CN103275168A - 一种布地奈德的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物化学合成领域，具体涉及一种布地奈德的制备方法，包括：以化合物16α-羟基泼尼松龙为原料，在有机溶剂Ⅰ和无机酸的混合液中，在温度-20～25℃下，用正丁醛与16α-羟基泼尼松龙进行缩合反应，得到布地奈德粗品，粗品再经精制提纯得到所述的布地奈德成品，其中：16α-羟基泼尼松龙与正丁醛的投料比为20g：4ml-12ml。本发明具有缩合反应条件温和，操作简单方便，产品收率高，化合物布地奈德粗品的HPLC纯度好，S异构体比例较高，精制后的成品可同时符合欧洲及美国等药典的要求等优点。
Description
技术领域
本发明属于药物化学合成领域，具体涉及一种布地奈德的制备方法。
背景技术
布地奈德，化学名称：16a,17a-22R,S-丙基亚甲基二氧－孕甾-1,4-二烯-11b,21-二羟基-3,20-二酮，结构式为：
布地奈德是一种具有高效局部抗炎作用的非卤代化糖皮质激素，主要用于哮喘或过敏性鼻炎治疗，临床实验证明，布地奈德的抗炎活性是氢化可的松的1000倍，却很少产生皮质激素类药物的全身性副作用，具有使用时剂量小、疗效高、副作用小的特点，更为突出的是可适用于儿童。布地奈德有R和S两种构型，欧洲药典要求S型为40～51%，美国药典要求S型为44～51%，国内公布了几种布地奈德的制备方法，如公开号为CN101279997的发明专利“布地奈德的一种新的制备方法”，公开号为CN101863952A的发明专利“布地奈德的制备方法”，公开号为CN101717428A的发明专利“一种布地奈德的制备方法”等等。但是，这些专利方法普遍存在操作繁琐，收率偏低，产品纯度不够理想的缺点。
发明内容
针对上述现有技术存在的缺点和不足，本发明旨在提供一种布地奈德的制备方法，使制备出的化合物布地奈德的HPLC纯度≥99.5%，S异构体的比例为44-51%，同时符合欧洲药典及美国药典等标准。
具体说来，发明人提供如下的技术方案：
一种布地奈德的制备方法，包括：以化合物16α-羟基泼尼松龙为原料，在有机溶剂Ⅰ和无机酸的混合液中，在温度-20～25℃下，用正丁醛与16α-羟基泼尼松龙进行缩合反应，得到布地奈德粗品（得到布地奈德粗品，HPLC纯度为98.0%-98.5%，S异构体约为49-54%），粗品再经精制提纯得到所述的布地奈德成品（成品异构体S比例为44-51%，HPLC纯度≥99.5%），其中：16α-羟基泼尼松龙与正丁醛的投料比为20g：4ml-12ml。
化学反应式：
式Ⅰ表示16α-羟基泼尼松龙，式Ⅱ表示布地奈德。
作为优选方案，本发明中所述的有机溶剂Ⅰ为乙腈、二氧六环、硝基甲烷、四氢呋喃或硝基乙烷；无机酸为磷酸。
作为优选方案，本发明中所述的有机溶剂Ⅰ：无机酸：正丁醛的体积比=1-10：0.2-4.0：0.2-0.6。
作为优选方案，本发明中所述的缩合反应具体为：16α-羟基泼尼松龙加入有机溶剂Ⅰ中，搅拌均匀，加无机酸，调温至-20～25℃，滴加正丁醛，于-20～25℃搅拌反应3～6小时；反应完毕加入有机溶剂Ⅱ溶解，分层，水层用有机溶剂Ⅱ提取，合并有机层，有机层依次用碱性溶液、水洗涤至中性，分层，得到的有机层再经脱水、过滤，滤液减压浓缩至干，得到布地奈德粗品。
作为优选方案，本发明中所述的有机溶剂为Ⅱ二氯甲烷、三氯甲烷或乙酸乙酯；所述的碱性溶液为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钾溶液。
作为优选方案，本发明中所述的精制提纯为：将布地奈德粗品加入有机溶剂Ⅲ中，加热回流，再经冷却、过滤和烘干，得到布地奈德精品。作为更优选方案，本发明中所述的有机溶剂Ⅲ为甲醇、乙醇、异丙醚或乙二醇二甲醚。
作为优选方案，本发明中所述的精制提纯为：将布地奈德粗品用有机溶剂Ⅳ加热溶解后再加水进行重结晶，再经冷却、过滤和烘干，得到布地奈德精品。作为更优选方案，本发明中所述的有机溶剂Ⅳ为甲醇、乙醇、乙二醇二甲醚或丙酮中的一种或他们的混合溶剂。
本发明的制备方法具体包括下述步骤：
第一步，缩醛反应：
化合物16α-羟基泼尼松龙加入有机溶剂Ⅰ中，搅拌均匀，加无机酸，调温至-20～25℃，滴加正丁醛，于-20～25℃搅拌反应3～6小时；反应完，加有机溶剂Ⅱ溶解，分层，水层用有机溶剂Ⅱ提取，合并有机层，有机层依次用碱性溶液、水洗涤至中性，分层，得到的有机层脱水后过滤，滤液减压浓缩至干，得到布地奈德粗品；第二步，精制：
将布地奈德粗品加入有机溶剂Ⅲ中，加热回流（或将布地奈德粗品用有机溶剂Ⅳ加热溶解后再加水重结晶）；冷却，过滤，烘干，得到化合物布地奈德精品；
所述有机溶剂Ⅰ为乙腈、二氧六环、硝基甲烷、四氢呋喃或硝基乙烷；
所述无机酸为磷酸；
所述的有机溶剂Ⅰ：无机酸：正丁醛的体积比=1-10：0.2-4.0：0.2-0.6，
所述有机溶剂Ⅱ为二氯甲烷、三氯甲烷或乙酸乙酯；
所述有机溶剂Ⅲ为甲醇、乙醇、异丙醚或乙二醇二甲醚；
所述有机溶剂Ⅳ为甲醇、乙醇、乙二醇二甲醚、丙酮中的一种或他们的混合溶剂；
所述的碱性溶液为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钾溶液。
与现有技术相比，本发明还具有以下优点：
本发明的缩合反应条件温和，操作简单方便，产品收率高，化合物布地奈德粗品的HPLC纯度好，S异构体比例较高，精制后的成品可同时符合欧洲及美国等药典的要求；本发明所使用的试剂方便易得，不使用一类溶剂，产品的收率和质量均较好。
具体实施方式
下面结合实施例，更具体地说明本发明的内容。
在本发明中，若非特指，所有的份、百分比均为重量单位，所有的设备和原料等均可从市场购得或是本行业常用的。下述实施例中的方法，如无特别说明，均为本领域的常规方法。
实施例1
一种布地奈德的制备方法，包括：
在反应瓶中，投入化合物16α-羟基泼尼松龙20g、四氢呋喃100ml，搅拌均匀，加磷酸4ml，溶解，调温至-20～-15℃，滴加正丁醛12ml，于-20～-15℃搅拌反应6小时；反应完毕加乙酸乙酯400ml溶解，分层，水层用100ml乙酸乙酯提取，合并有机层，有机层依次用碳酸钠溶液、水洗涤至中性，分层，得到的有机层用无水硫酸钠脱水，过滤，滤液减压浓缩至干，得布地奈德粗品22.4g，收率为112%（以16α-羟基泼尼松龙计），HPLC纯度为98.2%，S异构体为53.5%。
粗品加甲醇100ml加热溶解，滴加水100ml，冷却至15℃，过滤，烘干得到化合物布地奈德精品18.2g，收率为91%（以16α-羟基泼尼松龙计），HPLC纯度为99.5%，S异构体为50.7%。
实施例2
一种布地奈德的制备方法，包括：
在反应瓶中，投入化合物16α-羟基泼尼松龙20g、硝基甲烷20ml，搅拌均匀，加磷酸80ml，溶解，调温至0～10℃，滴加正丁醛8ml，于0～10℃搅拌反应4小时；反应完，加乙酸乙酯400ml溶解，分层，水层用100ml乙酸乙酯提取，合并有机层，有机层依次用碳酸氢钠溶液、水洗涤至中性，分层，得到的有机层用无水硫酸钠脱水，过滤，滤液减压浓缩至干，得布地奈德粗品22.0g，收率为110%（以16α-羟基泼尼松龙计），HPLC纯度为98.3%，S异构体为52.3%。
粗品加乙醇100ml加热溶解，滴加水100ml，冷却至15℃，过滤，烘干得到化合物布地奈德精品19.6g，收率为98%（以16α-羟基泼尼松龙计），HPLC纯度为99.6%，S异构体为50.5%。
实施例3
一种布地奈德的制备方法，包括：
在反应瓶中，投入化合物16α-羟基泼尼松龙20g、硝基乙烷100ml，搅拌均匀，加磷酸20ml，溶解，调温至-10～0℃，滴加正丁醛10ml，于-10～0℃搅拌反应5小时；反应完，加二氯甲烷200ml溶解，分层，水层用40ml二氯甲烷提取，合并有机层，有机层依次用碳酸钾溶液、水洗涤至中性，分层，得到的有机层用无水硫酸钠脱水，过滤，滤液减压浓缩至干，得布地奈德粗品22.3g，收率为111.5%（以16α-羟基泼尼松龙计），HPLC纯度为98.0%，S异构体为52.7%。
粗品加异丙醚50加热回流3小时，冷却至25℃，过滤，烘干得到化合物布地奈德精品19.8g，收率为99%（以16α-羟基泼尼松龙计），HPLC纯度为99.5%，S异构体为49.5%。
实施例4
一种布地奈德的制备方法，包括：
在反应瓶中，投入化合物16α-羟基泼尼松龙20g、二氧六环40ml，搅拌均匀，加磷酸60ml，溶解，调温至15～20℃，滴加正丁醛4ml，于15～25℃搅拌反应3小时；反应完，加三氯甲烷200ml溶解，分层，水层用40ml三氯甲烷提取，合并有机层，有机层依次用碳酸氢钾溶液、水洗涤至中性，分层，得到的有机层用无水硫酸钠脱水，过滤，滤液减压浓缩至干，得布地奈德粗品21.2g，收率为106%（以16α-羟基泼尼松龙计），HPLC纯度为98.8%，S异构体为53.6%。
粗品加乙二醇二甲醚50加热回流3小时，冷却至25℃，过滤，烘干得到化合物布地奈德精品18.4g，收率为92%（以16α-羟基泼尼松龙计），HPLC纯度为99.6%，S异构体为49.9%。
实施例5
一种布地奈德的制备方法，包括：
在反应瓶中，投入化合物16α-羟基泼尼松龙20g、乙腈200ml，搅拌均匀，加磷酸50ml，溶解，调温至10～15℃，滴加正丁醛10ml，于10～15℃搅拌反应6小时；反应完，加二氯甲烷200ml溶解，分层，水层用40ml二氯甲烷提取，合并有机层，有机层依次用碳酸氢钾溶液、水洗涤至中性，分层，得到的有机层用无水硫酸钠脱水，过滤，滤液减压浓缩至干，得布地奈德粗品21.8g，收率为109%（以16α-羟基泼尼松龙计），HPLC纯度为98.1%，S异构体为53.5%。
粗品加等比例乙醇与乙腈混合溶剂140ml，加热溶解，滴加水160ml冷却至10℃，过滤，烘干得到化合物布地奈德精品19.6g，收率为98%（以16α-羟基泼尼松龙计），HPLC纯度为99.5%，S异构体为48.9%。
实施例6
一种布地奈德的制备方法，包括：
在反应瓶中，投入化合物16α-羟基泼尼松龙20g、硝基甲烷50ml，搅拌均匀，加磷酸80ml，溶解，调温至0～5℃，滴加正丁醛8ml，于0～5℃搅拌反应4小时；反应完，加乙酸乙酯400ml溶解，分层，水层用100ml乙酸乙酯提取，合并有机层，有机层依次用碳酸氢钠溶液、水洗涤至中性，分层，得到的有机层用无水硫酸钠脱水，过滤，滤液减压浓缩至干，得布地奈德粗品22.2g，收率为111%（以16α-羟基泼尼松龙计），HPLC纯度为98.6%，S异构体为51.8%。
粗品加乙醇40ml加热回流1小时，冷却至5℃，过滤，烘干得到化合物布地奈德精品19.0g，收率为95%（以16α-羟基泼尼松龙计），HPLC纯度为99.6%，S异构体为47.0%。
实施例7
一种布地奈德的制备方法，包括：
在反应瓶中，投入化合物16α-羟基泼尼松龙20g、硝基甲烷100ml，搅拌均匀，加磷酸80ml，溶解，调温至-5～0℃，滴加正丁醛8ml，于0～5℃搅拌反应5小时；反应完，加二氯甲烷200ml溶解，分层，水层用40ml二氯甲烷提取，合并有机层，有机层依次用碳酸氢钠溶液、水洗涤至中性，分层，得到的有机层用无水硫酸钠脱水，过滤，滤液减压浓缩至干，得布地奈德粗品22.0g，收率为111%（以16α-羟基泼尼松龙计），HPLC纯度为98.3%，S异构体为52.7%。
粗品加甲醇50ml加热回流1.5小时，冷却至0℃，过滤，烘干得到化合物布地奈德精品19.4g，收率为97%（以16α-羟基泼尼松龙计），HPLC纯度为99.5%，S异构体为46.4%。
实施例8
一种布地奈德的制备方法，包括：
在反应瓶中，投入化合物16α-羟基泼尼松龙20g、硝基甲烷50ml，搅拌均匀，加磷酸80ml，溶解，调温至0～5℃，滴加正丁醛8ml，于0～10℃搅拌反应4小时；反应完，加二氯甲烷200ml溶解，分层，水层用40ml二氯甲烷提取，合并有机层，有机层依次用碳酸氢钾溶液、水洗涤至中性，分层，得到的有机层用无水硫酸钠脱水，过滤，滤液减压浓缩至干，得布地奈德粗品22.4g，收率为112%（以16α-羟基泼尼松龙计），HPLC纯度为98.8%，S异构体为51.5%。
粗品加等比例乙醇与丙酮混合溶剂160ml，加热溶解，滴加水160ml冷却至10℃，过滤，烘干得到化合物布地奈德精品20.0g，收率为100%（以16α-羟基泼尼松龙计），HPLC纯度为99.8%，S异构体为50.5%。
最后，应当指出，以上实施例仅是本发明较有代表性的例子。显然，本发明的技术方案不限于上述实施例，还可以有许多变形。凡是从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。
Claims (9)
1.一种布地奈德的制备方法，其特征在于包括：以化合物16α-羟基泼尼松龙为原料，在有机溶剂Ⅰ和无机酸的混合液中，在温度-20～25℃下，用正丁醛与16α-羟基泼尼松龙进行缩合反应，得到布地奈德粗品，粗品再经精制提纯得到所述的布地奈德成品，其中：16α-羟基泼尼松龙与正丁醛的投料比为20g：4ml-12ml。
2.如权利要求1所述的一种布地奈德的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂Ⅰ为乙腈、二氧六环、硝基甲烷、四氢呋喃或硝基乙烷；无机酸为磷酸。
3.如权利要求1或2所述的一种布地奈德的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂Ⅰ：无机酸：正丁醛的体积比=1-10：0.2-4.0：0.2-0.5。
4.如权利要求1或2所述的一种布地奈德的制备方法，其特征在于，所述的缩合反应具体为：16α-羟基泼尼松龙加入有机溶剂Ⅰ中，搅拌均匀，加无机酸，调温至-20～25℃，滴加正丁醛，于-20～25℃搅拌反应3～6小时；反应完毕加入有机溶剂Ⅱ溶解，分层，水层用有机溶剂Ⅱ提取，合并有机层，有机层依次用碱性溶液、水洗涤至净，分层，得到的有机层再经脱水、过滤，滤液减压浓缩至干，得到布地奈德粗品。
5.如权利要求4所述的一种布地奈德的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂Ⅱ为二氯甲烷、三氯甲烷或乙酸乙酯；所述的碱性溶液为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钾溶液。
6.如权利要求1或2所述的一种布地奈德的制备方法，其特征在于，所述的精制提纯为：将布地奈德粗品加入有机溶剂Ⅲ中，加热回流，再经冷却、过滤和烘干，得到布地奈德精品。
7.如权利要求6所述的一种布地奈德的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂Ⅲ为甲醇、乙醇、异丙醚或乙二醇二甲醚。
8.如权利要求1或2所述的一种布地奈德的制备方法，其特征在于，所述的精制提纯为：将布地奈德粗品用有机溶剂Ⅳ加热溶解后再加水进行重结晶，再经冷却、过滤和烘干，得到布地奈德精品。
9.如权利要求8所述的一种布地奈德的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂Ⅳ为甲醇、乙醇、乙二醇二甲醚、丙酮中的一种或他们的混合溶剂和水的混合物。
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