CN103254188A - 一种阿齐沙坦衍生物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种阿齐沙坦衍生物及其制备方法，该阿齐沙坦衍生物结构式（1）如下：
Description
技术领域
本发明涉及一种阿齐沙坦衍生物及其制备方法，属于医药合成技术领域。
背景技术
阿齐沙坦（又称阿齐沙坦酯，英语：Azilsartan）（INN）是一款正处于研发中的治疗高血压症的血管紧张素II受体拮抗剂药物，多用于治疗高血压症，也是目前唯一处于末期临床的血管紧张素II受体拮抗剂（沙坦类）药物，其结构如下：
该药物是前药，是阿齐沙坦连接了medoxomil基团（4，5-二甲基--1，3-二氧杂环戊烯-2-酮），以前体药物的形式，在体内发挥药效作用的是阿齐沙坦。现有的阿齐沙坦药物通常由一个阿齐沙坦和一个medoxomil基团构成前药，现有技术中急需开发其他的前体药。
发明内容
本发明实施例提供了一种阿齐沙坦衍生物，该阿齐沙坦衍生物由一个medoxomil基团和两分子的阿齐沙坦构成，一分子的该阿齐沙坦衍生物水解得到两分子的阿齐沙坦，阿齐沙坦则可在体内发挥药效，则可作为一种潜在的阿齐沙坦药物用于治疗高血压症。另一方面，本发明实施例提供了该阿齐沙坦衍生物的制备方法。所述技术方案如下：
一方面，本发明实施例提供的阿齐沙坦衍生物的结构式（1）如下：
该阿齐沙坦衍生物由一个medoxomil基团连接两分子的阿齐沙坦构成，水解即可得到两分子的阿齐沙坦，具有潜在的医用价值。
另一方面，本发明实施例提供了前述阿齐沙坦衍生物的制备方法，该制备方法为：
阿齐沙坦（式2）和4，5-二羟甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮（式3）于有机溶剂中，在碱、对甲苯磺酰氯和催化剂4-N，N-二甲基吡啶的作用下反应生成阿齐沙坦衍生物（式1）。其中，反应条件为：反应温度为-15~40℃（先降温溶解再升温，升温后可在室温下反应），反应中各原料的配比为4，5-二羟甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮（式3）、阿齐沙坦（式2）、对甲苯磺酰氯和碱的摩尔比为1:2~3:0.9~1:3~6，4-N，N-二甲基吡啶为催化量（摩尔量为4，5-二羟甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮的摩尔量0.05~0.2倍），其具体反应式为：
其中，式3中X代表羟基。
具体地，该方法具体包括：在反应容器中加入阿齐沙坦（式2）、4，5-二羟甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮（式3）和有机溶剂（体积（mL）约为阿齐沙坦质量（g）的8~20倍），冷却至-15℃~5℃后加入碱、对甲苯磺酰氯和4-N，N-二甲基吡啶，在-15~5℃条件下保温0.4~1小时（优选为0.5小时），再于-15~40℃条件下搅拌反应6~8小时得到阿齐沙坦衍生物（式1）粗品，该阿齐沙坦衍生物粗品（式1）经分离纯化后得到阿齐沙坦衍生物（式1）成品。其中，分离纯化过程为：在前述得到的阿齐沙坦衍生物粗品中加水（体积约为有机溶剂体积的两倍），再加酸（具体为稀盐酸）将其pH值控制在5~6，搅拌、过滤和水洗后，用硅胶色谱柱纯化得到阿齐沙坦衍生物成品，洗脱液为二氯甲烷-甲醇。
其中，本发明实施例采用的有机溶剂选自酮类溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂、酰胺类溶剂、磷酰胺类溶剂和砜类溶剂中的一种。具体地，酮类溶剂包括丙酮、丁酮或环己酮等，醚类溶剂包括四氢呋喃或二氧六环等，酯类溶剂包括乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙酸丁酯等，酰胺类溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺（DMF）或N-甲基吡咯烷酮等，磷酰胺类溶剂包括六甲基磷酰三胺，砜类溶剂包括二甲基亚砜（DMSO）。优选地，有机溶剂选自N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰三胺和二甲基亚砜中的一种。
其中，本发明实施例使用的碱可为无机碱和有机碱类。无机碱包括碱金属碳酸盐类或碱金属氢化物等，有机碱包括有机胺类、醇钠或醇钾等。具体地，碱金属碳酸盐为碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，碱金属氢化物为氢化钠或氢化钙，所述有机胺类包括三乙胺、二异丙基乙胺或1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）等，醇钠为甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钠，醇钾为叔丁醇钾。优选地，碱选自1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺和二异丙基乙胺中的一种。
本发明实施例提供的阿齐沙坦衍生物是一个medoxomil基团上连接了两个阿齐沙坦，一分子的阿齐沙坦衍生物水解得到两分子的阿齐沙坦分子，阿齐沙坦分子可在体内发挥药效，则可作为一种潜在的阿齐沙坦药物用于治疗高血压症。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明实施方式作进一步地详细描述。
实施例1
反应瓶中加入阿齐沙坦5.0g、DMF 60ml和4，5-二羟甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮1.4g，然后冷却至-10~-15℃，加入对甲苯磺酰氯3.75g、碳酸钾4.1g和4-N，N-二甲基吡啶0.2g，加入时保持温度在-10℃以下，加完后于-10℃以下保温0.5小时，再逐渐升至室温，室温下搅拌反应6~8小时。反应完成后滴加水120ml，再用稀盐酸调pH5~6，再搅拌0.5小时，过滤，水洗。最后用硅胶色谱柱纯化，以二氯甲烷-甲醇的混合溶剂洗脱，得到产品3.5g。该产品经检测为结构式1的阿齐沙坦衍生物。
实施例2
反应瓶中加入阿齐沙坦5.0g、六甲基磷酰三胺60ml和4，5-二羟甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮1.4g，然后冷却至-5~-10℃，加入对甲苯磺酰氯3.75g、4-N，N-二甲基吡啶0.2g和碳酸钾4.1g，加入时保持-10℃以下，加完后-10℃以下保温0.5小时，再逐渐升至室温，室温下搅拌6~8小时。反应完成后滴加水120ml，再用稀盐酸调pH5~6，再搅拌0.5小时，过滤，水洗。最后用硅胶色谱柱纯化，以二氯甲烷-甲醇的混合溶剂洗脱，得到产品2.5g。该产品经检测为结构式1的阿齐沙坦衍生物。
实施例3
反应瓶中加入阿齐沙坦5.0g、DMSO 60ml和4，5-二羟甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮1.4g，然后冷却至0~5℃，加入对甲苯磺酰氯3.75g、4-N，N-二甲基吡啶0.2g和碳酸钾4.1g，加入时保持5℃以下，加完后5℃以下保温0.5小时,再逐渐升至室温，室温下搅拌6~8小时。反应完成后滴加水120ml，再用稀盐酸调pH5~6，再搅拌0.5小时，过滤，水洗。最后用硅胶色谱柱纯化，以二氯甲烷-甲醇的混合溶剂洗脱，得到产品2.0g。该产品经检测为结构式1的阿齐沙坦衍生物。
实施例4
反应瓶中加入阿齐沙坦5.0g、DMF 60ml和4，5-二羟甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮1.4g，然后冷却至-10~-15℃，加入对甲苯磺酰氯3.75g和4-N，N-二甲基吡啶0.2g，再滴加入N,N-二异丙基乙胺7.66g，滴加时保持-10℃以下，加完后-10℃以下保温0.5小时，再逐渐升至40℃，40℃下搅拌6~8小时。反应完成后冷却至室温，滴加水120ml，再用稀盐酸调pH5~6，再搅拌0.5小时，过滤，水洗。最后用硅胶色谱柱纯化，以二氯甲烷-甲醇的混合溶剂洗脱，得到产品3.8g。该产品经检测为结构式1的阿齐沙坦衍生物。
实施5
本发明实施例与实施例1基本相同，不同之处在于，本发明实施例使用的溶剂为丙酮80ml，碱为氢化钠。
实施6
本发明实施例与实施例2基本相同，不同之处在于，本发明实施例使用的溶剂为四氢呋喃50ml，碱为乙醇钠1.8g。
实施7
本发明实施例与实施例3基本相同，不同之处在于，本发明实施例使用的溶剂为乙酸乙酯，碱为叔丁醇钾5.9g。
本发明实施例1~7得到的一摩尔最终产品（以式1计）经水解约得到两摩尔的阿齐沙坦和一摩尔的4，5-二羟甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮。
其中，本发明实施例使用的4，5-二羟甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮可采用如下方式制备：
4，5-二氯甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮30g加入300ml二氯甲烷，碘化钠5g，无水甲酸44g，10~15℃下滴加入三乙胺93.6g，滴完后再升温至40~45℃，保温5~6小时，冷却至室温，加水300ml，分液，有机层再饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩得到残余物溶于甲醇300ml，加入盐酸甲醇溶液，加热至60~65℃，反应1~2小时后，加入活性碳1.5g，50~55℃下搅拌15分钟，过滤，滤饼用少量甲醇淋洗，滤液浓缩，浓干后，再加乙酸乙酯50毫升,然后再浓干，得到产物(4，5-二羟甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮)15.6g。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种阿齐沙坦衍生物，其特征在于，其结构式（1）如下：
2.如权利要求1所述的衍生物的制备方法，其特征在于，其制备方法为：
阿齐沙坦（2）和4，5-二羟甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮（3）于有机溶剂中，在碱、对甲苯磺酰氯和催化剂4-N，N-二甲基吡啶的作用下反应生成所述阿齐沙坦衍生物（1），反应温度为-15~40℃，所述4，5-二羟甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮、阿齐沙坦、对甲苯磺酰氯和碱的摩尔比为1:2~3:0.9~1:3~6，其反应式为：
其中，式（3）中X代表羟基。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述方法具体包括：
在反应容器中按配比加入所述阿齐沙坦、4，5-二羟甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮和有机溶剂，冷却至-15℃~5℃后按配比加入所述碱、对甲苯磺酰氯和4-N，N-二甲基吡啶，在-15~5℃条件下保温0.4~1小时，再于-15~40℃条件下搅拌反应6~8小时得到所述阿齐沙坦衍生物粗品，所述阿齐沙坦衍生物粗品经分离纯化后得到所述阿齐沙坦衍生物成品。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述分离纯化过程为：
在所述阿齐沙坦衍生物粗品中加水，再加酸将其pH值控制在5~6，搅拌、过滤和水洗后，用硅胶色谱柱纯化得到所述阿齐沙坦衍生物成品。
5.根据权利要求2或3所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂选自酮类溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂、酰胺类溶剂、磷酰胺类溶剂和砜类溶剂中的一种。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述酮类溶剂包括丙酮、丁酮或环己酮，所述醚类溶剂包括四氢呋喃或二氧六环，所述酯类溶剂包括乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙酸丁酯，所述酰胺类溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮，所述磷酰胺类溶剂包括六甲基磷酰三胺，所述砜类溶剂包括二甲基亚砜。
7.根据权利要求2或3所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂选自N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰三胺和二甲基亚砜中的一种。
8.根据权利要求2或3所述的方法，其特征在于，所述碱包括碱金属碳酸盐类、碱金属氢化物、有机胺类、醇钠或醇钾。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述碱金属碳酸盐为碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，所述碱金属氢化物为氢化钠或氢化钙，所述有机胺类包括1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、三乙胺或二异丙基乙胺，所述醇钠为甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钠，所述醇钾为叔丁醇钾。
10.根据权利要求2或3所述的方法，其特征在于，所述碱选自碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯中的一种。
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