CN103275016B - 一种2-取代喹唑啉化合物的合成方法 - Google Patents
一种2-取代喹唑啉化合物的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种2-取代喹唑啉化合物的合成方法，所述合成方法采用铜化合物和铈化合物作为双组分催化剂，在铵源存在下于有机溶剂中由邻氨基苄醇与芳香醛类化合物发生反应而制得所述2-取代喹唑啉化合物，所述方法操作简便、产物收率和纯度高，为该类化合物的制备提供了全新的合成方法，具有良好的工业化前景和潜在的应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及一种含氮杂环类化合物的合成方法，特别地涉及一种2-取代喹唑啉化合物的合成方法，属于有机化学合成领域。
背景技术
在种类繁多的含氮杂环化合物中，喹唑啉类化合物因其具有良好的生物活性，而使得它在医药和农药等领域中有着广泛的应用和研究前景。
喹唑啉类化合物对表皮生长因子受体(EGFR)和酪氨酸激酶(EGFR-TK)有着很强的抑制作用，可用于抗癌。此外，喹唑啉类化合物还有杀菌、杀虫、抗病毒、抗炎、抗高血压、抗结核等诸多医药应用，同时部分喹唑啉类化合物已经成为商品化药物，如抗癌药物吉非替尼、杀菌药物丙氧喹啉等。正是由于喹唑啉类化合物的广泛的应用前景和潜在治疗作用，其相应化合物的合成及生物活性研究业已成为药物化学的一个研究热点和重点。
目前，2-芳基喹唑啉类化合物的制备方法按照反应条件的不同而可分为两类：第一类是金属参与的催化成环反应，主要是采用过渡金属钯、铜等作为催化剂，使有机胺与相应的芳醛或者酰胺化合物环合而成。第二类则是使用强氧化剂如DDQ、MnO2、NaClO等去氧化成环。
Charles E.Villars报道了以2-环己酮乙酸乙酯为原料制备得到2-班基-5,6,7,8-四氢化喹唑啉，然后在300℃下金属钯催化脱氢生成2-苯基喹唑啉，其反应式如下：
2006年，Sorensen等人报道了在Pd催化下，2-氯喹唑啉与苯硼酸进行偶联反应，而生成2-苯基喹唑啉，反应式如下：
2009年，Michelle Morrow等人用苄脒盐酸盐和邻碘苯甲醛在金属催化下进行偶联反应得到2-苯基喹唑啉，反应式如下：
2010年，Fu等人以乌尔曼偶联反应模型，使用更经济的酰胺为反应底物合成了2-取代喹唑啉化合物，反应式如下：
Pike等人报道了一种无金属存在下合成2-取代喹唑啉化合物的方法，所述方法是以MnO2为氧化剂，反应式如下：
Wang等人使用I2/TBHP作为氧化体系，以2-氨基二苯甲酮和苄胺为原料而合成了二取代喹唑啉化合物，其反应式如下：
Reddy等人报道了以芳香醛和邻氨基苄胺为原料，在氧化剂氧化脱氢下形成2-取代喹唑啉化合物，其反应式如下：
虽然现有技术中存在上述的多种2-取代喹唑啉化合物的合成方法，但这些方法都存在一定的缺陷，例如原料难以得到(如邻氨基苄胺不易合成，价格昂贵)、需要贵金属、反应路线过于繁琐、产率和纯度都较低、反应条件苛刻需精细控制等等。
因此，对于简便、易于处理、反应条件温和的2-取代喹唑啉化合物的合成方法，仍存在继续进行研究和探索的必要，这也是医药中间体领域对于2-取代喹唑啉化合物需求量大所决定的迫切需求，也是目前的研究热点之一。
发明内容
为了克服上述所指出的诸多缺陷，寻求合成2-取代喹唑啉化合物的全新和简单方法，本发明人进行了深入的研究，在付出了大量的创造性劳动后，从而完成了本发明。
具体而言，本发明的技术方案和内容涉及下式(I)所示的2-取代喹唑啉化合物的合成方法，所述方法包括：在铜化合物和铈化合物组成的双组分催化剂、铵源化合物、碱和氧气存在下，于反应溶剂中由式(II)邻氨基苄醇化合物与式(III)芳香醛化合物进行反应而制得所述式(I)化合物；
其中R各自独立地选自C1-C6烷基、卤素、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基或硝基；
n为0-4的整数；
Ar选自如下(A)-(D)中任一基团：
其中R1各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、卤代C1-C6烷基或卤代C1-C6烷氧基；
m为0-5的整数；
X、Y各自独立地选自N、O或S；
表示与式(I)所示喹唑啉化合物的2-位相连或与式(III)中的醛基相连。
在本发明的所述合成方法中，除非另有规定，自始至终，C1-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，其包括了C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基或C6烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
在本发明的所述合成方法中，除非另有规定，自始至终，C1-C6烷氧基是指上述定义的“C1-C6烷基”与O原子相连后的基团。
在本发明的所述合成方法中，除非另有规定，自始至终，卤素的含义是指卤族元素，非限定地例如可为F、Cl、Br或I。
在本发明的所述合成方法中，除非另有规定，自始至终，卤代C1-C6烷基的含义是指被卤素取代的上述定义的“C1-C6烷基”，非限定性地例如为三氟甲基、五氟乙基、二氟甲基、氯甲基等。
在本发明的所述合成方法中，除非另有规定，自始至终，卤代C1-C6烷氧基的含义是指被卤素取代的上述定义的“C1-C6烷氧基”，非限定性地例如为三氟甲氧基、五氟乙氧基、二氟甲氧基、氯甲氧基等。
在本发明的所述合成方法中，n为0-4的整数，例如可为0、1、2、3或4，当为0时，意味着不存在取代基R。当n大于1时，则n个R之间可独立地进行基团选择，即各自独立地选自C1-C6烷基、卤素、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基或硝基。
在本发明的所述合成方法中，m为0-5的整数，例如可为0、1、2、3、4或5，当为0时，意味着不存在取代基R1。当m大于1时，则m个R1之间可独立地进行基团选择，即各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、卤代C1-C6烷基或卤代C1-C6烷氧基。
在本发明的所述合成方法中，作为催化剂组分的所述铜化合物为一价铜化合物、二价铜化合物或两者的混合物。
所述一价铜化合物选自一价无机铜化合物或一价有机铜化合物，非限定性地例如可为CuCl、CuBr、CuI、Cu(OTf)、Cu2SO4、Cu2S等中的任意一种或多种。
所述二价铜化合物选自二价无机铜化合物或二价有机铜化合物，非限定性地例如可为CuCl2、CuBr2、CuI2、CuSO4、乙酸铜[Cu(OAc)2]、乙酰丙酮铜[Cu(acac)2]、Cu(OTf)2等中的任意一种或多种。
所述铜化合物优选为一价铜化合物，更优选为一价无机铜化合物，最优选为CuCl。
在本发明的所述合成方法中，非限定性地，作为催化剂组分的所述铈化合物选自Ce(NO3)3、CeCl3、Ce2(SO4)3中的任意一种或多种，或它们的水合物中的任意一种或多种，例如Ce(NO3)3·6H2O、CeCl3·7H2O、Ce2(SO4)3·8H2O等中的任意一种或多种，最优选为Ce(NO3)3或Ce(NO3)3·6HxO。
在本发明的所述合成方法中，所述碱为碱金属的氢氧化物或碱金属的碳酸盐，非限定性地例如可为NaOH、LiOH、KOH、Na2CO3、K2CO3、Li2CO3中的任意一种或多种，最优选为KOH。
在本发明的所述合成方法中，所述铵源化合物为各种无机铵或有机铵，非限定性地例如可为氯化铵、硫酸铵、乙酸铵、氨水等中的任意一种或多种，其中氨水质量浓度可为15-30%，最优选为氯化铵。
在本发明的所述合成方法中，式(II)与(III)进行反应时的反应溶剂为乙腈、四氢呋喃(THF)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙醇、二氯甲烷、二甲基亚砜(DMSO)、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、正己烷、乙醚、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丁醇、戊醇、己醇、丙酮等中的一种或多种。最优选为乙腈。
在本发明的所述合成方法中，式(II)与式(III)化合物的摩尔比为1:1-3，非限定性地例如可为1:1、1:1.5、1:2、1:2.5或1:3。
在本发明的所述合成方法中，式(II)化合物与铜化合物的摩尔比为1:0.05-0.3，非限定性地例如可为1:0.05、1:0.1、1:0.15、1:0.2、1:0.25或1:0.3。
在本发明的所述合成方法中，式(II)化合物与铈化合物的摩尔比为1:0.05-0.3，非限定性地例如可为1:0.05、1:0.1、1:0.15、1:0.2、1:0.25或1:0.3。
在本发明的所述合成方法中，式(II)化合物与铵源化合物的摩尔比为1:1-3，非限定性地例如可为1:1、1:1.5、1:2、1:2.5或1:3。
在本发明的所述合成方法中，式(II)化合物与碱的摩尔比为1:1-3，非限定性地例如可为1:1、1:1.5、1:2、1:2.5或1:3。
在本发明的所述合成方法中，反应温度为60-120℃，非限定性地例如可为60℃、70℃、80℃、90℃、100℃、110℃或120℃。
在本发明的所述合成方法中，反应时间并无特别的限定，例如可通过液相色谱或TLC检测原料的残留量多少而确定合适的反应时间，其通常为12-30小时，非限定性地例如为12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、22小时、24小时、26小时、28小时或30小时。
在本发明的所述合成方法中，所述反应在氧气存在下进行反应，例如可将氧气持续通入到反应体系中，或在氧气气氛中进行本发明的所述反应。
在本发明的所述合成方法中，作为各种原料之间配比的一种组合方法，可如下：
式(II)与式(III)化合物的摩尔比为1:1-3，和/或
式(II)化合物与铜化合物的摩尔比为1:0.05-0.3，和/或
式(II)化合物与铈化合物的摩尔比为1:0.05-0.3，和/或
式(II)化合物与铵源化合物的摩尔比为1:1-3，和/或
式(II)化合物与碱的摩尔比为1:1-3。
在本发明的所述合成方法中，作为一种某些要素选择优选实施方式的举例，可如下：
所述铜化合物为CuCl，和/或
所述铈化合物为Ce(NO3)3或Ce(NO3)3·6H2O，和/或
所述碱为KOH，和/或
所述铵源化合物为氯化铵，和/或
所述反应溶剂为乙腈。
在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理可采用有机合成领域中的任何公知的常规处理手段，例如结晶、重结晶、柱色谱提纯、萃取等中的任何一种处理手段或多种处理手段的组合。作为一种例举性的后处理手段，例如可为：用旋转蒸发仪从反应结束后得到的混合物中除去溶剂，残留物过200-500目硅胶柱层析进行提纯而得到目标产物，柱层析过程可TLC跟踪监控而确定合适的洗脱终点。
作为一种示例性例举，结构式(I)和式(II)中的R可为H、F、Cl、甲基或硝基。
作为一种示例性例举，结构式(A)和(C)中的R1可为苯基、对甲苯基、对氟苯基、对三氟甲苯基或4-吡啶基。
作为一种示例性例举，Ar可为苯基、对氟苯基、对氯苯基、对甲苯基、对三氟甲苯基、对甲氧基苯基、2,6-二氯苯基、2-呋喃基、2-噻吩基、2-萘基、苯并[1,3]二氧杂环戊烷-5-基等。
综上所述，本发明首次使用邻氨基苄醇和芳香醛类化合物为原料，并选择合适的铜化合物和铈化合物作为催化剂，在铵源化合物和碱存在下，而可使得式(II)与(III)化合物一步得到了2-取代喹唑啉化合物类化合物，所述方法反应简单、操作简便、收率和纯度高，是一种2-取代喹唑啉化合物的全新合成方法，为该类化合物的制备提供了新的合成路线，具有良好的研究价值和工业应用前景。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
实施例1：2-苯基喹唑啉的合成
在干燥洁净的四口反应器中，加入50ml溶剂乙腈，然后依次加入上式(II)化合物、式(III)化合物、CuCl、Ce(NO3)3、氯化铵、KOH，使其摩尔比为1:1:0.05:0.05:1:1，其中式(II)化合物为10mmol。将反应体系在60℃下反应30小时，期间持续鼓泡通入氧气。
反应结束后，用旋转蒸发仪从反应结束后得到的混合物中除去溶剂，残留物过200硅胶柱层析进行提纯而得到目标产物，产率为97.5%，纯度为98.9%(HPLC)。
熔点：97-98℃。
核磁共振：1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ9.71(s,1H),8.56-8.59(m,2H),8.17(d,J=8.0Hz,1H),8.01-8.08(m,2H),7.72-7.77(m,1H),7.56-7.59(m,3H);
13C NMR(DMSO-d6,125MHz):δ161.2,159.7,149.9,137.5,134.8,130.4,128.6(2C),128.0,127.8(2C),127.7,127.5,123.2。
实施例2：2-(4-氟苯基)喹唑啉的合成
在干燥洁净的四口反应器中，加入45ml溶剂乙腈，然后依次加入上式(II)化合物、式(III)化合物、CuCl、Ce(NO3)3·6H2O、硫酸铵、KOH，使其摩尔比为1:1.5:0.1:0.1:1.5:1.5，其中式(II)化合物为10mmol。将反应体系在70℃下反应26小时，期间持续鼓泡通入氧气。
反应结束后，用旋转蒸发仪从反应结束后得到的混合物中除去溶剂，残留物过300硅胶柱层析进行提纯而得到目标产物，产率为99.2%，纯度为99.5%(HPLC)。
熔点：135-137℃。
核磁共振：1H NMR(CDCl3,500MHz)δ9.43(s,1H),8.60-8.64(m,2H),8.06(d,J=8.3Hz,1H),7.89(t,J=8.1Hz,2H),7.60(t,J=7.2Hz,1H),7.20(t,J=8.4Hz,2H);
13C NMR(CDCl3,125MHz):δ164.7(d,1JC-F=245.1Hz,1C),160.6,160.2,150.7,134.1,130.8,130.6,128.4(2C),127.3,127.1,123.4,115.5(d,2JC-F=21.2Hz,2C)。
实施例3：2-(2-甲苯基)喹唑啉的合成
在干燥洁净的四口反应器中，加入50ml溶剂乙腈，然后依次加入上式(II)化合物、式(III)化合物、CuCl、CeCl3、氯化铵、KOH，使其摩尔比为1:2:0.15:0.15:2:2，其中式(II)化合物为10mmol。将反应体系在80℃下反应22小时，期间持续鼓泡通入氧气。
反应结束后，用旋转蒸发仪从反应结束后得到的混合物中除去溶剂，残留物过400硅胶柱层析进行提纯而得到为粘稠油状物的目标产物，产率为97.6%，纯度为98.6%(HPLC)。
核磁共振：1H NMR(CDCl3,500MHz)δ9.50(s,1H),8.10(d,J=8.3Hz,1H),7.89-7.94(m,2H),7.77(d,J=7.6Hz,1H),7.63(t,J=7.6Hz,1H),7.45(t,J=7.5Hz,1H),7.06-7.11(m,2H),3.86(s,3H);
13C NMR(CDCl3,125MHz):δ162.5,159.9,157.6,150.5,134.0,131.7,130.7,128.9,128.4,127.4,127.0,123.0,120.6,111.9,55.9。
实施例4：2-(2,4-二氯苯基)喹唑啉的合成
在干燥洁净的四口反应器中，加入55ml溶剂乙腈，然后依次加入上式(II)化合物、式(III)化合物、CuCl、Ce(NO3)3、氯化铵、KOH，使其摩尔比为1:2.5:0.2:0.2:2.5:2.5，其中式(II)化合物为10mmol。将反应体系在90℃下反应18小时，期间持续鼓泡通入氧气。
反应结束后，用旋转蒸发仪从反应结束后得到的混合物中除去溶剂，残留物过500硅胶柱层析进行提纯而得到目标产物，产率为98.2%，纯度为98.8%(HPLC)。
核磁共振：1H NMR(CDCl3,500MHz)δ9.55(s,1H),8.16(d,J=8.5Hz,1H),7.96-8.03(m,2H),7.71-7.75(m,1H),7.31-7.46(m,3H);
13C NMR(CDCl3,125MHz):δ160.7,160.3,150.4,137.7,134.5,134.1(2C),130.3,128.5,128.4,128.1(2C),127.3,123.5。
实施例5：2-(1-萘基)喹唑啉的合成
在干燥洁净的四口反应器中，加入48ml溶剂乙腈，然后依次加入上式(II)化合物、式(III)化合物、CuCl、Ce(NO3)3·6H2O、乙酸铵、KOH，使其摩尔比为1:3:0.25:0.25:3:3，其中式(II)化合物为10mmol。将反应体系在100℃下反应14小时，期间持续鼓泡通入氧气。
反应结束后，用旋转蒸发仪从反应结束后得到的混合物中除去溶剂，残留物过250硅胶柱层析进行提纯而得到目标产物，产率为93.9%，纯度为99.1%(HPLC)。
熔点：120-121℃。
核磁共振：1H NMR(CDCl3,500MHz)δ9.61(s,1H),8.70(d,J=8.1Hz,1H),8.16-8.19(m,2H),7.94-8.03(m,4H),7.70(t,J=7.6Hz,1H),7.64(t,J=7.6Hz,1H),7.51-7.57(m,2H);
13C NMR(CDCl3,125MHz):δ163.4,160.2,150.7,136.1,134.2,134.0,131.1,130.4,129.5,128.6,128.4,127.6,127.0,126.7,125.8,125.6,125.1,123.0。
实施例6：2-(2-噻吩基)喹唑啉的合成
在干燥洁净的四口反应器中，加入45ml溶剂乙腈，然后依次加入上式(II)化合物、式(III)化合物、CuCl、Ce(NO3)3·6H2O、乙酸铵、KOH，使其摩尔比为1:1:0.3:0.3:2.5:2.5，其中式(II)化合物为10mmol。将反应体系在110℃下反应12小时，期间持续鼓泡通入氧气。
反应结束后，用旋转蒸发仪从反应结束后得到的混合物中除去溶剂，残留物过350硅胶柱层析进行提纯而得到目标产物，产率为99.7%，纯度为99.3%(HPLC)。
熔点：132-134℃。
核磁共振：1H NMR(CDCl3,500MHz)δ9.33(s,1H),8.13-8.16(m,1H),8.00(d,J=8.6Hz,1H),7.84-7.88(m,2H),7.53-7.58(m,2H),7.17-7.21(m,1H);
13C NMR(CDCl3,125MHz):δ159.4,156.8,149.5,142.7,133.4,128.8,128.1,127.4,127.2,126.1,125.9,122.4。
实施例7：2-(2-呋喃基)喹唑啉的合成
在干燥洁净的四口反应器中，加入55ml溶剂乙腈，然后依次加入上式(II)化合物、式(III)化合物、CuCl、Ce(NO3)3·6H2O、氯化铵、KOH，使其摩尔比为1:2:0.05:0.05:2:2，其中式(II)化合物为10mmol。将反应体系在120℃下反应24小时，期间持续鼓泡通入氧气。
反应结束后，用旋转蒸发仪从反应结束后得到的混合物中除去溶剂，残留物过450硅胶柱层析进行提纯而得到目标产物，产率为98.6%，纯度为99.2%(HPLC)。
熔点：131-132℃。
核磁共振：1H NMR(CDCl3,500MHz)δ9.37(s,1H),8.07(d,J=8.5Hz,1H),7.86-7.90(m,2H),7.67(s,1H),7.61(t,J=6.0Hz,1H),7.44-7.46(m,1H),6.60-6.63(m,1Hz);
13C NMR(CDCl3,125MHz):δ160.6,154.0,152.4,150.3,145.2,134.4,128.3,127.1,127.0,123.3,114.0,112.2。
实施例8：2-苯并[1,3]二氧杂环戊烷-5-基-喹唑啉的合成
在干燥洁净的四口反应器中，加入50ml溶剂乙腈，然后依次加入上式(II)化合物、式(III)化合物、CuCl、Ce(NO3)3·6H2O、质量浓度为20%的氨水、KOH，使其摩尔比为1:3:0.3:0.1:1:3(其中氨水以NH3计)，其中式(II)化合物为10mmol。将反应体系在70℃下反应28小时，期间持续鼓泡通入氧气。
反应结束后，用旋转蒸发仪从反应结束后得到的混合物中除去溶剂，残留物过500硅胶柱层析进行提纯而得到目标产物，产率为91.6%，纯度为97.9%(HPLC)。
核磁共振：1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ9.62(s,1H),8.13-8.19(m,2H),7.98-8.00(m,3H),7.67-7.71(m,1H),7.08(d,J=8.0Hz,1H),6.13(s,2H);
13C NMR(DMSO-d6,125MHz):δ161.0,159.4,149.9,149.6,147.8,134.6,131.8,127.7,127.6,127.3,123.1,123.0,108.3,107.5,101.4。
实施例9：2-(3-三氟甲苯基)喹唑啉的合成
在干燥洁净的四口反应器中，加入50ml溶剂乙腈，然后依次加入上式(II)化合物、式(III)化合物、CuCl、Ce(NO3)3、氯化铵、KOH，使其摩尔比为1:2:0.1:0.3:3:1.5，其中式(II)化合物为10mmol。将反应体系在90℃下反应23小时，期间持续鼓泡通入氧气。
反应结束后，用旋转蒸发仪从反应结束后得到的混合物中除去溶剂，残留物过200硅胶柱层析进行提纯而得到目标产物，产率为98.2%，纯度为99.3%(HPLC)。
核磁共振：1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ9.75(s,1H),8.75(d,J=8.5Hz,2H),8.21(d,J=8.0Hz,1H),8.06-8.12(m,2H),7.93(d,J=8.5Hz,2H),7.78-7.82(m,1H)；
13C NMR(DMSO-d6,125MHz):δ161.5,158.3,149.7,141.2,135.1,130.7,130.4,128.7,127.8,126.3(2C),125.6(q,J=273Hz,1C),125.1(2C),123.2。
实施例10：6-氟-2-苯基喹唑啉的合成
在干燥洁净的四口反应器中，加入50ml溶剂乙腈，然后依次
加入上式(II)化合物、式(III)化合物、CuCl、Ce(NO3)3、氯化铵、KOH，使其摩尔比为1:1:0.25:0.1:1:2.5，其中式(II)化合物为10mmol。将反应体系在100℃下反应20小时，期间持续鼓泡通入氧气。
反应结束后，用旋转蒸发仪从反应结束后得到的混合物中除去溶剂，残留物过300硅胶柱层析进行提纯而得到目标产物，产率为97.9%，纯度为98.8%(HPLC)。
核磁共振：1H NMR(CDCl3,500MHz)δ9.44(s,1H),8.58-8.61(m,2H),8.08-8.12(m,1H),7.64-7.70(m,1H),7.50-7.55(m,4H);
13C NMR(CDCl3,125MHz):δ161.2(d,1JC-F=243.2Hz,1C),159.6,159.2,148.1,137.7,131.2,130.6,128.7(2C),128.5(2C),124.5,123.8,110.1(d,2JC-F=21.0Hz,1C)。
实施例11：8-甲基-2-苯基喹唑啉的合成
在干燥洁净的四口反应器中，加入55ml溶剂乙腈，然后依次加入上式(II)化合物、式(III)化合物、CuCl、Ce(NO3)3、硫酸铵、KOH，使其摩尔比为1:1.5:0.05:0.3:1.5:1，其中式(II)化合物为10mmol。将反应体系在110℃下反应17小时，期间持续鼓泡通入氧气。
反应结束后，用旋转蒸发仪从反应结束后得到的混合物中除去溶剂，残留物过400硅胶柱层析进行提纯而得到目标产物，产率为97.2%，纯度为98.6%(HPLC)。
核磁共振：1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ9.63(s,1H),8.57-8.60(m,2H),7.96(d,J=8.0Hz,1H),7.86(d,J=7.0Hz,1H),7.74-7.62(m,4H),2.78(s,3H);
13C NMR(DMSO-d6,125MHz):δ160.4,159.7,149.3,138.1,137.3,136.3,130.2,128.6(2C),128.3,128.1(2C),125.7,123.5,21.6。
实施例12：7-硝基-2-苯基喹唑啉的合成
在干燥洁净的四口反应器中，加入60ml溶剂乙腈，然后依次加入上式(II)化合物、式(III)化合物、CuCl、CeCl3、氨水、KOH，使其摩尔比为1:3:0.1:0.2:3:2.5(其中氨水是以NH3计)，其中式(II)化合
物为10mmol。将反应体系在120℃下反应13小时，期间持续鼓泡通入氧气。
反应结束后，用旋转蒸发仪从反应结束后得到的混合物中除去溶剂，残留物过500硅胶柱层析进行提纯而得到目标产物，产率为96.1%，纯度为98.7%(HPLC)。
核磁共振：1H NMR(CDCl3,500MHz)δ9.61(s,1H),8.96(d,J=2.0Hz,1H),8.63-8.66(m,2H),8.34-8.38(m,1H),8.10(d,J=8.5Hz,1H),7.54-7.58(m,3H);
13C NMR(CDCl3,125MHz):δ162.8,160.6,151.1,150.4,136.7,131.5,128.9,128.7(2C),128.6(2C),125.6,124.8,120.5。
由上述实施例1-12可看出，当采用本发明的所述方法时，能够以高产率、高纯度得到2-取代喹唑啉化合物。
实施例13-24
除将其中的CuCl替换为如下的铜化合物外，以与实施例1-12相同的方式而分别实施了实施例13-24，所使用铜化合物、实施例对应关系和相应产物的收率如下表所示。
| 项目 | 铜化合物 | 对应实施例 | 收率(%) |
| 实施例13 | CuI | 实施例1 | 61 |
| 实施例14 | CuBr | 实施例2 | 58 |
| 实施例15 | Cu(OTf) | 实施例3 | 60 |
| 实施例16 | Cu2SO4 | 实施例4 | 59 |
| 实施例17 | Cu2S | 实施例5 | 65 |
| 实施例18 | Cu(acac)2 | 实施例6 | 32 |
| 实施例19 | CuI2 | 实施例7 | 44 |
| 实施例20 | CuSO4 | 实施例8 | 41 |
| 实施例21 | CuBr2 | 实施例9 | 38 |
| 实施例22 | Cu(OAc)2 | 实施例10 | 46 |
| 实施例23 | Cu | 实施例11 | 18 |
| 实施例24 | Cu(OTf)2 | 实施例12 | 43 |
由上表可看出，当使用其它铜化合物尤其是一价铜化合物时，同样能够得到相应产物，但产率要显著低于CuCl时的产率，即便是采用与CuCl阴离子同属一族的Br、I时，即采用CuBr或CuI时，其产率也显著低于CuCl时的产率。
还可以看出，一价铜化合物的催化效果要显著优于二价铜的效果，例如使用CuBr时产率为58%，而CuBr2仅仅为38%。
实施例25-48
除其中均不加入铜化合物外，分别以与实施例1-12的相同方式实施了实施例37-48。
除其中均不加入铈化合物外，分别以与实施例1-12的相同方式实施了实施例37-48。
结果如下表。
| 项目 | 产物产率(%) |
| 实施例25-36 | <5 |
| 实施例37-48 | 痕量 |
由上表可看出，当不使用铜化合物时，产物产率均<5%，无任何实际应用价值。而当不使用铈化合物外，则反应几乎不能进行。这证明了本发明所述方法的双组分催化剂，尤其是其中的铈化合物对该反应具有特定的专一催化性。
实施例49-60
除将其中的KOH替换为如下的碱外，以与实施例1-12相同的方式而分别实施了实施例49-60，所使用碱、实施例对应关系和相应产物的收率如下表所示。
| 项目 | 碱 | 对应实施例 | 产物产率(%) |
| 实施例49 | Li2CO3 | 实施例1 | 32 |
| 实施例50 | K2CO3 | 实施例2 | 45 |
| 实施例51 | CsOAc | 实施例3 | 17 |
| 实施例52 | KF | 实施例4 | 17 |
| 实施例53 | t-BuOK | 实施例5 | 33 |
| 实施例54 | 乌洛托品 | 实施例6 | <5 |
| 实施例55 | LiOH | 实施例7 | 46 |
| 实施例56 | K3PO4 | 实施例8 | 14 |
| 实施例57 | 三乙醇胺 | 实施例9 | 9 |
| 实施例58 | NaOH | 实施例10 | 45 |
| 实施例59 | DABCO* | 实施例11 | NR |
| 实施例60 | Na2CO3 | 实施例12 | 29 |
*：DABCO为1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷
NR：未反应。
由上表可看出，当使用KOH之外的其它碱如碱金属的碳酸盐以及LiOH、NaOH时，虽然产率有所降低，但仍能顺利进行所述方法。而其它碱如有机碱则产率大幅度降低，甚至不能进行反应，这证明了碱金属的氢氧化物或碳酸盐对所述反应具有促进作用，尤其是KOH具有最为优异的促进作用。
综上所述，由上述所有实施例可明确看出，当采用本发明的方法时，能够顺利由邻氨基苄基醇与芳香醛类化合物以高收率和高纯度得到目的产物2-取代喹唑啉类化合物，是一种非常有工业应用前景的全新合成方法，为2-取代喹唑啉化合物的高效快捷合成提供了全新的合成路线。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。
Claims (5)
1.一种式(I)所示2-取代喹唑啉化合物的合成方法，所述方法包括：在铜化合物和铈化合物组成的双组分催化剂、铵源化合物、碱和氧气存在下，于反应溶剂中由式(II)邻氨基苄醇化合物与式(III)芳香醛化合物进行反应而制得所述式(I)化合物；
其中R各自独立地选自C1-C6烷基、卤素、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基或硝基；
n为0-4的整数；
Ar选自如下(A)-(D)中任一基团：
其中R1独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、卤代C1-C6烷基或卤代C1-C6烷氧基；
m为0-5的整数；
X、Y各自独立地选自N、O或S；
其中，所述铜化合物为CuCl、CuBr、CuI、Cu(OTf)、Cu2SO4、Cu2S中的任意一种；
所述铈化合物选自Ce(NO3)3、CeCl3中的任意一种，或它们的水合物中的任意一种；
所述铵源化合物为氯化铵、硫酸铵、乙酸铵、氨水中的任意一种或多种；
所述碱为KOH。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述反应溶剂为乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙醇、二氯甲烷、二甲基亚砜、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、正己烷、乙醚、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丁醇、戊醇、己醇、丙酮中的一种或多种。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：反应温度为60-120℃；反应时间为12-30小时。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：
式(II)与式(III)化合物的摩尔比为1:1-3，和/或
式(II)化合物与铜化合物的摩尔比为1:0.05-0.3，和/或
式(II)化合物与铈化合物的摩尔比为1:0.05-0.3，和/或
式(II)化合物与铵源化合物的摩尔比为1:1-3，和/或
式(II)化合物与碱的摩尔比为1:1-3。
5.如权利要求1-4任一项所述的合成方法，其特征在于：
所述铜化合物为CuCl，和/或
所述铈化合物为Ce(NO3)3或Ce(NO3)3·6H2O，和/或
所述铵源化合物为氯化铵，和/或
所述反应溶剂为乙腈。
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