CN103230404A - 替诺福韦二吡呋酯或其药用盐的新用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及替诺福韦二吡呋酯或其药用盐的新用途，具体是在制备治疗甲型或乙型流感的药物中的应用，在制备预防甲型或乙型流感的药物中的应用。

Description

替诺福韦二吡呋酯或其药用盐的新用途

技术领域

本发明涉及替诺福韦二吡呋酯或其药用盐的新用途，包括防治各种流感上的用途。

背景技术

富马酸替诺福韦二吡呋酯（fovir disoproxil fumarate,TDF）,其化学名为：9-[(R)-2-[[双[[（异丙氧基羰基）氧基]甲氧基]氧膦基]甲氧基]-丙基]腺嘌呤富马酸盐（1∶1）,其结构如下式1：

式1

富马酸替诺福韦二吡呋酯是由美国Glead Scierices公司研发，是用于治疗HIV感染的核苷酸类逆转录抑制剂。其适用于与其他抗逆转录病毒药物合用，治疗HIV-1感染。

在一项有186例HIV－1感染者参与的研究中，病人接受安慰剂或富马酸替诺福韦二吡呋酯3种剂量（75、150或300毫克）中的一种，联合其它抗逆转录病毒药物，用药24～48周。24周时血浆HIV－1RNA水平对数值的加权时间平均值较基础值变化为安慰剂组增高0.02，而富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗组减低0.58。且反应一直持续着，至48周时本品组较基础值的变化为减低0.62。研究显示，对核苷类逆转录酶抑制剂敏感性下降的大部分毒株，对富马酸替诺福韦二吡呋酯有响应。

值得注意的是，在治疗HIV-1感染临床上，富马酸替诺福韦二吡呋酯不应与TRUVADA或ATRIPLA合用。

另外，富马酸替诺福韦二吡呋酯还有在治疗HBV的相关报道。2007年的美国AASLD第58届肝病年会上，德国学者van Bommel等报告了对应用拉米夫定（LAM）耐药后，换用阿德福韦酯（ADV）再次出现耐药的10例慢性乙型肝炎病人，进行了超过12月的富马酸替诺福韦二吡呋酯单一治疗。研究结论显示：富马酸替诺福韦二吡呋酯单一治疗对ADV相关及合并的不同耐药变异位点的HBV-DNA均有显著的抗病毒作用。

目前已经上市的替诺福韦二吡呋酯可药用盐为富马酸盐，但替诺福韦二吡呋酯的其他药用盐也具有同样的药物活性，这些盐包括：替诺福韦二吡呋酯琥珀酸盐、替诺福韦二吡呋酯L-酒石酸盐、替诺福韦二吡呋酯草酸盐、替诺福韦二吡呋酯糖二酸盐、替诺福韦二吡呋酯柠檬酸盐、替诺福韦二吡呋酯水杨酸盐、替诺福韦二吡呋酯磷酸盐等。

综上，替诺福韦二吡呋酯或其药用盐在临床上有治疗HIV感染和HBV感染的应用。然而，在其他方面的应用目前未见有报道。

本发明在研究过程中发现，替诺福韦二吡呋酯或其药用盐在防治病毒引起的流感也有很好的效果。

发明内容

本发明的目的是提供替诺福韦二吡呋酯或其药用盐的新用途。

本发明所述的药物，可以制成经口服用的药物制剂，也可制成非胃肠道给药的药物制剂。

本发明所述的药物，在制成各个剂型时，其药物制剂中含有替诺福韦二吡呋酯或其药用盐10～500mg。优选替诺福韦二吡呋酯或其药用盐50～300mg；特别优选替诺福韦二吡呋酯或其药用盐300mg。

以上所述替诺福韦二吡呋酯药用盐的含量在投料时均以替诺福韦二吡呋酯的含量计，如替诺福韦二吡呋酯药用盐的的投料量折算成替诺福韦二吡呋酯的含量为10-500mg,50-300mg,300mg。

本发明的药物，根据需要，还可加入药物可接受的载体，其占组合物的重量百分比可以是0.1%-99.9%。

本发明的药物，其中所述替诺福韦二吡呋酯药用盐选自：替诺福韦二吡呋酯琥珀酸盐、替诺福韦二吡呋酯L-酒石酸盐、替诺福韦二吡呋酯草酸盐、替诺福韦二吡呋酯糖二酸盐、替诺福韦二吡呋酯柠檬酸盐、替诺福韦二吡呋酯水杨酸盐、替诺福韦二吡呋酯磷酸盐、富马酸替诺福韦二吡呋酯等，本发明最优选的为：富马酸替诺福韦二吡呋酯。

本发明还进一步的提供了所述的药物在药物制剂中的应用。所述制剂可制成任何可药用的剂型。这些剂型包括：片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂。本发明的制剂，优选为口服剂型和注射剂。其中口服剂型特别优选的是片剂，胶囊剂，颗粒剂，口服液。本发明的药物组合物，可以根据药物制剂学的常规技术制备得到，如将替诺福韦二吡呋酯或其药用盐和药物可接受的载体混合，通过制颗粒，药片，装胶囊等方法制备成口服药物制剂。

上述制剂的制备方法通常是本领域内技术人员熟知的常规方法。

优选的，本发明的药物组合物，每1000个单位制剂其配方中含有：

该配方是经过筛选获得的，以下为筛选实验的稳定性数据，分别对实施例1片剂和实施例3胶囊中的有效成分富马酸替诺福韦二吡呋酯进行稳定性考察，结果如下：

由上表可见，制成片剂与胶囊剂后的有效成分没有多大的变化。

本发明的目的是提供该药物的新用途。即使用本发明的药物防治各种流感。

根据病毒抗原特性及其基因特性的不同，流感病毒分为A（甲）、B（乙）、C（丙）三种类型。具体分类如下：

A型(甲型)流感：A型流感病毒能感染人、禽、猪、马、海豹、鲸鱼及其他动物，但野生禽类是这种病毒的天然宿主。A型流感病毒总在不断变异，根据病毒表层的两种蛋白质被分为不同的亚型。这两种蛋白质分别为血细胞凝集素(HA)和神经氨酸(NA)。其中HA有15个亚型，NA有9个亚型。HA和NA两种蛋白质可能形成多种组合。只有几种A型流感病毒亚型目前在人群中普遍传播(H1N1、H1N2和H3N2)。其他亚型病毒主要见于各种动物，例如能够导致马群感染的H7N7和H3N8型病毒。A型流感病毒亚型的名称根据HA和NA两种表层蛋白质而定。例如，H5N1型病毒由HA5和NA1两种蛋白质组成。

B型(乙型)流感：B型流感病毒通常只见于人体。与A型流感病毒不同的是，这种病毒不会迅速变异，因此没有亚型分类。虽然B型流感病毒能在人群中引发流感，但这种病毒不会导致疫情。

C型(丙型)流感：C型流感病毒只会导致人体出现轻微病状，不会导致流感疾病或疫情。C型流感病毒没有亚型分类。

本药物组合物的在防治各种流感的具体应用如下：

1）用于各种普通病毒引起的流感的治疗。例如B（乙）型流感和C（丙）型流感。

2）用于特殊流感的治疗，其中包括SARS、A(甲)型流感中的HN系列等流感。其中，HN系列包括有H1N1，H1N2，H2N2，H3N2，H3N8，H5N1，H7N7，H7N9,H9N2等。

3）用于易感染人群、高危人群等人群感染流感的预防。例如免疫力下降人群，已患流感的患者家属与接触者、治疗流感的医护人员等人群，本发明的药物组合物具有预防的功效。

具体实施方式

下面通过几个具体实施例进一步说明本发明，对于实施例中涉及的具体数据和操作等并不构成本发明要求保护范围的限制。

实施例1（片剂）

处方：

其中投料若用替诺福韦二吡呋酯药用盐，则用量以替诺福韦二吡呋酯计。

制法：将上述微晶纤维素、羧甲基淀粉钠与硬脂酸镁分别粉碎过100目,于100℃减压干燥10小时以上,冷至室温,再与富马酸替诺福韦二吡呋酯混合均匀,干法制粒机制粒,压制成1000片,即得。

实施例2（注射剂）

处方：

其中投料若用替诺福韦二吡呋酯药用盐，则用量以替诺福韦二吡呋酯计。

制法：将富马酸替诺福韦二吡呋酯溶于Glycofurol75中，然后加入苯甲醇，溶解，加水至3ml，后将混合液通过无菌微孔滤器过滤并密封于3ml安瓿玻璃小瓶中。

实施例3（胶囊剂）

处方：

其中投料若用替诺福韦二吡呋酯药用盐，则用量以替诺福韦二吡呋酯计。

制法：上述中的微晶纤维素、羧甲基淀粉钠分别粉碎过100目,于100℃减压干燥10小时以上,冷至室温,与富马酸替诺福韦二吡呋酯混合均匀,干法制粒机制粒,加入硬脂酸镁,混匀,灌装入1000粒空心胶囊中,即得所述药物组合物胶囊。

实施例4（胶囊剂）

处方：

其中投料若用替诺福韦二吡呋酯药用盐，则用量以替诺福韦二吡呋酯计。

制法：与实施例3一致。

实施例5（糖浆剂）

处方：

其中投料若用替诺福韦二吡呋酯药用盐，则用量以替诺福韦二吡呋酯计。

制法：将富马酸替诺福韦二吡呋酯溶于甘油和大部分纯化水的混合液中，然后加入山梨糖醇溶液，最后加入木糖醇，加纯化水至所需体积，并混匀，即得。

实施例6（其他剂型）

按照制剂学上的常规方法制成其他剂型，例如分散片，糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丹剂、丸剂、散剂、粉剂、溶液剂等。

实施例7实施例1-6的药物在制备治疗甲型或乙型流感的药物中的应用。

将实施例1中的片剂分别用于甲型H2N2流感病毒、乙型流感病毒试验中，发现甲型H2N2流感病毒、乙型流感病毒均失去活性。

实施例8实施例1-6所述药物在制备预防甲型或乙型流感的药物中的应用。

将实施例2中的注射剂注射到实验家禽中与空白组家禽比较，并同时接触同一H1N1流感病毒，发现只有小于15%实验家禽组感染H1N1流感，而空白家禽组约有80%感染H1N1流感。可见，该药物具有预防的功效。

Claims (10)

1.替诺福韦二吡呋酯或其药用盐在制备治疗甲型或乙型流感的药物中的应用。

2.替诺福韦二吡呋酯或其药用盐在制备预防甲型或乙型流感的药物中的应用。

3.权利要求1或权利要求2所述的应用，其特征在于，其中所述替诺福韦二吡呋酯药用盐选自：替诺福韦二吡呋酯琥珀酸盐、替诺福韦二吡呋酯L-酒石酸盐、替诺福韦二吡呋酯草酸盐、替诺福韦二吡呋酯糖二酸盐、替诺福韦二吡呋酯柠檬酸盐、替诺福韦二吡呋酯水杨酸盐、替诺福韦二吡呋酯磷酸盐，替诺福韦二吡呋酯富马酸盐。

4.权利要求1或权利要求2所述的应用，其特征在于，其中所述替诺福韦二吡呋酯药用盐是富马酸替诺福韦二吡呋酯。

5.权利要求1或权利要求2所述的应用，其特征在于，其中所述药物含有替诺福韦二吡呋酯或其药用盐10～500mg。

6.权利要求1或权利要求2所述的应用，其特征在于，其中所述药物含有替诺福韦二吡呋酯或其药用盐50～300mg。

7.权利要求1或权利要求2所述的应用，其特征在于，其中所述药物含有替诺福韦二吡呋酯或其药用盐300mg。

8.权利要求1或权利要求2所述的应用，其特征在于，其中所述药物中含有药物可接受的载体，其占组合物的重量百分比是0.1%-99.9%。

9.权利要求1或权利要求2所述的应用，其特征在于，其中所述药物选自：片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、粉剂、注射剂、栓剂、膏剂、喷雾剂、滴剂、贴剂、滴丸剂。

10.一种药物组合物，每1000个单位制剂其配方中含有：