CN103179961A

CN103179961A - 抗真菌剂及其用途

Info

Publication number: CN103179961A
Application number: CN2011800491385A
Authority: CN
Inventors: J.M.贝斯特曼
Original assignee: Methylgene Inc
Current assignee: Methylgene Inc
Priority date: 2010-08-20
Filing date: 2011-08-19
Publication date: 2013-06-26
Also published as: WO2012021982A1; MX2013002029A; EP2605770A4; JP2013538804A; AU2011291398A1; CA2808492A1; US20120046331A1; KR20130099941A; EP2605770A1

Abstract

本发明涉及新型抗真菌剂、其组合物以及抑制参与诸如甲癣的角化组织感染和疾病的真菌生长的方法。本发明还涉及新型抗真菌剂、其组合物以及治疗和/或预防诸如甲癣的角化组织真菌感染和/或疾病的方法。本发明进一步涉及包含所述抗真菌剂的试剂盒以及所述试剂盒在治疗诸如甲癣的角化组织真菌感染和/或疾病中的用途。

Description

抗真菌剂及其用途

技术领域

背景技术

皮真菌病是角化组织(诸如皮肤、毛发、指甲和爪)的真菌感染。这种真菌感染可能由不同的真菌物种引起，诸如表皮癣菌属(Epidermophyton)、小孢菌属(Microsporum)和发癣菌(Trichophyton)，统称为皮肤癣菌。这些病原性真菌遍及世界各地并且其可在人类和其他动物如家畜中转染和引发疾病。一些皮肤癣菌种如石膏样小孢霉(M.gypseum)和土发癣菌(T.terrestre)栖息于土壤中(亲土性的)并在暴露于受感染土壤之后引发疾病。其他种属，诸如奥杜盎小孢子菌(M.audouinii)和红色发癣菌(T.rubrum)是对人类是宿主适应的(host-adapted)(好吸人血的)并很少感染其他动物。世上最重要的动物病原体是犬小孢霉(M.canis)、石膏样小孢霉、须疮癣菌(T.mentagrophytes)、马发癣菌(T.equinum)、疣发癣菌(T.verrucosum)和矮小孢子菌(M.nanum)。这些种可传播给人，特别是家养猫的犬小孢霉传染和牛的疣发癣菌。治疗方法不同，但都涉及局部或口服施用抗真菌药物。

一种最常见的指甲病症，甲癣，是由指甲板、指甲床或两者的真菌感染引起的。约60-80%的病例是由皮肤癣菌引起的(红色发癣菌、须疮癣菌和絮状表皮癣菌(Epidermophyton floccosum)是世界上最常见的病原体)；指甲的皮肤癣菌感染被称为甲真菌病。其余的很多病例是由非皮肤癣菌霉引起的(例如，曲霉、帚霉属和梭霉菌属)。例如，Baudraz-Rosselet等(2010,Dermatology220(2):164-168)报道了，在某些病例中发现梭霉菌属(Fusarium)、支顶孢属(Acremonium)和曲霉属(Aspergillus)为唯一的传染原。免疫妥协患者和那些患有慢性皮肤粘膜念珠菌病的患者可能患有念珠菌性甲癣(这是手指间最常见的)。甲癣的主要非皮肤癣菌霉病因是短尾帚霉(Scopulariopsis brevicaulis)。甲癣的主要酵母病因是白色念珠菌(Candida albicans)。

抗真菌剂的使用及需求是广泛的，并从治疗动物的霉菌感染延伸至杀菌剂制剂、人类应用的药物。当前抗真菌制剂的一个主要问题在于它们对受感染宿主的毒性。这在下述情况中特别重要：很多真菌感染是致虚弱疾病，诸如AIDS继发的机会性感染或者来自癌症化学治疗或器官移植的机会性感染。相应地，至少对于待被施用于人类和其他动物的抗真菌剂而言，治疗指数优选可使毒性对于靶向真菌具有选择性，而对宿主无毒。

目前抗真菌剂诸如唑类的缺点包括耐药性的发展、可能的药物-药物相互作用和可能的肝毒性作用。

非常需要提供新型抗真菌剂、其组合物以及抑制参与诸如甲癣的角化组织感染和/或疾病的真菌生长的方法。也非常需要提供新型抗真菌剂、其组合物以及治疗和/或预防诸如甲癣的角化组织的真菌感染和/或疾病的方法。也非常需要提供这种对病原真菌具有选择性毒性而对宿主无毒的新型抗真菌剂、其组合物以及方法。

发明内容

已经令人惊讶地发现，某些化合物具有抗真菌活性，而且与其它抗真菌剂一起显示对参与诸如甲癣的角化组织感染和/或疾病的真菌物种的增效活性。在本发明多方面的某些实施方式中，所述化合物是组蛋白脱乙酰酶抑制剂。

在第一方面，本发明提供了一种抑制参与诸如甲癣的角化组织感染和/或疾病的真菌或其真菌单元的生长的方法，包括将所述真菌或其真菌单元与有效抑制生长量的根据本发明的化合物接触。

在第二方面，本发明提供了一种抑制参与诸如甲癣的角化组织感染和/或疾病的真菌或其真菌单元的生长的方法，包括抑制所述真菌或其真菌单元中的组蛋白脱乙酰酶的活性。

在第三方面，本发明提供了在受试者中治疗和/或预防诸如甲癣的角化组织的真菌感染和/或疾病的方法，包括向有此需要的受试者施用治疗或预防有效量的根据本发明的化合物。

在第四方面，本发明提供了在受试者中治疗和/或预防诸如甲癣的角化组织的真菌感染和/或疾病的方法，包括抑制所述真菌或其真菌单元中的组蛋白脱乙酰酶的活性。

在第五方面，本发明提供了一种使参与诸如甲癣的角化组织感染和/或疾病的真菌或其真菌单元对真菌化合物敏化(sensitizing)的方法，包括使所述真菌或其真菌单元与敏化有效量的根据本发明的化合物接触。

在第六方面，本发明提供了一种使参与诸如甲癣的角化组织感染和/或疾病的真菌或其真菌单元对真菌化合物敏化的方法，包括抑制所述真菌或其真菌单元中的组蛋白脱乙酰酶的活性。

在第七方面，本发明提供了一种用于增强抗真菌剂对参与诸如甲癣的角化组织感染和/或疾病的真菌或其真菌单元的活性的方法，包括使所述真菌或其真菌单元与抗真菌剂和有效增强活性量的根据本发明的化合物的组合相接触。

在第八方面，本发明提供了一种用于增强抗真菌剂对参与诸如甲癣的角化组织感染和/或疾病的真菌或其真菌单元的活性的方法，包括使所述真菌或其真菌单元与抗真菌剂相接触并抑制所述真菌或其真菌单元中的组蛋白脱乙酰酶的活性。

在第九方面，本发明提供了试剂盒，所述试剂盒包含根据本发明的化合物以及任选的以根据本发明的方法使用该试剂盒的说明书。

在第十方面，本发明提供了试剂盒，所述试剂盒包含真菌组蛋白脱乙酰酶抑制剂以及任选的以根据本发明的方法使用该试剂盒的说明书。

本领域技术人员应理解，在本发明的方法和用途中，包含根据本发明的化合物或者真菌组蛋白脱乙酰酶抑制剂和可用于载体、赋形剂或稀释剂的组合物可分别代替所述化合物或抑制剂本身来使用。

由于本发明提供了在本发明的方面有用的化合物，例如，式(I)、式(Ia)和式(II)的化合物，式(Ib)和式(IIa)的前体药物，因此这种化合物是用于参与诸如甲癣的角化组织感染和/或疾病的真菌的体外和/或体内研究的有用研究工具。

前述内容仅总结了本发明的某些方面并且其在本质上并非意图是限定性的。这些方面和其他方面及实施方式在下面进行了更充分的描述。本文所提及的专利和科学文献介绍了本领域技术人员可得的知识。本文所引用的已出版专利、申请和参考文献由此通过引用并入，其程度等同于具体且单独地表明每篇专利、申请和参考文献通过引用并入。在矛盾的情况下，本公开内容有效。

具体实施方式

已经令人惊讶地发现，某些化合物具有抗真菌活性，而且与其它抗真菌剂一起显示对参与诸如甲癣的角化组织感染和/或疾病的真菌物种的的增效活性。在本发明的某些实施方式中，所述化合物是组蛋白脱乙酰酶抑制剂。

在本发明的第一方面，本发明提供了一种抑制参与诸如甲癣的角化组织感染和/或疾病的真菌或其真菌单元的生长的方法，包括将所述真菌或其真菌单元与有效抑制生长量的根据本发明的化合物接触。

在第一方面的某些实施方式中，所述方法是用于抑制真菌或其真菌单元生长的体外方法。在某些实施方式中，所述方法是用于抑制真菌或其真菌单元生长的体内方法。如果是体内，所述方法包括向其上和/或其中具有真菌或其真菌单元生长的受试者施用有效抑制生长量的根据本发明的化合物。在第一方面的某些实施方式中，所述化合物的生长抑制作用对真菌或其单元比对人类或其他动物细胞活性更大。在某些实施方式中，所述化合物的生长抑制作用专门针对所述真菌或其真菌单元。

在第一方面的某些实施方式中，根据本发明的化合物还可与另一种抗真菌剂组合形成抗真菌混合物或其增效混合物。因此，在第一方面的某些实施方式中，所述方法还包括使真菌或其真菌单元与另一种抗真菌剂接触，或者，如果是体内，向受试者施用另一种抗真菌剂。在第一方面的某些实施方式中，当与单独的根据本发明的化合物或者单独的另一种抗真菌剂相比时，根据本发明的化合物和另一种抗真菌剂各自按比例提供增效作用，从而抑制真菌或其真菌单元的生长。如本领域技术人员所知晓的，该增效作用在根据本发明的化合物和另一种抗真菌剂的各种比例内都可以获得，这例如取决于测量效果所针对的真菌或其真菌单元的种类。当与另一种抗真菌剂组合使用时，根据本发明的化合物可以与另一种抗真菌剂(一种或多种)共同配制、与另一种抗真菌剂(一种或多种)共同施用或者与另一种抗真菌剂(一种或多种)顺序施用。

根据第一方面的某些实施方式，本发明提供了化合物和所述化合物与另一种抗真菌剂的增效组合，其抑制参与诸如甲癣的角化组织感染和/或疾病的真菌或其真菌单元的生长。根据第一方面的某些实施方式，本发明还提供根据本发明的化合物以及所述化合物与另一种抗真菌剂的增效组合在抑制参与诸如甲癣的角化组织感染和/或疾病的真菌或其真菌单元的生长中的用途。还根据第一方面的某些实施方式，本发明提供了根据本发明的化合物或所述化合物与另一种抗真菌剂的增效组合在制备用以抑制参与诸如甲癣的角化组织感染和/或疾病的真菌或其真菌单元生长的药物中的用途。

在第二方面的某些实施方式中，所述方法是用于抑制真菌或其真菌单元生长的体外方法。如果是体外，抑制真菌或其真菌单元中的组蛋白脱乙酰酶的活性包括使真菌或其真菌单元与有效抑制生长量的真菌或其真菌单元中的组蛋白脱乙酰酶活性抑制剂接触。在某些实施方式中，所述方法是用于抑制真菌或其真菌单元生长的体内方法。如果是体内，抑制真菌或其真菌单元中的组蛋白脱乙酰酶的活性包括向其上和/或其中具有真菌或其真菌单元生长的受试者施用有效抑制生长量的真菌或其真菌单元中的组蛋白脱乙酰酶的活性抑制剂。

在第二方面的某些实施方式中，真菌或其真菌单元中的组蛋白脱乙酰酶的活性抑制剂还可与另一种抗真菌剂组合形成抗真菌混合物或其增效混合物。因此，在第二方面的某些实施方式中，所述方法还包括使真菌或其真菌单元与另一种抗真菌剂接触，或者，如果是体内，向受试者施用另一种抗真菌剂。在第二方面的某些实施方式中，当与单独的真菌或其真菌单元中的组蛋白脱乙酰酶的活性抑制剂或者单独的另一种抗真菌剂相比时，真菌或其真菌单元中的组蛋白脱乙酰酶的活性抑制剂和另一种抗真菌剂各自按比例提供增效作用，从而抑制真菌或其真菌单元的生长。如本领域技术人员所知晓的，该增效作用在真菌或其真菌单元中的组蛋白脱乙酰酶的活性抑制剂和另一种抗真菌剂的各种比例内都可以获得，这例如取决于测量效果所针对的真菌或其真菌单元的种类。当与另一种抗真菌剂组合使用时，真菌或其真菌单元中的组蛋白脱乙酰酶的活性抑制剂可以与另一种抗真菌剂(一种或多种)共同配制、与另一种抗真菌剂(一种或多种)共同施用或者与另一种抗真菌剂(一种或多种)顺序施用。

根据第二方面的某些实施方式，本发明提供了真菌或其真菌单元中的组蛋白脱乙酰酶的活性抑制剂和所述抑制剂与另一种抗真菌剂的增效组合，其抑制参与诸如甲癣的角化组织感染和/或疾病的真菌或其真菌单元的生长。根据第二方面的某些实施方式，本发明还提供真菌或其真菌单元中的组蛋白脱乙酰酶的活性抑制剂以及所述抑制剂与另一种抗真菌剂的增效组合在抑制参与诸如甲癣的角化组织感染和/或疾病的真菌或其真菌单元的生长中的用途。还根据第一方面的某些实施方式，本发明提供了真菌或其真菌单元中的组蛋白脱乙酰酶的活性抑制剂或所述抑制剂与另一种抗真菌剂的增效组合在制备用以抑制参与诸如甲癣的角化组织感染和/或疾病的真菌或其真菌单元生长的药物中的用途。

在第三方面的某些实施方式中，根据本发明的化合物还可与另一种抗真菌剂组合形成抗真菌混合物或其增效混合物。因此，在第三方面的某些实施方式中，所述方法还包括向受试者施用另一种抗真菌剂。在第三方面的某些实施方式中，当与单独的根据本发明的化合物或者单独的另一种抗真菌剂相比时，根据本发明的化合物和另一种抗真菌剂各自按比例提供增效作用，从而治疗和/或预防诸如甲癣的角化组织的真菌感染和/或疾病。如本领域技术人员所知晓的，该增效作用在根据本发明的化合物和另一种抗真菌剂的各种比例内都可以获得，这例如取决于测量效果所针对的真菌或其真菌单元的种类。当与另一种抗真菌剂组合使用时，根据本发明的化合物可以与另一种抗真菌剂(一种或多种)共同配制、与另一种抗真菌剂(一种或多种)共同施用或者与另一种抗真菌剂(一种或多种)顺序施用。

根据第三方面的某些实施方式，本发明提供了化合物和所述化合物与另一种抗真菌剂的增效组合，用于在受试者中治疗和/或预防角化组织的真菌感感染和/或疾病诸如甲癣。根据第三方面的某些实施方式，本发明还提供根据本发明的化合物以及所述化合物与另一种抗真菌剂的增效组合在受试者中治疗和/或预防角化组织的真菌感感染和/或疾病诸如甲癣的用途。还根据第三方面的某些实施方式，本发明提供了根据本发明的化合物或所述化合物与另一种抗真菌剂的增效组合在制备用以在受试者中治疗和/或预防诸如甲癣的角化组织的真菌感染和/或疾病的药物中的用途。

在第三方面的某些实施方式中，所述方法是用于在受试者中治疗诸如甲癣的角化组织的真菌感染和/或疾病的方法。

在第三方面的某些实施方式中，所述方法是用于在受试者中预防诸如甲癣的角化组织的真菌感染和/或疾病的方法。

在第三方面的某些实施方式中，所述化合物的抗真菌效果大于其对人类或其他动物细胞的效果。在某些实施方式中，所述化合物的活性专门针对真菌或其真菌单元。

在第四方面的某些实施方式中，抑制真菌或其真菌单元中的组蛋白脱乙酰酶的活性包括向其上和/或其中具有真菌或其真菌单元生长的受试者施用治疗和/或预防有效量的真菌或其真菌单元中的组蛋白脱乙酰酶的活性抑制剂。

在第四方面的某些实施方式中，真菌或其真菌单元中的组蛋白脱乙酰酶的活性抑制剂还可与另一种抗真菌剂组合形成抗真菌混合物或其增效混合物。因此，在第四方面的某些实施方式中，所述方法还包括向受试者施用另一种抗真菌剂。在第四方面的某些实施方式中，当与单独的真菌或其真菌单元中的组蛋白脱乙酰酶的活性抑制剂或单独的另一种抗真菌剂比较时，真菌或其真菌单元中的组蛋白脱乙酰酶的活性抑制剂和另一种抗真菌剂各自按比例提供治疗和/或预防诸如甲癣的角化组织的真菌感染和/或疾病的增效作用。如本领域技术人员所知晓的，该增效作用在真菌或其真菌单元中的组蛋白脱乙酰酶的活性抑制剂和另一种抗真菌剂的各种比例内都可以获得，这例如取决于测量效果所针对的真菌或其真菌单元的种类。当与另一种抗真菌剂组合使用时，真菌或其真菌单元中的组蛋白脱乙酰酶的活性抑制剂可以与另一种抗真菌剂(一种或多种)共同配制、与另一种抗真菌剂(一种或多种)共同施用或者与另一种抗真菌剂(一种或多种)顺序施用。

根据第四方面的某些实施方式，本发明提供了真菌或其真菌单元中的组蛋白脱乙酰酶的活性抑制剂和所述抑制剂与另一种抗真菌剂的增效组合，用于在受试者中治疗和/或预防角化组织的真菌感感染和/或疾病诸如甲癣。根据第四方面的某些实施方式，本发明还提供真菌或其真菌单元中的组蛋白脱乙酰酶的活性抑制剂以及所述抑制剂与另一种抗真菌剂的增效组合用于在受试者中治疗和/或预防角化组织的真菌感感染和/或疾病诸如甲癣的用途。还根据第四方面的某些实施方式，本发明还提供真菌或其真菌单元中的组蛋白脱乙酰酶的活性抑制剂或所述抑制剂与另一种抗真菌剂的增效组合在制备用以在受试者中治疗和/或预防诸如甲癣的角化组织的真菌感染和/或疾病的药物中的用途。

在第五方面，本发明提供了一种使参与诸如甲癣的角化组织感染和/或疾病的真菌或其真菌单元对真菌剂敏化的方法，包括使所述真菌或其真菌单元与敏化有效量的根据本发明的化合物接触。

在第五方面的某些实施方式中，所述方法是用于使参与诸如甲癣的角化组织感染和/或疾病的真菌或其真菌单元对真菌化合物敏化的体外方法。在某些实施方式中，所述方法是用于使参与诸如甲癣的角化组织感染和/或疾病的真菌或其真菌单元对真菌化合物敏化的体内方法。如果是体内，所述方法包括向在其上和/或其中具有所述真菌或其真菌单元生长的受试者施用敏化有效量的根据本发明的化合物。

在第五方面的某些实施方式中，根据本发明的化合物可与抗真菌剂组合形成抗真菌剂混合物或其增效混合物。因此，在第五方面的某些实施方式中，所述方法还包括使所述真菌或其真菌单元与抗真菌剂接触，或者，如果是体内，向所述受试者施用抗真菌剂。在第五方面的某些实施方式中，当与单独的根据本发明的化合物或单独的抗真菌剂比较时，根据本发明的化合物和所述抗真菌剂以各自比例提供对真菌或其真菌单元的增效抗真菌作用。如本领域技术人员所知晓的，该增效作用在根据本发明的化合物和抗真菌剂的各种比例内都可以获得，这例如取决于测量效果所针对的真菌或其真菌单元的种类。当与抗真菌剂结合使用时，根据本发明的化合物可与抗真菌剂一起配制、与其他抗真菌剂共同施用或者与抗真菌剂顺序施用。

在第五方面的某些实施方式中，所述化合物在所述真菌或其真菌单元上的致敏效应大于其在人类或其他动物细胞上的效果。在某些实施方式中，所述化合物的致敏效应专门针对所述真菌或其真菌单元。

根据第五方面的某些实施方式，本发明提供了化合物和所述化合物与抗真菌剂的增效组合，用于使参与诸如甲癣的角化组织感染和/或疾病的真菌或其真菌单元对真菌剂敏化。根据第五方面的某些实施方式，本发明还提供根据本发明的化合物以及所述化合物与抗真菌剂的增效组合在使参与诸如甲癣的角化组织感染和/或疾病的真菌或其真菌单元对真菌剂敏化中的用途。还根据第五方面的某些实施方式，本发明还提供根据本发明的化合物或所述化合物与抗真菌剂的增效组合在制备用以使参与诸如甲癣的角化组织感染和/或疾病的真菌或其真菌单元对真菌剂敏化的药物中的用途。

在第六方面，本发明提供了一种使参与诸如甲癣的角化组织感染和/或疾病的真菌或其真菌单元的对真菌剂敏化的方法，包括抑制所述真菌或其真菌单元中的组蛋白脱乙酰酶的活性。

在第六方面的某些实施方式中，所述方法是用于使参与诸如甲癣的角化组织感染和/或疾病的真菌或其真菌单元对真菌剂敏化的体外方法。如果是体外的，抑制真菌或其真菌单元中的组蛋白脱乙酰酶的活性包括使真菌或其真菌单元与敏化有效量的真菌或其真菌单元中的组蛋白脱乙酰酶的活性抑制剂接触。在某些实施方式中，所述方法是用于使参与诸如甲癣的角化组织感染和/或疾病的真菌或其真菌单元对真菌剂敏化的体内方法。如果是体内，抑制真菌或其真菌单元中的组蛋白脱乙酰酶的活性包括向其上和/或其中具有真菌或其真菌单元生长的受试者施用敏化有效量的真菌或其真菌单元中的组蛋白脱乙酰酶的活性抑制剂。

在第六方面的某些实施方式中，真菌或其真菌单元中的组蛋白脱乙酰酶的活性抑制剂还可以与抗真菌剂组合形成抗真菌混合物或其增效混合物。因此，在第六方面的某些实施方式中，所述方法还包括使所述真菌或其真菌单元与抗真菌剂接触，或者，如果是体内，向受试者施用抗真菌剂。在第六方面的某些实施方式中，真菌或其真菌单元中的组蛋白脱乙酰酶的活性抑制剂和抗真菌剂，当与单独的抑制剂或单独的抗真菌剂比较时，以各自比例提供对真菌或其真菌单元的增效抗真菌作用。如本领域技术人员所知晓的，该增效作用在真菌或其真菌单元中的组蛋白脱乙酰酶的活性抑制剂和所述抗真菌剂的各种比例内都可以获得，这例如取决于测量效果所针对的真菌或其真菌单元的种类。当与抗真菌剂结合使用时，真菌或其真菌单元中的组蛋白脱乙酰酶的活性抑制剂可以与所述抗真菌剂(一种或多种)共同配制、与所述抗真菌剂(一种或多种)共同施用或者与所述抗真菌剂(一种或多种)顺序施用。

根据第六方面的某些实施方式，本发明提供了真菌或其真菌单元中的组蛋白脱乙酰酶的活性抑制剂和所述抑制剂与抗真菌剂的增效组合，用于使参与诸如甲癣的角化组织感染和/或疾病的真菌或其真菌单元对真菌剂敏化。根据第六方面的某些实施方式，本发明还提供根据真菌或其真菌单元中的组蛋白脱乙酰酶的活性抑制剂以及所述抑制剂与抗真菌剂的增效组合在使参与诸如甲癣的角化组织感染和/或疾病的真菌或其真菌单元对真菌剂敏化中的用途。还根据第六方面的某些实施方式，本发明还提供真菌或其真菌单元中的组蛋白脱乙酰酶的活性抑制剂或所述抑制剂与抗真菌剂的增效组合在制备用以使参与诸如甲癣的角化组织感染和/或疾病的真菌或其真菌单元对真菌剂敏化的药物中的用途。

在第六方面的某些实施方式中，真菌或其真菌单元中的组蛋白脱乙酰酶的活性抑制剂对真菌或其真菌单元的致敏效应大于其对人类或其他动物细胞的效果。在某些实施方式中，致敏效应专门针对真菌或其真菌单元。

在第七方面的某些实施方式中，所述方法是用于增强抗真菌剂活性的体外方法。在某些实施方式中，所述方法是用于增强抗真菌剂活性的体内方法。如果是体内，该方法包含向其上和/或其中具有真菌或其真菌单元生长的受试者施用有效增强活性量的根据本发明的化合物。

在第七方面的某些实施方式中，根据本发明的化合物可与抗真菌剂组合形成抗真菌剂混合物或其增效混合物。在第七方面的某些实施方式中，当与单独的抗真菌剂比较时，根据本发明的化合物和抗真菌剂以各自比例提供增效作用，以增强所述抗真菌剂的活性。如本领域技术人员所知晓的，该增效作用在根据本发明的化合物和抗真菌剂的各种比例内都可以获得，这例如取决于测量效果所针对的真菌或其真菌单元的种类。当与抗真菌剂组合使用时，根据本发明的化合物可以与另一种抗真菌剂(一种或多种)共同配制、与另一种抗真菌剂(一种或多种)共同施用或者与另一种抗真菌剂(一种或多种)顺序施用。

根据第七方面的某些实施方式，本发明提供了化合物和所述化合物与抗真菌剂的增效组合，以增强所述抗真菌剂对参与诸如甲癣的角化组织感染和/或疾病的真菌或其真菌单元的活性。根据第七方面的某些实施方式，本发明还提供根据本发明的化合物以及所述化合物与抗真菌剂的增效组合在增强所述抗真菌剂对参与诸如甲癣的角化组织感染和/或疾病的真菌或其真菌单元的活性方面的用途。还根据第七方面的某些实施方式，本发明提供了根据本发明的化合物或所述化合物与抗真菌剂的增效组合在制备用以增强所述抗真菌剂对参与诸如甲癣的角化组织感染和/或疾病的真菌或其真菌单元的活性的药物中的用途

在第七方面的某些实施方式中，所述化合物的活性增强作用对所述真菌或其真菌单元比对人类或其他动物细胞的活性更大。在某些实施方式中，所述化合物的活性增强作用专门针对所述真菌或其真菌单元。

在第八方面的某些实施方式中，所述方法是用于增强抗真菌剂活性的体外方法。如果是体外，抑制真菌或其真菌单元中的组蛋白脱乙酰酶的活性包括使所述真菌或其真菌单元与活性抑制有效量的真菌或其真菌单元中的组蛋白脱乙酰酶的活性抑制剂接触。在某些实施方式中，所述方法是用于增强抗真菌剂活性的体外方法。如果是体内，使真菌或其真菌单元与抗真菌剂接触并联合抑制真菌或其真菌单元中的组蛋白脱乙酰酶的活性包括向其上或其中患有角化组织感染和/或疾病诸如甲癣的受试者施用该抗真菌剂，并联合向该受试者施用活性抑制有效量的真菌或其真菌单元中的组蛋白脱乙酰酶的活性抑制剂。

在第八方面的某些实施方式中，真菌或其真菌单元中的组蛋白脱乙酰酶的活性抑制剂可与抗真菌剂组合形成抗真菌剂混合物或其增效混合物。在第八方面的某些实施方式中，当与单独的抗真菌剂比较时，真菌或其真菌单元中的组蛋白脱乙酰酶的活性抑制剂和该抗真菌剂各自按比例提供增效作用，以增强该抗真菌剂的活性。如本领域技术人员所知晓的，该增效作用在真菌或其真菌单元中的组蛋白脱乙酰酶的活性抑制剂和所述抗真菌剂的各种比例内都可以获得，这例如取决于测量效果所针对的真菌或其真菌单元的种类。当与抗真菌剂组合使用时，真菌或其真菌单元中的组蛋白脱乙酰酶的活性抑制剂可以与所述抗真菌剂(一种或多种)共同配制、与所述抗真菌剂(一种或多种)共同施用或者与所述抗真菌剂(一种或多种)顺序施用。

根据第八方面的某些实施方式，本发明提供了真菌或其真菌单元中的组蛋白脱乙酰酶的活性抑制剂和所述抑制剂与抗真菌剂的增效组合，当与单独的抗真菌剂的活性相比时，所述组合增强该抗真菌剂对参与诸如甲癣的角化组织感染和/或疾病的真菌或其真菌单元的活性。根据第八方面的某些实施方式，本发明还提供真菌或其真菌单元中的组蛋白脱乙酰酶的活性抑制剂以及所述抑制剂与抗真菌剂的增效组合在增强抗真菌剂对参与诸如甲癣的角化组织感染和/或疾病的真菌或其真菌单元的活性中的用途。还根据第八方面的某些实施方式，本发明提供了真菌或其真菌单元中的组蛋白脱乙酰酶的活性抑制剂或所述抑制剂与抗真菌剂的增效组合在制备用以增强所述抗真菌剂对参与诸如甲癣的角化组织感染和/或疾病的真菌或其真菌单元的活性的药物中的用途。

在第九方面，本发明提供了试剂盒，其包含根据本发明的化合物以及任选的以根据本发明的方法使用该试剂盒的说明书。

在第九方面的某些实施方式中，所述试剂盒还包含另一种抗真菌剂。在某些实施方式中，所述化合物与抗真菌剂各自按比例混合，以提供增效抗真菌效果。

在第十方面，本发明提供了试剂盒，其包含真菌组蛋白脱乙酰酶抑制剂以及任选包含在根据本发明的方法中使用该试剂盒的说明书。

在第十方面的某些实施方式中，所述试剂盒还包含另一种抗真菌剂。在某些实施方式中，真菌组蛋白脱乙酰酶的抑制剂与抗真菌剂各自按比例混合，以提供增效抗真菌效果。

根据本发明的方面，某些实施方式涉及上面所述的例如上述试剂盒的方法。

本发明还包括包含作为组合的下述组分的产品：(a)作为第一组分的根据本发明的化合物，或其N-氧化物、水合物、溶剂合物、互变异构体、可药用盐、前体药物或络合物，或者其外消旋和部分消旋(scaleimc)混合物、非对映体和对映体，和(b)作为第二组分的另一种抗真菌剂，所述产品用于上面所述的方法或试剂盒中，其中所述(a)和(b)各自按比例提供对真菌或其真菌单元的增效作用。

本发明还包括包含作为组合的下述组分的产品：(a)作为第一组分的真菌或其真菌单元中的组蛋白脱乙酰酶的活性抑制剂，和(b)作为第二组分的抗真菌剂，所述产品用于上面所述的方法或试剂盒中，其中所述(a)和(b)各自按比例提供抗真菌或其真菌单元的增效作用。

根据本发明方面的某些实施方式，根据本发明的化合物是式(I)、式(Ia)或式(II)化合物和其N-氧化物、水合物、溶剂合物、互变异构体、可药用盐、前体药物和络合物，以及其外消旋和部分消旋混合物、非对映体和对映体。在本发明方面的某些实施方式中，根据本发明的化合物是式(Ib)或式(IIa)化合物的前体药物及其N-氧化物、水合物、溶剂合物、互变异构体、可药用盐和络合物，以及其外消旋和部分消旋混合物、非对映体和对映体。

在本发明方面的某些实施方式中，真菌或其真菌单元中的组蛋白脱乙酰酶的活性抑制剂是编码真菌或其真菌单元中具有组蛋白脱乙酰酶活性的产物的核酸序列的转录或翻译的抑制剂。在本发明方面的某些实施方式中，转录或翻译抑制剂反义核酸、短干扰RNA(siRNA)、双链RNA(dsRNA)、微-RNA(miRNA)和短发夹RNA(shRNA)。在本发明方面的某些实施方式中，所述核酸序列包含选自下述的基因：RPD3、HDA1、HOS1、HOS2、HOS3和SIR2以及其突变体、等位基因和同系物。在本发明方面的某些实施方式中，所述核酸序列包含基因HOS2或其突变体、等位基因或同系物。在本发明方面的某些实施方式中，所述核酸序列包含基因HOS2。在本发明方面的某些实施方式中，真菌或其真菌单元中的组蛋白脱乙酰酶的活性抑制剂是真菌或其真菌单元中的组蛋白脱乙酰酶的酶活性的抑制剂。在本发明方面的某些实施方式中，酶活性抑制剂选自抗体或其活性片段和小分子。在本发明方面的某些实施方式中，酶活性的抑制剂是小分子。在本发明方面的某些实施方式中，酶活性的抑制剂是氧肟酸盐基小分子。

在本发明方面的某些实施方式中，真菌或其真菌单元中的组蛋白脱乙酰酶的活性抑制剂对真菌组蛋白脱乙酰酶比对人类或其他动物组蛋白脱乙酰酶更具活性。在本发明方面的某些实施方式中，所述抑制剂专门针对一种或多种真菌组蛋白脱乙酰酶。

在本发明方面的某些实施方式中，真菌或其真菌单元中的组蛋白脱乙酰酶的活性抑制剂是式(I)、式(Ia)或式(II)化合物或其N-氧化物、水合物、溶剂合物、互变异构体、可药用盐、前体药物或络合物，或其外消旋或部分消旋混合物、非对映体或对映体。在本发明方面的某些实施方式中，真菌或其真菌单元中的组蛋白脱乙酰酶的活性抑制剂是式(Ib)或式(IIa)的前体药物的分解产物或其N-氧化物、水合物、溶剂合物、互变异构体、可药用盐或络合物，或其外消旋或部分消旋混合物、非对映体或对映体。

在本发明方面的某些实施方式中，根据本发明的化合物由式(I)及其N-氧化物、水合物、溶剂合物、互变异构体、可药用盐、前体药物或络合物以及其外消旋和部分消旋混合物、非对映体和对映体表示：

Cy²–L²–Ar²–Y²–C(O)NH–Z (I)

其中

Cy²是H、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其中的任意一个能够是任选取代的，条件是Cy²不是(螺环烷基)杂环基；

L²是C₁–C₈饱和亚烷基或C₂–C₈亚烯基，其中所述亚烷基或亚烯基能够是任选取代的，并且其中所述亚烷基的一个或两个碳原子任选被独立选自下述的杂原子部分所替换：O；NR′、R′为烷基、酰基或氢；S；S(O)；或S(O)₂；

Ar²是亚芳基，其中所述亚芳基任选地被另外取代，并且能任选地与芳环或杂芳环稠合或任选地与饱和或部分不饱和的环烷基环或杂环稠合，其中任一个环能够是任选取代的；和

Y²是化学键或者直链或支链饱和亚烷基，其能够是任选取代的，条件是所述亚烷基不被式–C(O)R的取代基取代，其中R包括α–氨酰基部分；和

Z选自各自被任选取代的苯胺基、吡啶基、噻二唑基以及-O-M，M是H或可药用阳离子。

取代烷基、烯基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基具有一个或多个取代基，例如一个至约三个取代基，可选地，具有一个或两个取代基，该取代基优选选自C₁–C₆烷基(例如，C₁–C₄烷基)、卤素(例如Cl、Br或F)、卤代烷基(例如，(卤)_1–5(C₁–C₆)烷基，可选地，(卤)_1–5(C₁–C₃)烷基，例如-CF₃)、C₁–C₆烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基或苄氧基)、C₆–C₁₀芳氧基(例如，苯氧基)、C₁–C₆烷氧基羰基(例如，C₁–C₃烷氧基羰基，诸如甲氧基甲酰基或乙氧基甲酰基)、C₆–C₁₀芳基(例如，苯基)、(C₆–C₁₀)芳基(C₁–C₆)烷基(例如，(C₆–C₁₀)芳基(C₁–C₃)烷基，诸如苄基、萘甲基或苯乙基)、羟基(C₁–C₆)烷基(例如，羟基(C₁–C₃)烷基，诸如羟甲基)、氨基(C₁–C₆)烷基(例如，氨基(C₁–C₃)烷基，诸如氨甲基)、(C₁–C₆)烷基氨基(例如，甲氨基、乙氨基或丙氨基)-二-(C₁–C₆)烷基氨基(例如，二甲氨基或二乙氨基)、(C₁–C₆)烷基氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基或苄基氨基甲酰基)、(C₆–C₁₀)芳基氨基甲酰基(例如，苯基氨基甲酰基)、(C₁–C₆)链烷酰氨基(例如，乙酰氨基)、(C₆–C₁₀)芳烃酰氨基(例如，苯甲酰氨基)、(C₁–C₆)链烷磺酰基(例如，甲磺酰基)、(C₁–C₆)链烷亚磺酰氨基(例如，甲基亚磺酰氨基)、(C₆–C₁₀)芳烃磺酰基(例如，苯磺酰基或甲苯磺酰基)、(C₆–C₁₀)芳烃亚磺酰氨基(例如，苯磺酰基或甲苯磺酰基)、(C₆–C₁₀)芳基(C₁–C₆)苄基亚磺酰氨基(例如，苄基亚磺酰氨基)、C₁–C₆烷基羰基(例如，C₁–C₃烷基羰基、乙酰基)、(C₁–C₆)酰氧基)、氰基、氨基、羧基、羟基、脲基和硝基。烷基、环烷基或杂环基的一个或多个碳原子还可以任选被氧代基团(oxo group)取代。

在本发明方面的某些实施方式中，所述化合物由式(I)表示，其中，当Cy²所连接的碳原子被氧代取代时，则Cy²和Z不都是吡啶基。

在本发明方面的某些实施方式中，所述化合物由式(I)表示，其中Cy²是C₆–C₁₄芳基，例如C₆–C₁₀芳基，其可以是任选取代的。在式(I)化合物的某些实施方式中，Cy²是苯基或萘基，其中任一个可以是任选取代的。在式(I)化合物的某些实施方式中，Cy²是苯基，其可以是任选取代的。在某些实施方式中，Cy²是杂芳基，其可以是任选取代的。在某些实施方式中，Cy²选自吡啶、吲哚、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯基呋喃基、喹啉基、异喹啉基和噻唑基，其中任一个可以是任选取代的。在某些实施方式中，Cy²被一个或多个独立选自下述的取代基取代：三卤代烷基(例如，三氟烷基)、卤素、CN、C₁-C₆烷基、脒、砜、烷基砜、亚胺化物(imidate)和烷基亚胺化物(alkylimidate)。在某些实施方式中，Cy²是被一个或多个独立选自下述的取代基任选取代的苯基：三卤代烷基(例如三氟烷基)卤素、CN、C₁-C₆烷基、脒、砜、烷基砜、亚胺和烷基亚胺；在某些实施方式中，所述取代基独立选自三卤代烷基(例如三氟烷基)和卤素。在某些实施方式中，Cy²是未取代的苯基。

在本发明方面的某些实施方式中，所述化合物由式(I)表示，其中，L²是C₁–C₈饱和亚烷基，其中该饱和亚烷基中碳原子之一被选自下述的杂原子部分所替换：O；NR′，R′为烷基、酰基或氢；S；S(O)；或S(O)₂。在某些实施方式中，邻近Cy²的碳原子被杂原子部分替换。在某些实施方式中，L²选自–S–(CH₂)₂–、–S(O)–(CH₂)₂–、–S(O)₂–(CH₂)₂–、–S–(CH₂)₃–、–S(O)–(CH₂)₃–、和–S(O)₂–(CH₂)₃–。在某些实施方式中，L²选自C₁–C₆饱和亚烷基、C₁–C₅饱和亚烷基、C₁–C₄饱和亚烷基、C₁–C₃饱和亚烷基、C₁–C₂饱和亚烷基和C₁饱和亚烷基，所述基团中任一个可以是任选取代的。在某些实施方式中，L²选自C₁–C₆饱和亚烷基、C₁–C₅饱和亚烷基、C₁–C₄饱和亚烷基和C₁–C₃饱和亚烷基，所述基团中任一个可以是任选取代的。在某些实施方式中，L²是C₁–C₄饱和亚烷基，其可以是任选取代的。在某些实施方式中，L²是未取代的。在某些实施方式中，L²是未取代的C₁–C₄饱和亚烷基。在某些实施方式中，L²选自C₂–C₈饱和亚烷基、C₂–C₇饱和亚烷基、C₂–C₆饱和亚烷基、C₂–C₅饱和亚烷基、C₂–C₄饱和亚烷基和C₂–C₃饱和亚烷基，所述基团中任一个可以是任选取代的。在某些实施方式中，L²在一个或两个位置处被独立选自下述的取代基饱和：C₁–C₆烷基、C₆–C₁₀芳基、氨基、氧代、羟基、C₁–C₄烷氧基和C₆–C₁₀芳氧基。在某些实施方式中，L²亚烷基或亚烯基被一个或两个氧代或羟基取代。

在本发明方面的某些实施方式中，所述化合物由式(I)表示，其中，Ar²是C₆–C₁₄亚芳基，例如C₆–C₁₀亚芳基，其中任一个可以是任选取代的。在某些实施方式中，Ar²是亚苯基，例如4–亚苯基。在某些实施方式中，该亚苯基与芳环或杂芳环稠合，或者任选地与饱和或部分不饱和的环烷基环或杂环稠合，所述基团中任一个也可以是任选取代的。

在本发明方面的某些实施方式中，所述化合物由式(I)表示，其中，Y²是化学键或者直链或支链饱和亚烷基，其可以是任选取代的。在某些实施方式中，Y²是化学键，且基团–C(O)NH–Z直接连接于Ar²。在某些实施方式中，Y²是亚烷基，在某些实施方式中，其是饱和亚烷基。在某些实施方式中，饱和亚烷基是C₁–C₈亚烷基。在某些实施方式中，Y²是C₁–C₆亚烷基，可选地为C₁–C₃亚烷基，可选地为C₁–C₂亚烷基，其中任一个可以是任选取代的。在某些实施方式中，Y²是亚甲基。

在本发明方面的某些实施方式中，所述化合物由式(I)表示，其中，Z是-OH。

在本发明方面的某些实施方式中，所述化合物由式(Ia)、其N-氧化物、水合物、溶剂合物、互变异构体、可药用盐、前体药物或络合物以及其外消旋和部分消旋混合物、非对映体和对映体表示：

其中

Cy是烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其中任一个能够是任选取代的；

x是0-5的整数，其中长度为x的链是任选取代的，并且长度为x的链中的一个或两个碳原子任选被杂原子取代；

n是0-2的整数；和

Z¹选自H和杂环基；

条件是当x是4时，n不是2，以及当x是3时，n不是3。

在本发明方面的某些实施方式中，所述化合物由式(Ia)表示，其中，Cy是环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其中任一个可以是任选取代的。

在本发明方面的某些实施方式中，所述化合物由式(Ia)表示，其中，Cy任选具有一个或多个、例如一个至约三个之间、可选地一个或两个取代基，其选自C₁–C₆烷基(例如，C₁–C₄烷基)、卤素(例如，Cl、Br或F)、卤代烷基(例如，(卤代)_1–5(C₁–C₆)烷基，可选地(卤代)_1–5(C₁–C₃)烷基，例如CF₃)、C₁–C₆烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基或苄氧基)、C_6––C₁₀芳氧基(例如，苯氧基)、C₁–C₆烷氧羰基(例如，C₁–C₃烷氧羰基，诸如甲氧甲酰或乙氧甲酰)、C₆–C₁₀芳基(例如，苯基)、(C₆–C₁₀)芳基(C₁–C₆)烷基(例如，(C₆–C₁₀)芳基(C₁–C₃)烷基，诸如苄基、萘甲基或苯乙基)、羟基(C₁–C₆)烷基(例如，羟基(C₁–C₃)烷基，诸如羟甲基)、氨基(C₁–C₆)烷基(例如，氨基(C₁–C₃)烷基，诸如氨甲基)、(C₁–C₆)烷基氨基(例如，甲氨基、乙氨基或丙氨基)-二–(C₁–C₆)烷基氨基(例如，二甲氨基或二乙氨基)、(C₁–C₆)烷基氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基或苄基氨基甲酰基)、(C₆–C₁₀)芳基氨基甲酰基(例如，苯基氨基甲酰基)、(C₁–C₆)链烷酰氨基(例如，乙酰氨基)、(C₆–C₁₀)芳烃酰氨基(例如，苯甲酰氨基)、(C₁–C₆)链烷磺酰基(例如，甲磺酰基)、(C₁–C₆)链烷亚磺酰氨基(例如，甲基亚磺酰氨基)、(C₆–C₁₀)芳烃磺酰基(例如，苯磺酰基或甲苯磺酰基)、(C₆–C₁₀)芳烃亚磺酰氨基(例如，苯磺酰基或甲苯磺酰基)、(C₆–C₁₀)芳基(C₁–C₆)苄基亚磺酰氨基(例如，苄基亚磺酰氨基)、C₁–C₆烷基羰基(例如，C₁–C₃烷基羰基、乙酰基)、(C₁–C₆)、酰氧基)、氰基、氨基、羧基、羟基、脲基和硝基。在某些实施方式中，Cy的一个或多个碳原子还可以任选被氧代基团取代。

在本发明方面的某些实施方式中，所述化合物由式(Ia)表示，其中，Cy是未取代的，或者被一个或两个独立选自下述的取代基取代：C₁–C₄烷基、C₁–C₄卤代烷基、C₆–C₁₀芳基、(C₆–C₁₀)芳基(C₁–C₆)烷基、卤、硝基、羟基、C₁–C₆烷氧基、C₁–C₆烷氧羰基、羧基和氨基。

在本发明方面的某些实施方式中，所述化合物由式(Ia)表示，其中，Cy是苯基、吡啶或吲哚，例如苯基或吲哚。在某些实施方式中，Cy是苯基。

在本发明方面的某些实施方式中，所述化合物由式(Ia)表示，其中，Cy任选被一个或多个独立选自下述的取代基取代：烷基、烯基、炔基、三卤代烷基、卤素、CN、脒、烷基脒、砜、烷基砜、亚胺和烷基亚胺。

在本发明方面的某些实施方式中，所述化合物由式(Ia)表示，其中，Cy是被一个或多个独立选自下述的取代基任选取代的苯基或吲哚：烷基、烯基、炔基、三卤代烷基、卤素、CN、脒、烷基脒、砜、烷基砜、亚胺和烷基亚胺，可选地，Cy是被一个或多个独立选自下述的取代基任选取代的苯基或吲哚：烷基、烯基、炔基、三卤代烷基和卤素。

在本发明方面的某些实施方式中，所述化合物由式(Ia)表示，其中，x是2-4的整数，可选地是3-4的整数。在某些实施方式中，n是1-2的整数，例如1。

在本发明方面的某些实施方式中，所述化合物由式(Ia)表示，其中，Z¹是H。

在本发明方面的某些实施方式中，所述化合物由式(Ia)表示，其中，长度为x的链的一个碳原子被杂原子例如S取代。

在本发明方面的某些实施方式中，所述化合物选自以下和其N-氧化物、水合物、溶剂合物、互变异构体、可药用盐、前体药物或络合物以及其外消旋和部分消旋混合物、非对映体和对映体：

在本发明方面的某些实施方式中，所述化合物是

或其水合物、溶剂合物、互变异构体、可药用盐、前体药物或络合物以及其外消旋和部分消旋混合物、非对映体和对映体。

在本发明方面的某些实施方式中，所述化合物由式(Ib)和其N-氧化物、水合物、溶剂合物、互变异构体、可药用盐、前体药物和络合物以及其外消旋和部分消旋混合物、非对映体和对映体表示：

其中

Cy如对式(Ia)所定义的：

n是0-2的整数；

R^x是H或-OH；

Z²是–R²⁰、–O-R²⁰、–R²¹或其中–R²⁰选自–C(O)–R¹⁰、–C(O)O–R¹⁰、–R¹¹、–CH(R¹²)–O–C(O)–R¹⁰、–C(O)–[C(R¹⁰)(R^10’)]_1-4–NH(R¹³)、–S(O₂)R¹⁰、–P(O)(OR¹⁰)(OR¹⁰)、–C(O)–(CH₂)_n–CH(OH)–CH₂–O-R¹⁰、-C(O)–O-(CH₂)_n–CH(OH)–CH₂–O-R¹⁰和–C(O)–(CH₂)_n–C(O)OR¹⁰，

条件是与Z结合的N不与两个氧原子直接结合；或

R^x不存在，且R²⁰形成任选取代的杂环且N与其相连；

N是1–4；

R¹⁰选自氢、任选取代的C₁–C₂₀烷基、任选取代的C₂–C₂₀烯基、任选取代的C₂–C₂₀炔基、任选取代的C₁–C₂₀氧羰基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的环烷基烯基、任选取代的杂环烷基烯基、任选取代的芳基烯基、任选取代的杂芳基烯基、任选取代的环烷基炔基、任选取代的杂环烷基炔基、任选取代的芳基炔基、任选取代的杂芳基炔基、糖残基和氨基酸残基(优选通过氨基酸的羧基端结合)；

R^10’是氢，或

R¹⁰和R^10’连同它们所连接的碳原子一起形成任选取代的螺环烷基；

R²¹是-氨基酸-R¹³，其中R¹³共价结合于N-端；

R¹¹选自氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；

R¹²选自氢或烷基；和

R¹³选自选自氢、氨基保护基团和R¹⁰。

条件是当x是4时，n不是2，以及当x是3时，n不是3。

在本发明方面的某些实施方式中，所述化合物由式(Ib)表示，其中，Z²是–O–C(O)–R¹⁰、–O–C(O)–[C(R¹⁰)(R^10’)]_1-4-NH(R¹³)或–OR¹¹。

在本发明方面的某些实施方式中，所述化合物由式(Ib)表示，其中，基团R¹⁰是氨基酸，其中该氨基酸是L-氨基酸。

在本发明方面的某些实施方式中，所述化合物由式(Ib)表示，其中，基团R¹⁰是糖残基，其中所述糖残基是选自葡萄糖、半乳糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、塔罗糖、阿洛糖、阿卓糖、果糖、鼠李糖、核糖和木糖的糖。

在本发明方面的某些实施方式中，所述化合物是选自下述的前体药物：

在本发明方面的某些实施方式中，所述前体药物是

在本发明方面的某些实施方式中，所述化合物由式(II)和其N-氧化物、水合物、溶剂合物、互变异构体、可药用盐、前体药物或络合物以及其外消旋和部分消旋混合物、非对映体和对映体表示：

其中

A选自-O(CH₃)、-NH₂和芳基，其中所述芳基任选通过共价键连接至苯基，或者所述芳基与苯基稠合；

E选自CH₂、CH(OCH₃)、C=N(OH)、C=CH₂和O；

X¹和X²独立选自H和CH₃；

G选自H和CH₃；

选自单键和双键；和

t是0至1的整数，

条件是式(II)化合物不是选自下述的化合物，

在本发明方面的某些实施方式中，化合物由式(IIa)的前体药物和其N-氧化物、水合物、溶剂合物、互变异构体、可药用盐和络合物以及其外消旋和部分消旋混合物、非对映体和对映体表示：

其中

A、E、X¹、X²、G和t在式(II)中定义；

R^x是H或–OH；和

Z³是–R²⁰、–O-R²⁰、–R²¹或

其中–R²⁰选自–C(O)–R¹⁰、–C(O)O–R¹⁰、–R¹¹、–CH(R¹²)–O–C(O)–R¹⁰、–C(O)–[C(R¹⁰)(R^10’)]_1-4–NH(R¹³)、–S(O₂)R¹⁰、–P(O)(OR¹⁰)(OR¹⁰)、–C(O)–(CH₂)_n–CH(OH)–CH₂–O-R¹⁰、-C(O)–O-(CH₂)_n–CH(OH)–CH₂–O-R¹⁰和–C(O)–(CH₂)_n–C(O)OR¹⁰，条件是与Z结合的N不与两个氧原子直接结合；或

R^x不存在，且R²⁰形成任选取代的杂环且N与其相连；

N是1–4；

R¹⁰选自氢、任选取代的C₁–C₂₀烷基、任选取代的C₂–C₂₀烯基、任选取代的C₂–C₂₀炔基、任选取代的C₁–C₂₀烷氧羰基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的环烷基烯基、任选取代的杂环烷基烯基、任选取代的芳基烯基、任选取代的杂芳基烯基、任选取代的环烷基炔基、任选取代的杂环烷基炔基、任选取代的芳基炔基、任选取代的杂芳基炔基、糖残基和氨基酸残基(优选通过氨基酸的羧基端结合)；

R^10’是氢，或

R²¹是-氨基酸-R¹³，其中R¹³共价结合于N-端；

R¹²选自氢或烷基；和

R¹³选自选自氢、氨基保护基团和R¹⁰。

在本发明方面的某些实施方式中，化合物由式(IIa)的前体药物表示，其中，Z³是–O–C(O)–R¹⁰、–O–C(O)–[C(R¹⁰)(R^10’)]_1-4–NH(R¹³)或–OR¹¹。

在本发明方面的某些实施方式中，化合物由式(IIa)的前体药物表示，其中，基团R¹⁰是氨基酸，其中所述氨基酸是L-氨基酸。

在本发明方面的某些实施方式中，化合物由式(IIa)的前体药物表示，其中，基团R¹⁰是糖残基，其中所述糖残基是选自葡萄糖、半乳糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、塔罗糖、阿洛糖、阿卓糖、果糖、鼠李糖、核糖和木糖的糖。

在本发明方面的某些实施方式中，化合物由式(IIa)的前体药物表示，其中，A是NH₂。

在本发明方面的某些实施方式中，化合物由式(IIa)的前体药物表示，其中，A是芳基，优选苯基。

在本发明方面的某些实施方式中，化合物由式(IIa)的前体药物表示，其中，E是CH₂或C=N(OH)。

在本发明方面的某些实施方式中，化合物由式(IIa)的前体药物表示，其中，X¹和X²之一是CH₃。

在本发明方面的某些实施方式中，化合物由式IIa)的前体药物表示，其中，Z³是CH₃。

在本发明方面的某些实施方式中，化合物由式(IIa)的前体药物表示，其中，

是双键。

在本发明方面的某些实施方式中，化合物由式(IIa)的前体药物表示，其中，t是0。

在本发明方面的某些实施方式中，化合物由式(II)化合物和其N-氧化物、水合物、溶剂合物、互变异构体、可药用盐、前体药物或络合物以及其外消旋和部分消旋混合物、非对映体和对映体表示，其中所述化合物选自：

在本发明方面的某些实施方式中，所述化合物是

(化合物24)，或其N-氧化物、水合物、溶剂合物、互变异构体、可药用盐、前体药物或络合物以及其外消旋和部分消旋混合物、非对映体和对映体。

利用天然存在的或非天然存在的氨基酸来制备本发明的前体药物。具体而言，适合作为前体药物部分的标准氨基酸包括缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷酰胺、组氨酸、赖氨酸、精氨酸、天门冬氨酸、甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸、苏氨酸、色氨酸、半胱氨酸和脯氨酸。任选地，所包括的氨基酸为α-氨基酸、β-氨基酸或γ-氨基酸。此外，天然存在的非标准氨基酸可用在本发明的组合物和方法中。例如，除蛋白质中常见的标准的天然存在的氨基酸之外，天然存在的氨基酸还例证性地包括4-羟基脯氨酸、γ-羧基谷氨酸、硒代半胱氨酸、锁链(赖氨)素、6-N-甲基赖氨酸、ε-N,N,N-三甲基赖氨酸、3-甲基组氨酸、O-磷酸丝氨酸、5-羟基脯氨酸、ε-N-乙酰赖氨酸、ω-N-甲基精氨酸、N-乙酰丝氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、鸟氨酸、重氮丝氨酸、高半胱氨酸、β-氰丙氨酸和S-腺苷甲硫氨酸。非天然存在的氨基酸包括苯基甘氨酸、间酪氨酸、对氨基苯丙氨酸、3-(3-吡啶基)-L-丙氨酸-、4-(三氟甲基)-D-苯丙氨酸等。

在本发明方面的某些实施方式中，所述化合物包含式(Ib)和式(IIa)的那些化合物，只是(式Ia)的Z²的R²⁰和(式IIa)中的Z³在US 4,443,435(通过参考以其整体并入)中被描述为包括–CH(R¹³⁰)-X¹⁵-C(O)-R¹³¹，其中

X¹⁵是O、S或NR¹³²；

R¹³¹是

(a)具有1-20个碳原子的直链或支链烷基，特别是甲基、以及、异丙基、叔丁基、戊基或己基；

(b)具有6-10个碳原子的芳基，特别是苯基、取代苯基或萘；

(c)具有3-8个碳原子的环烷基，特别是环戊基或环己基；

(d)具有2-20个碳原子的烯基，特别是C₂-6烯基，诸如乙烯基、烯丙基或丁烯基；

(e)具有5-8个碳原子的环烯基，特别是环戊烯基或环己烯基；

(f)具有2-20个碳原子的炔基，特别是C_2-6炔基，例如乙炔基、丙炔基或己炔基；

(g)芳烷基、烷芳基、芳烯基、芳炔基、烯基芳基或炔基芳基，其中烷基、芳基、烯基和炔基如前面所定义；

(h)低级烷氧羰基，特别是C_1-6烷氧羰基，诸如甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基和环戊氧基羰基；

(i)羧基烷基或烷酰氧基，特别是羧基-C_1-6烷基，诸如甲酰氧基甲基和甲酰氧基丙基；或C_1-6(烷基羧基烷基)，诸如乙酰氧基甲基、n-丙酰氧基乙基和戊酰氧基丁基；

(j)饱和或不饱和单杂环基或多杂环基或稠合杂环基，其直接结合于羰基官能或者经由亚烷基桥与其连接，在其每个杂环中含有1-3个的杂原子N、S或O中的任一个或多个，且每个环为3-至8-元环；和

(k)上述基团的单取代或多取代衍生物，所述取代基的每一个选自低级烷基；低级烷氧基；低级烷酰基；低级烷酰氧基；卤素，特别是溴、氯或氟；卤代低级烷基，特别是氟、氯或溴低级烷基，诸如，三氟甲基和1-氯丙基；氰基；乙酯基；低级烷基硫代，特别是C1-6低级烷基硫代，诸如甲硫基、乙硫基和正丙硫基；硝基；羧基；氨基；低级烷基氨基，特别是C1-6烷基氨基，例如，甲氨基、乙氨基和正丁氨基；二低级烷基氨基，特别是二(C1-6低级烷基)氨基，诸如N,N-而甲氨基、N,N-二乙氨基和N,N-二己氨基；氨基甲酰基；低级烷基氨基甲酰基，特别是C1-6烷基氨基甲酰基，诸如甲基氨基甲酰基和乙基氨基甲酰基；和

(l)R¹³³-X-C(O)-苯基-，其中R¹³³是氢或具有1-10个碳的烷基；

R¹³⁰是氢、(b)R¹³¹、低级烷酰基、氰基、卤代低级烷基、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基或二低级烷基氨基甲酰基、-CH₂ONO₂或-CH₂OCOR¹³¹；其中

R¹³²是氢或低级烷基；

而且此外，R¹³¹和R¹³⁰可一起形成选自下述的环环化部分：

在本发明方面的某些实施方式中，所述化合物包含如上所定义的式(Ib)和式(IIa)的那些化合物，只是(式Ib)的Z²中的R²⁰和(式IIa)的Z³在US 6,407,235(通过参考以其整体引入)被描述为包含：

a)-C(O)(CH₂)_mC(O)OR⁴⁰，其中m是1、2、3或4；

b)

其中R⁴¹是-N(R⁴²)(R⁴³)，而R⁴²和R⁴³是氢或低级烷基或者是任选被低级烷基取代的五元或六元杂环基或杂芳基，或者

c)-C(O)(CH₂)NHC(O)(CH₂)N(R⁴²)(R⁴³)。

在本发明方面的某些实施方式中，所述化合物包含如上所定义的式(Ib)和式(IIa)的那些化合物，只是(式Ib)的Z²中的R²⁰和(式IIa)的Z³在US 6,545,131(通过参考以其整体引入)被描述为包含：

CO-(CH=CH)_n1-(CH₂)_n2-Ar-NH₂、–CO-(CH₂)_n2-(CH=CH)_n1-Ar-NH₂、CO-(CH₂)_n2-(CH=CH)_n1-CO-NH-Ar-NH₂和CO-(CH=CH)_n1-(CH₂)_n2-CO-NH-Ar-NH₂及其经取代的变体，其中n1和n2为0-5，Ar是取代的或未取代的芳基。在某些实施方式中，Z²或Z³是CO-(CH₂)_n3-NH₂，其中n3为0-15，可选地为3-15，以及可选地为6-12。在某些实施方式中，在该范围内的取代基为6-氨基己酰基、7-氨基庚酰基、8-氨基辛酰基、9-氨基壬酰基、10-氨基癸酰基、11-氨基十一烷酰基和12氨基十二烷酰基。这些取代基通常自相应的氨基酸、6-氨基己酸等合成。所述氨基酸是通过标准方法诸如Boc保护进行了N-端保护。二环已基碳二亚胺(DCCI)-促进的N-端保护的取代基与毒胡萝卜内酯的偶联以及随后的标准脱保护反应产生含伯胺的毒胡萝卜内酯类似物。

在本发明方面的某些实施方式中，所述化合物包含如上所定义的式(Ib)和式(IIa)的那些化合物，不同之处在于(式Ib)的Z²中的R²⁰和(式IIa)的Z³在US 7,115,573(通过参考以其整体引入)被描述为包含：

式(AA)_n-AA³-AA²-AA¹的寡肽，其中：各AA独立表示氨基酸，n是0或1，并且当n为1时，则(AA)_n是AA⁴，其表示任意氨基酸，AA³表示异亮氨酸，AA²表示任意氨基酸，且AA¹表示任意氨基酸，

(2)稳定基团，和

(3)任选地，不被trouase(诸如TOP)裂解的连接基团(在下面更详细描述)。

其中，寡肽在该寡肽的第一附着位点直接连接至所述稳定基团，而寡肽在该寡肽的第二附着位点直接连接至治疗剂或者经过连接基团间接连接至治疗剂，

其中所述稳定基团阻碍全血中存在的酶对所述化合物的裂解，以及

其中所述化合物可被与靶细胞相结合的酶切割，所述与靶细胞相结合的酶不是TOP(甲拌磷寡肽酶(oligopeptidase))。所述化合物优选包括耐受trouase特别是TOP的裂解的寡肽，即，耐受生理条件下的裂解。不被trouase裂解的任选存在的连接基团在生理条件下是不可裂解的。

前体药物的这些部分的典型取向顺序如下：(稳定基团)-(寡肽)-(任选的连接基团)-(治疗剂)。

前体药物的两部分的直接键合意味着该两部分之间存在共价键。因此稳定基团和寡肽在该寡肽的第一附着位点处(通常是寡肽的N-端)经由共价化学剂直接连接。当寡肽和治疗剂之间连接时，它们则在该寡肽的第二附着位点处彼此共价结合。寡肽的第二附着位点通常的寡肽的C-端，但是可以是寡肽上的其他位置。

前体药物的两部分的间接键合意味着该两部分的每一部分与连接基团共价结合。在可选的实施方式中，前体药物具有寡肽与治疗剂的间接键合。因此，通常寡肽与连接基团共价结合，该连接基团进而与治疗剂共价结合。

在可选的实施方式中，前体药物的取向顺序可以是反向的，这样稳定基团在C-端附着至寡肽，而治疗剂直接或间接连接至寡肽的N-端。因此，在可选的实施方式中，寡肽的第一附着位点可以是该寡肽的C-端，而寡肽的第二附着位点可以是该寡肽的N-端。最理想地，连接基团可存在于治疗剂与寡肽之间。本发明前体药物的可选实施方式与主要实施方式以相同的方式操作。

稳定基团通常保护前体药物免受血液、血清和正常组织中存在的蛋白水解酶和肽酶的裂解。特别地，因为稳定基团保护寡肽的N-端且因此有时被称为N-封端或N-阻断，因此其用于阻挡另外可能易于影响前体药物的肽酶。可阻碍全血中存在的酶对寡肽裂解的稳定基团选自下述：

(1)非氨基酸，和

(2)氨基酸，其为(i)非遗传编码氨基酸或者为(ii)在天冬氨酸的β-羧基或谷氨酸的γ-羧基附着至寡肽的N-端的天冬氨酸或谷氨酸。

例如，二羧酸(或更高级的羧酸)或其可药用盐可用作稳定基团。因为具有多于两个羧酸的化学基作为前体药物的一部分也是可以接受的，因此具有二羧酸(或更高级的羧酸)的端基是示例性的N-封端(N-cap)。N-封端因此可以是含两个或更多个羧酸的化学基的单酰胺衍生物，其中酰胺附着到肽的氨基端，而剩余的羧酸是自由且未偶联的。基于该目的，N-封端优选为丁二酸、己二酸、戊二酸或邻苯二甲酸，且丁二酸和己二酸是最优选的。在本发明的前体药物化合物中有用的N-封端的其他例子二羟乙酸、富马酸、萘二甲酸、焦谷氨酸、乙酸、1-萘甲酸或2-萘甲酸、1,8-萘二甲酸、乌头酸、羧基肉桂酸、三唑二羧酸、葡糖酸、4-羧基苯硼酸、(PEG)_n-类似物诸如聚乙烯乙醇酸、丁二磺酸、马来酸、哌啶酸和4-哌啶甲酸。

此外，非乙醇编码的氨基酸诸如下述之一也可用作稳定基团：β-丙氨酸、噻唑烷-4-甲酸、2-噻吩丙氨酸、2-萘基丙氨酸、D-丙氨酸、D-亮氨酸、D-甲硫氨酸、D-甲硫氨酸、3-氨基-3-苯基丙酸、γ-氨基丁酸、3-氨基-4,4-二苯基丁酸、四氢异喹啉-3-甲酸、4-氨基甲基苯甲酸和氨基异丁酸。

由于诸如下述的原因，寡肽与治疗剂之间的连接基团可以是有利的：1)作为立体考虑因素的间隔物(spacer)，为促进AA¹氨基酸的酶释放或其他酶激活步骤。2)为在治疗剂与寡肽之间提供合适的连接化学。3)为改善制备前体药物结合物的合成工艺(例如，在结合之前通过利用连接基团预衍生(pre-derivitizing)治疗剂或寡肽以提高收率或特异性)。4)为改善前体药物的物理性质。5)为给药物的胞内释放提供另外的机制。

连接物的结构取决于所需的官能度。潜在连接物化学的例子为酰肼、酯、醚和巯基。氨基己酸是双官能连接基团的一个例子。当氨基己酸用作连接基团的一部分时，其在寡肽的编号方案中不视为氨基酸。

寡肽部分在该寡肽的第一附着位点连接至稳定基团(其阻碍寡肽被全血中存在的酶裂解)，并且在该寡肽的第二附着位点直接或间接连接至治疗剂。寡肽与治疗剂和稳定基团的键接可以以任何次序或者同时进行。对所产生的结合物测试对TOP的裂解性能力。选择耐受TOP裂解的测试化合物。也可测试所产生的结合物在全血中的稳定性。选择在全血中稳定的测试化合物。

US 7,115,573中的寡肽、稳定基团和任选的连接物的结合进一步描述于US 2002-0142955中，后者也通过参考并入本文。

在本发明方面的其他实施方式中，所述化合物包含如上所定义的式(Ib)和式(IIa)的那些化合物，只是(式Ib)的Z²中的R²⁰和(式IIa)的Z³在US 2004-0019017A1(通过参考以其整体引入，并且其描述了半胱天冬酶抑制剂前体药物)被描述为包含：

其中R⁵¹是2-30、优选2-24个碳原子的饱和或不饱和的、直链或支链的、取代或未取代的烷基；

R⁵²是H或磷脂首基优选胆碱；

X⁶是直接共价键，或基团C(O)LR⁵³，其中L是2-15个碳原子的饱和或不饱和的、直链或支链的、取代或未取代的烷基；其任选包括环状要素，且任选被一个或多个选自氧、硫和N(R⁵⁴)的原子中断；R⁵³选自O、S和N(R⁵⁴)，其中R⁵⁴是H或者具有1-6个碳原子的饱和或不饱和烷基。

在本发明方面的某些实施方式中，所述化合物包含如上所定义的式(Ib)和式(IIa)的那些化合物，只是(式Ib)的Z²中的R²⁰和(式IIa)的Z³是US 7,115,573(通过参考以其整体引入)中所述的Y部分。

在本发明方面的其他实施方式中，所述化合物包含如上所定义的式(Ib)和式(IIa)的那些化合物，只是(式Ib)的Z²中的R²⁰和(式IIa)的Z³在US 2006-0166903 A1(通过参考以其整体引入)中被描述为包含-X-L-O-P(O)(O^-)-O-CH₂-CH₂-N(CH₃)₃ ⁺，其中X和L描述于US2006-0166903A1中。

在其他实施方式中，在本发明方面的某些实施方式中，所述化合物包含如上所定义的式(Ib)和式(IIa)的那些化合物，只是(式Ib)的Z²中的R²⁰和(式IIa)的Z³为描述于US 6,855,702、US 2005-0137141和US2006-0135594(因此均通过参考以其整体引入)中的可裂解前体药物部分之一。

在本发明方面的某些实施方式中，参与诸如甲癣的角化组织感染和/或疾病的真菌或其真菌单元是皮肤癣菌或其真菌单元。

在本发明方面的某些实施方式中，所述真菌处于无性型态。在某些实施方式中，所述真菌处于有性型态。

在某些实施方式中，所述真菌选自表皮癣菌属、小孢菌属和发癣菌属及其变种。在某些实施方式中，所述真菌来自皮肤分节真菌(Arthroderma)属(无性型小孢菌属和发癣菌属)。在某些实施方式中，所述真菌选自絮状表皮癣菌、奥杜盎小孢子菌、犬小孢霉、马类小孢子菌(M.equinum)、铁锈色小孢子菌(M.ferrugineum)、黄褐色小孢子菌(M.fulvum)、鸡小孢子菌(M.gallinae)、石膏样小孢霉、矮小孢子菌、桃色小孢子菌(M.persicolor)、早熟小孢子菌(M.praecox)、葡萄状小孢子菌(M.racemosum)、范布瑞西米小孢子菌(M.vanbreuseghemii)、同心发癣菌(Trichophyton concentricum)、马发癣菌、格威里毛癣菌(T.gourvilii)、T.kanei、麦格尼发癣菌(T.megninii)、须疮癣菌(包括须疮癣菌变种指间毛癣菌、须疮癣菌变种须疮癣菌)、鲁比切克毛癣菌(T.raubitschekii)、红色发癣菌、许兰氏毛菌(T.schoenleinii)、猴发癣菌(T.simii)、苏丹奈斯发癣菌(T.soudanense)、断发发癣菌(T.tonsurans)、疣发癣菌、堇色发癣菌(T.violaceum)和杨德发癣菌(T.yaoundei)。在某些实施方式中，所述真菌选自苯黑末节皮真菌(Arthroderma benhamiae)(无性型须疮癣菌)、粉节皮菌(A.fulvum)(无性型黄褐色小孢子菌)、格鲁比节皮菌(A.grubyi)(无性型范布瑞西米小孢子菌)、石膏样节皮菌(A.gypseum)(无性型石膏样小孢霉)、内弯节皮菌(A.incurvatum)(无性型石膏样小孢霉)、内弯节皮菌(A.obtusum)(无性型矮小孢子菌)、太田节皮菌(A.otae)(无性型犬小孢霉变种犬小孢霉、犬小孢霉变种扭曲分节真菌(distortum))、桃色节皮菌(A.persicolor)(无性型桃色小孢子菌)、西米节皮真菌(A.simii)(无性型猴发癣菌)、总状节皮菌(A.racemosum)(无性型葡萄状小孢子菌)和万博节皮菌(A.vanbreuseghemii)(无性型须疮癣菌)。

在本发明方面的某些实施方式中，所述真菌选自絮状表皮癣菌、红色发癣菌、断发发癣菌、须疮癣菌、疣发癣菌、许兰氏毛菌、堇色发癣菌、马发癣菌、犬小孢霉、奥杜盎小孢子菌、石膏样小孢霉和矮小孢子菌。

在本发明方面的某些实施方式中，所述真菌选自断发发癣菌、许兰氏毛菌、堇色发癣菌、犬小孢霉和奥杜盎小孢子菌。

在本发明方面的某些实施方式中，所述真菌选自须疮癣菌、红色发癣菌和犬小孢霉。

在本发明方面的某些实施方式中，所述真菌选自红色发癣菌、须疮癣菌和絮状表皮癣菌。

在本发明方面的某些实施方式中，所述真菌是须疮癣菌或红色发癣菌。

在本发明方面的某些实施方式中，所述真菌是须疮癣菌。

在本发明方面的某些实施方式中，所述真菌是红色发癣菌。

在本发明方面的某些实施方式中，所述真菌选自犬小孢霉、石膏样小孢霉、须疮癣菌、马发癣菌、疣发癣菌和矮小孢子菌。

在本发明方面的某些实施方式中，所述真菌是犬小孢霉。

在本发明方面的某些实施方式中，所述真菌是疣发癣菌。

在本发明方面的某些实施方式中，所述真菌是马发癣菌或马类小孢子菌。

在本发明方面的某些实施方式中，所述真菌是矮小孢子菌。

在本发明方面的某些实施方式中，所述真菌是鸡小孢子菌。

在本发明方面的某些实施方式中，所述真菌是断发发癣菌。

在本发明方面的某些实施方式中，所述真菌是絮状表皮癣菌。

在本发明方面的某些实施方式中，所述感染和/或疾病由非皮肤癣菌引发。

在本发明方面的某些实施方式中，非皮肤癣菌选自支顶孢属、念珠菌属、镰孢菌属、短尾帚霉、加拿大甲霉(Onychocola canadensis)和双间柱顶孢(Scytalidium dimidiatum)。

在本发明方面的某些实施方式中，非皮肤癣菌选自支顶孢属、短尾帚霉、加拿大甲霉和双间柱顶孢。

在本发明方面的某些实施方式中，非皮肤癣菌是短尾帚霉。

在本发明方面的某些实施方式中，非皮肤癣菌是加拿大甲霉。

在本发明方面的某些实施方式中，所述感染和/或疾病选自须癣、头癣、体癣、股癣、黄癣、面癣、叠瓦癣、手癣、黑色小孢子菌病、脚癣、甲真菌病和甲癣。

在本发明方面的某些实施方式中，所述感染和/或疾病是体癣。

在本发明方面的某些实施方式中，所述感染和/或疾病是脚癣。

在本发明方面的某些实施方式中，所述感染和/或疾病是甲癣。在本发明方面的某些实施方式中，所述感染和/或疾病念珠性甲癣。

在本发明方面的某些实施方式中，真菌组蛋白脱乙酰酶由包含选自下述的基因的核酸表示：RPD3、HDA1、HOS1、HOS2、HOS3和SIR2及其功能突变体、等位基因和类似物。在本发明方面的某些实施方式中，真菌组蛋白脱乙酰酶由基因HOS2或其功能突变体、等位基因和类似物表示。在本发明方面的某些实施方式中，真菌组蛋白脱乙酰酶由基因HOS2表示。

在本发明方面的某些实施方式中，真菌组蛋白脱乙酰酶由选自下述的基多肽表示：Rpd3、Hda1、Hos1、Hos2、Hos3和Sir2及其功能突变体和类似物。在本发明方面的某些实施方式中，真菌组蛋白脱乙酰酶由基因Hos2或其功能突变体或类似物表示。在本发明方面的某些实施方式中，真菌组蛋白脱乙酰酶由基因Hos2表示。

在本发明方面的某些实施方式中，组蛋白脱乙酰酶活性抑制剂的抑制具有特异性；例如，组蛋白脱乙酰酶酶活性抑制剂降低了组蛋白脱乙酰酶从蛋白质去除乙烯基的能力，其浓度低于产生另一不相关生物效应所需的抑制剂的浓度。在某些实施方式中，抑制组蛋白脱乙酰酶活性所需的抑制剂浓度比产生不相关的生物效应所需的浓度低至少2倍，在某些其他实施方式中低至少5倍，在某些其他实施方式中低至少10倍，以及在某些其他实施方式中低至少20倍。

在本发明方面的某些实施方式中，组蛋白脱乙酰酶活性抑制剂抑制一种或多种真菌组蛋白脱乙酰酶，但少于所有真菌组蛋白脱乙酰酶。在某些实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂抑制I类和II类组蛋白脱乙酰酶。在某些实施方式中，组蛋白脱乙酰酶抑制剂抑制I类或II类组蛋白脱乙酰酶。在某些实施方式中，组蛋白脱乙酰酶活性抑制剂抑制Rpd3、Hos1、Hos2、Hda1、Hos3、Sir2和Hst及其功能突变体和同系物中的一种或多种。在某些实施方式中，所述抑制剂抑制Hos2及其功能突变体和同系物。在某些实施方式中，所述抑制剂专门针对Hos2及其同系物；可选地，其专门针对Hos2。

在本发明方面的某些实施方式中，抗真菌剂能够在动物中例如人类中预防或治疗真菌感染。在某些实施方式中，抗真菌剂是广谱抗真菌剂。在某些实施方式中，抗真菌剂对一种或多种特定真菌种类具有特异性。

在本发明方面的某些实施方式中，抗真菌剂是麦角甾醇合成抑制剂，诸如但不限于吡咯和phenpropimorph。在本发明方面的某些实施方式中，抗真菌是吡咯。其他抗真菌剂包括但不限于特比萘芬。在某些实施方式中，吡咯是咪唑或三唑。在某些实施方式中，抗真菌剂是酮康唑、依曲康唑(itroconazole)、氟康唑、伏立康唑、泊沙康唑、雷夫康唑或咪康唑。在某些实施方式中，抗真菌剂是氟康唑或依曲康唑。在某些实施方式中，抗真菌剂是氟康唑。如同吡咯，phenpropimorph是一种麦角甾醇合成抑制剂，但其作用于合成途径中的麦角甾醇还原酶(ERG24)步骤。特比萘芬也是麦角甾醇抑制剂，但其作用于角鲨烯eposidase(ERG1)步骤。

根据本发明的化合物的施用可以是任何合适的途径，其包括而不限于肠胃外、口服、舌下、经皮、局部、鼻内、气管内、静脉或直肠内施用。在本发明方面的某些实施方式中，施用是静脉施用，例如在医院设备中。在本发明方面的某些其他实施方式中，本发明的化合物被局部或口服施用。在本发明方面的某些实施方式中，口服使用例如是经由胶囊、溶液、滴剂、粉剂、片剂、锭剂、混悬液或凝胶。在本发明方面的某些实施方式中，施用是局部的。在本发明方面的某些实施方式中，局部施用例如可经乳剂、漆、软膏、粉剂、溶液、膏体、喷雾剂、洗发剂、洗液或胶囊进行。

在本发明的某些实施方式中，所述受试者是其上和/或其中具有参与诸如甲癣的角化组织感染和/或疾病的真菌生长的动物。在某些实施方式中，受试者是患有角化组织感染和/或疾病诸如甲癣的动物。在某些实施方式中，受试者哺乳动物，例如，家养哺乳动物，诸如但不限于牛、马、绵羊、山羊、猪、狗或猫。在本发明的某些实施方式中，受试者是人类。

定义

如在本说明书中所用的，下述词语和短语通常意欲具有如下所述的含义，除了在应用其的上下文中另有所示或者其被清楚定义为意指不同的含义。

术语“皮肤癣菌”意指一组密切相关的真菌，其具有侵袭人类和/或其他动物的角化组织并产生感染和/或疾病的能力。

在本发明方面的某些实施方式中，术语“真菌”或“真菌的”意欲作为总称而包括一种以上不同真菌种类的组合，例如当涉及引发感染和/或疾病的一组不同真菌种类时。

组蛋白乙酰化是一种可逆的修饰，而脱乙酰作用被称为组蛋白脱乙酰酶(HDACs)的酶家族催化。编码具有HDAC活性的蛋白质的基因序列的分子克隆已经确立了一组分离的HDAC酶亚型的存在。Yangand Grégoire,Mol.Cell.Biol.25:2873-2884(2005)教导了，基于系统进化分析法和与酵母Rpd3(降低的钾依赖性3)、Hda1和Sir2(沉默信息调节子2)的序列同源性，将HDACs分组成不同的种类。在人类中，例如，有18种已知的HDACs，其被分为四类：I类(HDAC1、-2、-3和-8；与Rpd3同源)、II类(HDAC4、-5、-6、-7、-9和-10；与Hda1相关)、III类(Sirt1、-2、-3、-4、-5、-6和-7；类似于Sir2)和IV类(HDAC11)。I、II和IV类HDACs是锌-依赖性酶。III类HDACs是NAD⁺依赖性脱乙酰酶。在酿酒酵母中，例如，有10已知的HDACs，其被分为三类：I类(Rpd3、Hos1和Hos2)、II类(Hda1和Hos3)和III类(Sir2和四种Hst蛋白质(Hst1至Hst4)、Sir2的同系物)。

如本文所用，术语“组蛋白脱乙酰酶”和“HDAC”意指从蛋白质(例如，组蛋白)去除乙酰基的酶家族的任一员。除非通过上下文另外指出，术语“组蛋白”意指来自任何物种的任何组蛋白蛋白质。在本发明方面的某些实施方式中，所述组蛋白脱乙酰酶是哺乳动物例如人组蛋白脱乙酰酶，包括但不限于HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC8、HDAC9、HDAC10和HDAC11。在某些实施方式中，所述组蛋白脱乙酰酶是真菌组蛋白脱乙酰酶，包括但不限于RPD3、HDA1、HOS1、HOS2、HOS3和SIR2。术语RPD3、HDA1、HOS1、HOS2、HOS3和SIR2是指那些本领域中已知的基因(包括参与诸如甲癣的角化组织感染和/或疾病的真菌中的那些相应的基因)、其突变体和等位基因，而且在所示的某些实施方式中，其意欲还分别包括其任何同系物。术语Rpd3、Hda1、Hos1、Hos2、Hos3和Sir2是指这类基因的编码多肽产物，而且在某些所示实施方式中，意欲还分别包括其任意突变体和同系物。

术语“同系物”是本领域中使用的通用词，并且意欲指与参考序列具有高度的序列相关性的多核苷酸或多肽序列。这种相关性可通过测定两种序列之间的同一性和/或相似性程度来量化，正如本领域普通技术人员所测定的那样。术语“直向同源物”和“种内同源物”也落入该通用词范围内。“直向同源物”是指作为另一物种中的多核苷酸或多肽的功能等价物的多核苷酸或多肽。“种内同源物”是指功能上类似的同一物种内的多核苷酸或多肽。

本发明还包括组蛋白脱乙酰酶多肽以及编码它们的核酸的等位变体；即，这种多肽和核酸的天然存在的可选形式，在它们当中，氨基酸或核苷酸序列上的差异可归因于遗传多态性(种群内个体之间的等位变异)。天然的和人工存在的HOS2和Hos2突变体也被本发明覆盖。

组蛋白脱乙酰酶的同系物和等位基因可以通过本领域技术人员已知的常规技术来鉴定。例如，通过从编码HOS2的多核苷酸制备合适的探针或引物并从所需物种筛选合适的核酸来源诸如cDNA库以及选择正克隆，可以分离和鉴定酿酒酵母同系物HOS2。因此，本发明的一方面是编码Hos2同系物和等位多肽的核酸序列，其在严格条件下与包含对应于编码HOS2的核酸区域的核酸序列的核酸分子杂交。如本文所用的术语“严格条件”是指本领域熟悉的参数。

术语“组蛋白脱乙酰酶抑制剂”、“组蛋白脱乙酰酶的抑制剂”以及“组蛋白脱乙酰酶活性抑制剂”等意欲指下述化合物，其能够与编码具有组蛋白脱乙酰酶酶活性的产物的多核苷酸相互作用并抑制该所核苷酸的转录和/或翻译，或者指这样的化合物，其能够与具有组蛋白脱乙酰酶酶活性的多肽相互作用并抑制组蛋白脱乙酰酶酶活性。“抑制组蛋白脱乙酰酶的酶活性”是指降低组蛋白脱乙酰酶从蛋白质诸如组蛋白去除乙酰基团的能力。在某些实施方式中，此种组蛋白脱乙酰酶活性的降低是至少约50%，在某些实施方式中，是至少约75%，以及仍在某些实施方式中，是至少约90%。在某些其他实施方式中，组蛋白脱乙酰酶活性被降低至少95%以及在某些其他实施方式中至少99%。

术语“氧肟酸盐基的”意欲指化合物包含氧肟酸盐部分。

术语“抗真菌活性”非限定性地意指物质抑制或预防真菌或其真菌单元生长、存活和/或复制的能力，和/或真菌或其真菌单元能够感染受试者和/或在受试者中或上引发疾病的能力和/或程度。

术语“抗真菌剂”意指意指能够抑制或预防(非限定性地)真菌或其真菌单元生长、存活和/或复制的物质，和/或真菌或其真菌单元能够感染受试者和/或在受试者中或上引发疾病的能力和/或程度。

大量的活性抗真菌剂具有吡咯官能度作为其部分结构；诸如抗真菌剂通常被称为“抗真菌吡咯”、“吡咯抗真菌剂”或“吡咯”。

术语“角蛋白”意指纤维结构蛋白质家族，其形成可见于例如爬行类动物、鸟类、两栖动物和哺乳动物中的强韧组织。术语“角化组织”意指包含角蛋白或由其构成的任意组织。这种组织包括见于爬行类动物、鸟类、两栖动物和/或哺乳动物中的那些，包括但不限于皮肤、头发、指甲、爪、蹄、角、羊毛、羽毛和牙釉质。

术语“真菌单元”意指真菌的任何结构或生殖单元，其能够生长和/或引发角化组织的感染和/或疾病。这种真菌单元的例子包括但不限于菌丝体、菌丝(hypae)或其活力片段、孢子(包括节孢子和分生孢子、包括小型分生孢子和大型分生孢子、厚膜孢子、厚壁孢子、子囊孢子、节分生孢子)分生孢子梗、子囊果、子囊。

术语“有效量”意指物质的量可实现随其应用而期望的效果。构成“有效量”的本发明化合物的量例如取决于下述而可变：所述化合物、预期用途、真菌、真菌是体外还是体内，如果是体内，则需要其应用的受试者的种类等等。所述有效量可由本领域技术人员常规确定。

术语“受试者”意指人类和其他动物，诸如鸟类、爬行类动物、两栖动物和其他哺乳动物，包括家养动物。因此，本发明的化合物、组合物和方法适用于人类和兽医类应用。

术语“使真菌或其真菌单元对真菌剂敏化”意指增加真菌或其真菌单元对真菌剂的敏感性。通过例如测量对所述真菌或其真菌单元的灭杀、对所述真菌或其真菌单元生长的抑制、死亡替代标记的增加或者真菌或其真菌单元生长的替代标记的减少，可测定敏感性。

本发明还提供试剂盒，其可用在本文所述的方法中。如本文所用，术语″试剂盒″是指组分或组分集合，目的是实施方法，诸如本本文所述的那些。试剂盒可包括用于递送例如根据本发明的化合物或者另一种抗真菌剂(或多种)或其混合物的工具，注射用注射器、胶囊用压缩包(pressure pack for capsules)、静脉注射用器械、喷药瓶或者外用的涂布器等。试剂盒可提供用于制备包含例如根据本发明的化合物的组合物以进行施用。所述化合物可以是干燥形式或者冻干形式或者在溶液特别是无菌溶液中。当所述化合物为干燥形式时，试剂盒任选包括用于制备液体制剂的可药用稀释剂。试剂盒可包括另一种治疗化合物用于与本文所述化合物联合使用。这种其他治疗化合物可以单独的形式提供或者与本文所述的化合物混合。在本发明方面的某些实施方式中，试剂盒提供必要的成分以及说明书，使得本领域技术人员能够将所述成分制成合适的剂型以递送给受试者。

试剂盒任选包括用于制备和施用有效成分的合适的说明书和任何其他相关信息。该说明书可以是任何合适的格式，包括但不限于印刷品、录像带、计算机可读式磁盘或光盘。

本发明的化合物、其增效组合、方法和试剂盒可用在各种应用中，例如包括：药品和治疗，用于治疗角化组织的真菌感染和/或疾病，诸如包括人类在内的动物的甲癣；或作为清洁和/或灭菌疗法的一部分，诸如用在消毒剂制剂中，或者，(例如，其中清洁液包含化合物和/或其增效组合)，用于实验室、医学或兽医用工具和设备、动物居所、医学或兽医洗涤物、鞋子消毒、医院、手术和检查室、医院床位等。照此而言，本发明决不意图局限于单纯的人类应用，而且其意图涵盖例如兽医应用，包括治疗角化组织的真菌感染和/或疾病诸如非人类动物的甲癣的方法。

贯穿本文使用的术语“选择性的”、“选择性地”和“选择性”意指如本文所述的化合物和/或抑制剂以及其在本文所述的组合物和方法中的用途实现了其目的，而且其使用的浓度对宿主细胞无毒。“宿主细胞”是待被治疗的受试者的细胞。

化合物诸如HDAC抑制剂或抗真菌剂(或两者)的最低抑菌浓度(MICx)是指与化合物不存在时真菌的生长相比使该真菌生长降低X%的浓度。

化合物诸如HDAC抑制剂的哺乳动物细胞毒性例如可通过3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基溴化四氮唑(MTT；Sigma)的还原来测定，测量为在570nm的吸收。

术语“进行治疗”、“治疗”等，如本文所用，涵盖动物中疾病状态的治疗，并且包括下述至少一种：(i)预防疾病状态在动物中发生，特别是当这种动物易感染所述疾病状态但还未诊断为患该疾病状态时；(ii)抑制疾病状态，即，部分或完全地阻止其发展；(iii)减轻疾病状态，即，引起该疾病状态的症状退行或者改善该疾病的症状；和(iv)该疾病状态逆转或退行，优选消除或治愈该疾病。在本发明的某些实施方式中，所述动物是哺乳动物，诸如人类。如本领域已知的，针对全身对局部递送、年龄、体重、总体健康、性别、饮食、给药时间、药物相互作用和状况的严重度进行调节可能是必要的，并且通过本领域技术人员利用常规试验是可以确定的。

为简单起见，定义了化学部分，并且其在全文主要被称为单价化学部分(例如，烷基、芳基等)。然而，这种术语在本领语技术人员清楚的适宜结构环境下也被用于表达相应的多价部分。例如，尽管“烷基”部分通常是指单价基团(例如CH₃-CH₂-)，但是在某些环境中，二价连接部分可以是“烷基”，在这种情况下本领域技术人员将理解，所述烷基是二价基(例如-CH₂-CH₂-)，其相当于术语“亚烷基”。(类似地，在二价部分是必需的而且被描述为“芳基”的情况下，本领域技术人员将理解，术语“芳基”指相应的二价部分，亚芳基)。所有原子被理解为具有实现成键的正常价数(即，碳为4，N为3，O为2，以及S为2、4或6，这取决于S的氧化态)。有时部分可以被定义为例如(A)_a-B-，其中a是0或1。在这种情况中，当a是0时，所述部分是B-，当a是1时，所述部分是A-B-。

为简单起见，对“C_n-C_m”杂环基或“C_n-C_m”杂芳基的指代是指具有“n”至“m”个环原子的杂环基或杂芳基，其中“n”和“m”是正数。因此，例如，C₅-C₆-杂环基是具有至少一个杂原子的5-或6-元环，并且包括吡咯烷基(C₅)和哌啶基(C₆)；C₆-杂芳基包括例如吡啶基和嘧啶基。

术语“烷基”意指具有1至12个碳原子的直链或支链脂族基团。在本发明方面的某些实施方式中，烷基具有1至8个碳原子，以及在某些实施方式中具有1至6个碳原子。在本发明方面的某些实施方式中，烷基具有2至12个碳原子；在某些实施方式中具有2-8个碳原子，以及在某些实施方式中具有2-6个碳原子。烷基的例子包括而不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。“C₀”烷基(如在“C₀-C₃-烷基”中)是共价键。

术语“烯基”意指具有一个或多个碳碳双键的不饱和直链或支链脂族基，其具有2至12个碳原子。在本发明方面的某些实施方式中，所述烯基具有2-8个碳原子；而在某些实施方式中具有2-6个碳原子。烯基的例子包括而不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基和己烯基。

术语“炔基”意指具有一个或多个碳碳三键的不饱和直链或支链脂族基，其具有2至12个碳原子。在本发明方面的某些实施方式中，所述炔基具有2-8个碳原子，以及在某些实施方式中具有2-6个碳原子。炔基的例子包括而不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。

术语“亚烷基”、“亚烯基”或“亚炔基”如本文所用意图分别指烷基、烯基或炔基，如上文所定义，其被置于两个其它化学基团之间并用于连接所述两个其它化学基团。在本发明方面的某些实施方式中，亚烷基包括而不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚丁基。在本发明方面的某些实施方式中，亚烯基包括而不限于亚乙烯基、亚丙烯基和亚丁烯基。在本发明方面的某些实施方式中，亚炔基包括而不限于亚乙炔基、亚丙炔基和亚丁炔基。

术语″环烷基″意指饱和的或不饱和的单-、二-、三-或多-环烃基，其具有约3至15个碳，可选地具有3至12个碳，可选地具有3至8个碳，以及可选地具有3至6个碳。在某些实施方式中，环烷基与芳基、杂芳基或杂环基稠合。环烷基的例子包括而不限于环戊烯-2-烯酮、环戊烯-2-烯醇、环己-2-烯酮、环己-2-烯醇、环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环辛基。

术语“杂环基”、“杂环基”或“杂环”意指这样的基团，其为具有约3至约14个原子的单-、二-或多环结构，其中一个或多个原子独立地选自N、O和S。所述环结构可以是饱和的、不饱和的或部分地不饱和的。在某些实施方式中，杂环基是非芳族的。在双环或多环结构中，一个或多个环可以是芳族的；例如，双环杂环的一个环或三环杂环的一个或两个环可以是芳族的，如茚满和9,10-二氢蒽。杂环基的例子包括而不限于环氧基、氮杂环丙基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、噻唑烷基、噁唑烷基、噁唑烷酮基和吗啉基。在某些实施方式中，杂环基与芳基、杂芳基或环烷基稠合。这种稠合杂环的例子包括而不限于四氢喹啉和二氢苯并呋喃。特别地，不包括在该术语范围内的是其中环O或S原子与另一O或S原子相邻的化合物。

在某些实施方式中，杂环基是杂芳基。如本文所用，术语“杂芳基”意指单-、双-、三-或多环基，其具有5至14个环原子，优选5、6、9或10个环原子；具有6、10或14个在环阵列中共享的π电子；以及除碳原子之外，具有介于一个或多个之间独立选自N、O和S的杂原子。例如，杂芳基可以是嘧啶基、吡啶基、苯并咪唑基、噻吩基、苯并噻唑基、苯并呋喃基和二氢吲哚基。在本发明方面的某些实施方式中，杂芳基包括而不限于噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、喹噁啉基、四唑基、噁唑基、噻唑基和异噁唑基。

术语″芳基″意指单-、二-、三-或多环C₆-C₁₄芳香部分，其包括一至三个芳环。在本发明方面的某些实施方式中，芳基是C₆-C₁₀芳基，例如C₆芳基。芳基例子包括而不限于苯基、萘基、蒽基和芴基。

在本发明方面的某些实施方式中，杂环基和杂芳基包括但不限于吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢异喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋[2,3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基(indolenyl)、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、亚甲基二氧基苯基、吗啉基、1,5-二氮杂萘基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩氧硫杂环己二烯基(phenoxathiinyl)、吩噁嗪基、2,3-二氮杂萘基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、6H-1,2,5-噻二嗪基、噻二唑基(例如1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基)、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、苯硫基、三嗪基、三唑基(例如1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基)和呫吨基。

如本文所用并且除非另外说明，当部分(例如烷基、杂烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基等)被描述为“任选取代的”时，其意味着该基团任选具有一至四个，可选地一至三个，可选地一个或两个非氢取代基。合适的取代基包括而不限于卤素、羟基、氧代(例如用氧代取代的环-CH-则是-C(O)-)、硝基、卤代烃基、烃基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、氨基、酰氨基、烷基氨基甲酰基、芳基氨基甲酰基、氨烷基、酰基、羧基、羟烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、链烷亚磺酰氨基(alkanesulfonamido)、芳烃亚磺酰氨基(arenesulfonamido)、芳烷基亚磺酰氨基、烷基羰基、酰氧基、氰基和脲基。在本发明方面的某些实施方式中，本身没有被进一步取代的取代基(除非另外清楚说明)是：

(a)卤素、氰基、氧代、羧基、甲酰基、硝基、氨基、脒基、胍基，

(b)C₁-C₅烷基或烯基或芳基烷基亚氨基、氨基甲酰基、叠氮基、酰胺基、巯基、羟基、羟烷基、烷基芳基、芳基烷基、C₁-C₈烷基、C₁-C₈烯基C₁-C₈烷氧基、C₁-C₈烷氧羰基、芳氧羰基、C₂-C₈酰基、C₂-C₈酰氨基、C₁-C₈烷基硫代、芳基烷基硫代、芳基硫代、C₁-C₈烷基亚磺酰、芳基烷基亚磺酰、芳基亚磺酰、C₁-C₈烷基磺酰基、芳基烷基磺酰基、芳基磺酰基、C₀-C₆N-烷基氨基甲酰基、C₂-C₁₅N,N-二烷氨基甲酰基、C₃-C₇环烷基、芳酰基、芳氧基、芳基烷基醚、芳基、与环烷基或杂环或另一芳环稠合的芳基、C₃-C₇杂环、C₅-C₁₅杂芳基，或者与环烷基、杂环基或芳基稠合或螺-稠合的任意这些环，其中上述每一个进一步任选用一个或多个在上面(a)中所列的部分所替换，以及

(c)-(CR³²R³³)_s-NR³⁰R³¹，其中s为0(在这种情况下，氮与被取代的部分直接结合)至6，R³²和R³³每个独立地是氢、卤素、羟基或C₁-C₄烷基，以及R³⁰和R³¹每个独立地是氢、氰基、氧代、羟基、-C₁-C₈烷基、C₁-C₈杂烷基、C₁-C₈烯基、酰胺基、C₁-C₃烷基-酰胺基、酰胺基-C₁-C₃烷基、脒基、C₂-C₈羟烷基、C₁-C₃烷基芳基、芳基-C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷基杂芳基、杂芳基-C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷基杂环基、杂环基-C₁-C₃烷基C₁-C₃烷基环烷基、环烷基-C₁-C₃烷基、C₂-C₈烷氧基、C₂-C₈烷氧基-C₁-C₄烷基、C₁-C₈烷氧羰基、芳氧羰基、芳基-C₁-C₃烷氧羰基,杂芳氧羰基、杂芳基-C₁-C₃烷氧羰基、C₁-C₈酰基、C₀-C₈烷基-羰基、芳基-C₀-C₈烷基-羰基、杂芳基-C₀-C₈烷基-羰基、环烷基-C₀-C₈烷基-羰基、C₀-C₈烷基-NH-羰基、芳基-C₀-C₈烷基-NH-羰基、杂芳基-C₀-C₈烷基-NH-羰基、环烷基-C₀-C₈烷基-NH-羰基、C₀-C₈烷基-O-羰基、芳基-C₀-C₈烷基-O-羰基、杂芳基-C₀-C₈烷基-O-羰基、环烷基-C₀-C₈烷基-O-羰基、C₁-C₈烷基磺酰基、芳基烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基烷基磺酰基、杂芳基磺酰基、C₁-C₈烷基-NH-磺酰基、芳基烷基-NH-磺酰基、芳基-NH-磺酰基、杂芳基烷基-NH-磺酰基、杂芳基-NH-磺酰芳酰基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、芳基-C₁-C₃烷基-、环烷基-C₁-C₃烷基-、杂环基-C₁-C₃烷基-、杂芳基-C₁-C₃烷基-或保护基，其中上述每一个进一步任选用一个或多个在上面(a)中所列的部分所替换；或

R³⁰和R³¹与它们所连接的N一起形成杂环基或杂芳基，其中的每一个任选用1至3个选自上述(a)、保护基和(X³⁰-Y³¹-)的取代基取代，其中所述杂环基也可以是桥连的(与亚甲基、亚乙基或亚丙基桥形成双环部分)；其中

X³⁰选自C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基-、C₂-C₈炔基-、-C₀-C₃烷基-C₂-C₈烯基-C₀-C₃烷基、C₀-C₃烷基-C₂-C₈炔基-C₀-C₃烷基、C₀-C₃烷基-O-C₀-C₃烷基-、HO-C₀-C₃烷基-、C₀-C₄烷基-N(R³⁰)-C₀-C₃烷基-、N(R³⁰)(R³¹)-C₀-C₃烷基-、N(R³⁰)(R³¹)-C₀-C₃烯基-、N(R³⁰)(R³¹)-C₀-C₃炔基-、(N(R³⁰)(R³¹))₂-C=N-、C₀-C₃烷基-S(O)_0-2-C₀-C₃烷基-、CF₃-C₀-C₃烷基-、C₁-C₈杂烷基、芳基、环烷基,杂环基、杂芳基、芳基-C₁-C₃烷基-、环烷基-C₁-C₃烷基-、杂环基-C₁-C₃烷基-、杂芳基-C₁-C₃烷基-、N(R³⁰)(R³¹)-杂环基-C₁-C₃烷基-，其中芳基、环烷基、杂芳基和杂环基任选用1至3个来自(a)的取代基取代；和Y³¹选自直接键、-O-、-N(R³⁰)-、-C(O)-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-N(R³⁰)-C(O)-、-C(O)-N(R³⁰)-、-N(R³⁰)-C(S)-、-C(S)-N(R³⁰)-、-N(R³⁰)-C(O)-N(R³¹)-、-N(R³⁰)-C(NR³⁰)-N(R³¹)-、-N(R³⁰)-C(NR³¹)-、-C(NR³¹)-N(R³⁰)、-N(R³⁰)-C(S)-N(R³¹)-、-N(R³⁰)-C(O)-O-、-O-C(O)-N(R³¹)-、-N(R³⁰)-C(S)-O-、-O-C(S)-N(R³¹)-、-S(O)_0-2-、-SO₂N(R³¹)-、-N(R³¹)-SO₂-和-N(R³⁰)-SO₂N(R³¹)-。

当存在两个与环结构的相邻原子结合的任选的取代基诸如例如苯基、噻吩基或吡啶基时，所述取代基连同它们所结合的原子一起任选形成5-或6-元环烷基或具有1、2或3环杂原子的杂环。

在某些实施方式中，杂环基在碳、氮和/或硫上在一个或多个位置处被取代。氮上的取代基的例子包括但不限于N-氧化物、烷基、芳基、芳烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、芳基羰基、芳基磺酰基、烷氧羰基或芳烷氧羰基。硫上的取代基的例子包括但不限于氧代和C_1-6烷基。

另外，在环部分(即，环烷基、杂环基、芳基、杂芳基)上的取代基包括5-6元单环部分以及9-14元双环部分，其与母环部分稠合而形成双环或三环稠环体系。在环部分上的取代基也包括5-6元单环部分和9-14元双环部分，其通过共价键连接至母环部分而形成双环或三环稠二环体系。例如，任选取代的苯基包括但不限于下述：

术语“可药用载体”意指无毒性物质，其与细胞、细胞培养物、组织样品或体中的生物系统相容，并且其不干扰活性成分(一种或多种)的生物活性的有效性。因此，根据本发明的组合物，除抑制剂和抗真菌剂之外，可以含有稀释剂、赋形剂、填料、盐、缓冲剂、稳定剂、增溶剂和/或本领域熟知的其它物质。可药用制剂的制备例子描述在例如Remington′s Pharmaceutical Sciences,18th Edition,ed.A.Gennaro,MackPublishing Co.,Easton,PA,1990。

应理解载体特征将取决于具体应用的施用途径。

术语“可药用盐”意指这样的盐，其保持了本发明化合物的所需的生物活性并且展示出最低或者不展示不希望有的毒理学效应。这种盐的例子包括但不限于利用无机酸(例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等)形成的和利用有机酸形成的酸加成盐盐，所述有机酸诸如乙酸、乙二酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、抗坏血酸、苯甲酸、鞣酸、扑酸(pamoic acid)、褐藻酸、多谷氨酸、萘磺酸、萘二磺酸和聚半乳糖醛酸。所述化合物还可以是本领域技术人员已知的可药用季盐形式，其特别地包括式-NR+Z–的季铵盐，其中R是氢、烷基或苄基，且Z是抗衡离子，包括氯根、溴根、碘根、-O-烷基、甲苯磺酸根、甲基磺酸根、磺酸根、磷酸根或羧酸根(诸如苯甲酸根、琥珀酸根、乙酸根、乙醇酸根、马拉酸根、苹果酸根、柠檬酸根、酒石酸根、抗坏血酸根、苯甲酸根、苯甲酸根(benzoate)、肉桂酸根、扁桃酸根(mandeloate)、benzyloate和联苯乙酸根)。如本文所用，术语“盐”还意欲涵盖络合物，诸如含有碱金属盐或碱土金属盐。

本发明组合物的活性化合物以足以递送有效的所需量包含在可药用载体中，而不会对该组合物所施用的个体引起严重的毒性作用。

本发明还包括本发明化合物的前体药物。术语“前体药物”意欲表示共价结合的载体，当前体药物被施用于哺乳动物受试者或真菌细胞时，该载体能够释放有效成分。有效成分的释放发生在体内。前体药物可通过本领域技术人员已知的技术制备。这些技术通常对给定化合物中的适当官能团进行修饰。然而，这些经修饰的官能团通过常规操作或体内再生最初的官能团。本发明化合物的前体药物包括其中羟基、氨基、羧基或类似基团进行修饰的化合物。前体药物的例子包括但不限于酯(例如，乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)、羟基或氨基官能团的氨基甲酸酯(例如，N,N-二甲基氨基羰基)、酰胺(例如，三氟乙酰氨基、乙酰氨基等)等。

本发明的化合物可以如例如前体药物般施用或作为前体药物施用，例如以体内可水解酯或者体内可水解酰胺的形式。含有羧基或羟基的本发明化合物的体内可水解酯例如是可药用酯，其在被治疗的生物体内优选人类或动物体内水解，从而产生母体酸或醇。可选地，水解发生在真菌细胞中。合适的羧基的可药用酯包括C_1-6-烷氧基甲酯(例如，甲氧基甲基)、C_1-6-烷酰氧基甲酯(例如，新戊酰氧基甲基)、酞酯、C_3-8-环烷氧羰基氧基C_1-6-烷基酯(例如，1-环己基羰基氧基乙基)；1,3-间二氧杂环戊烯壬-2-基甲酯(例如，5-甲基-1,3-d间二氧杂环戊烯壬-2-基甲基；和C_1-6-烷氧羰基氧基乙酯(例如，1-甲氧羰基氧基乙基)，并且其可以在本发明化合物中的任何合适的羧基上形成。

含羟基的本发明化合物体内可水解酯包括无机酯，例如磷酸酯和α-酰氧基烷基醚以及相关化合物，其作为所述酯体内水解的结果，可分解而产生母体羟基。α-酰氧基烷基醚的例子包括乙酰氧基甲氧基和2,2-二甲基丙酰氧基-甲氧基。形成羟基基团的体内可水解酯的选择包括烷酰基、苯甲酰、苯乙酰以及取代的苯甲酰和苯乙酰、烷氧羰基(产生碳酸烷基酯)、二烷基氨基甲酰基和N-(N,N-二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基(产生氨基甲酸酯)、N,N-二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。苯甲酰上的取代基的例子包括从环氮原子经亚甲基基团连接至苯甲酰环的3位或4位的吗啉代和哌嗪并。含羧基的本发明化合物的体内可水解酰胺的适宜值例如是N-C_1-6-烷基或N,N-二-C_1-6-烷基酰胺，诸如N-甲基、N-乙基、N-丙基、N,N-二甲基、N-乙基-N-甲基或N,N-二乙基酰胺。

本发明还涉及本发明化合物的溶剂合物和水合物。术语“溶剂合物”是指以化学计算量或非化学计算量含有一个或多个溶剂分子的化合物的分子络合物。化合物或化合物部分与溶剂的分子络合物可通过非共价分子间力诸如例如静电力、范德华力或氢键来稳定。有机化学领域技术人员应理解，很多有机化合物可与它们从中获得、制备或合成的溶剂或者它们从中沉淀或结晶的溶剂形成这种络合物。术语″水合物″是指其中一个或多个溶剂分子是水且包括一水合物、半水合物、二水合物、六水合物等的络合物。词语“溶剂合物”和“水合物”的含义是本领域技术人员熟知的。制备溶剂合物的技术在本领域已充分确定(例如见，Brittain,Polymorphism in Pharmaceutical solids.Marcel Dekker,New York,1999;Hilfiker,Polymorphism in the Pharmaceutical Industry,Wiley,Weinheim,Germany,2006)。

在该方面的一些实施方式中，溶剂是无机溶剂(例如，水)。在该方面的一些实施方式中，溶剂是有机溶剂(诸如但不限于甲醇、乙醇、异丙醇等、乙酸、酮类、酯类等)。在某些实施方式中，溶剂是制药领域常用的溶剂，对这种溶剂合物所施用的受体无毒(例如，水、乙醇等)，而且不会干扰溶质的生物活性。

通过参考下面的实施例，将会更容易理解本发明，所述实施例用于举例说明本发明而非限制其范围。

实施例1

该实施例描述了根据本发明的化合物和抗真菌剂的组合抵抗皮肤寄生性真菌病原体集合的体外活性。抗真菌敏感试验改编自CLSIM38-A皮肤癣菌的肉汤微稀释法(NCCLS-M38-A22008)。通过棋盘法进行组合试验(其中，化合物8与氟康唑、依曲康唑或特比萘芬组合)。在组合试验中测试5个不同真菌物种的总计30个分离物：断发发癣菌、红色发癣菌、絮状表皮癣菌、须疮癣菌和犬小孢霉，每个6个分离物。通过位于Case Western University的M.Ghannoum博士的实验室获得临床分离物。

利用分级抑制浓度(FIC)、相互作用系数以及下述定义评价增效作用：

FIC<0.5=增效；

0.5≤FIC≤1.0=相加；

<FIC≤4.0=无相互作用；和

FIC>4.0=拮抗。

还评价了依曲康唑最小抑制浓度(MIC)的倍数降低(foldreduction)。

结果

化合物8在皮肤癣菌临床分离物中的单一药剂活性

化合物8在皮肤癣菌临床分离物的单一药剂活性结果示于表1中。

表1化合物8在皮肤癣菌中的单一药剂活性

生物体	N	化合物8MIC(μg/mL)
			红色发癣菌	10	0.06-0.25
须疮癣菌	10	0.12-2
			絮状表皮癣菌(E.floccosum)	9	0.5-1
断发发癣菌	8	0.02-0.25
			犬小孢霉	7	0.12-2

化合物8对一组广泛的皮肤癣菌临床分离物具有单一药剂抗真菌活性(MIC值在0.02至2μg/mL范围内)。

化合物联合抗真菌剂在皮肤癣菌临床分离物中的活性

当针对相同一组广泛的皮肤癣菌临床分离物进行检验时，化合物8联合氟康唑、依曲康唑或特比萘芬的增效活性结果示于表2中

表2化合物8联合制剂抵抗皮肤癣菌临床分离物的活性

^*N=5，对依曲康唑组而言

=不能测定增效作用，原因在于特比萘芬具有高效价(MIC特别低)

在化合物8与依曲康唑之间(28个中有15个，或者用依曲康唑测试的分离物组合中的54%)以及化合物8与氟康唑之间(30个中有15个，或者用氟康唑测试的分离物组合中的33%)，观察到针对该组5种常见皮肤癣菌真菌的临床分离物的增效作用。在这些生物体中，未能测定化合物8与特比萘芬之间的增效作用，原因在于特比萘芬具有高效价(MIC特别低)。

依曲康唑在皮肤癣菌临床分离物中MIC的降低结果示于表3中

表3化合物8与依曲康唑的组合降低了依曲康唑在皮肤癣菌临床分离物中的MIC

化合物8与依曲康唑的组合使依曲康唑对红色发癣菌的MIC降低4至125倍，对须疮癣菌降低4至16倍，对絮状表皮癣菌降低4至8倍，以及对犬小孢霉降低0至4倍。

化合物对所有经测试的种类显示了单一药剂活性，其MIC值为0.02-2μg/mL。化合物8对经测试的28种分离物中的15种显示出与依曲康唑的增效作用，对经测试的30种临床分离物中的10显示了与氟康唑的增效作用。在这些生物体中，未能测定化合物8与特比萘芬之间的增效作用，原因在于特比萘芬具有高效价(MIC特别低)。对任一种8-吡咯组合或临床分离物都没有观察到拮抗作用。对于大多数接合菌和霉菌的临床分离物，化合物8展示出与吡咯的体外增效作用。

实施例2

该实施例描述了根据本发明的化合物与抗真菌剂的组合对红色发癣菌临床分离物的体外活性。测试了20种临床分离物红色发癣菌，包括具有提高的特比萘芬MIC的9种菌株，其取自医学真菌学中心的培养物保藏。

方法

按照在该中心开发的CLSI M38-A2皮肤癣菌标准的修改版进行MIC测试(CLSI.Reference Method for Broth Dilution AntifungalSusceptibility Testing of Filamentous Fungi;Approved Standard-SecondEdition.CLSI document M38-A2[ISBN1-56238-668-9].CLSI,940West Valley Road,Suite1400,Wayne,PA19087-1898USA,2008;Ghannoum MA,et al.Intra-and Interlaboratory Study of a Method forTesting the Antifungal Susceptibilities of Dermatophytes.2004J ClinMicrobiol42:(7):2977-2979)。利用棋盘微稀释法测试组合的化合物8与氟康唑。通过FIC指数或分级抑制浓度指数测定化合物8与氟康唑之间的相互作用，其对两种真菌的相互作用指定了数值。FIC指数的解释如下：

FIC<0.5=增效；

0.5≤FIC≤1.0=相加；

1.0<FIC≤4.0=无相互作用；和

FIC>4.0=拮抗。

结果和讨论

表4显示了化合物8对所有经测试的红色发癣菌菌株的MIC值的范围。化合物8的MIC₅₀(其定义为抑制50%的经测试菌株的最低浓度)与氟康唑相当，这两种看抗真菌剂的值均等于1.0μg/ml。化合物8MIC在9个菌株中的8个中低于相应的特比萘芬MIC，其中特比萘芬MIC≥4.0μg/ml(表5a)。

化合物8对须疮癣菌的MIC值低于氟康唑，其MIC₅₀值分别为1.0μg/ml和16μg/ml；类似地，化合物8对断发发癣菌显示出相比氟康唑更低的MIC值，其MIC₅₀值分别为0.06μg/ml和2.0μg/ml。对于所有经测试的须疮癣菌和断发发癣菌，化合物8清楚显示出于氟康唑相比更有效的抗真菌活性(表5a)。

当联合氟康唑进行测试时，化合物8对23%的菌株显示出增效作用。在这两种药物的联合测试中，未显示拮抗作用(表5b)。

表4：化合物8、氟康唑和特比萘芬的MIC数据(以μg/ml计)

红色发癣菌菌株概要

	氟康唑	化合物8	特比萘芬
				范围(n=20)	0.25-4.0	0.5-4.0	0.008->8
MIC₅₀	1	1	0.016
				MIC₉₀	1	4	8

须疮癣菌菌株概要

	化合物8	氟康唑	特比萘芬
				范围(n=5)	1.0	2.0-16.0	0.004-0.016
MIC₅₀	1.0	16	0.008
				MIC₉₀	1.0	16	0.016

断发发癣菌菌株概要

	化合物8	氟康唑	特比萘芬
				范围(n=5)	0.06-0.12	1.0-4.0	0.001-0.016
MIC₅₀	0.06	2.0	0.002
				MIC₉₀	0.06	4.0	0.002

表5a–原始数据

MIC原始数据：个体MIC概要

表5b–组合原始数据

尽管本发明已经结合其具体实施方式进行了描述，但是应理解，其能够进一步修改，而且该申请意图涵盖通常遵循本发明的原则并且包括不同于本公开内容的这种偏差的任何变体、应用或改编，这在本发明相关领域技术人员的范围内，并且这可应用于本文此前所述的基本特征，并且在所附权利要求书的范围之内。

Claims

1.一种抑制参与角化组织感染和/或疾病的真菌或其真菌单元的生长的方法，包括使所述真菌或其真菌单元与有效抑制生长量的式(I)或式(II)化合物相接触，

其中

所述式(I)化合物由下式及其N-氧化物、水合物、溶剂合物、互变异构体、可药用盐、前体药物或络合物以及其外消旋和部分消旋混合物、非对映体和对映体表述：

Cy²–L²–Ar²–Y²–C(O)NH–Z (I)，

其中

L²是C₁–C₈饱和亚烷基或C₂–C₈亚烯基，其中所述亚烷基或亚烯基能够是任选取代的,并且其中所述亚烷基的一个或两个碳原子任选被独立选自下述的杂原子部分所替换：O；NR′，R′为烷基、酰基或氢；S；S(O)；或S(O)₂；

Ar²是亚芳基，其中所述亚芳基能任选地被另外取代，并且能任选地与芳环或杂芳环稠合或任选地与饱和或部分不饱和的环烷基环或杂环稠合，其中任一个环能够是任选取代的；和

Y²是化学键或者直链或支链饱和亚烷基，其能够是任选取代的，条件是所述亚烷基不被式–C(O)R的取代基取代，其中R包含α-氨基酰基部分；和

Z选自各自被任选取代的苯胺基、吡啶基、噻二唑基以及-O-M，M为H或可药用阳离子；和

所述式(II)化合物由下式及其N-氧化物、水合物、溶剂合物、互变异构体、可药用盐、前体药物或络合物以及其外消旋和部分消旋混合物、非对映体和对映体表述：

其中

A选自-O(CH₃)、-NH₂和芳基，其中所述芳基任选通过共价键连接至苯基或者所述芳基与苯基稠合；

E选自CH₂、CH(OCH₃)、C=N(OH)、C=CH₂和O；

X¹和X²独立选自H和CH₃；

G选自H和CH₃；

选自单键和双键；和

t是0至1的整数，

条件是式(II)化合物不是选自下述的化合物，

2.一种抑制参与角化组织感染和/或疾病的真菌或其真菌单元的生长的方法，包括抑制所述真菌或其真菌单元中的组蛋白脱乙酰酶的活性。

3.一种在受试者中治疗和/或预防角化组织的真菌感染和/或疾病的方法，包括向有此需要的受试者施用治疗或预防有效量的式(I)或式(II)化合物，

其中

所述式(I)化合物由下式和其N-氧化物、水合物、溶剂合物、互变异构体、可药用盐、前体药物或络合物以及其外消旋和部分消旋混合物、非对映体和对映体表述：

Cy²–L²–Ar²–Y²–C(O)NH–Z (I)

其中

L²是C₁–C₈饱和亚烷基或C₂–C₈亚烯基，其中所述亚烷基或亚烯基能够是任选取代的，并且其中所述亚烷基的一个或两个碳原子任选被独立选自下述的杂原子部分所替换：O；NR′，R′为烷基、酰基或氢；S；S(O)；或S(O)₂；

所述式(II)化合物由下式和其N-氧化物、水合物、溶剂合物、互变异构体、可药用盐、前体药物或络合物以及其外消旋和部分消旋混合物、非对映体和对映体表述：

其中

E选自CH₂、CH(OCH₃)、C=N(OH)、C=CH₂和O；

X¹和X²独立选自H和CH₃；

G选自H和CH₃；

选自单键和双键；和

t是0至1的整数，

条件是式(II)化合物不是选自下述的化合物，

4.一种在受试者中治疗和/或预防角化组织的真菌感染和/或疾病的方法，包括向有此需要的受试者施用治疗和/或预防有效量的所述真菌或其真菌单元中的组蛋白脱乙酰酶活性的抑制剂。

5.一种使参与角化组织感染和/或疾病的真菌或其真菌单元对真菌化合物敏化的方法，包括使所述真菌或其真菌单元与敏化有效量的式(I)或式(II)化合物相接触，

其中

Cy²–L²–Ar²–Y²–C(O)NH–Z (I)，

其中

其中

E选自CH₂、CH(OCH₃)、C=N(OH)、C=CH₂和O；

X¹和X²独立选自H和CH₃；

G选自H和CH₃；

选自单键和双键；和

t是0至1的整数，

条件是式(II)化合物不是选自下述的化合物，

6.一种使参与角化组织感染和/或疾病的真菌或其真菌单元对真菌化合物敏化的方法，包括抑制所述真菌或其真菌单元中的组蛋白脱乙酰酶的活性。

7.一种增强抗真菌剂对参与角化组织感染和/或疾病的真菌或其真菌单元的活性的方法，包括使所述真菌或其真菌单元与所述抗真菌剂和有效增强活性量的式(I)或式(II)化合物相接触，

其中

Cy²–L²–Ar²–Y²–C(O)NH–Z (I)，

其中

Ar²是亚芳基，其中所述亚芳基能任选地被另外取代，并且能任选地与芳环或杂芳环稠合或任选地与饱和或部分不饱和的环烷基环或杂环稠合，其中任一个环能够是任选取代的；

和

其中

E选自CH₂、CH(OCH₃)、C=N(OH)、C=CH₂和O；

X¹和X²独立选自H和CH₃；

G选自H和CH₃；

选自单键和双键；和

t是0至1的整数，

条件是式(II)化合物不是选自下述的化合物，

8.一种用于增强抗真菌剂对参与角化组织感染和/或疾病的真菌或其真菌单元的活性的方法，包括使所述真菌或其真菌单元与所述抗真菌剂相接触并抑制所述真菌或其真菌单元中的组蛋白脱乙酰酶的活性。

9.根据权利要求1或2所述的方法，还包括使所述真菌或其真菌单元与另一种抗真菌剂相接触。

10.根据权利要求3或4所述的方法，还包括向所述受试者施用另一种抗真菌剂。

11.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述化合物是式(I)化合物。

12.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述化合物是式(II)化合物。

13.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述化合物由式(Ia)：

其N-氧化物、水合物、溶剂合物、互变异构体、可药用盐、前体药物或络合物以及其外消旋和部分消旋混合物、非对映体和对映体表述，

其中

x是0-5的整数，其中长度为x的链是任选取代的，并且长度为x的链的一个或两个碳原子任选被杂原子替换；

n是0-2的整数；和

Z¹选自H和杂环基；

条件是当x是4时，n不是2，以及当x是3时，n不是3。

14.根据权利要求13所述的方法，其中所述化合物选自：

和其N-氧化物、水合物、溶剂合物、互变异构体、可药用盐、前体药物或络合物以及其外消旋和部分消旋混合物、非对映体和对映体。

15.根据权利要求13所述的方法，其中所述化合物选自：

16.根据权利要求13所述的方法，其中所述化合物是：

17.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述化合物选自：

18.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述化合物是

或其N-氧化物、水合物、溶剂合物、互变异构体、可药用盐、前体药物或络合物以及其外消旋和部分消旋混合物、非对映体和对映体。

19.试剂盒，包含式(I)或式(II)化合物以及任选的以根据权利要求1、3、5或7中任一项所述的方法使用所述试剂盒的说明书，

其中

所述式(I)化合物由下式和其N-氧化物、水合物、溶剂合物、互

变异构体、可药用盐、前体药物或络合物以及其外消旋和

部分消旋混合物、非对映体和对映体表述：

Cy²–L²–Ar²–Y²–C(O)NH–Z (I)，

其中

和

其中

E选自CH₂、CH(OCH₃)、C=N(OH)、C=CH₂和O；

X¹和X²独立选自H和CH₃；

G选自H和CH₃；

选自单键和双键；和

t是0至1的整数，

条件是式(II)化合物不是选自下述的化合物，

20.试剂盒，包含真菌组蛋白脱乙酰酶抑制剂和任选的以根据权利要求2、4、6或8中任一项所述的方法使用所述试剂盒的说明书。

21.一种组合物，包含作为组分(I)的式(I)或式(II)化合物或其N-氧化物、水合物、溶剂合物、互变异构体、可药用盐、前体药物或络合物和其外消旋和部分消旋混合物、非对映体和对映体，以及作为组分(II)的抗真菌剂的组合；由此组分(I)和组分(II)各自按比例提供对参与角化组织感染和/或疾病的真菌或其真菌单元的增效作用。