CN103181894B - 萘丁美酮喷雾剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种萘丁美酮喷雾剂及其制备方法。所述萘丁美酮喷雾剂包含萘丁美酮、透皮促渗剂和赋形剂。该喷雾剂吸收快、用药安全、方便使用，具有能够避免萘丁美酮口服制剂的肝脏首过效应较大，以及避免连续服用会对胃肠道产生刺激等优点。

Description

萘丁美酮喷雾剂及其制备方法

技术领域

本发明属于制药领域，具体而言，涉及萘丁美酮喷雾剂及其制备方法。

背景技术

萘丁美酮(又名萘普酮，nabumetone)，化学名为4-(6-甲氧基-2-萘基)-丁-2-酮，是英国Beecham公司研究开发的一种非酸性非甾体抗炎药，于1985年首次上市(商品名：Relifex，BRL-14777)。该药有较好的抗炎活性和中强度的镇痛、解热作用，毒副作用小，有良好的耐受性，可用于各种类型的风湿性关节炎、肌腱炎、颈椎炎、软组织风湿病，以及由这些疾病所引起的疼痛；其还可用于运动性软组织损伤、扭伤和挫伤等，以及由这些病症所引起的疼痛和发炎。其由于具有独有的药理特性而倍受患者和医师的青睐。

国内外现有的上市剂型均为口服固体制剂(例如胶囊剂、片剂、颗粒剂等)，这种剂型服用剂量大，患者吞咽困难，连续服用会对胃肠道产生刺激。考虑到这些原因，有必要开发一种除口服途径之外的其他合适的给药途径。经皮给药系统是药剂学中的一个新兴领域，药物经皮肤表面而扩散通过表皮到达真皮组织，通过表皮层后，部分药物被迅速转运到微循环中。由于人体皮肤角质层的屏障作用，许多药物的皮肤渗透量不能够满足治疗的目的。目前，科技文献《制剂技术》(2000年第9卷第8期)公开了一种萘丁美酮搽剂的制备方法及其质量控制，然而，该方法只简单地将药物溶解，未能提高药物的皮肤渗透率。

发明内容

为解决上述现有技术中所存在的问题，本发明提供了一种经皮施用的萘丁美酮喷雾剂，以及萘丁美酮喷雾剂的制备方法。

具体而言，本发明提供了：

(1)一种萘丁美酮喷雾剂，其包含：萘丁美酮、透皮促渗剂和赋形剂。

(2)根据(1)所述的萘丁美酮喷雾剂，其中所述透皮促渗剂为选自氮酮、油酸、丙二醇、萜烯类物质中的一种或多种。

(3)根据(1)所述的萘丁美酮喷雾剂，其中所述透皮促渗剂为选自氮酮、油酸和丙二醇中的一种或多种。

(4)根据(1)-(3)中任一项所述的萘丁美酮喷雾剂，其中所述赋形剂包含溶剂和增溶剂。

(5)根据(4)所述的萘丁美酮喷雾剂，其中所述增溶剂为选自十二烷基硫酸钠、吐温80和聚乙二醇400中的一种或多种。

(6)根据(5)所述的萘丁美酮喷雾剂，其中所述增溶剂为聚乙二醇400。

(7)根据(4)所述的萘丁美酮喷雾剂，其中所述溶剂为50-100体积％的乙醇水溶液。

(8)根据(1)所述的萘丁美酮喷雾剂，其中，基于所述萘丁美酮喷雾剂的总量，所述萘丁美酮的量为1重量％至8重量％，所述透皮促渗剂的量为1重量％至5重量％，并且所述赋形剂的量为87重量％至98重量％。

(9)根据(4)所述的萘丁美酮喷雾剂，其中，基于所述萘丁美酮喷雾剂的总量，所述增溶剂的量为5重量％至60重量％，并且所述溶剂的量为30重量％至90重量％。

(10)一种制备(1)-(9)中任一项所述的萘丁美酮喷雾剂的方法，该方法包括：1)将萘丁美酮、透皮促渗剂和赋形剂混合均匀；2)将步骤1)得到的混合物灌装于喷雾剂瓶内。

本发明与现有技术相比具有以下优点和积极效果：

1.本发明提供了一种萘丁美酮喷雾剂，其能够经皮施用，从而克服了萘丁美酮口服制剂的肝脏首过效应较大，连续服用会对胃肠道产生刺激等缺点，其用药安全，方便使用。

2.本发明通过进一步选择合适的透皮促渗剂，提高了药物皮肤渗透率，使萘丁美酮能够很好地经皮渗透、吸收快，从而增加了有效成分的生物利用度。

3.本发明通过进一步选择合适的增溶剂，提高了药物溶解度，使得萘丁美酮能够溶于常温下的乙醇中，这保证了药物活性成分的浓度，同时避免了将萘丁美酮溶于在其中溶解度高的氯仿和苯等对人体产生毒副作用的溶剂中。

具体实施方式

以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。

本发明提供了萘丁美酮喷雾剂，以及萘丁美酮喷雾剂的制备方法。本发明人选择了合适的用于萘丁美酮喷雾剂的透皮促渗剂，并且选择了合适的赋形剂(包括(例如)增溶剂和溶剂)，从而使得萘丁美酮能够很好地经皮吸收，用药安全，方便使用。

具体而言，本发明的一个方面提供了一种萘丁美酮喷雾剂，其包含活性成份、透皮促渗剂和赋形剂，其中所述活性成份为萘丁美酮。

如背景技术中所述，目前萘丁美酮均为口服固体制剂，这种剂型服用剂量大，患者吞咽困难，连续服用会对胃肠道产生刺激。因此本发明开发了能够经皮施用的萘丁美酮喷雾剂。对经皮施用的制剂来说，人体皮肤角质层带来的皮肤渗透屏障是获得良好生物利用度的一大障碍。因此，在本发明的萘丁美酮喷雾剂中加入了透皮促渗剂。

在本文中，“透皮促渗剂”是指，其能够促进药物经皮吸收的表面活性。

在本文中，“100体积％的乙醇水溶液”是指无水乙醇。

在本发明中，可以使用的透皮促渗剂的例子包括本领域常用的透皮促渗剂，例如氮酮、油酸、萜烯类物质、乙醇和丙二醇等。

在本发明中，透皮促渗剂可以选自氮酮、油酸、丙二醇、和/或萜烯类物质。其中萜烯类物质包括(例如)冰片和薄荷醇。

在本发明的一个优选的实施方案中，透皮促渗剂选自氮酮、丙二醇、油酸中的一种、两种或两种以上。

在本发明中，赋形剂可包含溶剂和增溶剂。

萘丁美酮溶于氯仿、苯和热的乙醇，在常温下微溶于乙醇，不溶于水。然而，氯仿、苯等对人体有毒副作用，不能作为溶剂使用；而在实际应用中又难以使乙醇维持热的温度。因此，当采用乙醇作为溶剂时，为增加萘丁美酮的溶解度，保证药物活性成分的浓度，需添加增溶剂来提高其溶解性。此外，还可以采用乙醇的水溶液作为溶剂，例如采用50-100体积％的乙醇水溶液，更优选采用70-100体积％的乙醇水溶液；进一步优选采用95体积％的乙醇水溶液。当采用乙醇的水溶液作为溶剂时，也需添加增溶剂来提高其溶解性。

在本发明中，可以使用的增溶剂的例子包括本领域常用的增溶剂，例如十二烷基硫酸钠、吐温类、聚乙二醇类等。

在本发明的一个实施方案中，增溶剂选自十二烷基硫酸钠、吐温80和聚乙二醇400。

在本发明的一个优选的实施方案中，增溶剂为聚乙二醇400。

通常，随着透皮促渗剂的用量增加，其对皮肤的刺激性也相应增加。为了获得良好的皮肤渗透率，同时保持低的皮肤损害程度，透皮促渗剂的量需要保持在合适的范围内。

优选地，在本发明中，基于萘丁美酮喷雾剂的总量，所述萘丁美酮的量为1重量％至8重量％，所述透皮促渗剂的量为1重量％至5重量％，并且所述赋形剂的量为87重量％至98重量％；更优选地，所述赋形剂的量为89重量％至96重量％。

更优选地，基于所述萘丁美酮喷雾剂的总量，所述增溶剂的量为5重量％至60重量％，并且所述溶剂的量为30重量％至90重量％。

在本发明的另一个方面中，本发明的萘丁美酮喷雾剂可用于治疗各种类型的风湿性关节炎、肌腱炎、颈椎炎、软组织风湿病，以及由这些疾病所引起的疼痛；其还可用于治疗运动性软组织损伤、扭伤和挫伤等，以及由这些病症所引起的疼痛和发炎。

本发明的另一个方面提供了制备萘丁美酮喷雾剂的方法，该方法包括：1)将萘丁美酮、透皮促渗剂和赋形剂混合均匀；2)将步骤1)得到的混合物灌装于喷雾剂瓶内。

本领域常用的灌装方法为，利用喷雾剂灌装机将药物混合物灌装于喷雾剂瓶内，之后进行旋盖和包装。可以采用常规的喷雾剂灌装机(如喷雾剂灌装旋(轧)盖机)将上述步骤1)得到的混合物灌装于喷雾剂瓶内，并进行旋盖包装。

以下通过例子的方式进一步解释或说明本发明的内容，但这些例子不应被理解为对本发明的保护范围的限制。

例子

以下例子中所用萘丁美酮可得自西南合成制药股份有限公司；聚乙二醇400可得自成都科龙化工试剂厂；氮酮可得自山西芮城兴庆化工厂；丙二醇可得自安徽易普化工有限公司；油酸可得自淮安市东宝油脂制造有限公司；95％乙醇(即95体积％的乙醇水溶液)可得自重庆川东化工(集团)有限公司；冰片可得自郑州蓝宇化工有限公司；薄荷醇可得自江西吉安盛大香料油有限公司。喷雾剂瓶可得自河南郑州市凯伟吸塑包装厂；灌装设备采用GDGXP型喷雾剂灌装旋(轧)盖机，可得自成都耕德包装机械有限公司。

实施例1

取1.0g萘丁美酮，将其溶于45g 95％乙醇和5g聚乙二醇400的混合溶液中，加入1.0g氮酮，充分混匀，之后灌装于60ml喷雾剂瓶中，包装完成。每瓶含1.0g萘丁美酮，可使用100次。

实施例2

取2.0g萘丁美酮，将其溶于40g 95％乙醇和10g聚乙二醇400的混合溶液中，加入2.0g氮酮，充分混匀，之后灌装于60ml喷雾剂瓶中，包装完成。每瓶含2.0g萘丁美酮，可使用100次。

实施例3

取3.0g萘丁美酮，将其溶于30g 95％乙醇和20g聚乙二醇400的混合溶液中，加入1.0g氮酮，充分混匀，之后灌装于60ml喷雾剂瓶中，包装完成。每瓶含3.0g萘丁美酮，可使用100次。

实施例4

取4.0g萘丁美酮，将其溶于30g 95％乙醇和20g聚乙二醇400的混合溶液中，加入1.0g氮酮，充分混匀，之后灌装于60ml喷雾剂瓶中，包装完成。每瓶含4.0g萘丁美酮，可使用100次。

实施例5

取1.0g萘丁美酮，将其溶于30g 95％乙醇和20g聚乙二醇400的混合溶液中，加入0.5g氮酮和0.5g丙二醇，充分混匀，之后灌装于60ml喷雾剂瓶中，包装完成。每瓶含1.0g萘丁美酮，可使用100次。

实施例6

取4.0g萘丁美酮，将其溶于30g 95％乙醇和20g聚乙二醇400的混合溶液中，加入0.5g氮酮和0.5g丙二醇，充分混匀，之后灌装于60ml喷雾剂瓶中，包装完成。每瓶含4.0g萘丁美酮，可使用100次。

实施例7

取1.0g萘丁美酮，将其溶于30g 95％乙醇和20g聚乙二醇400的混合溶液中，加入1.0g丙二醇，充分混匀，之后灌装于60ml喷雾剂瓶中，包装完成。每瓶含1.0g萘丁美酮，可使用100次。

实施例8

取1.0g萘丁美酮，将其溶于30g 95％乙醇和20g聚乙二醇400的混合溶液中，加入1.0g丙二醇和1.0g氮酮，充分混匀，之后灌装于60ml喷雾剂瓶中，包装完成。每瓶含1.0g萘丁美酮，可使用100次。

实施例9

取4.0g萘丁美酮，将其溶于20g 95％乙醇和30g聚乙二醇400的混合溶液中，加入1.0g丙二醇和1.0g氮酮，充分混匀，之后灌装于60ml喷雾剂瓶中，包装完成。每瓶含4.0g萘丁美酮，可使用100次。

实施例10

取1.0g萘丁美酮，将其溶于30g 95％乙醇和20g聚乙二醇400的混合溶液中，加入0.5g丙二醇和0.5g油酸，充分混匀，之后灌装于60ml喷雾剂瓶中，包装完成。每瓶含1.0g萘丁美酮，可使用100次。

实施例11

取4.0g萘丁美酮，将其溶于25g 95％乙醇和25g聚乙二醇400的混合溶液中，加入0.5g氮酮和0.5g油酸，充分混匀，之后灌装于60ml喷雾剂瓶中，包装完成。每瓶含4.0g萘丁美酮，可使用100次。

实施例12

取1.0g萘丁美酮，将其溶于25g 95％乙醇和25g聚乙二醇400的混合溶液中，加入0.5g氮酮和0.5g油酸，充分混匀，之后灌装于喷雾剂瓶中，包装完成。每瓶含1.0g萘丁美酮，可使用100次。

实施例13

取1.0g萘丁美酮，将其溶于25g 95％乙醇和25g聚乙二醇400的混合溶液中，加入0.33g丙二醇、0.33g氮酮和0.33g油酸，充分混匀，之后灌装于喷雾剂瓶中，包装完成。每瓶含1.0g萘丁美酮，可使用100次。

实施例14

取1.0g萘丁美酮，将其溶于25g 95％乙醇和25g聚乙二醇400的混合溶液中，加入1.0g冰片，充分混匀，之后灌装于喷雾剂瓶中，包装完成。每瓶含1.0g萘丁美酮，可使用100次。

实施例15

取1.0g萘丁美酮，将其溶于25g 95％乙醇和25g聚乙二醇400的混合溶液中，加入1.0g薄荷醇，充分混匀，之后灌装于喷雾剂瓶中，包装完成。每瓶含1.0g萘丁美酮，可使用100次。

比较例1

取1.0g萘丁美酮，将其溶于25g 95％乙醇和25g聚乙二醇400的混合溶液中，充分混匀，之后灌装于喷雾剂瓶中，包装完成。每瓶含1.0g萘丁美酮，可使用100次。

试验例1：增溶剂的选择

在室温下，将1.0g十二烷基硫酸钠、1.0g吐温80和1.0g聚乙二醇400分别加入盛有100g乙醇的容器中，以每次0.5g的递增梯度将萘丁美酮分别加入其中，振摇，放置，观察萘丁美酮的溶解量。实验结果表明，在增溶剂浓度相同的情况下，聚乙二醇400的增溶效果最好。实验结果如下表1所示。

表1

试验例2：透皮促渗剂的选择

将所制得的萘丁美酮喷雾剂对受试者相同关节部位的皮肤进行喷雾测试，每次喷雾半个小时后进行访问统计。对同一受试者的同一部位测试时，至少间隔24小时再进行下次测试，并且在每次测试完成后，用乙醇清洗并干燥受试关节部位的皮肤，然后进行下次测试。具体为：

采用实施例1、实施例5、实施例7、实施例10所制的萘丁美酮喷雾剂对36例受试者进行测试，以不加入任何上述透皮促渗剂的比较例1作为对照，结果显示，94.4％的受试者认为加入透皮促渗剂的药物渗透性增强，并且无明显的皮肤刺激性。

采用实施例1、实施例7、实施例14、实施例15所制的萘丁美酮喷雾剂对上述认为药物渗透性增强的受试者(34例)进行测试，结果显示，94.1％的受试者认为氮酮、丙二醇的效果较冰片、薄荷醇好。

采用实施例5、实施例10、实施例12、实施例13所制的萘丁美酮喷雾剂对上述认为药物渗透性增强的受试者(34例)进行测试，结果显示，79.4％的受试者认为两种组合的促渗剂较三者一起组合的药物渗透性有所增强。因此在萘丁美酮喷雾剂中采用氮酮、丙二醇和油酸中的一种或两种作为透皮促渗剂是最适宜的。

Claims (5)

1.一种萘丁美酮喷雾剂，其包含：萘丁美酮、透皮促渗剂和赋形剂，其中，所述透皮促渗剂为选自氮酮、油酸、丙二醇、萜烯类物质中的一种或多种，以及所述赋形剂包含溶剂和增溶剂；

其中，所述增溶剂为选自十二烷基硫酸钠、吐温80和聚乙二醇400中的一种或多种；

其中，所述溶剂为50-100体积％的乙醇水溶液；并且

其中，基于所述萘丁美酮喷雾剂的总量，所述萘丁美酮的量为1重量％至8重量％，所述透皮促渗剂的量为1重量％至5重量％，并且所述赋形剂的量为87重量％至98重量％。

2.根据权利要求1所述的萘丁美酮喷雾剂，其中所述透皮促渗剂为选自氮酮、油酸和丙二醇中的一种或多种。

3.根据权利要求1所述的萘丁美酮喷雾剂，其中所述增溶剂为聚乙二醇400。

4.根据权利要求1所述的萘丁美酮喷雾剂，其中，基于所述萘丁美酮喷雾剂的总量，所述增溶剂的量为5重量％至60重量％，并且所述溶剂的量为30重量％至90重量％。

5.一种制备权利要求1-4中任一项所述的萘丁美酮喷雾剂的方法，该方法包括：1)将萘丁美酮、透皮促渗剂和赋形剂混合均匀；2)将步骤1)得到的混合物灌装于喷雾剂瓶内。