CN103232442A - 一水合物的晶体形式及其药物组合物和应用以及制备工艺 - Google Patents

Abstract

（1R，2R）-7-氯-3-[2-（2，4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1，2，4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式、包括这些晶体形式的药物组合物及其应用以及用于获得这些晶体形式的工艺。具体地，本主题涉及（1R，2R）-7-氯-3-[2-（2，4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的具体的晶体形式III。该晶体形式能够用来制备用于治疗和/或预防哺乳动物中的微生物的或真菌的感染或病症或用于治疗和/或预防哺乳动物中的恰加斯病的药物。

Description

一水合物的晶体形式及其药物组合物和应用以及制备工艺

本申请为申请日为2007年8月6日、申请号为200780035707.4、名称为“晶体抗真菌化合物”的中国发明专利申请的分案申请。

技术领域

本主题涉及（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的新的晶体形式、包括这些晶体形式的药物组合物、使用这些晶体形式来治疗和/或预防各种微生物的和/或真菌的感染或病症的方法以及用于获得这些晶体形式的工艺。具体地，本主题涉及（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的具体的晶体形式I、II、III、IV、V和VI。

背景技术

美国专利第5,807,854号公开了下式I的各种新的抗真菌化合物、制备这些化合物的方法、包括这些化合物的药物组合物以及它们在治疗或预防动物中的真菌感染中的用途：

落在此种类内的特别示例性的化合物之一是阿巴康唑（albaconazole），其还具有化学名称（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮。然而，这项专利并没有公开、涉及或甚至暗示得到式I化合物的具体的晶体形式的好处。

为了制备用于根据美国和国际卫生注册组织（international healthregistration authorities）的严格的卫生注册要求，例如美国食品与药品管理局的良好操作规范（“GMP”）的要求，施用至哺乳动物的包括（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的药物组合物，存在生产尽可能纯的形式、特别是具有恒定的和一致的物理性质的形式的（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的需求。

发明内容

因此，本主题提供由式II表示的（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的各种晶体形式：

先前已知此化合物以非晶态（amorphous form）存在。现在已经认识到该化合物可以作为目前确定的六种晶体形式中的一种存在。因此，本文涵盖了此化合物的晶体形式，例如基本上无化合物的非晶态和任何残留溶剂的纯的晶体形式。在这方面，本文涵盖了（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的形式I、II、III、IV、V和VI的每一种的基本上纯的晶体形式。

在这方面，本主题的优选的实施方案涉及（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式，其包括（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮和有机溶剂的反应产物。在进一步优选的实施方案中，本主题涉及（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式，其包括在水的存在下（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮和有机溶剂的反应产物。

本主题的另一个优选的实施方案涉及（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的基本上纯的晶体形式，其选自由形式I、形式II、形式III、形式IV、形式V和形式VI组成的组。

本主题的还另一个优选的实施方案涉及药物组合物，其包括抗微生物上或抗真菌上有效量的（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的基本上纯的晶体形式I、II、III、IV、V或VI或其药学上可接受的盐或衍生物以及药学上可接受的载体。晶体形式III、形式IV或形式VI在这方面是特别优选的。

本主题的还又一个优选的实施方案涉及治疗和/或预防哺乳动物中的微生物感染和/或真菌感染的方法，所述方法包括向需要其的哺乳动物施用有效量的（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的基本上纯的晶体形式I、II、III、IV、V或VI或其药学上可接受的盐或衍生物。晶体形式III、形式IV或形式VI在这方面是特别优选的。

本主题的还又一个优选的实施方案涉及治疗和/或预防哺乳动物中的恰加斯病（Chagas Disease）的方法，所述方法包括向需要其的哺乳动物施用有效量的（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的基本上纯的晶体形式I、II、III、IV、V或VI或其药学上可接受的盐或衍生物。晶体形式III、形式IV或形式VI在这方面是特别优选的。

在还另一个优选的实施方案中，本主题涉及用于制备（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式I或II的工艺，所述工艺包括：

使用超临界CO₂结晶条件从（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的非晶态结晶（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式I或II。

本主题的又一个优选的实施方案涉及用于制备（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式III的工艺，所述工艺包括：

将（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的非晶态添加到选自由乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷以及乙醇和乙酸乙酯的组合组成的组的溶剂中，以形成溶液或悬浮液；以及

从所述溶液或悬浮液结晶（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式III。

此外，本主题的另一个优选的实施方案涉及用于制备（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式III的工艺，所述工艺包括：

将（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮溶解在选自由乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷以及乙醇和乙酸乙酯的组合组成的组的溶剂中，以形成溶液；

结晶（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式III；以及

干燥所述（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式III。

在这方面特别优选的实施方案中，溶解于溶剂中的（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮是（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的非晶态。然而，（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的任何形式可适于这些目的。

本主题的仍另一个优选的实施方案涉及用于制备（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式III的工艺，所述工艺包括：

将（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮添加到乙醇中，以形成溶液或悬浮液；

结晶（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式III；以及

干燥所述（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式III。

在另一个优选的实施方案中，本主题涉及用于制备（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式IV的工艺，所述工艺包括：

在40℃和75%HR下储存（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的非晶态达3个月；

在储存期间将所述非晶态的（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮中的一些转变成（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式IV；以及

得到所述（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式IV。

在另一个优选的实施方案中，本主题涉及用于制备（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式IV的工艺，所述工艺包括：

将（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮溶解在乙醇中，以形成溶液；

将所述溶液添加到水中以形成悬浮液；

搅拌所述悬浮液超过30分钟；

得到（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式IV；以及

分离所述（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式IV。

在这方面特别优选的实施方案中，溶解于溶剂中的（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮是（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的非晶态或形式III。然而，（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的任何形式可适于这些目的。

在另一个优选的实施方案中，本主题涉及用于制备（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式V的工艺，所述工艺包括：

将（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮溶解在乙酸乙酯中，以形成溶液；

将己烷添加到所述溶液中；

可选地将乙醚添加到所述溶液中；

结晶（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式V；以及

分离所述（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式V。

在这方面特别优选的实施方案中，溶解于溶剂中的（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮是（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的非晶态。然而，（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的任何形式可适于这些目的。

在另一个优选的实施方案中，本主题涉及用于制备（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式VI的工艺，所述工艺包括：

在含水乙醇溶剂中形成（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的溶液或悬浮液；

从所述溶液或悬浮液结晶（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的形式VI；以及

分离所述（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式VI。

在一个实施方案中，本主题涉及在某些有机溶剂和水中制备（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的基本上纯的晶体的一水合物形式的工艺。此（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的一水合物形式也可以称为（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的形式VI。在这方面的一个实施方案中，本主题涉及在某些有机溶剂和水中制备（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的基本上纯的晶体形式VI的工艺。在本主题的一个具体的实施方案中，（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的基本上纯的晶体形式VI包括（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮和有机溶剂以及水的反应产物。在一个优选的实施方案中，有机溶剂是极性溶剂。在进一步优选的实施方案中，极性溶剂是丙酮或醇。在这方面的一个优选的实施方案中，醇选自由乙醇、甲醇、异丙醇、正丙醇和丙酮组成的组。在一个特别优选的实施方案中，（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的基本上纯的晶体形式VI包括（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮和乙醇以及水的反应产物。在另一个优选的实施方案中，（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的基本上纯的晶体形式包括（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的一水合物。

在另一个实施方案中，本主题涉及用于制备（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式VI的工艺，所述工艺包括：

在含水溶剂和选自由乙醇、甲醇、异丙醇、正丙醇和丙酮组成的组的有机溶剂中形成（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的溶液或悬浮液；

从所述溶液或悬浮液结晶（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的形式VI；以及

分离所述（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式VI。

在另一个优选的实施方案中，本主题涉及用于制备（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式VI的工艺，所述工艺包括：

将（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮添加到乙醇水溶液中，以形成溶液或悬浮液；

从所述溶液或悬浮液结晶（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式VI；以及

分离所述（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式VI。

在一个可替代的优选的实施方案中，本主题涉及用于制备（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式VI的工艺，所述工艺包括：

将（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮添加到乙醇中，以形成混合物；

将所述混合物添加到水中以形成溶液或悬浮液；

从所述溶液或悬浮液结晶（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式VI；以及

分离所述（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式VI。在一个特别优选的实施方案中，阿巴康唑和乙醇的混合物是阿巴康唑在乙醇中的溶液。

在这方面的一个特别优选的实施方案中，用于形成所述混合物或所述溶液或悬浮液的（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮是（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的非晶态、形式III、形式IV、形式V或其组合。然而，（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的任何形式可适于这些目的。

附图说明

图1呈现（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式I的特征X射线粉末衍射（XRPD）图谱。

图2呈现（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式I的特征红外（IR）光谱。

图3呈现（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式I的特征差示扫描量热法（DSC）热分析图。

图4呈现（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式II的特征XRPD图谱。

图5呈现（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式II的特征IR光谱。

图6呈现（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式II的特征DSC热分析图。

图7呈现（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式III的特征XRPD图谱。

图8呈现（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式III的特征IR光谱。

图9呈现（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式III的特征DSC热分析图。

图10呈现（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式IV的特征XRPD图谱。

图11呈现（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式IV的特征IR光谱。

图12呈现（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式IV的特征DSC热分析图。

图13呈现（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式V的特征XRPD图谱。

图14呈现（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式V的特征IR光谱。

图15呈现（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式V的特征DSC热分析图。

图16呈现（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式VI的特征XRPD图谱。

图17a-c呈现（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式VI的特征IR光谱。图17a的完全IR光谱在图17b、图17c和图17d中以更高的分辨率显示，以示出特征峰。

图18a-c呈现（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式VI的三个特征DSC热分析图。

图19呈现（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式VI的ORTEP图。原子由50%概率的各向异性椭圆体来表示。

图20呈现沿着a晶轴观察的（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式VI的堆积图（packing diagram）。为了清晰省去了氢原子。

图21呈现沿着b晶轴观察的（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式VI的堆积图。为了清晰省去了氢原子。

图22呈现沿着c晶轴观察的（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式VI的堆积图。为了清晰省去了氢原子。

图23呈现沿着a晶轴观察的（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式VI的堆积图且氢键合（hydrogen bonding）用虚线表示。（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮和水分子的相邻分子之间的氢键合产生三维网络。水分子存在于与a晶轴平行的通道中。

具体实施方式

定义

如本文使用的，术语“施用（administering）”、“施用（administration）”和类似术语指在健康治疗实践或化妆品实践中以提供治疗作用这样的方式将组合物递送至受治疗者的任何方法。

如本文使用的短语“含水溶剂”指例如水或包含水的溶剂。其它溶解的组分可以少量地存在，例如，诸如盐、缓冲剂和本领域普通技术人员理解的其它组分将可选地存在于水溶液中。

如本文使用的短语“晶体形式”指由于晶格中的分子的次序而具有不同物理性质的同一分子的晶体。因此，在此使用的短语“晶体形式”意指单一分子实体的不同的晶体形式、多晶型、假多晶型（pseudopolymorphs）和溶剂化物形式。单一化合物的不同晶体形式可以具有彼此不同的化学性质、物理性质、机械性质、电性质、热力学性质和/或生物学性质。由晶体形式显示的物理性质的不同影响药学参数，所述药学参数例如储存稳定性、可压缩性、密度（在制剂和产品制造上是重要的）、溶解速率（确定生物利用度的重要因素）、溶解度、熔点、化学稳定性、物理稳定性、粉末流动性、致密度和颗粒形态。单个化合物的每个单独的晶体形式将显示出一致的化学性质、物理性质、机械性质、电性质、热力学性质和生物学性质。

如本文使用的短语“衍生物”指特定化合物或分子的任何水合物、溶剂化物、盐、外消旋体、异构体、对映体、前药、代谢物、酯或其它类似物或衍生物。术语“衍生物”也可以意指对所公开化合物的变更，包括但不限于，所公开化合物的水解、还原或氧化产物。水解、还原和氧化反应在本领域是已知的。

稳定性上的差异可以起因于化学反应性的变化（如，有差异的氧化作用，以致于剂型在包括一种晶体形式时比在包括另一种晶体形式时脱色更快）或力学变化（如，由于动力学上有利的晶体形式转变成热力学上更稳定的晶体形式，在储存时片剂破碎）或两者（如，一种晶体形式的片剂在高湿度下更易于分解）。由于溶解度/溶出度的差异，一些晶体形式的转变影响效力和/或毒性。另外，晶体的物理性质在加工中可能是重要的；例如，一种晶体形式可能更倾向于形成溶剂化物或可能难于过滤和洗涤以使不含杂质（即，一种晶体形式相对于另一种晶体形式之间的颗粒形状和粒度分布可能是不同的）。

如本文使用的，活性剂或活性成分、或药学上的活性剂或活性成分的短语“有效量”或“治疗有效量”在本文为同义词，指一旦施用就足以具有治疗作用的药学上的活性剂的量。药学上的活性剂的治疗有效量可以、将、或期望引起症状的减轻。药学上的活性剂的有效量将随待治疗的特定的病况或诸病况、病况的严重性、治疗的持续时间、待使用的组合物的具体组分和类似因素而变化。

如本文使用的，短语“药学上可接受的盐”指具有与未改性的化合物一样的活性且既非生物学上也非其它方式上不合需要的某成分的盐。盐可以由例如有机酸或无机酸形成。合适的酸的非限制性例子包括乙酸、乙酰水杨酸、己二酸、褐藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯甲酸、苯磺酸、bisulfic酸（bisulficacid）、硼酸、丁酸、樟脑酸、樟脑磺酸、碳酸、柠檬酸、环戊烷丙酸、二葡萄糖酸（digluconic acid）、十二烷基硫酸（dodecylsulfic acid）、乙磺酸、甲酸、富马酸、甘油酸、甘油磷酸、甘氨酸、葡庚糖酸（glucoheptanoic acid）、葡糖酸、谷氨酸、戊二酸、乙醇酸、半硫酸（hemisulfic acid）、庚酸、己酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、杏仁酸、甲磺酸、黏酸、萘磺酸（naphthylanesulfonic acid）、萘酸（naphthylic acid）、烟酸、亚硝酸、草酸、壬酸（pelargonic）、磷酸、丙酸、糖精、水杨酸、山梨酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、硫氰酸、巯基乙酸、硫代硫酸、对甲苯磺酸（tosylic acid）、十一碳烯酸、以及天然地和合成地衍生的氨基酸。

如果使用有机碱，那么优选使用低挥发性碱（poorly volatile base），例如低分子量的链烷醇胺，如乙醇胺、二乙醇胺、N-乙基乙醇胺、N-甲基二乙醇胺、三乙醇胺、二乙基乙醇胺、2-氨基-2-甲基-正丙醇、二甲基氨基丙醇、2-氨基-2-甲基丙二醇和三异丙醇胺。在这方面，特别优选乙醇胺。可以提及的进一步低挥发性碱是例如乙二胺、六亚甲基二胺、吗啉、哌啶、哌嗪、环己胺、三丁胺、十二胺、N,N-二甲基十二胺、硬脂胺、油胺、苄胺、二苄胺、N-乙基苄胺、二甲基硬脂胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌嗪、4-甲基环己胺和N-羟基乙基吗啉。

也可以使用诸如氢氧化三甲基苄铵、氢氧化四甲铵或氢氧化四乙铵的氢氧化季铵的盐，正如可以使用胍及其衍生物尤其是其烷基化产物一样。然而，使用如形成盐的试剂，例如诸如甲胺、乙胺或三乙胺的低分子量的烷基胺也是可能的。根据本主题使用的作为组分的合适的盐也是那些具有无机阳离子的盐，例如碱金属盐尤其是钠盐、钾盐或铵盐；碱土金属盐例如尤其是镁盐或钙盐；以及具有二价或四价的阳离子的盐例如锌盐、铝盐或锆盐。也涵盖具有有机碱的盐，例如二环己胺盐；甲基-D-葡糖胺；以及具有例如精氨酸、赖氨酸等等的氨基酸的盐。并且，可以用例如低级卤代烷的试剂使碱性含氮基团季铵化，所述低级卤代烷如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯，如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯；长链卤化物，如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基（stearyl）的氯化物、溴化物和碘化物；哮喘用卤化物（asthma halide），如苄基溴和苯乙基溴化物；等等。由此获得水或油溶的或可分散的产物。

如在本文使用的短语“反应产物”指从本文所述的工艺获得的任何晶体形式，包括但不限于，这些晶体形式的脱水物（anhydrates）、水合物、多晶型体、溶剂化物、N-氧化物和/或盐。

如在本文使用的短语“基本上纯的”指基本上无所有其它晶体形式以及该晶体形式的降解产物、非晶态和任何残留溶剂的单个晶体形式，且除非另有说明，所述单个晶体形式以%重量基准计是至少85%纯的。优选地，该晶体形式具有以%重量基准计至少90%的纯度。更优选地，该晶体形式具有以%重量基准计至少93%的纯度。还更优选地，该晶体形式具有以%重量基准计至少95%的纯度。甚至还更优选地，该晶体形式具有以%重量基准计至少97%的纯度。

如在本文使用的术语“治疗”指对有机体的生物活性、功能、健康或病况产生效果的过程，在有机体中以与有机体的一般健康和良好状态一致的方式保持、提高、减少或应用这样的活性。

如在本文使用的其它术语意指由其在本领域众所周知的含义来定义。

（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑 -1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式

目前已确定化合物（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的六种不同的晶体形式：晶体形式I、II、III、IV、V和VI。这些不同的晶体形式中，最优选的晶体形式相比于其他晶体形式或非晶态，将提供具有最低的杂质含量、最一致的产品质量、最一致的物理性质和最长期的稳定性的抗真菌药、抗微生物药，所述物理性质包括颜色、溶解速率和易于处理。

因此，本主题涉及确定、得到和纯化（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的各种晶体形式的方法。这些晶体形式，即形式I-VI，确定为六种不同的晶体形式。在结晶研究期间产生的这些晶体形式的某些物理特性如下：

·形式I：通常通过使用超临界CO₂结晶条件使非晶态结晶得到。这种形式显示了特征XRPD图谱、特征IR光谱和特征DSC图。

·形式II：通常通过使用超临界CO₂结晶条件使非晶态结晶得到。这种形式显示了特征XRPD图谱、特征IR光谱和特征DSC图。

·形式III：通常在标准结晶条件下使用诸如乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷以及乙醇和乙酸乙酯的组合的各种溶剂得到。这种形式显示了特征XRPD图谱、特征IR光谱和具有在约99℃起始的强吸热峰的DSC图。在30℃/65%RH和25℃/60%RH下储存6个月后，没有检测到形式III的降解产物。

·形式IV：通常通过首先将任何形式溶解于乙醇中，然后将此溶液悬浮于水中并搅拌一定的时间量来得到。这种形式也可以在（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的非晶态或形式III或形式VI储存延长的时段后例如在40℃和75%RH下储存3个月后直接从其得到，这样一些但并非全部的初始形式转变为形式IV。这种形式显示了特征XRPD图谱、特征IR光谱和具有在约121℃起始的强吸热峰的DSC图。

·形式V：通常在标准结晶条件下，通常通过首先将非晶态溶解于乙酸乙酯中，然后将己烷添加到此溶液中来得到。然后可以可选择地添加乙醚。这种形式显示了特征XRPD图谱、特征IR光谱和具有在约108℃起始的强吸热峰的DSC图。形式V可以最好地表征为包括按重量计约2%和约7%之间的乙酸乙酯和按重量计约0.5%到约2.5%己烷的晶相。

·形式VI：通常通过使（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮在乙醇水溶液中浆化或通过缓慢地冷却加入晶种的饱和的乙醇水溶液得到。当浆料包括（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的任何其他形式，例如诸如非晶态、形式III、形式IV、形式V或其组合时，可以得到这种形式VI。在45℃下、在乙醇-水（1：9）中3小时后指明形式III浆料完全转化为形式VI。优选高的水分活度用于制备形式VI以确保不产生形式III和/或形式V。这种形式VI显示了特征XRPD图谱、特征IR光谱和具有在约102℃到108℃范围内的强吸热峰的DSC图。形式VI可以最好表征为不吸湿的一水合物。

纯度

本主题涵盖（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的基本上纯的和/或离析出来的晶体形式I、II、III、IV、V和/或VI。在这方面，本主题涵盖这些晶体形式中的每一种，除非本文另有说明，其以重量%基准计，基本上无非晶态和任何残留溶剂。在一个优选的实施方案中，除非本文另有说明，本主题特别涵盖不含任何残留溶剂的这些晶体形式中的每一种。虽然如上所述，本文所涵盖的晶体形式可以是以水合的形式并因此可以包括某些量的水。在这方面优选的实施方案中，晶体形式可以形成为包括约10%或更少的水的水合物。在一个可替代的优选的实施方案中，本主题涵盖进一步基本上无其他晶体形式的这些晶体形式中的每一种。

在一个优选的实施方案中，（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的基本上纯的晶体形式具有如以%重量基准确定的、按重量计小于约10%的（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的不同的晶体形式或非晶态。

在另一个优选的实施方案中，（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的基本上纯的晶体形式具有如通过X射线粉末衍射确定的至少90%的纯度。

在另一个实施方案中，（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的基本上纯的晶体形式具有按重量计小于约10%的任何残留溶剂。

在又另一个实施方案中，（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的基本上纯的晶体形式VI在约25℃和60%HR下稳定贮藏至少6个月。

例如，本主题涵盖（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式I，其具有如以重量%基准确定的、按重量计小于约10%的任何残留溶剂和（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的非晶态；（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式II，其具有如以重量%基准确定的、按重量计小于约10%的任何残留溶剂和（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的非晶态；（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式III，其具有如以重量%基准确定的、按重量计小于约10%的任何残留溶剂和（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的非晶态；（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式IV，其具有如以重量%基准确定的、按重量计小于约10%的任何残留溶剂和（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的非晶态；（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式V，其具有如以重量%基准确定的、按重量计小于约10%的任何残留溶剂和（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的非晶态；以及（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式VI，其具有如以重量%基准确定的、按重量计小于约10%的任何残留溶剂和（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的非晶态。因此，本主题涵盖具有如通过X射线粉末衍射确定的至少90%的纯度的这些晶体形式中的每一种。

在一个可选的例子中，本主题进一步涵盖（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式I，其还具有如以重量%基准确定的、按重量计小于约10%的（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式II、III、IV、V或VI；（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式II，其还具有如以重量%基准确定的、按重量计小于约10%的（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式I、III、IV、V或VI；（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式III，其还具有如以重量%基准确定的、按重量计小于约10%的（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式I、II、IV、V或VI；（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式IV，其还具有如以重量%基准确定的、按重量计小于约10%的（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式I、II、III、V或VI；（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式V，其还具有如以重量%基准确定的、按重量计小于约10%的（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式I、II、III、IV或VI；以及（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式VI，其还具有如以重量%基准确定的、按重量计小于约10%的（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式I、II、III、IV或V。

在一个优选的实施方案中，本主题涵盖（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式I、II、III、IV、V和VI中的每一种，其具有如以重量%基准确定的、按重量计小于约7%的任何残留溶剂和（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的非晶态，或具有如通过X射线粉末衍射确定的93%的纯度。在这方面的一个可替代的优选的实施方案中，本主题可以进一步涵盖还具有如以重量%基准确定的、按重量计小于约7%的（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的其它晶体形式的（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式I、II、III、IV、V和VI中的每一种。

在一个特别优选的实施方案中，本主题涵盖（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式I、II、III、IV、V和VI中的每一种，其具有如以重量%基准确定的、按重量计小于约5%的任何残留溶剂和（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的非晶态，或具有如通过X射线粉末衍射确定的95%的纯度。在这方面的一个可替代的优选的实施方案中，本主题可以进一步涵盖还具有如以重量%基准确定的、按重量计小于约5%的（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的其它晶体形式的（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式I、II、III、IV、V和VI中的每一种。

在另一个优选的实施方案中，本主题涵盖具有按重量计小于约10%的任何残留溶剂的（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式I、II、III、IV、V和VI中的每一种。在这方面的一个进一步优选的实施方案中，本主题涵盖具有按重量计小于7%，更优选小于5%的任何残留溶剂的（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式I、II、III、IV和V中的每一种。在这方面的另一个进一步优选的实施方案中，本主题涵盖具有按重量计小于7%，更优选小于5%的任何残留溶剂的（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式VI。在最优选的实施方案中，不含残留溶剂的晶体形式是晶体形式VI。虽然如上所述，本文所涵盖的形式VI是一水合的形式并因此包括某些量的水。在这方面的优选的实施方案中，形式VI是包括约4%的水的一水合物。

在一个实施方案中，（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的基本上纯的晶体形式具有特征X射线粉末衍射（XRPD）图谱，该特征X射线粉末衍射（XRPD）图谱可以包括选自由在约2.72、3.74、4.08、4.11、4.15、4.17、5.31、5.73、5.83、6.22、6.28、6.35、7.5、7.77、7.96、7.98、8.15、8.22、8.33、8.35、8.37、8.80、9.01、9.39、9.61、10.1、11.16、11.25、11.29、11.35、11.4、11.47、11.61、11.66、11.7、12.1、12.41、12.44、12.49、12.57、12.6、13.06、13.09、13.15、13.21、13.29、13.3、13.34、13.62、13.64、14.11、14.33、14.34、14.41、14.42、14.43、14.5、14.52、14.68、14.89、14.93、14.98、15.0、15.09、15.43、15.57、15.7、15.74、15.93、15.95、16.0、16.35、16.6、16.68、16.74、16.77、16.90、16.98、17.0、17.21、17.27、17.3、17.4、17.49、17.56、17.57、17.63、17.71、17.91、18.25、18.66、18.74、18.79、18.8、18.82、18.86、18.9、19.2、19.30、19.32、19.37、19.7、20.36、20.43、20.85、20.88、21.08、21.1、21.47、21.78、21.79、21.88、22.12、22.27、22.3、22.31、22.49、22.62、22.82、22.88、23.20、23.58、23.64、23.82、23.84、23.86、23.9、24.2、24.26、24.63、24.78、24.8、25.02、25.11、25.2、25.3、25.32、25.7、25.95、26、26.03、26.2、26.65、26.7、26.74、26.77、26.83、26.86、27.04、27.12、27.21、27.25、27.35、27.44、27.6、28.00、28.43、28.5、28.57、28.6、28.74、28.9、28.96、28.98、29.05、29.11、29.16、29.3、29.38、29.41、29.7、29.81、29.97、30.0、30.07、30.13、30.14、30.5、30.73、30.75、30.8、30.91、30.98、31.3、31.35、31.35、31.58、31.78、32.05、32.36、32.41、33.3、33.48、33.61、33.63、33.7、33.9、34.3、34.35、34.62、34.94、35.0、35.5、36.5、36.7、37.4、39.5、45.28、46.1、48.87和55.02+/-0.2处的那些2θ位置组成的组的至少一个，更优选至少3个，最优选至少5个2θ位置。

在一个优选的实施方案中，（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的基本上纯的晶体形式具有特征X射线粉末衍射（XRPD）图谱，该特征X射线粉末衍射（XRPD）图谱包括选自由在约4.08、4.11、4.15、4.17、5.73、5.83、6.22、6.28、6.35、7.5、7.77、7.96、7.98、8.15、8.22、8.33、8.35、8.37、8.8、9.39、9.61、10.1、11.16、11.25、11.29、11.35、11.4、11.47、11.66、11.7、12.41、12.44、12.49、12.57、12.6、13.09、13.15、13.29、13.62、13.64、14.34、14.41、14.42、14.5、14.89、14.98、15.57、15.95、16.0、16.74、16.77、16.9、17.49、17.56、17.57、17.63、18.66、18.74、18.79、18.86、18.9、20.85、21.08、21.2、21.2、21.2、23.82、23.84、23.86、24.78、24.8、25.3、25.11、25.2、25.32、25.7、26.65、26.83、27.04、27.12、27.35、27.44和30.13+/-0.2处的那些2θ位置组成的组的至少一个，更优选至少3个，最优选至少5个2θ位置。在其它优选的实施方案中，（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的基本上纯的晶体形式具有上述所确定的XRPD峰中的两个或更多个。在进一步的实施方案中，所述晶体形式具有上述所确定的XRPD峰中的三个或更多个。在仍进一步的实施方案中，所述晶体形式具有上述所确定的XRPD峰中的四个或更多个。

在一个实施方案中，（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的基本上纯的晶体形式具有红外光谱图，该红外光谱图可以包括选自由在1723.8、1677.0、1676.0、1673.3、1671.0、1607、1601.0、1600.0、1599.0、1557.5、1555、1503.3、1501.2、1499.4、1498.8、1498.3、1468、1462.7、1462.6、1462.3、1462.2、1404.1、1403.9、1403.0、1402.4、1400、1361、1319.8、1319.4、1318.4、1318.2、1318.0、1316、1280、1274.4、1273.9、1272.5、1272.4、1254.9、1254.6、1254.1、1253.7、1253.0、1218、1210.2、1170.2、1170.0、1169.9、1165、1139.1、1139.0、1138.7、1138.0、1137.7、1102.7、1102.1、1102、1101.8、1101.6、1062.2、1061.8、10614、10607、10602、10164、1014、976、9674、9672、9670、9667、938、933.5、932.8、932.7、932.6、902.8、902.7、902.4、902.0、857.4、857.2、855.5、845.0、801.5、801.4、801.3、801.3、801.2、785.9、785.8、785.1、783.6、782.9、760、698、694.0、693.9、693.8、693.5、677.9、677.7、677.2、665.4、665.1、664.9、664.1、663.6、631.8、631.7、630.7、630.2、630.1、533.4、532.7和411.6cm^-1处的那些光谱线位置组成的组的至少一个光谱线位置。在另一个实施方案中，（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的基本上纯的晶体形式表征为具有含有上面所确定的特征红外光谱峰位置中的至少两个的红外光谱。在又一个实施方案中，基本上纯的晶体形式表征为具有含有上述所确定的特征红外光谱峰位置中的至少三个的红外光谱。在进一步的实施方案中，基本上纯的晶体形式表征为具有含有上述所确定的特征红外光谱峰位置中的至少四个的红外光谱。

在一个优选的实施方案中，（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的基本上纯的晶体形式具有选自由以下组成的组的特征X射线粉末衍射（XRPD）图谱：（A）在约4.11、8.22、9.39、11.29、12.41、13.62、16.74、17.57、18.79、23.82和25.2+/-0.2处的2θ位置；（B）在约6.35、7.98、8.37、11.4、11.7、12.6、13.15、14.42、14.98、16.77、17.56、18.86、21.08、23.84、25.32、26.83和27.35+/-0.2处的2θ位置；（C）在约4.08、5.73、6.22、7.77、8.15、8.80、11.25、11.47、12.44、13.09、15.57、17.63、18.66、20.85、26.65和27.12+/-0.2处的2θ位置；（D）在约4.15、7.5、8.33、9.61、11.16、12.49、13.29、13.64、14.41、16.90、18.74、24.78和25.11+/-0.2处的2θ位置；（E）在约4.17、5.83、6.28、7.96、8.35、11.35、11.66、12.57、14.34、14.89、15.95、16.74、17.49、18.9、21.1、23.86、25.3、27.04、27.44和30.13+/-0.2处的2θ位置；以及（F）在约21.1、24.8和25.7+/-0.2处的2θ位置。

在一个实施方案中，（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的基本上纯的晶体形式I具有特征X射线粉末衍射（XRPD）图谱，该特征X射线粉末衍射（XRPD）图谱可以包括选自由在约4.11、8.22、9.39、11.29、12.41、13.21、13.62、14.43、14.93、15.7、16.74、17.3、17.57、18.79、20.88、21.88、22.62、23.64、23.82、25.2、26.77、27.21、28.57、29.16、29.97、30.75、31.35、45.28、48.87和55.02+/-0.2处的那些2θ位置组成的组的至少一个2θ位置。

在一个优选的实施方案中，（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的基本上纯的晶体形式I具有特征X射线粉末衍射（XRPD）图谱，该特征X射线粉末衍射（XRPD）图谱可以包括选自由在约4.11、8.22、9.39、11.29、12.41、13.62、16.74、17.57、18.79、23.82和25.2+/-0.2处的那些2θ位置组成的组的至少一个2θ位置。在其它优选的实施方案中，基本上纯的晶体形式I具有上述所确定的XRPD峰中的两个或更多个。在进一步的实施方案中，所述晶体形式具有上述所确定的XRPD峰中的三个或更多个。在仍进一步的实施方案中，所述晶体形式具有上述所确定的XRPD峰中的四个或更多个。

在一个实施方案中，（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的基本上纯的晶体形式I具有红外光谱图，该红外光谱图可以包括选自由在1673.3、1600.0、1557.5、1501.2、1462.7、1403.9、1319.4、1273.9、1254.6、1139.0、1101.8、1061.8、967.2、902.7、801.3、783.6、664.1和630.1cm^-1处的那些光谱线位置组成的组的至少一个光谱线位置。

在另一个实施方案中，（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的基本上纯的晶体形式II具有特征X射线粉末衍射（）图谱，该特征X射线粉末衍射图谱可以包括选自由在约2.72、5.31、6.35、7.98、8.37、9.01、11.4、11.7、12.6、13.15、14.42、14.98、15.93、16.77、17.56、17.91、18.86、19.37、21.08、21.78、22.31、22.82、23.84、25.32、26、26.83、27.35、28.5、28.96、29.38、30.14、31.58、32.41、33.63、34.94和46.1+/-0.2处的那些2θ位置组成的组的至少一个2θ位置。

在一个优选的实施方案中，（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的基本上纯的晶体形式II具有特征X射线粉末衍射（XRPD）图谱，该特征X射线粉末衍射（XRPD）图谱可以包括选自由在约6.35、7.98、8.37、11.4、11.7、12.6、13.15、14.42、14.98、16.77、17.56、18.86、21.08、23.84、25.32、26.83和27.35+/-0.2处的那些2θ位置组成的组的至少一个2θ位置。在其它优选的实施方案中，基本上纯的晶体形式II具有上述所确定的XRPD峰中的两个或更多个。在进一步的实施方案中，所述晶体形式具有上述所确定的XRPD峰中的三个或更多个。在仍进一步的实施方案中，所述晶体形式具有上述所确定的XRPD峰中的四个或更多个。

在一个实施方案中，（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的基本上纯的晶体形式II具有红外光谱图，该红外光谱图可以包括选自由在1677.0、1600.0、1557.5、1498.8、1462.3、1318.2、1272.4、1253.0、1170.2、1137.7、1102.0、1060.7、967.0、932.6、902.0、857.2、801.3、785.1、693.5、664.9和630.7cm^-1处的那些光谱线位置组成的组的至少一个光谱线位置。

在另一个实施方案中，（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的基本上纯的晶体形式III具有特征X射线粉末衍射（XRPD）图谱，该特征X射线粉末衍射（XRPD）图谱可以包括选自由在约4.08、5.73、6.22、7.77、8.15、8.80、11.25、11.47、12.44、13.09、14.33、14.68、14.89、15.57、16.35、16.68、17.27、17.63、18.66、19.32、20.85、22.12、22.49、23.58、24.63、25.02、26.65、27.12、28.74、29.11、29.81、31.35和33.48+/-0.2处的那些2θ位置组成的组的至少一个2θ位置。

在一个优选的实施方案中，（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的基本上纯的晶体形式III具有特征X射线粉末衍射（XRPD）图谱，该特征X射线粉末衍射（XRPD）图谱可以包括选自由在约4.08、5.73、6.22、7.77、8.15、8.80、11.25、11.47、12.44、13.09、15.57、17.63、18.66、20.85、26.65和27.12+/-0.2处的那些2θ位置组成的组的至少一个2θ位置。在其它优选的实施方案中，基本上纯的晶体形式III具有上述所确定的XRPD峰中的两个或更多个。在进一步的实施方案中，所述晶体形式具有上述所确定的XRPD峰中的三个或更多个。在仍进一步的实施方案中，所述晶体形式具有上述所确定的XRPD峰中的四个或更多个。

在一个实施方案中，（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的基本上纯的晶体形式III具有红外光谱图，该红外光谱图可以包括选自由在1677.0、1600.0、1557.5、1498.3、1462.6、1403.0、1318.4、1272.5、1254.1、1170.0、1138.7、1101.6、1060.2、1016.4、966.7、932.7、902.4、855.5、801.5、785.8、694.0、677.9、665.4、631.7、532.7和411.6cm^-1处的那些光谱线位置组成的组的至少一个光谱线位置。

在另一个实施方案中，（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的基本上纯的晶体形式IV具有特征X射线粉末衍射（XRPD）图谱，该特征X射线粉末衍射（XRPD）图谱可以包括选自由在约3.74、4.15、7.5、8.33、9.61、11.16、11.61、12.49、13.29、13.64、14.41、15.43、15.74、16.90、17.71、18.25、18.74、19.30、20.43、21.78、23.20、24.26、24.78、25.11、26.03、26.86、27.25、28.00、29.05、30.07、30.91和32.05+/-0.2处的那些2θ位置组成的组的至少一个2θ位置。

在一个优选的实施方案中，（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的基本上纯的晶体形式IV具有特征X射线粉末衍射（XRPD）图谱，该特征X射线粉末衍射（XRPD）图谱可以包括选自由在约4.15、7.5、8.33、9.61、11.16、12.49、13.29、13.64、14.41、16.90、18.74、24.78和25.11+/-0.2处的那些2θ位置组成的组的至少一个2θ位置。在其它优选的实施方案中，基本上纯的晶体形式IV具有上述所确定的XRPD峰中的两个或更多个。在进一步的实施方案中，所述晶体形式具有上述所确定的XRPD峰中的三个或更多个。在仍进一步的实施方案中，所述晶体形式具有上述所确定的XRPD峰中的四个或更多个。

在一个实施方案中，（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的基本上纯的晶体形式IV具有红外光谱图，该红外光谱图可以包括选自由在1671.0、1601.0、1557.5、1503.3、1462.7、1404.1、1319.8、1274.4、1254.9、1210.2、1139.1、1102.1、1062.2、967.4、933.5、902.8、845.0、801.4、782.9、693.8、677.7、663.6和630.2cm^-1处的那些光谱线位置组成的组的至少一个光谱线位置。

在另一个实施方案中，（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的基本上纯的晶体形式V具有特征X射线粉末衍射（XRPD）图谱，该特征X射线粉末衍射（XRPD）图谱可以包括选自由在约4.17、5.83、6.28、7.96、8.35、11.35、11.66、12.57、13.06、13.34、14.11、14.34、14.52、14.89、15.09、15.95、16.74、16.98、17.21、17.49、17.91、18.82、18.9、20.36、21.1、21.47、21.79、22.27、22.88、23.86、25.3、25.95、26.2、26.74、27.04、27.44、28.43、28.98、29.41、30.13、30.73、30.98、31.78、32.36、33.61、33.9、34.35和34.62+/-0.2处的那些2θ位置组成的组的至少一个2θ位置。

在一个优选的实施方案中，（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的基本上纯的晶体形式V具有特征X射线粉末衍射（XRPD）图谱，该特征X射线粉末衍射（XRPD）图谱可以包括选自由在约4.17、5.83、6.28、7.96、8.35、11.35、11.66、12.57、14.34、14.89、15.95、16.74、17.49、18.9、21.1、23.86、25.3、27.04、27.44和30.13+/-0.2处的那些2θ位置组成的组的至少一个2θ位置。在其它优选的实施方案中，基本上纯的晶体形式V具有上述所确定的XRPD峰中的两个或更多个。在进一步的实施方案中，所述晶体形式具有上述所确定的XRPD峰中的三个或更多个。在仍进一步的实施方案中，所述晶体形式具有上述所确定的XRPD峰中的四个或更多个。

在一个实施方案中，（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的基本上纯的晶体形式V具有红外光谱图，该红外光谱图可以包括选自由在1723.8、1676.0、1599.0、1557.5、1499.4、1462.2、1402.4、1318.0、1272.4、1253.7、1169.9、1138.0、1102.7、1061.4、967.2、932.8、902.0、857.4、801.2、785.9、693.9、677.2、665.1、631.8和533.4cm^-1处的那些光谱线位置组成的组的至少一个光谱线位置。

在另一个实施方案中，（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的基本上纯的晶体形式VI具有特征X射线粉末衍射（XRPD）图谱，该特征X射线粉末衍射（XRPD）图谱可以包括选自由在约10.1、12.1、13.3、14.5、15.0、16.0、16.6、17.0、17.4、18.8、19.2、19.7、21.1、22.3、23.9、24.2、24.8、25.7、26.7、27.6、28.6、28.9、29.3、29.7、30.0、30.5、30.8、31.3、33.3、33.7、34.3、35.0、35.5、36.5、36.7、37.4和39.5+/-0.2处的那些2θ位置组成的组的至少一个2θ位置。在其它优选的实施方案中，基本上纯的晶体形式VI具有上述所确定的XRPD峰中的两个或更多个。在进一步的实施方案中，所述晶体形式具有上述所确定的XRPD峰中的三个或更多个。

在一个优选的实施方案中，（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的基本上纯的晶体形式VI具有特征X射线粉末衍射（XRPD）图谱，该特征X射线粉末衍射（XRPD）图谱可以包括选自由在约10.1、14.5、16.0、21.1、24.8和25.7+/-0.2处的那些2θ位置组成的组的至少一个2θ位置。在进一步优选的实施方案中，（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的基本上纯的晶体形式VI具有选自由以下组成的组的特征X射线粉末衍射（XRPD）图谱：（F1）在约10.1、14.5、16.0、21.1、24.8和25.7+/-0.2处的2θ位置；（F2）在约14.5、16.0、21.1、24.8和25.7+/-0.2处的2θ位置；（F3）在约21.1、24.8和25.7+/-0.2处的2θ位置；以及（F4）在约10.1+/-0.2处的2θ位置。

在一个实施方案中，（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的基本上纯的晶体形式VI具有红外光谱图，该红外光谱图可以包括选自由在1607、1555、1468、1400、1361、1316、1280、1218、1165、1102、1014、976、938、760和698cm^-1处的那些光谱线位置组成的组的至少一个光谱线位置。

在其它优选的实施方案中，所述晶体形式具有在本文所公开的实施方案的任一个中所确定的XRPD峰中的两个或更多个。在进一步的实施方案中，所述晶体形式具有在本文所公开的实施方案的任一个中所确定的XRPD峰中的三个或更多个。在仍进一步的实施方案中，所述晶体形式具有在本文所公开的实施方案的任一个中所确定的XRPD峰中的四个或更多个。

在另一个实施方案中，（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的基本上纯的晶体形式的特征在于下列性质中的至少一个：X射线粉末衍射图谱，其基本上类似于在选自由图1、图4、图7、图10、图13和图16组成的组的图中所呈现的X射线粉末衍射图谱；差示扫描量热法热分析图，其基本上类似于在选自由图3、图6、图9、图12、图15、图18a、图18b和图18c组成的组的图中所呈现的差示扫描量热法热分析图；或红外光谱，其基本上类似于在选自由图17a、图17b、图17c和图17d组成的组的图中所呈现的红外光谱。

在一个优选的实施方案中，（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的基本上纯的晶体形式的特征在于下列性质中的至少一个：差示扫描量热法热分析图，其显示在约102℃的大的吸热作用且具有在约87℃的起始温度；或红外光谱，其具有在1607、1555、1468、1400、1361、1316、1280、1218、1165、1102、1014、976、938、760和698cm^-1处的特征红外光谱峰位置。在一个优选的实施方案中，基本上纯的晶体形式表征为具有含有在1607、1555、1468、1400、1361、1316、1280、1218、1165、1102、1014、976、938、760和698cm^-1处的特征红外光谱峰位置中的至少两个的红外光谱。在另一个优选的实施方案中，基本上纯的晶体形式表征为具有含有特征红外光谱峰位置中的至少三个的红外光谱。在又另一个优选的实施方案中，基本上纯的晶体形式表征为具有含有特征红外光谱峰位置中的至少四个的红外光谱。

在一个特别优选的实施方案中，本主题涵盖基本上纯的晶体形式VI，其中（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式VI具有在约21.1、24.8和25.7+/-0.2处的特征X射线粉末衍射（XRPD）2θ位置。在另一个优选的实施方案中，本主题涵盖基本上纯的晶体形式VI，其中（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式VI具有在约14.5、16.0、21.1、24.8和25.7+/-0.2处的特征X射线粉末衍射（XRPD）2θ位置。在进一步优选的实施方案中，本主题涵盖基本上纯的晶体形式VI，其中（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式VI具有在约10.1、14.5、16.0、21.1、24.8和25.7+/-0.2处的特征X射线粉末衍射（XRPD）2θ位置。在一个进一步优选的实施方案中，本主题涵盖基本上纯的晶体形式VI，其中（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式VI具有在约10.1+/-0.2处的特征X射线粉末衍射（XRPD）2θ位置。

在一个特别优选的实施方案中，本主题涵盖基本上纯的晶体形式VI，其中（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式VI的特征在于下列性质中的至少一个：X射线粉末衍射图谱，其基本上类似于在图16中所呈现的X射线粉末衍射图谱；差示扫描量热法热分析图，其基本上类似于在图18a、图18b或图18c中所呈现的差示扫描量热法热分析图；或红外光谱，其基本上类似于在图17a、图17b或图17c中所呈现的红外光谱。

在一个优选的实施方案中，本主题涵盖基本上纯的晶体形式VI，其中（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式VI的特征在于差示扫描量热法热分析图，其显示由于熔化而在约102℃到108℃的范围内的温度下的大的吸热作用。在一个特别优选的实施方案中，本主题涵盖基本上纯的晶体形式VI，其中（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式VI的特征在于差示扫描量热法热分析图，其显示由于熔化而在约102℃的大的吸热作用且其中起始温度在约87℃。

在一个特别优选的实施方案中，本主题涵盖基本上纯的晶体形式VI，其中（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式VI具有在1607、1555、1468、1400、1361、1316、1280、1218、1165、1102、1014、976、938、760和698cm^-1处的特征傅里叶变换红外光谱峰位置。

另外，本主题涵盖基本上无（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的降解产物的（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的基本上纯的晶体形式。在这方面，本主题进一步涵盖相对于化合物的其他形式或任何降解产物，具有不少于97%的纯度的（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的基本上纯的晶体形式I、II、III、IV、V或VI。

物理特性

指定为形式I、II、III、IV、V和VI的（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的六种晶体形式可以通过检验它们各自的特征X射线衍射（XRPD）图谱（分别见图1、图4、图7、图10、图13和图16）、特征IR光谱（分别见图2、图5、图8、图11、图14和图17a-c）或差示扫描量热法（DSC）热分析图（分别见图3、图6、图9、图12、图15和图18a-c）来容易地相互区分。形式VI也可以通过其物理结构和原子键取向（见图19）以及通过沿着a、b和c晶轴的形式VI的堆积图（见图20、图21、图22和图23）来表征。

形式I

（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式I部分地通过其特征XRPD图谱来确定。形式I的XRPD图在具有石墨次级单色器和闪烁检测器的D5000Siemens X射线衍射仪上测量。阳极是铜（波长CuKα：

V=50kV，I=20mA）且环境温度保持在21℃。

观察到形式I特有的特征XRPD图谱，如图1所显示的。对此具体的图谱的所观察到的特征2θ位置和相应的强度在下面概括在表1中。

表1

形式I的特征XRPD 2θ位置和强度

对于形式I的此具体的XRPD图谱的所观察到的最相关的2θ位置和相应的强度在下面概括在表2中。

表2

形式I的最相关的XRPD 2θ位置和强度

独特地表征形式I的一组XRPD峰具有在约4.11、8.22、9.39、11.29、12.41、13.62、16.74、17.57、18.79、23.82和25.2+/-0.2处的2θ位置。

晶体形式I的完整的红外（IR）光谱在图2中显示并表征为如下面表3中所概括的。除非另有说明，本文所得到和所论述的所有IR光谱分析在Bomem BM-100分光光度计上产生。

表3

形式I的红外光谱

使用DSC分析进一步观察到形式I具有特征吸热峰，如图3所显示的。除非另有说明，本文所得到的所有DSC分析在Mettler-Toledo DSC-20仪器上测量。将样品（每个约1mg）装入具有小孔的铝盘内、准确称重、在氮气吹扫下以10°/min的扫描速率在40-180℃的温度范围内加热。该设备用（99.9%纯的）铟来校准。

形式II

（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式II同样部分地通过其特征XRPD图谱来确定。形式II的XRPD图谱在具有石墨次级单色器和闪烁检测器的D5000 Siemens X射线衍射仪上测量。阳极是铜（波长CuKα：

V=50kV，I=20mA）且环境温度保持在21℃。

观察到形式II特有的特征XRPD图谱，如图4所显示的，对此具体的图谱的所观察到的特征2θ位置和相应的强度在下面概括在表4中。

表4

形式II的特征XRPD 2θ位置和强度

对于形式II的此具体的XRPD图谱所观察到的最相关的2θ位置和相应的强度在下面概括在表5中。

表5

形式II的最相关的XRPD 2θ位置和强度

独特地表征形式II的一组XRPD峰具有在约6.35、7.98、8.37、11.4、11.7、12.6、13.15、14.42、14.98、16.77、17.56、18.86、21.08、23.84、25.32、26.83和27.35+/-0.2处的2θ位置。

晶体形式II的完整的红外光谱在图5中显示并表征为如下面表6中所概括的。

表6

形式II的红外光谱

使用DSC分析进一步观察到形式II具有特征吸热峰，如图6所显示的。

形式III

（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式III部分地通过其特征XRPD图谱来确定。形式III的XRPD图谱在室温下使用配备有θ/2θ测角器、在50kV和40mA（CuKα射线，

）下工作的Cu管、发散狭缝=1/4°、索勒（soller）狭缝=0.04rad、反散射狭缝=1/4°、接收狭缝=0.10mm和二次曲线（secondary curved）石墨单色器的Philips X’Pert衍射仪来测量。使用步进扫描技术在步长=0.02°和每步时间=20s的情况下来采集在2-35°的2θ范围内的数据。

观察到形式III特有的特征XRPD图谱，如图7所显示的。对此具体的图谱的所观察到的特征2θ位置和相应的强度在下面概括在表7中。

表7

形式III的特征XRPD 2θ位置和强度

对于形式III的此具体的XRPD图谱所观察到的最相关的2θ位置和相应的强度在下面概括在表8中。

表8

形式III的最相关的XRPD 2θ位置和强度

独特地表征形式III的一组XRPD峰具有在约4.08、5.73、6.22、7.77、8.15、8.80、11.25、11.47、12.44、13.09、15.57、17.63、18.66、20.85、26.65和27.12+/-0.2处的2θ位置。

晶体形式III的完整的红外光谱在图8中显示并表征为如下面表9中所概括的。

表9形式III的红外光谱

使用DSC分析进一步观察到形式III具有在约99+/-5℃处观察到的特征吸热峰起点，如图9所显示的。

形式IV

（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式IV同样部分地通过其特征XRPD图谱来确定。形式IV的XRPD图谱在室温下使用配备有θ/2θ测角器、在50kV和40mA（CuKα射线，

）下工作的Cu管、发散狭缝=1/4°、索勒狭缝=0.04rad、反散射狭缝=1/4°、接收狭缝=0.10mm和二次曲线石墨单色器的Philips X’Pert衍射仪来测量。使用步进扫描技术在步长=0.02°和每步时间=20s的情况下来采集在2-35°的2θ范围内的数据。

观察到形式IV特有的特征XRPD图谱，如图10所显示的。对此具体的图谱的所观察到的特征2θ位置和相应的强度在下面概括在表10中。

表10

形式IV的特征XRPD 2θ位置和强度

对于形式IV的此具体的XRPD图谱所观察到的最相关的2θ位置和相应的强度在下面概括在表11中。

表11

形式IV的最相关的XRPD 2θ位置和强度

独特地表征形式IV的一组XRPD峰具有在约4.15、7.5、8.33、9.61、11.16、12.49、13.29、13.64、14.41、16.90、18.74、24.78.和25.11+/-0.2处的2θ位置。

晶体形式IV的完整的红外光谱在图11中显示并表征为如下面表12中所概括的。

表12

形式IV的红外光谱

使用DSC分析进一步观察到形式IV具有在约121+/-5℃处观察到的特征吸热峰起点，如图12所显示的。

形式V

（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式V同样部分地通过其特征XRPD图谱来确定。形式V的XRPD图谱在室温下使用配备有θ/2θ测角器、在50kV和40mA（CuKα射线，

）下工作的Cu管、发散狭缝=1/4°、索勒狭缝=0.04rad、反散射狭缝=1/4°、接收狭缝=0.10mm和二次曲线石墨单色器的Philips X’Pert衍射仪来测量。使用步进扫描技术在步长=0.02°和每步时间=20s的情况下来采集在2-35°的2θ范围内的数据。

观察到形式V特有的特征XRPD图谱，如图13所显示的。对此具体的图谱的所观察到的特征2θ位置和相应的强度在下面概括在表13中。

表13

形式V的特征XRPD 2θ位置和强度

对于形式V的此具体的XRPD图谱所观察到的最相关的2θ位置和相应的强度在下面概括在表14中。

表14

形式V的最相关的XRPD 2θ位置和强度

独特地表征形式V的一组XRPD峰具有在约4.17、5.83、6.28、7.96、8.35、11.35、11.66、12.57、14.34、14.89、15.95、16.74、17.49、18.9、21.1、23.86、25.3、27.04、27.44和30.13+/-0.2处的2θ位置。

晶体形式V的完整的红外光谱在图14中显示并表征为如下面表15中所概括的。

表15

形式V的红外光谱

使用DSC分析进一步观察到形式V具有在约108+/-5℃处观察到的特征吸热峰起点，如图15所显示的。

形式VI

（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式VI同样部分地通过其特征XRPD图谱来确定。分析形式VI的最佳XRPD方法可以通常使用下面示出的t方法（1）伴随旋转毛细管（Inel）或使用下面示出的方法（2）旋转平面样品（flat sample）（Shimadzu）。使用下面的方法（1）得到图16。

（1）形式VI的XRPD图谱使用配备有带有120°的2θ量程的弯曲安置感光（Curved Position Sensitive，CPS）检测器的Inel XRG-3000衍射仪来测量。使用Cu-Kα射线来采集实时数据。管压和电流强度分别设置为40kV和30mA。单色器狭缝设置为5mm×160μm。从2.5-40°2θ显示图谱。通过将样品填充到薄壁玻璃毛细管中来制备样品用于分析。将每根毛细管安装到测角器头上，该测角器头在数据采集期间被动力化以准许旋转毛细管。分析样品300秒。使用硅参考标准来进行仪器校准。

（2）可选地，使用采用Cu Kα射线的Shimadzu XRD-6000 X射线粉末衍射仪来进行X射线粉末衍射（XRPD）分析。该仪器配备有长细焦X射线管。管压和电流强度分别设置为40kV和40mA。发散狭缝和散射狭缝设置为1°且接收狭缝设置为0.15mm。通过NaI闪烁检测器检测衍射射线。使用以1°/min（0.4秒/0.02°步长）从2.5°2θ到40°2θ的θ-2θ连续扫描。以25rpm的速率旋转样品。分析硅标准品以检验仪器校正。使用XRD-6100/7000v.5.0采集和分析数据。通过将样品放入具有硅孔（silicon well）的铝固定器中来制备样品用于分析。

使用上述方法（1）观察到形式VI特有的特征XRPD图谱，如图16所显示的。对此具体的图谱的所观察到的特征2θ位置和相应的强度在下面概括在表16中。

表16

形式VI的特征XRPD 2θ位置和强度

对于形式VI的此具体的XRPD图谱所观察到的最相关的2θ位置和相应的强度在下面概括在表17中。

表17

形式VI的最相关的XRPD 2θ位置和强度

独特地表征形式VI的第一组XRPD峰具有在约21.1、24.8和25.7+/-0.2处的2θ位置。独特地表征形式VI的第二组XRPD峰具有在约14.5、16.0、21.1、24.8和25.7+/-0.2处的2θ位置。独特地表征形式VI的第三组XRPD峰具有在约10.1、14.5、16.0、21.1、24.8和25.7+/-0.2处的2θ位置。独特地表征形式VI的第四组XRPD峰具有在约10.1+/-0.2处的2θ位置。

在配备有Ever-Glo中/远IR源、扩展量程溴化钾（KBr）分光镜和氘化硫酸三甘肽（DTGS）检测器的Magna-IR傅里叶变换红外（FT-IR）分光光度计（Thermo Nicolet）上获得红外光谱。漫反射配件（Collector^TM，ThermoSpectra-Tech）用于采样。每个光谱表示在2cm^-1的光谱分辨率下采集的256次共同加合扫描（co-added scan）。样品制备包括将样品放入13mm直径的杯中并用毛玻璃载片将物质弄平。原位用校准镜（alignment mirror）获得背景数据集。通过取这两个数据集对彼此的比率来获得Log 1/R（R=反射率）光谱。使用聚苯乙烯来进行波长校正。

晶体形式VI的红外光谱在图17a-c中显示并表征为如下面表18中所概括的。

表18

形式VI的红外光谱

使用DSC分析进一步观察到形式VI具有在从约102℃到约108+/-5℃范围内的温度处观察到的特征吸热峰起点，如图18a-c所显示的。

也如下对形式VI进行高温热台（hot stage）显微镜分析。将形式VI样品夹在玻璃盖片中间并放在高温热台上。以可控速率加热样品并用带有正交偏振光的显微镜目视观察样品。记录样品的视觉变化。形式VI的熔化温度是100-103℃且在154℃没有发现进一步的变化。

使用安装在Leica DMLP显微镜上的Linkam高温热台（型号FTIR 600）进行高温热台显微镜方法（HSM）。使用正交偏振光观察样品。使用带有SPOT Software v.4.5.9的SPOT Insight^TM彩色数码相机来捕获图像。使用USP熔点标准品来校准高温热台。

形式VI的结构测定

提供了用于测定形式VI的结构的晶体数据和数据采集参数（表19）、计算的位置参数和其估计的标准偏差（表20）、计算的各相异性温度因子系数（表21）、计算的键矩（表22）、计算的键角（表23）、计算的扭转角（表24）和计算的氢键距离和角度（表25）。

数据采集

从1：1乙醇-水浆料中离析出C₂₀H₁₆ClF₂N₅O₂·H₂O的无色针状结晶并通过单晶X射线衍射来测定结构。将具有大约0.45x0.13x0.13mm的尺寸的针状结晶以随机取向安置在玻璃纤维上。使用在配备有石墨晶体、入射光线单色器的Nonius KappaCCD上的Mo Kα射线

进行初步检查和数据采集。

使用在3<θ<25°范围内的6937次反射的设定角（setting angle），从最小二乘法精化得到用于数据采集的晶胞常数。来自DENZO/SCALEPACK（Z.Otwinowski和W.Minor,Methods Enzymol.，276，307，1997，其内容据此通过引用以其整体并入）的精化的马赛克性（mosaicity）是1.24°，表示差的结晶性质。空间群通过程序XPREP（在版本6.12的SHELXTL中的XPREP，Bruker AXS Inc.,Madison.Wisconsin，USA，2002，该程序的内容和该程序的用户手册据此通过引用以其整体并入）来测定。从系统的存在h00h=2n、0k0k=2n、00l l=2n以及从随后的最小二乘法精化，确定空间群是P2₁2₁2₁（第19号）。

在150K的温度下采集数据。采集数据至最大值2θ50.1°。

数据简化

采集总计6937次反射，其中3516次是唯一的。使用DENZO-SMN（Z.Otwinowski和W.Minor,Methods Enzymol.,276，307，1997）来积分帧（frame）。

将Lorentz和极化校正应用到数据。对于Mo Kα射线，线性吸收系数是2.3/cm。应用使用SCALEPACK（Z.Otwinowski和W.Minor,MethodsEnzymol.，276，307，1997）的经验吸收校正。透射系数在从0.934到0.970的范围变化。平均等价反射的强度。对于平均的一致性因子（agreement factor）是基于强度的14.2%。

结构解析和精化

使用SIR2004（M.C.Burla、R.Caliandro、M.Camalli、B.Carrozzini、G.L.Cascarano、L.De Caro、C.Giacovazzo、G.Polidori和R.Spagna.，J.Appl.Cryst.，38，381，2005，其内容据此通过引用以其整体并入）通过直接的方法来解析结构。在随后的差分（difference）傅里叶综合法中定位剩余的原子。将氢原子包括在精化中但将它们限于依附在其所结合到的原子上。通过对以下函数求极小值在全矩阵最小二乘法中对结构进行精化：

∑w(|F_o|²-|F_c|²)²

权数（weight）w定义为1/[σ²（F_o ²）+1.9322P]，其中P=（F₀ ²+2F_c ²）/3。

散射因子从“晶体学的国际表”（“International Tables forCrystallography”，第C卷，Kluwer Academic Publishers,Utrecht,TheNetherlands，1992，表4.2.6.8和6.1.1.4，其内容据此通过引用以其整体并入）获得。用于精化的3516次反射中，仅有具有F₀ ²>2σ（F₀ ²）的2654次反射用于计算R1。精化的最终循环包括293个可变参数并用以下公式的未加权的和加权的一致性因子收敛（最大的参数变化<0.01倍的其所估计的标准偏差）：

R＝∑|F_o-F_c|/∑F_o＝0.069

$R_w=\sqrt{\left(\mathrm{\&Sigma;w}{({F_o}^2-{F_c}^2)}^2\right)/\mathrm{\&Sigma;w}{\left({F_o}^2\right)}^2)}=0.102$

单位权数的观测的标准偏差是1.09。最终差分傅里叶法中的最高峰具有0.26e/A³的高度。最小的负峰具有-0.30e/A³的高度。用于测定绝对结构的因子（H.D.Flack，Acta Cryst.，A39，876，1983，其内容据此通过引用以其整体并入）精化为0.02。

使用SHELX-97（G.M.Sheldrick，SHELXL97.A Program for CrystalStructure Refinement（用于晶体结构精化的程序）.Univ.of Gottingen，Germany，1997，该程序的内容和该程序的用户手册据此通过引用以其整体并入）在LINUX PC上进行精化。使用程序ORTEP（C.K.Johnson，ORTEPII，Report ORNL-5138，Oak Ridge National Laboratory，Tennessee，USA，1976，该报告、程序的内容和该程序的用户手册据此通过引用以其整体并入）和Mercury（Mercury 1.4.1，Cambridge Crystallographic Diffraction Center，Cambridge，2005，该程序的内容和该程序的用户手册据此通过引用以其整体并入）来完成结晶图。

斜方晶胞参数和计算的体积是：

α＝β=γ=90°，

对于Z=4和分子量=449.85g/mol，计算的密度是1.47g/cm³。所得到的结构的性质是合理的，如由6.9%的R值所指示的。通常，在2%到6%范围内的R值是针对最可靠的确定的结构来讲的（J.Glusker，K.Trueblood，Crystal Structure Analysis(晶体结构分析)：A Primer，第2次编辑；Oxford University press：New York,1985；第87页，整本书的内容据此通过引用以其整体并入）。

结构图和堆积图

形式VI的ORTEP图在图19中显示。在图19中显示的不对称单元包括一分子的形式VI和一个水分子。

沿着a、b和c晶轴观看的堆积图分别在图20、图21和图22中显示。在相邻的形式VI和水分子之间的氢键合产生三维网络。水分子存在于与a晶轴平行的通道中（图23）。使用Mercury建模软件来作出堆积图。氢键表示为虚线。

表19

形式VI的晶体数据和数据采集参数

加权

1/[σ²(F₀ ²)+1.9322P]其中

P=(F₀ ²+2F_c ²)/3

采集的数据                                6937

唯一的数据                                3516

R_int                                      0.142

表19（续）

^a Otwinowski Z.&Minor,W.Methods Enzymol.1997，276，307。

^b Flack，H.D.Acta Cryst.,Sect.A，1983，A39，876。

上述文献的每一个的内容据此通过引用以其整体并入。

表20

形式VI的位置参数和其估计的标准偏差

表20（续）

加星号的原子被各向同性地精化

U_eq＝(1/3)∑_i∑_jU_ija._ia_ja_i.a_j

表21

形式VI的各向异性温度因子系数-U。

表21（续）

各向异性温度因子的形式是：

exp[-2πh²a^*2U(1,1)+k²b^*2U(2,2)+l²c^*2U(3,3)+2hka^*b^*U(1,2)+2hla^*c^*U(1,3)+2klb^*c^*U(2,3)]，其中a^*、b^*和c^*是晶格常数倒数。

表22

对于形式VI的以

表示的键矩的表。

表22（续）

括号内的数是最低有效数字内的估计的标准偏差。

表23

形式VI的以度表示的键角的表。

表23（续）

括号内的数是最低有效数字内的估计的标准偏差。

表24

形式VI的以度表示的扭转角的表。

表24（续）

表25

形式VI的氢键距离和角度的表。

药物组合物

在另一个优选的实施方案中，本主题涉及包括抗微生物上或抗真菌上有效量的（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的纯的晶体多晶型（crystalline polymorph）I、II、III、IV、V或VI中的任一种或其药学上可接受的盐或衍生物以及药学上可接受的载体的药物组合物。在这方面，晶体形式III、形式IV或形式VI是特别优选的。在这方面，形式VI是最优选的。本主题也涵盖包括本文所描述的晶体形式中的一种或多种的组合物。在一个特别优选的实施方案中，这些药物组合物包括具有按重量计至少85%的纯度或按重量计不超过15%的该化合物的其他形式和任何残留溶剂的纯的晶体形式I、II、III、IV、V或VI中的任一种。在一个更优选的实施方案中，这些药物组合物包括具有按重量计至少90%的纯度且最优选按重量计至少95%的纯度的纯的晶体形式I、II、III、IV、V或VI中的任一种。在另一个优选的实施方案中，这些药物组合物包括具有以%重量基准计在约85%到99.99%纯度范围内的纯度的纯的晶体形式I、II、III、IV、V或VI中的任一种。更优选地，所述组合物包括具有以%重量基准计在约90%到99.99%纯度范围内的纯度的晶体形式。进一步更优选地，晶体形式具有以%重量基准计在约93%到99.99%纯度范围内的纯度。仍更优选地，所述组合物包括具有以%重量基准计在约95%到99.99%纯度范围内的纯度的晶体形式。甚至还更优选地，所述组合物包括具有以%重量基准计在约97%到99.99%纯度范围内的纯度的晶体形式。这些实施方案中，包括形式VI的组合物是尤其优选的。

如在这方面所使用的短语“药学上可接受的载体”指以有效改善所述组合物的稳定性、效力或其他方面的量存在于本文所描述的组合物之一中的任何非活性成分。这样的药学上可接受的载体的非限制性例子包括稀释剂、赋形剂、悬浮剂、润滑剂、佐剂、媒介物、输送系统、乳化剂、崩解剂、吸收剂、吸附剂、防腐剂、表面活性剂、着色剂、食用香料、润肤剂、缓冲剂、pH调节剂、稠化剂、软水剂、湿润剂、香料、稳定剂、调节剂、螯合剂、增甜剂、推进剂、抗结块剂、增粘剂、增溶剂、增塑剂、增强穿透剂、助流剂、成膜剂、填料、涂层剂、粘合剂、抗氧化剂、硬化剂、润湿剂或这些组分的任意混合物。

用于本文的载体可以进一步包括一种或多种相容的固态或液态填料、稀释剂或适于人或动物施用的包封材料。

如本文使用的，生物相容的载体是不会在普通使用者环境内引起基本上降低药物组合物的功效的任何相互作用的组分。潜在的药物载体必须具有足够低的毒性以使它们适于施用至治疗的受治疗者。

可以用作本文的载体的物质的一些非限制性例子包括糖、淀粉、纤维素和其衍生物、粉状黄蓍胶、麦芽、明胶、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、硫酸钙、植物油、多元醇、褐藻酸、无热原的水、等渗盐水、磷酸盐缓冲液、可可脂（栓剂基质）、乳化剂以及用于其他药物制剂的其他无毒的药学上可相容的物质。润湿剂和润滑剂（例如十二烷基硫酸钠）、以及着色剂、调味剂、赋形剂、压片剂、稳定剂、抗氧化剂和防腐剂也可以存在。

任何无毒的、惰性的和有效的载体可以用于配制本文所涵盖的组合物。在这方面的合适的药学上可接受的载体、赋形剂和稀释剂对本领域技术人员来说是熟知的，例如描述在以下中的那些载体、赋形剂和稀释剂：The MerckIndex（默克索引），第十三版，Budavari等编辑，Merck & Co.,Inc.,Rahway,N.J.（2001）；CTFA（Cosmetic，Toiletry，and Fragrance Association）International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook（国际化妆品成分字 典和手册），第十版（2004）；以及“Inactive Ingredient Guide（无活性成分指南）”，美国食品与药品管理局（FDA）药物评价与研究中心（CDER）管理办公室，http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/iig/index.cfm，上述中的全部的内容据此通过引用以其整体并入。用于本组合物的优选的药学上可接受的赋形剂、载体和稀释剂的例子包括蒸馏水、生理盐水、林格溶液、葡萄糖溶液、Hank's溶液和DMSO。

这些另外的无活性的组分以及有效的制剂和施用步骤在本领域中是熟知的并描述在标准教科书中，例如Goodman and Gillman's:The Pharmacological Bases of Therapeutics（治疗的药理学基础），第8版，Gilman等编辑，Pergamon Press（1990）和Remington's Pharmaceutical Sciences（雷 明顿的药物学），第18版，Mack Publishing Co.,Easton,Pa.（1990），该两者都通过引用以其整体并入本文。

载体可以构成本文所呈现的药物组合物的总共按重量计从约0.1%到约99.99999%。

本文优选的组合物可以是以口服或局部组合物的形式。本文所涵盖的口服组合物可以呈片剂、胶囊、软凝胶、硬凝胶、溶液、悬浮剂、粉剂、可分散颗粒剂、扁囊剂、其组合或本领域通常已知的任何其他口服药物剂型。

固体载体可以是一种或多种物质，所述物质也可以用作稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂或片剂崩解剂；其也可以是包封材料。在粉剂中，载体可以是与活性化合物掺和的细碎的固体。在片剂中，活性化合物可以与具有必需的粘合性的载体以合适的比例混合并被压成所期望的大小和形状。合适的固体载体的非限制性例子包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、其他纤维素衍生物、低熔点蜡、可可脂及类似物。

同样地，本文所涵盖的局部组合物可以呈凝胶、乳膏、洗剂、悬浮剂、乳剂、气雾剂、软膏剂、泡沫、摩丝、洗发剂、指甲油、指甲用产品、阴道用产品、其组合或本领域通常已知的任何其他局部药物剂型。包括液体和香膏的本领域技术人员已知的其他药物的和化妆用的治疗组合物被另外涵盖落入本主题的范围内。进一步地，本主题涵盖将这些组合物中的任一种与涂药器一起应用。在这方面有用的涂药器的非限制性例子包括纱布、衬垫及其组合。另外，本主题进一步涵盖：可以以小于5g局部组合物的包装作为使用单元来提供这些局部组合物中的任一种。

可以选择诸如水包油或油包水系统的乳剂以及用于局部制剂的基质（媒介物或载体）来提供活性成分的效力和/或避免由所述基质的成分或由所述活性成分引起的过敏性和刺激性反应（例如接触性皮炎）。

在严重的病例中，封闭治疗（occlusive therapy）在此可能是有用的。用无孔的封闭敷裹来覆盖受治疗的区域可以增加本文所述的化合物和组合物的吸收和效力。通常，因为在封闭治疗中乳膏或软膏剂通常比洗剂刺激小，所以在乳膏或软膏剂上应用聚乙烯膜（塑料家用包装材料）过夜。塑料带可以用药物浸渍并特别便于治疗孤立的或顽抗性的损伤；儿童和（常常较少）成人在大区域上的延长的封闭治疗后可能经历垂体的和肾上腺的抑制。

可以用于本组合物的合适的胶凝剂包括但不限于含水胶凝剂，例如中性聚合物、阴离子聚合物和阳离子聚合物及其混合物。可以用于即时组合物的示例性的聚合物包括羧基乙烯基聚合物，例如羧聚乙烯。优选的胶凝剂是例如可从Noveon Inc.,Cleveland,OH得到的商标的聚合物。

聚合物是高分子量的、交联的、基于丙烯酸的聚合物。

均聚物是与烯丙基蔗糖或烯丙基季戊四醇交联的丙烯酸的聚合物。

共聚物是通过长链（C10-C30）烷基丙烯酸酯改性的并与烯丙基季戊四醇交联的丙烯酸的聚合物。

其他合适的胶凝剂包括纤维素聚合物，例如阿拉伯树胶、黄蓍树胶、刺槐豆胶、瓜尔胶、黄原胶、纤维素胶、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。

治疗方法

在另一个优选的实施方案中，本主题涉及治疗和/或预防哺乳动物中的微生物的或真菌的感染或病症的方法，所述方法包括向需要其的哺乳动物施用有效量的（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式I、II、III、IV、V或VI中的任一种或其药学上可接受的盐或衍生物。在一个特别优选的实施方案中，这些方法包括使用纯的晶体形式I、II、III、IV、V或VI中的任一种，所述纯的晶体形式I、II、III、IV、V或VI中的任一种具有按重量计至少85%的纯度或具有按重量计不超过15%的该化合物的其他形式和任何残留溶剂，且按重量计至少90%的纯度是最优选的。在一个特别优选的实施方案中，本晶体形式I、II、III、IV、V或VI可以用于治疗和/或预防哺乳动物中的恰加斯病的方法，所述方法包括向需要其的哺乳动物施用有效量的（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的基本上纯的晶体形式或其药学上可接受的盐或衍生物。在这方面，晶体形式III、形式IV或形式VI在这些方法的任一个中是特别优选的。在这方面，形式VI是最优选的。本主题也涵盖将所述晶体形式中的一种或多种结合用于本文所述的治疗方法中。

在另一个优选的实施方案中，本治疗方法引起患者病况的改善、症状的减轻、患者外表的改善或其组合。在另一个优选的实施方案中，本治疗方法包括使用（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式I、II、III、IV、V或VI中的任一种或其药学上可接受的盐或衍生物来制备用于治疗和/或预防需要本治疗方法的哺乳动物中的微生物的或真菌的感染或病症或用于治疗和/或预防需要本治疗方法的哺乳动物中的恰加斯病的药物。

在优选的实施方案中，施用本组合物能够减少施用本组合物的哺乳动物中或哺乳动物上的微生物、优选地病原微生物的数量。可以受到本组合物作用的微生物选自由真菌、霉菌及其组合组成的组。本组合物进一步能够治疗寄生虫克鲁斯氏锥虫的感染。

优选地，这样的真菌的非限制性例子是选自由卵状糠疹癣菌（P.ovale）、P.oviculare、糠秕孢子菌（M.furfur）、新型隐球菌（C.neoformans）、多育赛多孢子菌（S.prolificans）、申克孢子丝菌（S.shenkii）、絮状麦皮癣菌、犬小孢子菌、念珠菌属菌种（Candida sp.）、毛癣菌属菌种（Trichophyton sp.）及其组合组成的组的那些真菌。

优选地，这样的念珠菌属菌种的非限制性例子是选自由白色念珠菌（C.albicans）、克鲁氏念珠菌（C.krusei）、光滑念珠菌（C，glabrata）、吉利蒙念珠菌（C.guillermondii）、近平滑念珠菌（C.parapsilosis）、热带念珠菌（C.tropicalis）及其组合组成的组的那些念珠菌属菌种。

优选地，这样的毛癣菌属菌种的非限制性例子是选自由红色毛癣菌（T.rubrum）、须癣毛癣菌（T.mentagrophytes）、断发毛癣菌（T.tonsurans）、堇色毛癣菌（T.violaceum）及其组合组成的组的那些毛癣菌属菌种。

优选地，这样的霉菌的非限制性例子是曲霉属菌种（Aspergillus sp.）。

优选地，这样的曲霉属菌种的非限制性例子是选自由黄曲霉（A.flavus）、烟曲霉（A.fumigatus）、黑曲霉（A.niger）及其组合组成的组的那些曲霉属菌种。

几种特定的皮肤病症也可以根据本方法来治疗。在这些皮肤病症中示例性的是脂溢性皮炎、糠疹癣菌感染、花斑癣、脚癣、股癣、体癣、皮肤念珠菌病、甲癣及其组合。本领域普通技术人员已知的可通过抗微生物的或抗真菌的组合物有效治疗的其他皮肤病症进一步涵盖在本主题的范围内。

进一步地，本方法提供对抗诸如卵状糠疹癣菌和花斑糠疹的糠疹癣菌属菌株的抗真菌活性。

在这方面，本组合物在治疗特定的皮肤真菌癣（Tinea）和/或念珠菌属（Candida）真菌上特别有效。

组合疗法

在另一个优选的实施方案中，本优选的组合物可以与另外的药物剂型结合使用以提高它们在治疗微生物的或真菌的感染或病症中的效力。在这方面，本优选的组合物可以作为另外包括本领域已知的有效治疗微生物感染和/或真菌感染的任何其他药物和/或药物剂型的体系（regimen）的一部分来施用。同样地，除了本文所说明的那些药学上的活性成分以外的药学上的活性成分可以添加到本优选的组合物中，以提高它们在治疗微生物的和/或真菌的感染或病症中的效力。因此，此另外的药学上的活性成分或另外的药物剂型可以与本文所描述的优选的组合物一起直接地或间接地、以及伴随地或顺序地施用至患者。

在这方面，除了上面所论述的（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮之外的抗微生物剂另外涵盖为用于本文所论述的组合疗法。包括在这些其他抗微生物剂中的是选自由咪唑、烯丙胺、三唑、葡聚糖合酶抑制剂、几丁质合酶抑制剂、多烯、灰黄霉素、吗啉衍生物、三嗪、嘧啶、任何其他抗微生物唑（antimicrobialazole）、其药学上可接受的盐或衍生物、以及其混合物组成的组的那些抗微生物剂。本领域已知的一旦施用至患者就生效的其他抗微生物剂进一步涵盖为在本主题内是有效的。

在一个优选的实施方案中，这些其他抗微生物剂是选自由阿莫罗芬、两性霉素B、杆菌肽素、苯扎氯铵、苄索氯铵、联苯苄唑、布替萘芬、布康唑、二氯羟喹、西洛芬净、氯登妥因、金霉素、环吡酮、氯洁霉素、氯碘羟喹（clioqinol）、克霉唑、益康唑、elubiol、faeriefungin、苯噻硫酮、氟康唑、氟胞嘧啶、真菌霉素、庆大霉素、灰黄霉素、碘氯苯炔醚、己基间苯二酚、伊曲康唑、酮康唑、氯化甲苄索铵、咪康唑、莫匹罗星、萘替芳、尼柯霉素Z、制霉菌素、l-氧氟沙星、奥昔康唑、土霉素、苯酚、多粘菌素B、吡啶并[3,4-e]-1,2,4-三嗪、硝吡咯菌素、季铵化合物、水杨酸、沙康唑、硫康唑、茶树油、特比萘芬、特康唑、四环素、噻苯咪唑、替克拉酮、噻康唑、托萘酯、三醋精、三氯卡班（triclocarbon）、三氯生、十一碳烯酸、伏立康唑（voriconazole）、吡啶硫酮锌和吡啶硫酮钠、其药学上可接受的盐或衍生物、及其混合物组成的组的那些抗微生物剂。本文涵盖上述抗微生物剂或其药学上可接受的盐或衍生物中的任一种的组合。

在这方面的一个实施方案中，本优选的组合物和另外的药物剂型可以同时施用至患者。在一个可选的实施方案中，本优选的组合物之一和另外的药物剂型可以一个在早上施用而另一个可以在晚上施用。

在另一个优选的实施方案中，目前所描述的化合物可以以多种药物剂型施用至需要其的患者。此组合疗法可以使本组合物在治疗微生物的或真菌的感染或病症中的效力达到最大。在这方面的一个优选的实施方案中，可以伴随地或顺序地施用口服组合物和局部组合物至患有微生物的和/或真菌的感染或病症的患者，所述口服组合物和局部组合物每种都包括（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的形式VI。在可选方案中，口服组合物和局部组合物可以包括（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮化合物的不同的非晶态和/或晶体形式。

制备方法

（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式I、II、III、IV、V和VI中的每一种可以通过单独的工艺来制备以得出单独的晶体形式。

例如，本主题涉及用于制备（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式I或II的工艺，所述工艺包括：

使用超临界CO₂结晶条件从（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的非晶态结晶（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式I或II。

同样地，本主题涉及用于制备（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式III的工艺，所述工艺包括从（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮在有机溶剂，尤其是选自由乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷以及乙醇和乙酸乙酯的组合组成的组的有机溶剂中的溶液或悬浮液中重结晶（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮。在一个最优选的实施方案中，有机溶剂是乙醇。在一个进一步优选的实施方案中，（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮在有机溶剂中形成溶液。

进一步地，优选在至少40℃的温度下形成溶液或悬浮液。然后可以可选地将此溶液或悬浮液冷却至约10℃到约20℃的温度。因此，本主题涉及包括（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮和有机溶剂的反应产物的（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式，所述有机溶剂尤其是选自由乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷以及乙醇和乙酸乙酯的组合组成的组的有机溶剂，且乙醇是最优选的。本领域技术人员应理解，有水或没有水的两种或更多种有机溶剂的组合对于制备（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式来说也可以是有用的。在一个优选的实施方案中，没有水的两种或更多种有机溶剂的组合对于制备（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式这方面来说也可以是有用的。

在这方面的一个进一步优选的实施方案中，本主题涉及用于制备（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式III的工艺，所述工艺包括：

将（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮添加到选自由乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷以及乙醇和乙酸乙酯的组合组成的组的溶剂中，以形成溶液或悬浮液；以及

从所述溶液或悬浮液结晶（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式III。

在这方面的一个特别优选的实施方案中，添加到溶剂中的（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮是（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的非晶态。在一个进一步特别优选的实施方案中，溶剂是乙醇且溶剂用于形成（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的溶液。

在仍另一个优选的实施方案中，本主题涉及用于制备（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式III的工艺，所述工艺包括：

将（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮溶解在选自由乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷以及乙醇和乙酸乙酯的组合组成的组的溶剂中，以形成溶液；

结晶（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式III；以及

干燥所述（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式III。

在一个优选的实施方案中，添加到溶剂中的（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮是（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的非晶态。进一步地，在这方面，在溶剂中的（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮优选地在真空下首先被过滤并随后加热至约65℃到约75℃以减少溶剂含量。在一个优选的实施方案中，在溶剂中的（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮被加热到约70℃。且再一次，用于这方面的最优选的溶剂是乙醇。

在一个可选的实施方案中，这个工艺进一步包括在结晶形式III之前回流溶液的步骤。在一个进一步可选的实施方案中，这个工艺包括在溶液被回流之后过滤所述溶液的另外的步骤。

在一个进一步优选的实施方案中，本主题涉及用于制备（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式III的工艺，所述工艺包括：

将（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮添加到乙醇溶剂中，以形成溶液或悬浮液；

结晶（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式III；以及

干燥所述（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式III。

同样地，本主题涉及用于制备（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式IV的工艺，所述工艺包括：

在约40℃和75%HR下储存（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的非晶态达3个月；

储存期间使所述非晶态的（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮中的一些转变成（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式IV；以及

得到所述（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式IV。

在这方面，这个工艺产生（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的非晶态和形式IV两者的混合物。

在这方面的另一个优选的实施方案中，本主题涉及用于制备（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式IV的可选的工艺，所述工艺包括：

将（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮溶解在乙醇中，以形成溶液；

将所述溶液添加到水中以形成悬浮液；

搅拌所述悬浮液超过30分钟；

得到（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式IV；以及

分离所述（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式IV。

在这方面的一个特别优选的实施方案中，溶解于溶剂中的（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮是（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的非晶态。然而，（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的任何形式可适于这个目的。

在这方面，优选将（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的非晶态溶解于热的乙醇，即在至少40℃的温度下的乙醇中。然后可以优选地将此溶液添加到在约5℃到约10℃的水中。在一个可选的实施方案中，可以将溶液添加到在室温下的水中。进一步地，优选地搅拌悬浮液至少6小时。在这方面的一个优选的实施方案中，搅拌悬浮液至少18小时。在这方面的另一个优选的实施方案中，在约28℃的温度下搅拌悬浮液约4-5小时。

在另一个优选的实施方案中，本主题涉及用于制备（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式V的工艺，所述工艺包括：

将（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮溶解在乙酸乙酯中，以形成溶液；

将己烷添加到所述溶液中；

可选地将乙醚添加到所述溶液中；

结晶（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的形式V；以及

分离所述（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式V。

在这方面的一个特别优选的实施方案中，溶解于溶剂中的（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮是（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的非晶态。然而，（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的任何形式可适于这个目的。

在这方面，优选将（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的非晶态溶解于热的乙酸乙酯，即在至少40℃的温度下的乙酸乙酯中。进一步地，在加入己烷后可以优选地使溶液冷却。

本主题也涉及用于制备（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式VI的工艺，所述工艺包括从（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮在有机溶剂和水中的溶液或悬浮液重结晶（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮。在一个实施方案中，有机溶剂是极性溶剂。在一个优选的实施方案中，有机溶剂是醇。在一个具体的实施方案中，有机溶剂选自由乙醇、甲醇、异丙醇、正丙醇和丙酮组成的组。在一个最优选的实施方案中，有机溶剂是乙醇。本领域技术人员应理解，带有水的两种或更多种有机溶剂的组合对于制备（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式VI来说也可以是有用的。在另一个优选的实施方案中，乙醇与水以按体积计在1：1到1：20范围内的乙醇：水的比率存在。在一个进一步优选的实施方案中，乙醇与水以按体积计在1：4到1：10范围内的乙醇：水的比率存在。在这方面，在用于制备形式VI的本工艺中使用乙醇可以可选地用这些详细说明的有机溶剂中的任一种来代替。在一个进一步优选的实施方案中，（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮在有机溶剂中形成溶液。

在另一个优选的实施方案中，本主题涉及用于制备（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式VI的工艺，所述工艺包括：

在含水溶剂和选自由乙醇、甲醇、异丙醇、正丙醇和丙酮组成的组的有机溶剂中形成（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的溶液或悬浮液；

从所述溶液或悬浮液结晶（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的形式VI；以及

分离所述（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式VI。在一个优选的实施方案中，有机溶剂是乙醇。

各种各样的乙醇：水的比率可以用于制备形式VI的固体，包括例如，按体积计1：1、1：2、1：3、1：4、1：5、1：6、1：7、1：8、1：9、1：10、1：11、1：12、1：13、1：14、1：15、1：16、1：17、1：18、1：19和1：20。在一个优选的实施方案中，乙醇对水的比率按体积计在1：1到1：20的范围内。在另一个优选的实施方案中，乙醇对水的比率按体积计在1：4到1：10的范围内。在进一步的实施方案中，这些乙醇：水的比率也将应用到本文所论述的其他有机溶剂中。

在另一个优选的实施方案中，本主题涉及用于制备（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式VI的工艺，所述工艺包括：

将（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮添加到乙醇水溶液中，以形成溶液或悬浮液；

从所述溶液或悬浮液结晶（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式VI；以及

分离所述（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式VI。在上述方法的一个优选的实施方案中，所述溶液或悬浮液在约25℃到约65℃的温度下形成。在一个特别优选的实施方案中，所述溶液或悬浮液在约45℃的温度下形成。在上述方法的一个优选的实施方案中，乙醇对水的比率按体积计在1：1到1：20的范围内。在另一个优选的实施方案中，乙醇对水的比率按体积计在1：4到1：8的范围内。

在一个可替代的优选的实施方案中，本主题涉及用于制备（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式VI的工艺，所述工艺包括：

将（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮添加到乙醇中，以形成混合物；

将所述混合物添加到水中以形成溶液或悬浮液；

从所述溶液或悬浮液结晶（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式VI；以及

分离所述（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式VI。在一个特别优选的实施方案中，阿巴康唑和乙醇的混合物是阿巴康唑在乙醇中的溶液。在上述方法的一个优选的实施方案中，乙醇对水的比率按体积计在1：1到1：20的范围内。在另一个优选的实施方案中，乙醇对水的比率按体积计在1：4到1：8的范围内。

在上述方法的一个优选的实施方案中，通过此工艺，首先将阿巴康唑添加到乙醇中以形成混合物，然后将所述混合物添加到水中，这个工艺涵盖了在将所述混合物添加到水中之前，使阿巴康唑在乙醇中的溶液或悬浮液回流的另外的步骤。在一个可替代的优选的实施方案中，这个工艺涵盖了在将所述混合物添加到水中之前，过滤阿巴康唑在乙醇中的溶液的另外的步骤。

在这方面的其他优选的实施方案中，（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的浆料可以是在乙醇水溶液中的形式III、形式IV、形式V、非晶态或其组合。然而，（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的任何形式可以适于这个目的。

在另一个优选的实施方案中，本主题涉及用于制备（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式VI的工艺，所述工艺包括从（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮在乙醇和水中的溶液或悬浮液重结晶（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮。在一个优选的实施方案中，乙醇混合物是溶液。在一个进一步的实施方案中，所述工艺进一步包括在将所述混合物添加到水中之前使（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮和乙醇的溶液或悬浮液回流。在另一个进一步优选的实施方案中，所述工艺进一步包括在将所述混合物添加到水中之前过滤（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮和乙醇的溶液或悬浮液。

形式VI可以通过在乙醇水溶液中浆化阿巴康唑或通过缓慢地冷却加入晶种的饱和乙醇水溶液来制备。为了估计转化率，在45℃，在加入形式VI晶种的乙醇-水（1：9）中进行形式III的浆化试验，并定时地取出等分试样。来自于~3小时后取出的第一等分试样的固体通过XRPD分析仅主要由形式VI组成。通过冷却加入晶种的阿巴康唑在乙醇水溶液中的饱和溶液也尝试缓慢冷却方法。以41%的收率离析出形式VI的固体。

进一步注意的是，用于制备形式VI的工艺类似于用于制备形式IV的工艺。两个工艺的实施方案可以使用相同的或类似的乙醇：水的比率以及类似的混合和搅拌方法。在这方面，本文所涵盖的是，在制备形式VI的一个工艺中，当以相同的含水溶剂-（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮混合物开始时，（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮在继续进行到形式VI之前，首先进行到晶体形式IV。在一个实施方案中，形式IV是在制备形式VI中的中间体且转变速率是溶剂比率、温度、搅拌和时间的函数。通常，较短的搅拌时间和较低的搅拌温度有利于形成形式IV，而较长的搅拌时间和较高的搅拌温度有利于形成形式VI。例如，在这方面，可以在22℃下搅拌约6小时后；以及在28℃下搅拌约5小时后在乙醇水溶液中得到形式VI。也可以允许工艺进行更长时间，例如18-24小时且仍得到形式VI。溶剂的选择也可以影响形式IV转变到形式VI所需的时间。例如，在一些实施方案中，形式VI可以在3-7小时内在乙醇水溶液或丙酮水溶液中形成；或形式VI可以仅在7-18小时后在甲醇水溶液或异丙醇水溶液或正丙醇水溶液中形成。在一个优选的实施方案中，需要最小5小时的搅拌时间来制备形式VI。可以通过例如诸如显微镜方法或X射线衍射的适当的技术来监测形式IV或形式VI的存在，以便确定用于其离析的最佳时间/条件。

（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的非晶态材料可以通过熔态淬火（melt-quench）技术来制备并显示出在75℃的玻璃态转化。在浆化试验中的非晶态的相互转化表明，主要的所得到的晶体形式是形式III、IV、V和VI。

剂量

对于任一活性成分的任一晶体形式的合适的剂量水平和/或其具体的晶体形式对本领域普通技术人员来说是熟知的并被选择来使先前所述的微生物和/或真菌的病况的治疗达到最大效果。已知在约0.001mg/千克体重到约5,000mg/千克体重的量的活性成分组分的剂量水平在治疗本文所涵盖的疾病、病症和病况中是有用的。通常，此活性剂的有效量将一般地包括从约0.001mg/千克患者体重/天到约100mg/千克患者体重/天。此外，应理解，此成分剂量可以以单剂量单位或多剂量单位来施用以提供期望的治疗效果。

如果期望的话，其它治疗剂可以与在上述组合物中所提供的那些治疗剂结合使用。可以与载体材料结合以产生单剂型的药学上的活性成分的量将随待治疗的宿主、疾病、病症或病况的性质、和活性成分的性质而变化。

优选的药物组合物可以以每日单剂量或多剂量来给与。在一个优选的实施方案中，药物组合物以每日一次到每日三次来给与。从每天两次低剂量开始且如果需要再缓慢地逐渐达到较高的剂量是优选的方案（strategy）。可以与载体材料结合以产生单剂型的药学上的活性成分的量将随待治疗的宿主、疾病、病症或病况的性质、和活性成分的性质而变化。

然而，应理解，对于任何特定的患者的具体的剂量水平将随各种因素而变化，所述因素包括具体的药学上的活性剂的活性；患者的年龄、体重、通常的健康状况、性别和饮食；施用的时间；排泄速率；潜在的联合用药；待治疗的具体病况的严重性；以及施用的形式。本领域普通技术人员应理解这样的因素的可变性仅仅使用常规试验就能够确定具体的剂量水平。

最佳的药物制剂将由本领域技术人员根据诸如具体的药学上的活性剂组合物和期望的剂量的考虑来确定。参见，例如，“Remington's PharmaceuticalSciences（雷明顿的药物学）”，第18版（1990,Mack Publishing Co.,Easton,PA 18042），第1435-1712页，其公开的内容据此通过引用并入。这样的制剂可以影响必需的脂质的物理状态、稳定性、体内释放速率和体内清除速率。

实施例

目前所提出的化合物可以使用商业上可得到的原料根据下列实施例来制备。在前述实施例中使用的（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮可以通过当前本领域熟知的可利用的工艺中的任一种来获得，所述工艺例如诸如描述在Bartroli等人，J.Med.Chem.,第41卷，第11期，第1869-1882页（1998）中的工艺，其内容据此通过引用以其整体并入。

在溶液中，不存在晶体形式，且因此，（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式和非晶态的物理化学溶液特性，即1H NMR谱、紫外光谱和旋光率都是一样的。

实施例1

制备（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式I

将1.5g非晶态的（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮分散在装满作为解聚剂（disaggregating agent）的玻璃珠的柱子中。将该柱子插入萃取器中并使超临界CO₂（SCCO2）流量（p=250bar，T=45℃）通过。将过滤器安装在萃取器出口以便一旦物质被SCCO2溶解就收集物质。仅0.15g物质保留在柱子中。此物质是晶体并显示出具有晶体形式I。

实施例2

制备（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式II

将0.5g非晶态的（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮溶解在200ml乙醇中。将溶液装入用CO₂加压直到p=100bar且T=40℃（超临界条件）的反应器中。使反应器减压并将任何显著量的产物收集在外部过滤器中。一旦乙醇被排空，就收集0.52g所得到的物质。此样品的X射线衍射图显示晶体图谱。显示此物质具有晶体形式II。

实施例3

重复实施例1的步骤但用石英砂代替玻璃珠。超临界条件是p=250bar和T=52℃。在这种情况下，可以将具有晶体形式II的样品收集在外部过滤器中，以及将具有晶体形式I的样品收集在反应器内。

实施例4

制备（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式III

将非晶态的（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮溶解在乙醇中并重结晶。最初的¹H NMR谱显示出约1/2mol的乙醇。在室温下将样品保持在加盖的小瓶中达7年。7年后，样品NMR谱显示出乙醇全部损失。随后显示样品具有晶体形式III。

实施例5

重复实施例4的步骤，但用乙醇和乙酸乙酯、乙酸乙酯或二氯甲烷代替乙醇。在每种情况下，重结晶的样品显示出具有晶体形式III。

实施例6

制备（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式III

将6.785kg（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮溶解在17.3L乙醇中。在10-20℃下使溶液冷却约2小时。将所得到的产物离心和在70℃真空干燥以得到5.796kg晶体（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮。随后显示该产物具有晶体形式III。

实施例7

制备（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式III

将（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮溶解在过量的热的乙醇中。添加木炭并过滤溶液。然后将滤过的溶液在真空下浓缩至2.5-3L/kg的（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的最终体积。然后将浓缩的溶液冷却到5-10℃并使（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮结晶。过滤所得到的产物并在70℃真空干燥以得到晶体（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮。随后显示该产物具有晶体形式III。

实施例8

制备（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式IV

将8.10g（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮溶解在65ml热的乙醇中。将此溶液添加到在约5℃到约10℃的400ml水中。搅拌所得到的悬浮液18小时。得到7.07g（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮。随后显示该产物具有晶体形式IV。

实施例9

制备（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式IV。

将18.15g（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮溶解在130mL热的乙醇中。将此溶液添加到在室温下的800mL水中。在室温下搅拌所得到的悬浮液25小时。过滤产物并在50℃真空干燥18小时。得到16.98g（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮。随后显示该产物具有晶体形式IV。

实施例10

制备（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式IV。

将15.0g形式III的（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮溶解在70℃的90mL EtOH96°中，且过滤此溶液并将其添加到容纳在配备有连接到恒温槽的加热夹套、回流冷却器、在底部的排出阀和机械搅拌器的反应器中的810mL水中。于28℃在160rpm下搅拌悬浮液4小时30分钟。过滤该产物（湿重：73,34g）并在50℃真空干燥。得到13.59g（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮。随后通过使用XRPD和DSC显示该产物具有晶体形式IV。

实施例11

制备（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式V。

将10.0g（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮溶解在30mL热的乙酸乙酯中。然后添加10mL己烷并将溶液稍微冷却。立即观察到结晶形成。然后添加20mL乙醚并在冰浴上搅拌悬浮液一个小时。过滤所得到的产物并在约40℃真空干燥8小时。然后将该产物在60℃真空干燥24小时。随后显示该产物具有晶体形式V。

实施例12

制备（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式VI

将100mL的以按体积计1：1的比率的乙醇和水加热到45℃。当温度稳定时，添加5.0g形式III的（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮。在45℃用磁力搅拌器搅拌悬浮液18小时。在45℃用烧结圆盘过滤漏斗（sintered disc filterfunnel）过滤悬浮液，保持真空20分钟。得到3.38g湿产物。在室温下将该产物在真空烘箱干燥24小时。随后显示该产物具有晶体形式VI。

实施例13

制备（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式VI

将30.0g形式III的（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮溶解在65℃的210mL无水乙醇中。将在70℃的此溶液添加到室温下的1270mL水中。在室温下搅拌悬浮液8小时。使该产物在50℃在真空中干燥。随后显示该产物具有晶体形式VI。

实施例14

制备（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式VI

将（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮（254.4mg）添加到玻璃小瓶中，随后添加乙醇（2.04mL）并加热到~70℃以帮助溶解。固体溶解且通过0.2μm尼龙过滤器将所得到的溶液过滤到容纳有水（12.24mL）的干净的小瓶中。形成了沉淀且除去约一半体积的悬浮液。在~60℃下搅拌剩下的悬浮液。~6小时后，取出等分试样并通过过滤收集固体。随后显示该产物具有晶体形式VI。

实施例15

制备阿巴康唑（（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮）的晶体形式VI

将150mL EtOH-水（10：90）加热到45℃。当温度稳定时，添加20.0g阿巴康唑形式III。在45℃用磁力搅拌器搅拌悬浮液18小时。在约20分钟内使悬浮液冷却到35℃并随后用冰浴冷却到5-10℃，持续一个小时。得到21.53g湿产物。使该产物在50℃在真空烘箱干燥24h。随后显示该产物具有晶体形式VI。

实施例16

将足够的（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮形式III添加到（9：1）水-乙醇混合物（3mL）中以便保留有过量的固体。在环境温度下搅拌混合物过夜并通过0.2um尼龙过滤器将其过滤到干净的小瓶中。加入近似相等量的阿巴康唑形式III、IV和V并使所得到的混合物浆化过夜。然后取出等分试样并通过过滤离析固体。随后显示该产物具有晶体形式VI。

实施例17

将10.0g阿巴康唑溶解在约回流温度下的60mL MeOH中，且过滤此溶液并将其添加到容纳在配备有连接到恒温槽的加热夹套、回流冷却器、在底部的排出阀和机械搅拌器的反应器中的540mL水中。于28℃在160rpm下搅拌悬浮液。在此过程后取样。23小时后，将该产物过滤并在50℃真空干燥。该产物通过其X射线衍射图和DSC被确定为形式VI。

实施例18

将10.0g阿巴康唑溶解在约回流温度下的60mL异丙醇中，且过滤此溶液并将其添加到容纳在配备有连接到恒温槽的加热夹套、回流冷却器、在底部的排出阀和机械搅拌器的反应器中的540mL水中。于28℃在160rpm下搅拌悬浮液。在此过程后取样。8小时后，将该产物过滤并在50℃真空干燥。该产物通过其X射线衍射图和DSC被确定为形式VI。

实施例19

将10.0g阿巴康唑溶解在约回流温度下的60mL丙酮中，且过滤此溶液并将其添加到容纳在配备有连接到恒温槽的加热夹套、回流冷却器、在底部的排出阀和机械搅拌器的反应器中的540mL水中。用10mL丙酮来洗涤加料漏斗（addition funnel）并加入90mL另外的水。于28℃在160rpm下搅拌悬浮液。在1小时后观察到该产物聚结并将搅拌增加到200rpm和将温度增加到30℃。6小时后，将产物过滤并在50℃真空干燥。该产物通过其X射线衍射图和DSC被确定为形式VI。

实施例20

将10.0g阿巴康唑溶解在约回流温度下的60mL正丙醇中，且过滤此溶液并将其添加到容纳在配备有连接到恒温槽的加热夹套、回流冷却器、在底部的排出阀和机械搅拌器的反应器中的540mL水中。于28℃在160rpm下搅拌悬浮液。在1小时后观察到该产物聚结并将搅拌增加到200rpm和将温度增加到35℃。搅拌悬浮液17小时30分钟。将产物过滤并在50℃真空干燥。该产物通过其X射线衍射图和DSC被确定为形式VI。

实施例21

患者患有甲癣。将本文优选的组合物施用至患者。预期患者将改善他的/她的病况或康复。

实施例22

患者患有恰加斯病。将本文优选的组合物施用至患者。预期患者将改善他的/她的病况或康复。

这样描述了本主题，明显的是，本主题可以以多种方式进行变更或变化。这样的变更和变化并不认为偏离了本主题的精神和范围，且期望所有这样的变更和变化包括在下面的权利要求的范围内。

Claims (26)

1.（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的一水合物的晶体形式；该一水合物的晶体形式具有基本上如图7所示的X射线粉末衍射图谱，该一水合物的晶体形式被称为（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的形式Ⅲ。

2.如权利要求1所述的一水合物的晶体形式，其中所述（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的一水合物的晶体形式的X射线粉末衍射图谱具有在选自由约4.08、5.73、6.22、7.77、8.15、8.80、11.25、11.47、12.44、13.09、15.57、17.63、18.66、20.85、26.65和27.12±0.2处组成的组中的至少一种的2θ位置。

3.如权利要求1所述的一水合物的晶体形式，其中所述（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的一水合物的晶体形式的X射线粉末衍射图谱具有包括在约4.08、5.73、6.22、7.77、8.15、8.80、11.25、11.47、12.44、13.09、15.57、17.63、18.66、20.85、26.65和27.12±0.2处中的2θ位置。

4.如权利要求1所述的一水合物的晶体形式，其中该一水合物的晶体形式具有基本上如图8所示的红外光谱。

5.如权利要求1所述的一水合物的晶体形式，其中该一水合物的晶体形式的红外光谱具有在1677、1600、1557.5、1498.3、1462.6、1403、1318.4、1272.5、1254.1、1170、1138.7、1101.6、1060.2、1016.4、966.7、932.7、902.4、855.5、801.5、785.8、694、677.9、665.4、631.7、532.7和411.6cm-1处的特征红外光谱峰位置。

6.如权利要求1所述的一水合物的晶体形式，其中该一水合物的晶体形式的差示扫描量热法分析图显示在105℃吸热，并且具有在99℃的起始温度。

7.如权利要求1-6中任意一项所述的一水合物的晶体形式，其中该一水合物的晶体形式包括（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮与（1）有机溶剂或（2）有机溶剂和水的反应产物。

8.如权利要求7所述的一水合物的晶体形式，其中所述有机溶剂选自由乙醇、甲醇、异丙醇、正丙醇和丙酮组成的组。

9.如权利要求1-6和8中任意一项所述的一水合物的晶体形式，其中（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式Ⅲ具有如以%重量基准确定的按重量计小于10%的（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的不同的晶体形式或非晶态。

10.如权利要求1-6和8中任意一项所述的一水合物的晶体形式，其中（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式Ⅲ具有如通过X射线粉末衍射确定的至少90%纯度。

11.如权利要求1-6和8中任意一项所述的一水合物的晶体形式，其中（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式Ⅲ具有按重量计，小于10%的任何残留溶剂。

12.一种药物组合物，其特征在于它包括抗微生物上或抗真菌上有效量的权利要求1-11中任意一项所述的（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的一水合物的晶体形式的形式Ⅲ以及药学上可接受的载体。

13.如权利要求12所述的药物组合物，其中所述（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的一水合物的晶体形式包括按重量计，至少95%的（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式Ⅲ。

14.有效量的组合物在制备用于治疗和/或预防哺乳动物中的微生物或真菌感染的药剂中的应用，其特征在于，所述组合物包括权利要求12或13所述的组合物。

15.有效量的组合物在制备用于治疗和/或预防哺乳动物中的恰加斯病的药剂中的应用，其特征在于，所述组合物包括权利要求12或13所述的组合物。

16.一种用于制备如权利要求1-11中任意一项所述的（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的一水合物的晶体形式的形式Ⅲ的工艺，所述工艺特征在于它包括从（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮在选自由乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷以及乙醇和乙酸乙酯的组合组成的组的有机溶剂中的溶液或悬浮液重结晶（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮。

17.如权利要求16所述的工艺，其中所述有机溶剂是乙醇。

18.如权利要求16所述的工艺，其中所述溶液或悬浮液在至少40℃的温度下形成。

19.一种用于制备如权利要求1-11中任意一项所述的（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的一水合物的晶体形式的形式Ⅲ的工艺，所述工艺特征在于它包括：

在选自由乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷以及乙醇和乙酸乙酯的组合组成的组的溶剂中形成（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的溶液或悬浮液；

从所述溶液或悬浮液结晶（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的形式Ⅲ。

20.如权利要求19所述的工艺，其中所述有机溶剂是乙醇。

21.如权利要求19所述的工艺，进一步包括干燥所述（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的晶体形式Ⅲ。

22.如权利要求19所述的工艺，其中所述溶液或悬浮液是通过将（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的非晶态添加到所述溶剂中来制备的。

23.如权利要求22所述的工艺，其中首先在真空下将所述溶液或悬浮液过滤然后加热至约65℃到约75℃。

24.如权利要求23所述的工艺，其中所述溶剂为乙醇，以及其中将所述溶液或悬浮液被加热至约70℃。

25.如权利要求19所述的工艺，其包括在将从所述溶液中结晶（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的形式Ⅲ前回流所述溶液。

26.如权利要求25所述的工艺，其包括在将从所述溶液中结晶（1R,2R）-7-氯-3-[2-（2,4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1,2,4-三唑-1-基）丙基]喹唑啉-4（3H）-酮的形式Ⅲ前过滤所述回流溶液。

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