CN103211783B - 氢溴酸右美沙芬膜控缓释微丸胶囊 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种氢溴酸右美沙芬膜控缓释微丸胶囊，其微丸的缓释衣膜采用Eurdragit RS30D作为成膜材料，丸芯中含有高膨胀性的羧甲基淀粉钠，以及药学上可接受的缓释微丸常用的赋形剂，赋形剂优选微晶纤维素和乳糖，其中，丸芯中羧甲基淀粉钠占丸芯重量的百分比为5～20％。缓释衣膜包含Eurdragit RS 30D、增塑剂柠檬酸三乙酯和抗粘剂滑石粉，其比例优选为Eurdragit RS 30D∶柠檬酸三乙酯∶滑石粉＝30∶1∶4，包衣增重优选为16～35％。由于含有具有遇水高膨胀性的羧甲基淀粉钠的丸芯，吸水后会明显膨胀，导致缓释衣膜被撑大，厚度变薄，透水微孔的孔径变大，通透性变好，补偿了膜老化产生的通透性下降，从而使得中后期释放速度基本恒定，末期残留小，能够在有效期内始终保持稳定的释放性能。
Description
技术领域
本发明涉及一种氢溴酸右美沙芬膜控缓释微丸胶囊，具体来说，涉及一种丸芯含有羧甲基淀粉钠的氢溴酸右美沙芬膜控缓释微丸胶囊，属于药物制剂领域。
背景技术
氢溴酸右美沙芬是为非成瘾性中枢镇咳药，通过抑制延髓咳嗽中枢而起作用，用于上呼吸道感染、急性或慢性支气管炎、支气管哮喘、支气管扩张症、肺炎、肺结核等引起的咳嗽症状的控制，也可用于胸膜腔穿刺术、支气管造影术及支气管镜检查时引起咳嗽的治疗，尤其适用于干咳及手术后无法进食的咳嗽患者。临床对这类药的基本要求是能长效控制症状。
氢溴酸右美沙芬在水中略溶，最早上市的普通制剂每天需服用3-4次，血药浓度波动大，峰浓度过高，不良反应严重。
RECKITT BENCKISER上市的氢溴酸右美沙芬缓释混悬剂是通过药树脂微囊法制备的口服缓释混悬液，将右美沙芬交换在特定的药用离子树脂上，然后用微囊技术在该药树脂外包上一层控制药物释放的缓释包衣膜，使药物可恒定释放而延长作用时间。其缓释包衣膜使用的有机溶剂用量大，包衣过程中的环境污染很大，并且易燃易爆，安全性较低。
为了克服有机溶剂包衣液的污染和安全性问题，水分散体包衣技术得到广泛使用，常用的水分散体有乙基纤维素水分散体、丙烯酸树脂类水分散体、聚醋酸乙烯酯水分散体等，例如聚醋酸乙烯酯水分散体Kollicoat SR 30D、丙烯酸树脂类水分散体EurdragitRL 30D、Eurdragit RS 30D、Eurdragit NE30D以及乙基纤维素水分散体Aquacoat和Surelease，然而我们发现：采用水分散体包衣制备的氢溴酸右美沙芬膜控型缓释微丸胶囊，在刚制备好的一段时间内，其释放性能良好，然而储存一段时间后，其释放性能开始下降，储存时间越长，下降越明显，往往在药品规定的有效期后半期，释放性能明显下降。分析原因，是因为包衣膜在放置的过程中由于水分散体微粒继续互相结合导致逐渐紧致，造成膜通透性下降，使释放变慢，通俗的说法为老化。
发明内容
为了解决水分散体包衣制备的氢溴酸右美沙芬膜控型缓释微丸的膜老化带来的释放下降的问题，本发明提供了一种能够在有效期内始终保持稳定的释放性能的膜控型氢溴酸右美沙芬缓释微丸胶囊，特点在于微丸的丸芯中含有具有遇水高膨胀性的羧甲基淀粉钠，通过吸水膨胀使得缓释包衣膜发生形变，从而抵消了膜的老化。
目前膜控型缓控释微丸常用的水分散体型包衣成膜材料，例如Eurdragit RS30D，包衣材料中的高分子材料本身并不溶于水，而是以微粒形式分散在水中，和增塑剂、抗粘剂等混合后制得水分散体包衣液，经喷枪喷在微丸表面，这一操作被称为包衣；包衣刚开始时，微丸表面的这些水分散体以大量的不连续的颗粒形态存在，随着包衣液喷入增加，这些颗粒相互接触、变形、凝聚，最后相互部分融合，形成一个不连续的膜；然后进行热处理，水挥发后，聚合物颗粒则彼此相连、完全融合形成包衣膜。热处理对水分散体包衣的膜控缓释微丸的释放性能影响非常大：热处理不够的话，例如时间过短或者温度过低，包衣层中聚合物颗粒之间还含有微量的水，其在后续的贮存期内会继续挥发出来，颗粒之间继续结合，膜变得更加紧致，通透性下降导致释放变慢；为了避免这种情况，通常采用增大热处理强度的方法来克服，例如增加热处理时间或者提高热处理温度，但是这种处理很容易导致热处理过头，造成膜过于干燥和紧致，即使初期释放合格，然而其在后续的贮存期内，原来紧致的膜会由于从环境中吸水以及成膜高分子材料的蠕变而变松驰，通透性上升，导致释放变快。实践表明，对于膜控型氢溴酸右美沙芬缓释微丸而言，由于药物释放完全靠扩散，因而对膜老化导致的通透性下降非常敏感，通过热处理工艺做到恰到好处来保证在有效期内始终保持稳定的释放性能是很困难的，大多数情况下热处理的温度和时间是不够的，往往后期释放明显变慢。
针对上述机理，本发明人通过研究意外地发现：如果水分散体包衣的氢溴酸右美沙芬膜控型缓释微丸采用含有高膨胀性的羧甲基淀粉钠的丸芯，由于羧甲基淀粉钠吸水膨胀至原体积的300倍，丸芯吸水后会明显膨胀，使得微丸体积变大，导致缓释膜被撑大，厚度变薄，透水微孔的孔径变大，通透性变好，可以补偿热处理不足导致膜老化所产生的通透性下降，从而使得中后期释放速度基本恒定，末期残留小。此外还可以消除热处理过头导致膜过分紧致的影响，避免日后膜松弛带来的释放性能的改变，从而使得整个有效期内药物释放速度基本恒定。这样可以大大提高水分散体包衣的氢溴酸右美沙芬膜控缓释微丸的抗老化性能。
由于丸芯中羧甲基淀粉钠的高膨胀性，膨胀力很大，随着放置时间增加，微丸吸水后的膨胀率基本不变，可以使得缓释膜被撑大后发生不可逆的塑性形变，无论膜如何变化(变疏松或变紧致)均可以撑大到相似的程度，从而保证膜的通透性基本不变。
作为优选，本发明的氢溴酸右美沙芬膜控缓释微丸胶囊，其微丸的缓释衣膜采用EurdragitRS 30D作为成膜材料，微丸的丸芯中含有高膨胀性的羧甲基淀粉钠，以及其他药学上可接受的缓释微丸常用的赋形剂，所述赋形剂优选微晶纤维素和乳糖；其中，丸芯中羧甲基淀粉钠占丸芯重量的百分比为5～20％。缓释衣膜包含Eurdragit RS 30D、增塑剂柠檬酸三乙酯和抗粘剂滑石粉，其比例优选为Eurdragit RS 30D∶柠檬酸三乙酯∶滑石粉＝30∶1∶4，包衣增重优选为16～35％。
作为本发明的优选实施方式之一，本发明的氢溴酸右美沙芬膜控缓释微丸胶囊的微丸处方如下：
一、丸芯处方(1000粒计)
二、缓释衣膜处方
优选缓释衣膜包衣增重为16～35％。
本发明同时提供了一种改善水分散体包衣的氢溴酸右美沙芬膜控缓释微丸胶囊抗老化性能的方法，其特征是微丸的缓释衣膜采用水分散体Eurdragit RS 30D作为成膜材料，丸芯含有羧甲基淀粉钠和其他缓释微丸常用的赋形剂，所述赋形剂优选微晶纤维素和乳糖。其中，丸芯中羧甲基淀粉钠占丸芯重量的百分比为5～20％，缓释衣膜包含水分散体Eurdragit RS30D、增塑剂柠檬酸三乙酯和抗粘剂滑石粉，重量比为Eurdragit RS 30D∶柠檬酸三乙酯∶滑石粉＝30∶1∶4，包衣增重为16～35％。上述方法的优选，是按1000粒胶囊计，微丸采用如下处方：
一、丸芯处方
二、缓释衣膜处方
优选缓释衣膜包衣增重为16～35％。
本发明所述的膜控型氢溴酸右美沙芬缓释微丸的制备方法，可以按照现有技术中膜控型缓控释微丸的一般工艺来制备，包括混料、制丸芯、包缓控释衣膜等，优选采用挤出滚圆法制备丸芯。将制好的缓释微丸装入普通胃溶型明胶胶囊，即得到氢溴酸右美沙芬膜控缓释微丸胶囊。
本发明所述的膜控型氢溴酸右美沙芬缓释微丸胶囊具有如下的优点：
1)对抗缓释衣膜的老化：以水分散体Eurdragit RS 30D+柠檬酸三乙酯+滑石粉组成的缓释衣膜会老化，原因是水分散体微粒结合促进膜老化，造成膜通透性降低，而含有具有遇水高膨胀性的羧甲基淀粉钠的丸芯，吸水后会明显膨胀，导致缓释衣膜被撑大，厚度变薄，透水微孔的孔径变大，通透性变好，补偿了膜老化产生的通透性下降，从而使得中后期释放速度基本恒定，末期残留小，能够在有效期内始终保持稳定的释放性能。
2)支撑作用：使用具有遇水膨胀性的羧甲基淀粉钠的丸芯，吸水后会明显膨胀起到支撑作用，可以在体内胃肠道运转过程中避免受胃肠道的挤压而导致的药物突释。
具体实施例
实施例1普通丸芯的氢溴酸右美沙芬缓释微丸胶囊
一、处方
1、丸芯处方(1000粒)
2、缓释衣膜包衣液处方
3、0号胃溶型明胶胶囊壳1000粒
二、制备工艺：
1、丸芯制备工艺：
(1)称取处方量的氢溴酸右美沙芬、微晶纤维素PH101、乳糖，置湿法制粒机中混合均匀；
(2)2％羧甲基纤维素钠10％乙醇溶液制软材；
(3)置挤出机上挤出，筛网孔径为1.0mm，挤出速度为20～30rpm；
(4)滚圆，滚圆速度为900～1000rpm，流化床中烘干；
(5)过筛，取16～30目之间的丸芯。
2、缓释衣膜包衣液制备工艺：
称取处方量的柠檬酸三乙酯置处方量的水中，搅拌均匀，再加入处方量的滑石粉，搅拌剪切均匀，最后加入Eurdragit RS 30D，搅拌均匀，即得。
3、包衣(缓释衣膜)：
将丸芯置于流化床中包衣，控制衣膜增重，包衣增重为12.7％。
4、热处理：
将包好缓释衣的微丸在流化床中，在40℃/2h条件下热处理。
5、填充胶囊：
将包衣微丸装填胶囊即得。
三、释放度、含量测定及结果
释放度取本品，照释放度测定法(中国药典2005年版二部附录X D第一法)，采用溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录X C)第二法装置，将片剂置沉降篮中，以水500ml为释放介质，转速为每分钟50转，依法操作，在2、4、8小时分别取溶液10ml，滤过，并即时在操作容器中补充相同温度、相同体积的释放介质，取续滤液照紫外-可见分光光度法(中国药典2005年版二部附录IV A)，在278nm波长处用2cm吸收池分别测定；另取氢溴酸右美沙芬对照品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含60μg的溶液，同法测定吸光度，分别计算每粒在不同时间的释放量。本品每粒在2、4和8小时的释放量应分别为标示量的30～60％、45～70％和70％以上，均应符合规定。
【含量测定】照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录V D)测定。
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以磷酸盐缓冲液(取磷酸和三乙胺各5ml，加水至1000ml，混匀)-乙腈(70∶30)为流动相；检测波长为278nm。理论板数按氢溴酸右美沙芬计算不低于1500。
测定法取本品20粒，精密称定，计算平均装量，取内容物，混合均匀，研细，精密称取细粉适量(约相当于氢溴酸右美沙芬37.5mg)，置50ml量瓶中，加15ml乙腈，超声使溶解，加磷酸盐缓冲液稀释至刻度，摇匀，离心，精密量取上清液5ml，置25ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取氢溴酸右美沙芬对照品适量，精密称定，用流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.15mg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，并将计算结果乘以1.051，即得。
结果如表1：
表1实施例1释放结果
结果表明，实施例1丸芯不含膨胀性材料的氢溴酸右美沙芬缓释微丸胶囊，初始释放好，随着放置时间增加，膜不断老化，释放速度变慢，残留明显增加。
四、膨胀率测定
测定方法：向100ml量瓶中加入预热至37℃的蒸馏水适量，浸于37℃水浴中并用蒸馏水定容到刻度后备用；取3只500ml烧杯，分别加入300ml预热至37℃的蒸馏水，浸泡在37℃水浴中备用；取待测胶囊10粒，除去胶囊壳，将胶囊内微丸倾出，置上述100ml量瓶中，迅速用最小刻度值为0.01ml的移液管吸取量瓶中蒸馏水直至液面回落至量瓶刻度，然后准确读取移液管内水的体积，计算每粒胶囊内微丸的平均体积，记为V0。取30粒待测胶囊，分成3组，每组10粒，除去胶囊壳，将胶囊内微丸倾出，分别置上述3只500ml烧杯中浸泡，分别在2h、4h、8h各取出1组，滤过，用滤纸吸干微丸表面残余的水，将其置已重新定容过的上述100ml的量瓶中，迅速用上述移液管吸取量瓶中蒸馏水直至液面回落至量瓶刻度，然后准确读取移液管内水的体积，计算每粒胶囊内微丸的平均体积，记为VT。按下式计算每个取样时间点的膨胀率，结果见表2。
计算公式：膨胀率(％)＝(VT-V0)/V0×100％
表2室温长期放置后的膨胀率结果
实验结果表明，丸芯不含膨胀性材料的氢溴酸右美沙芬缓释微丸胶囊，微丸膨胀率较小，且随着室温长期放置，膨胀率随之减小，没有抵消缓释衣膜老化的作用。
实施例2含5％的羧甲基淀粉钠的氢溴酸右美沙芬缓释微丸胶囊
一、处方
1、丸芯处方(1000粒)
2、缓释衣膜包衣液处方：同实施例1。
3、0号胃溶型明胶胶囊壳1000粒。
二、制备工艺：
1、丸芯制备工艺：
(1)称取处方量的氢溴酸右美沙芬、微晶纤维素PH101、乳糖、羧甲基淀粉钠，置湿法制粒机中混合均匀；
(2)2％羧甲基纤维素钠10％乙醇溶液制软材；
(3)置挤出机上挤出，筛网孔径为1.0mm，挤出速度为20～30rpm；
(4)滚圆，滚圆速度为900～1000rpm，流化床中烘干；
(5)过筛，取16～30目之间的丸芯。
2、缓释衣膜包衣液制备工艺：同实施例1。
3、包衣(缓释衣膜)：
将丸芯置于流化床中包衣，控制衣膜增重，包衣增重为15.6％。
4、热处理：同实施例1。
5、填充胶囊：将包衣微丸装填胶囊即得。
三、释放度、含量测定及结果
测定方法：同实施例1，结果见表3：
表3实施例2释放结果
结果表明，实施例2的丸芯含羧甲基淀粉钠5％的氢溴酸右美沙芬缓释微丸胶囊初始释放性能均良好，随着放置时间增加，释放效果依然很好，末点释放残留均很小。
四、膨胀率试验
实验方法：同实施例1，结果见表4：
表4室温长期放置后的膨胀率结果
实验结果表明，丸芯含膨胀性材料羧甲基淀粉钠5％的氢溴酸右美沙芬缓释微丸胶囊，微丸膨胀率较大，室温长期放置下，膨胀率保持不变，抵消了缓释衣膜的老化。
实施例3含10％的羧甲基淀粉钠的氢溴酸右美沙芬缓释微丸胶囊
一、处方
1、丸芯处方(1000粒)
2、缓释衣膜包衣液处方：同实施例1。
3、0号胃溶型明胶胶囊壳1000粒。
二、制备工艺：
1、丸芯制备工艺：同实施例2。
2、缓释衣膜包衣液制备工艺：同实施例1。
3、包衣(缓释衣膜)：
将丸芯置于流化床中包衣，控制衣膜增重，包衣增重为21.5％、26.7％。
4、热处理：同实施例1。
5、填充胶囊：将包衣微丸装填胶囊即得。
三、释放度、含量测定及结果
测定方法：同实施例1，结果见表5：
表5实施例3释放结果
结果表明，丸芯含羧甲基淀粉钠10％的氢溴酸右美沙芬缓释微丸胶囊初始释放性能均良好，随着放置时间增加，释放效果依然很好，末点释放残留均很小。
四、膨胀率实验
实验方法：同实施例1，结果见表6
表6室温长期放置后的膨胀率结果
实验结果表明，丸芯含羧甲基淀粉钠10％的氢溴酸右美沙芬缓释微丸胶囊，微丸膨胀率较大，室温长期放置下，膨胀率保持不变，抵消了缓释衣膜的老化。
实施例4含15％的羧甲基淀粉钠的氢溴酸右美沙芬缓释微丸胶囊
一、处方
1.丸芯处方(1000粒)
2.缓释衣膜包衣液处方：同实施例1。
3.0号胃溶型明胶胶囊壳1000粒。
二、制备工艺
1、丸芯制备工艺：同实施例2。
2、缓释衣膜包衣液制备工艺：同实施例1。
3、包衣(缓释衣膜)：
将丸芯置于流化床中包衣，控制衣膜增重，包衣增重为31.3％。
4、热处理：同实施例1。
5、填充胶囊：将包衣微丸装填胶囊即得。
三、释放度、含量测定及结果
测定方法：同实施例1，结果见表7：
表7实施例4释放结果
结果表明，丸芯含羧甲基淀粉钠15％的氢溴酸右美沙芬缓释微丸胶囊初始释放性能均良好，随着放置时间增加，释放效果依然很好，末点释放残留均很小。
四、膨胀率实验
实验方法：同实施例1，结果见表8：
表8室温长期放置后的膨胀率
结果表明，丸芯含羧甲基淀粉钠15％的氢溴酸右美沙芬缓释胶囊，膨胀率较大，室温长期放置下，膨胀率保持不变，抵消了缓释衣膜的老化。
实施例5含20％的羧甲基淀粉钠的氢溴酸右美沙芬缓释微丸胶囊
一、处方
1.丸芯处方(1000粒)
2.缓释衣膜包衣液处方：同实施例1。
3.0号胃溶型明胶胶囊壳1000粒。
二、制备工艺
1、丸芯制备工艺：同实施例2。
2、缓释衣膜包衣液制备工艺：同实施例1。
3、包衣(缓释衣膜)：
将丸芯置于流化床中包衣，控制衣膜增重，包衣增重为34.7％。
4、热处理：同实施例1。
5、填充胶囊：将包衣微丸装填胶囊即得。
三、释放度、含量测定及结果
测定方法：同实施例1，结果见表9
表9实施例5释放结果
结果表明，丸芯含羧甲基淀粉钠20％的氢溴酸右美沙芬缓释微丸胶囊初始释放性能均良好，随着放置时间增加，释放效果依然很好，末点释放残留均很小。
四、膨胀率实验
实验方法：同实施例1，结果见表10
表10室温长期放置后的膨胀率
结果表明，丸芯含羧甲基淀粉钠20％的氢溴酸右美沙芬缓释微丸胶囊，微丸膨胀率较大，室温长期放置下，膨胀率保持不变，抵消了缓释衣膜的老化。
Claims (4)
1.一种在有效期内始终保持稳定的释放性能的氢溴酸右美沙芬膜控缓释微丸胶囊，其特征是微丸的缓释衣膜采用Eurdragit RS 30D作为成膜材料，丸芯含有羧甲基淀粉钠和其他药学上可接受的缓释微丸用的赋形剂，所述其他药学上可接受的缓释微丸用的赋形剂为微晶纤维素和乳糖，微丸的丸芯中羧甲基淀粉钠占丸芯重量的百分比为5～20％；微丸的缓释衣膜包含Eurdragit RS 30D、增塑剂柠檬酸三乙酯和抗粘剂滑石粉，缓释衣膜的组成重量比为Eurdragit RS 30D∶柠檬酸三乙酯∶滑石粉＝30∶1∶4，包衣增重为16～35％。
2.如权利要求1所述的氢溴酸右美沙芬膜控缓释微丸胶囊，其特征是按1000粒胶囊计，所述微丸具有如下处方：
丸芯处方：
缓释衣膜处方：
缓释衣膜包衣增重为16～35％。
3.一种改善水分散体包衣的氢溴酸右美沙芬膜控缓释微丸胶囊抗老化性能的方法，其特征是微丸的缓释衣膜采用Eurdragit RS 30D作为成膜材料，微丸的丸芯含有羧甲基淀粉钠和其他药学上可接受的缓释微丸用的赋形剂，所述其他药学上可接受的缓释微丸用的赋形剂为微晶纤维素和乳糖，微丸的丸芯中羧甲基淀粉钠占丸芯重量的百分比为5～20％，微丸的缓释衣膜包含Eurdragit RS 30D、增塑剂柠檬酸三乙酯和抗粘剂滑石粉且重量比为Eurdragit RS 30D∶柠檬酸三乙酯∶滑石粉＝30∶1∶4，包衣增重为16～35％。
4.如权利要求3所述方法，其特征是按1000粒胶囊计，所述微丸采用如下处方：
丸芯处方：
缓释衣膜处方：
缓释衣膜包衣增重为16～35％。
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