CN103230273B - 早期亚临床无症状糖尿病的无创检测系统及其方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了早期亚临床无症状糖尿病的无创检测系统及其方法。本发明的糖尿病检测系统包括：电源模块、电压基准模块、电极阵列、可调电阻、开关阵列、测量模块、数据处理模块和分析模块。通过在预判受试者人体的电阻和电容效应等效电阻和预判激励电压范围之后，测试电极正负极的电压和可调精密电阻电压和电阻值并进行数据处理，获得皮电生物参数，以便进行糖尿病病变特征分析，从而输出包括糖尿病阶段范围判定和风险大小评估的测试结果。以无创的方式精确检测到早期亚临床或无症状阶段的患者。

Description

早期亚临床无症状糖尿病的无创检测系统及其方法

技术领域

本发明涉及医疗器械，主要涉及一种用于早期亚临床无症状的糖尿病的无创检测系统及其检测方法。

背景技术

随着人们生活水平的提高，糖尿病患者日益增多，糖尿病及其并发症给患者带来极大的精神和经济的负担。实际上，许多处于可逆阶段的糖尿病潜在患者，如果能早发现早治疗，是可以阻止其发展到不可逆的临床确诊阶段的。因此，如果能够精确检测到早期亚临床或无症状阶段的糖尿病人的潜在风险，将会给广大糖尿病潜在患者带来福音。

生理研究表明：人体发病时，首先是从体液开始转变，其次细胞开始变化，直至细胞膜破裂、变坏，再进一步发展达到临床监测到的器质性的病变。功能紊乱初期并没有器质性的病变体现，但从微观层面上看，形态的变化是和功能的变化是同步的。

临床医学研究表明：糖尿病的病变会累及到自主神经的病变，其中控制汗腺的交感神经病变非常明显。早期的亚临床糖尿病虽然在临床上无任何症状，然而其控制汗腺的交感神经已经发生了病变，造成汗腺组织的纤维化，功能失调。其皮肤组织的电阻、电容效应都会引发生明显的改变。同时，汗腺组织的纤维化，造成汗液的电化学现象也会发生改变。因此，电检测方法已经被应用于糖尿病的早期检测中。

然而，传统的电检测方法都基于人体是一个简单的电阻这一不完全的认知，常用的阻抗法检测方式，采用提取阻抗谱图的实部和虚部信息反映病理特征。基于手前臂AGEs的吸收后的荧光斜射方法检测信号来判断糖尿病患者的严重程度，其受限于信号微弱和难于分辨，准确度不高。采用直流电刺激后检测电流的反馈信号来进行判断，存在同样的问题。

实验表明：人体同时具有电阻和电容效应的特性，同时人体皮肤还具备排汗功能，汗液的离子还具备特定的电化学效应。因此，传统阻抗法检测方式无论采用何种的人体电阻模型，考虑到外界因素和人体的不同特征因素，在准确度上存在诸多的疑问或是严格的受试条件。该方法忽略了由于糖尿病自主神经病变引起的皮肤组织电阻、电容效应明显改变的因素，特别的在人体等效电阻的处理方法上没有考虑由于电容效应造成的延迟现象，检测结果往往和临床测试结果相差很大。

在额定的人体安全直流电压下，人体的电阻的变化在测试开始时间内是急剧变化的，其需要长时间才能达到稳定的值。在直流电压施加到人体的瞬间，人体的每一个细胞都相当于一个微小的电容，每一个细胞的电容效应叠加在一起，其效果对测试的结果影响是不可忽略。因此，传统阻抗法检测方式想要达到精确的结果，只能靠测试的时间足够长，然而这在实际临床当中又是不现实，特别是测试需要施加不同的直流电压才能完成的情况下。

发明内容

提供本发明内容以便以简化的形式介绍将在以下的具体实施方式中进一步描述的一些概念。本发明内容并不旨在专门标识所要求保护的主题的关键特征或必要特征，也不旨在用于帮助确定所要求保护的主题的范围。

本发明基于在直流电压下的人体电阻变化、电容效应、电化学变化的综合考虑，提出了一种糖尿病的早期亚临床无症状的无创检测系统和方法，具备快速、准确、无创的特点。

本发明的检测系统包括：电源模块105、电压基准模块108、电极阵列101、可调电阻104、开关阵列102、测量模块103、数据处理模块106和分析模块107。电源模块105向电极阵列101的各电极提供一个特定直流电压；电压基准模块108用于校准电压；电极阵列101采用人体电阻的信息、电容效应以及电化学效应测试用传感器电极，放置于四肢或手部、胸部、额头等部位，紧贴皮肤表面；可调电阻104串接在电源模块105和电极之间；由开关阵列102将若干电极连接到电源模块105上；测量模块103用于对电路的电压和电流进行测量；数据处理模块106，连接到电源模块105、开关阵列102和测量模块103对它们进行控制，同时对采集到的皮肤生物电信号进行处理、计算和存储，并控制采样的频率；分析模块107，连接数据处理模块106，对糖尿病病变特征进行分析，并输出分析结果。

根据本发明的检测方法包括以下步骤：经粗调和细调两个步预判受试者人体的电阻和电容效应等效电阻；预判激励电压范围；测试电极正负极的电压和可调精密电阻电压和电阻值；进行数据处理，获得皮电生物参数；进行糖尿病病变特征分析并输出测试结果，包括糖尿病阶段范围和风险大小。

通过阅读下面的具体实施方式并参考相关附图，本发明的特点和优点将显而易见。可以理解，前述发明内容和以下的具体实施方式都是说明性的，并不限制所要求保护的各方面。

附图说明

图1是本发明的糖尿病检测系统的框图。

图2是本发明的糖尿病检测方法的流程图。

图3是根据本发明一个实施例的电流-电压曲线图。

图4是根据本发明一个实施例的一对电极的电压-电流曲线图。

图5是根据本发明一个实施例的对应的两对电极的电压-电流曲线图。

图6是根据本发明对正常人、糖耐量受损患者、糖尿病患者进行皮肤生物电有效测试获得的皮肤生物电信号对比曲线图。

具体实施方式

下面结合附图提供的详细描述旨在作为对本发明各示例的描述，而非表示用于解释或利用本发明各示例的唯一形式。

无论是三元件生物阻抗模型，cole-cole理论还是频散理论都认为人提细胞膜容量随着频率的增加而减小，电导系数随频率升高而增大。当在直流情况下，都为固定值，因而H·Freiberger，R·Scherbaum，G·Biegelmeier,等值电路模型都认为在直流情况下，将人体电阻视为一无感阻抗。然而，本申请人实验发现，低直流电压下的人体阻抗与电压成线性的关系。同时电容效应不可忽略。

基于银/氯化银电极、锂电极、镍电极等电化学装置，置于皮表，在小于10V的直流电压下，电流与电压的比值并不是一个恒定值，电流与电压曲线包含了人体电阻的信息、电容效应以及电化学效应。其表现在低电压下的曲线前部分有人体电阻和电容效应决定，而电压增大后，曲线后半部分是由人体电阻的信息、电容效应以及电化学效应三部分决定。特别是在曲线出现拐点后半部分，由电化学效应主导。

并且，给予低于10V的直流电压测试，其身体某些部位，比如：四肢、胸腔部、手部等，阻抗与正常的人相比，明显的改变。这在SSR实验已经非常清楚的表明:糖尿病的病变会累及到自主神经的病变，其中又以控制汗腺的交感神经最为影响。导致汗腺组织的纤维化，汗管闭塞，皮下的汗液减少，角质层增厚。从而人体电阻增大，电化学效应减少。

皮肤生物电信号不仅包含了电化学效应还包含人体电阻和人体电容效应，本发明将这种现象运用到糖尿病的严重程度的判断上，提供了一种精确度高的糖尿病检测系统。

如图1所示，本检测系统包括：电源模块105、电压基准模块108、电极阵列101、可调电阻104、开关阵列102、测量模块103、数据处理模块106和分析模块107。

电源模块105向电极阵列101的各电极提供一个特定渐变的直流电压，该电压作为电极产生皮肤生物电信号的激励电压，选取的原则是：电压波段必须满足人体电阻、电容效应、电化学效应的出现。优选直流电压范围介于0～10V之间。该电压由电压基准模块108进行校准。

电极阵列101采用人体电阻的信息、电容效应以及电化学效应测试用传感器电极，比如锂材料、银材料、镍材料制备的能在给定的电压下与汗液的钠离子、氢离子、氯离子等发生电化学反应的电极。电极的数量，通常2～8个，每两个电极之间可以相互组成测试用传感器。放置于四肢或手部、胸部、额头等部位，紧贴皮肤表面。本领域技术人员可以理解，基于需要，可以增减电极数量。同时，为获得强度足够大的皮肤生物电信号，电极的面积足够大,优选面积≥1cm²。

以4个电极为例：人体左侧手部：L1；人体右侧手部：L2；人体左侧脚部：L3；人体右侧脚部：L4，可以组成如下电极测试顺序：

L1～L2或L2～L1：考察左侧手部至右侧手部的皮肤生物电信号（人体电阻变化、电容效应、电化学效应）；

L1～L3或L3～L1：考察左侧手部至左侧脚部的皮肤生物电信号（人体电阻变化、电容效应、电化学效应）；

L1～L4或L4～L1：考察左侧手部至右侧脚部的皮肤生物电信号（人体电阻变化、电容效应、电化学效应）；

L2～L3或L3～L2：考察右侧手部至左侧脚部的皮肤生物电信号（人体电阻变化、电容效应、电化学效应）；

L2～L4或L4～L2：考察左侧手部至右侧脚部的皮肤生物电信号（人体电阻变化、电容效应、电化学效应）；

L3～L4或L4～L3：考察左侧脚部至右侧脚部的皮肤生物电信号（人体电阻变化、电容效应、电化学效应）；

进而还可以组成：

L1～L3、L4或L2～L3、L4：考察手部至脚部的皮肤生物电信号（人体电阻变化、电容效应、电化学效应）；

L3～L1、L2或L4～L1、L2：考察脚部至手部的皮肤生物电信号（人体电阻变化、电容效应、电化学效应）。

可调电阻104为可调精密电阻，串接在电源模块105和电极之间，通过电阻的电压和阻值计算得到电路的电流，还可用来测试人体电阻和人体电容效应的等效电阻。

由开关阵列102将若干电极连接到电源模块105上，同时其他电极处于断开的模式。

测量模块103用于对电路的电流和电压进行测量。出于安全考虑，测量模块103还可包括保护电路。为了防止干扰，测量模块103还可具备抗干扰电路。此外，基于人体皮肤生物电信号的微弱性，测量模块103还可包括具备对采集到的皮肤生物电信号进行放大和A/D转化的电路。

数据处理模块106，连接到电源模块105、开关阵列102和测量模块103对它们进行控制，同时对采集到的皮肤生物电信号进行处理、计算和存储，并控制采样的频率。

分析模块107，连接数据处理模块106，对糖尿病病变特征进行分析，并输出分析结果。

图2是本发明的糖尿病检测方法的流程图。下面以上述L1～L2为测试电极组合为例进行阐述。

不同人体的电阻大小和电容效应不一样，因此首先在步骤201，预判受试者人体的电阻和电容效应等效电阻，目的是使人体电阻变化、电容效应、电化学效应电压变化出现在合适的范围之内，从而能够被检测到。等效电阻通过调节可调精密电阻来实现。可调精密电阻的范围在0～1MΩ，精度为100Ω。

由于电容效应的影响，人体对电压的改变的响应会有延迟现象出现，特别是在电压改变的幅度大的情况下。为了能更精确得到出人体电阻和电容效应的等效电阻，采取先进行大范围的粗调，得到一个小范围再进行细调。

调节方式细分为粗调和细调两个步骤：

首先进行粗调，以L1为阳极，L2为阴极，施加一个稳定的直流电压V，V为0～10V的任意值，在预定的T时间内，以△R₀的幅度，调节可调精密电阻的阻值，从1MΩ逐渐减小到0，其中△R₀取决于时间T以及每一步的施加电压时间t，T的范围属于（10s～300s），t的范围在（0.5s～3s），数据处理模块106记录每一步可调精密电阻的电压。并找出可调精密电阻的电压近似为电源电压的一半的点U₀，即U₀≈V/2，此时对应的可调精密电阻的阻值记为R₀。数据处理模块106将（R₀+R₀/2，R₀-R₀/2）作为下一步细调的范围。

然后进行细调，以L1为阳极，L2为阴极，施加一个稳定的直流电压V，此处的电压与粗调的电压V一致，与粗调同样的预定时间T内，以△R的幅度，调节可调精密电阻的阻值，从R₀+R₀/2逐渐减小到R₀-R₀/2，其中△R取决于时间T以及每一步的施加电压时间t，其中t和粗调的每一步的施加电压时间t一致，数据处理模块106记录每一步可调精密电阻的电压。并找出可调精密电阻的电压为电源电压的一半的点U，即U=V/2，此时对应的可调精密电阻的阻值记为R。

数据处理模块106将可调精密电阻的阻值R储存，此处的可调精密电阻阻值R不仅反映了人体的电阻，也反映了人体的电容效应，即R为人体电阻和电容的等效电阻。

每一对电极的之间人体电阻和电容的等效电阻都经相同的测试，由数据处理模块106储存各对电极的测试阻值R。在后续的每对电极的预判激励电压范围和测试步骤中，将可调精密电阻阻值调节至对应电极的等效电阻R。

接着进入步骤202，在这一步预判激励电压范围：以L1为阳极，L2为阴极，可调精密电阻阻值为对应L1～L2电极的等效电阻R，以逐渐递增或逐渐递减的方式给予阳极0～10V内的直流电压，比如：以0.6V开始，以△V为增幅的幅度递增，至9V。测试步骤数取决于△V的值，每个电压步骤持续时间为t，t的范围在（0.5s～3s）。采样频率范围为10～1000HZ。记录阳极和阴极电压，同时记录每一个测试步骤上可调精密电阻的电压值。并由数据处理模块106储存。

对每一个递增或递减步骤的电压采用均值求算方法求其平均值。电流通过可调精密电阻的阻值和电压值进行计算，并依据此，以阳极的电压为X轴，以电流为Y轴，作出电流-电压曲线图，如图3所示。

曲线的前面衰减部分主要反映人体电阻和电容效应的变化，电流随着电压的增大而减小。曲线在2.8V出现拐点，之后电流随电压的增大而逐渐增大，三种效应叠加，电化学效应占主导。

从上述曲线可以看出，人体电阻变化、电容效应、电化学效应都已经例如包含在0.60～6V电压范围。因此以0.60～6V作为此电极组合下面测试的电压范围。

交换电极组合测试，对所有组合逐个测试。所测试的电压范围由数据处理模块106储存，将所得到的预判结果带入到下面对应测组合电极每一步的测试步骤当中，作为测试的电压范围。

接着进入步骤203，在这一步测试电极正负极的电压和可调精密电阻电压和电阻值，具体操作方法是：

将正方向0.6V的直流电压施加在L1阳极电极上，持续一个时间t（0.5S～5S），由数据处理模块106记录电极正负极的电压和可调精密电阻电压和电阻值；

接着立即施加一个同方向0.6+△U的直流电压，其中△U可以为0～1V的任意值。并可根据测试的速度要求选定，持续时间同样为t。由数据处理模块106记录电极正负极的电压和可调精密电阻电压和电阻值；……

直至测试电压达到6V结束。测试步骤数N=6-0.6/△U。数据处理模块106记录每一步测试电极正负极的电压和可调精密电阻电压和电阻值。

接着，以同样的方式将反方向电压接入测试，数据处理模块106记录每一步测试电极正负极的电压和可调精密电阻电压和电阻值。

交换另一对电极（以同样的方式）进行测试，所有电极依次测试完毕。数据处理模块106记录每一步测试电极正负极的电压和可调精密电阻电压和电阻值。

接着进入步骤204，在这一步，由数据处理模块106进行数据处理，作出对应一对测试电极的U～I曲线图，计算曲线面积组合和拐点结果：

以每对测试电极测试的结果为一个数据组，比如L1～L2，每一个持续步骤的电压的数据采用均值法求出平均值。令U=U_正-U_负，其中U_正为施加到正极的电压，U_负为负极的电压。电流通过可调精密电阻的阻值和电压值进行计算。记为I。以U为横坐标，I为纵坐标，作U～I曲线图，如图4所示。

接着对于对应的电极,比如与L1～L2对应的是L2～L1，作出与图4中的曲线相对于横坐标对称的另一条曲线。两条曲线，绘制在一起如图5所示。

计算曲线与X轴的之间面积，记为σ，如图4所示。

依次计算，将计算所得的面积的结果记为组合{σ₁σ₂···σ_n}。

所得结果作为下一步糖尿病病变特征分析的依据。

接着进入步骤205，在这一步，由分析模块107进行糖尿病病变特征分析:

根据对多例受试者（包括正常人、糖耐量受损患者、糖尿病患者）进行皮肤生物电有效测试，得到正常人、糖耐量受损患者、糖尿病患者典型的皮肤生物电信号如图6所示。可见，糖尿病患者曲线与X轴所包含的面积大于正常人、糖耐量受损患者，糖耐量受损患者与X轴所包含的面积次之，正常人面积最小。

通常糖尿病对四肢的双侧受到的影响是对称的，且四肢距离越远，受到的影响越大。从临床角度可以单独对四肢进行考察，即为手～手的曲线面积σ_手，脚～脚的面积σ_脚。手的曲线与X轴的面积与脚的曲线与X轴的面积之差极为Δσ。

对于经年龄、MBI值校正过的所有对象，将年龄(Age)、体重指数值（BMI）、σ_手、σ_脚、Δσ作为病理数据库的影响因子，参数不同范围的影响因子构建不同的数据库，已在分析模块107中建立了许多个这样的数据库。

基于上述因子的数据库一个例子如下：

一个受试者测试之后，所得到的结果（Age、BMI、σ_手、σ_脚、Δσ参数值）进入到数据库进行匹配，就可得出受试者属于何种病理状况。例如，受试者的测试结果落入数据库中的糖耐量受损范围内，那么就确定该受试者处于糖耐量受损。再如，受试者的测试结果落入数据库中的糖尿病患者范围，那么就确定该受试者属于糖尿病患者。

接下来判断受试者的糖尿病风险值。

已经通过口服葡萄糖耐量试验、糖化血红蛋白分析、心率可变性测量实验（HRV）临床试验辅助手段分别求出糖耐量受损（IGT）、胰岛素抵抗（IR）、糖尿病并发症（DC）与Δσ函数关系是：

F（IGT）～f（Δσ）：表示糖耐量受损与手脚皮电信号面积差的函数；

F（IR）～f（Δσ）：表示胰岛素抵抗与手脚皮电信号面积差的函数；

F（DC）～f（Δσ）：表示糖耐量并发症与手脚皮电信号面积差的函数。

依据这些经验函数关系，分析模块107根据上述测到的受试者的Δσ值就可以计算F（IGT）、F（IR）和F（DC）三个值。

糖尿病风险大小由下述规律求出，其中K是常数，不同阶段值不同的常数。糖尿病风险（rise）范围：

正常者：IR≤50，IGT≤40，rise≤25，且F（rise）=K×f（IGT）×f（IR）；

糖耐量受损但不是糖尿病者：IR≤50，IGT>40,25<rise≤50,且F（rise）=K×f（IGT）×f（IR）；

糖尿病患但无并发症者：IR>50，DC<60，50<rise≤75，且F（rise）=K×f（IR）×f（DC）；

糖尿病患且伴有并发症者：IR>50，DC>60,75<rise≤100，且F（rise）=K×f（IR）×f（DC）。

据此，可计算出糖尿病风险值，并输出最终结果。

以上详细描述了本发明早期亚临床无症状糖尿病的无创检测系统及其方法。以上描述以示例的形式来提供的，并且不旨在限制本发明要求保护的范围。本领域的技术人员可以理解所描述的本发明技术的实施例的变型以及依据本发明技术的不同组合的实施例。

Claims (2)

1.一种被用于早期亚临床无症状糖尿病的人体皮肤生物电信号的分析方法，包括：

预判受试者人体的电阻和电容效应等效电阻(201)，通过调节串联在所述人体的回路中的可调精密电阻实现等效电阻测量；

进行人体皮肤生物电信号的测试，包括预判激励电压范围以及在此范围进行测试(202)；

测试电极正负极的电压和可调精密电阻电压和电阻值(203)；

进行数据处理(204)，形成电极的U～I曲线图，计算U～I曲线与X轴的之间的面积组合；以及

人体皮肤生物电信号的应用分析，包括：

测量人体不同部位之间的一组皮肤生物电信号，用电流-电压的面积表示；

求出所述人体不同部位的皮肤生物电信号的面积差Δσ；

将所述面积差Δσ连同年龄、体重指数值、手～手的曲线面积σ_手、脚～脚的曲线面积σ_脚作为变化量建立数据库。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：

所述预判受试者等效电阻的方法分为两步进行，首先进行大范围粗调，接着进行限定小范围精确调试；

第一步大范围粗调的范围是在可调精密电阻全量程之间进行，电阻由1MΩ逐渐降低到0Ω，将可调精密电阻的电压U₀近似为电源电压V的一半时对应的可调精密电阻的阻值记为粗调的结果R₀，R₀被数据处理器储存并在接下来的精确调试中被调用，第二步精细调试方法是在第一步粗调的结果R₀基础上设定(R₀+R₀/2)～(R₀-R₀/2)范围内进行；

用于上述步骤调试的所述可调精密电阻的范围在0～1MΩ，精度为100Ω。