胞中SOD2和过氧化氢酶的mRNA转录水平分别上升了18%和55%，差别显著（P=0.022，P=0.020）。

表3：不同刺激条件对大鼠主动脉内皮细胞中SOD2的mRNA转录水平的影响

表4：不同刺激条件对大鼠主动脉内皮细胞中过氧化氢酶的mRNA转录水平的影响

6、GLP-1升高大鼠主动脉内皮细胞中SOD2的活性

为了进一步验证GLP-1降低内皮细胞ROS含量的机理，从蛋白水平检测GLP-1对SOD2活性的影响。结果发现，正常糖处理组SOD2的活性分别是高糖和高糖高胰岛素处理组的1.23倍和1.3倍，差别显著（P=0.001，P=0.031）；高糖和高糖+GLP-1处理组相比，高糖+GLP-1处理组SOD2的活性是高糖处理组的1.25倍，差别具有统计学意义（P=0.040）；同样，高糖高胰岛素+GLP-1处理组中SOD2的活性是高糖高胰岛素组的1.24倍，差别显著（P=0.033）。以上实验说明GLP-1通过促进SOD2和过氧化氢酶的mRNA转录水平，提高SOD2的活性而减少ROS的生成，即GLP-1抑制高糖高胰岛素诱导的大鼠主动脉内皮细胞凋亡的过程中伴随着细胞中ROS生成的减少，为后续研究GLP-1抗凋亡抗氧化应激的分子机制提供理论依据。

7、GLP-1抑制大鼠主动脉内皮细胞中p-JNK的表达

JNK信号转导通路是MAPK通路的一个重要分支，是连接细胞凋亡和氧化应激通路的桥梁。上面的实验提示GLP-1的抗凋亡作用可能与GLP-1降低细胞中ROS水平有关，研究清楚JNK信号通路在这个过程中的作用对于揭示GLP-1抗凋亡和抗氧化应激的关系具有重要意义。因此，通过western blot检测大鼠主动脉内皮细胞中磷酸化JNK的表达水平，研究JNK信号通路是否参与高糖、高糖高胰岛素和GLP-1的调节。

结果表明，高糖和高糖高胰岛素处理组磷酸化JNK的表达量分别是正常糖处理组的5.1倍和3.3倍，差别均具有统计学意义（P=0.001，P=0.027）；高糖处理组与高糖+GLP-1处理组相比，高糖处理组磷酸化JNK的表达量是高糖+GLP-1处理组的1.7倍，差异显著（P=0.035）。但是，高糖处理组与高糖高胰岛素处理组相比，磷酸化JNK的表达水平无显著差异，提示高胰岛素可能通过其他信号通路诱导内皮细胞凋亡。综上所述，高糖通过活化JNK信号通路诱导大鼠主动脉内皮细胞中ROS生成增多和细胞凋亡，GLP-1可以抑制JNK的活化，从而减少ROS的产生，抑制细胞凋亡。

综合上述实验结果，GLP-1具有明显的保护内皮细胞损伤的作用。因此，本发明对于将GLP-1用于制备预防与治疗糖尿病大血管并发症的药物和临床应用奠定了基础。

目前，GLP-1类似物艾塞那肽（美国礼来公司）和利拉鲁肽（丹麦诺和诺德公司）均先后进入临床，用来治疗糖尿病。利拉鲁肽与与天然GLP-1分子结构相比有一个氨基酸差异（将第20位的赖氨酸换成谷氨酸），并增加了一个16碳棕榈酰脂肪酸侧链，与天然人GLP-1有95%同源性。由于脂肪酸侧链的存在，其分子不易被DPP-IV降解，并能与白蛋白结合因而有较高的代谢稳定性，半衰期长达12-14小时。艾塞那肽是一种天然的GLP-1类似物，与GLP-1的氨基酸序列呈53%同源性。由于结构上的同源性，以及作用机理的相似性，这些GLP-1类似物也可具有明显的保护内皮细胞损伤的作用，因而也可用于制备预防与治疗糖尿病大血管并发症的药物。

实施例三：药物制剂

将天然GLP-1或者GLP-1类似物作为活性成分，调配于药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂中，调整至灌装浓度，过滤除菌、除热原、灌装，制成注射剂，进一步可制成冻干粉针剂。有关工艺可参考本领域的药学常规工艺。

这些药物制剂可在临床上用于静脉滴注或皮下注射。

Claims (6)

1.胰高血糖素样肽-1用于制备预防与治疗2型糖尿病大血管并发症的药物的用途。

2.一种药物组合物，包括有效量的胰高血糖素样肽-1，以及药学上可接受的辅料。

3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物制成静脉滴注或皮下注射的药物剂型。

4.胰高血糖素样肽-1类似物用于制备预防与治疗2型糖尿病大血管并发症的药物的用途。

5.一种药物组合物，包括有效量的胰高血糖素样肽-1类似物，以及药学上可接受的辅料。

6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物制成静脉滴注或皮下注射的药物剂型。