CN103159789B - 一种比阿培南结晶体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种比阿培南结晶体及其制备方法。本发明提供的比阿培南的结晶体，其粉末X-射线衍射谱图以2θ角度表示在16.228±0.2处有峰。本发明提供的比阿培南结晶体是由析晶法制备所得，所用试剂均为3类试剂，操作简单，成本低，结晶体颗粒均匀，利于固液分离、干燥，适合工业化生产。采用本发明方法制备所得的比阿培南结晶体纯度高，光、热和潮气等环境稳定性好。
Description
技术领域
本发明涉及化工制药技术领域，特别涉及一种比阿培南结晶体及其制备方法。
背景技术
同一种元素或化合物在不同条件下生成结构、形态、物性完全不同的晶体的现象，称为多晶型现象。多晶型现象在有机药物中广泛存在，多晶型药物的结晶多属于分子晶格，随着工艺条件的不同而产生不同的晶型。同一药物由于晶型的类型和纯度的差异，使得药物的物理性质(溶解度、熔点、溶出速率等)及稳定性(晶型及化学稳定性)可能存在显著差异，因而对药物的安全性、有效性会产生影响。
对于存在多晶型的原料药，制备工艺的重点是目的晶型的制备(类型和纯度)及晶型的重现性。因此，需在工艺中考察不同结晶条件(如不同极性、配比的重结晶溶剂，结晶速率、温度、时间，不同的处理、干燥条件，如加料顺序、搅拌速度等)下药品的晶型差异。
在不同的条件下，晶型易发生转型，比如由不同溶剂重结晶而转型的药物有尼羹地平、法奠替丁、西咪替丁等药物，改变环境温度导致转型的如甲氧氯普胺、巯基瞟呤、氯霉素、尼羹地平等。由此可见，工艺条件的选择对制备纯的、稳定的晶型是非常重要的，也存在十分大的难度，具体过程中需要考虑工艺的难易、成本的高低以及工艺的稳定性和可行性。
在检验是否纯的晶型方面，可采用相对较方便、准确的粉末X-射线衍射(XRPD)。粉末X-射线衍射法是目前最普遍采用的进行晶型鉴别和测定晶型纯度的方法。每一种晶型的粉末X-射线衍射图谱几乎同人的指纹一样，其衍射法的分布位置和强度高低有着自己的特征。当样品包含几种晶型的混合物时，它的粉末X-射线衍射图式由组成它的各种晶体衍射线加和得到的图谱。各组分衍射强度一般随其含量的增加而加强，因此，通过粉末X-射线衍射结果，可获得晶型变化、结晶度、晶构状态、是否有混晶等信息，对晶型的鉴别具有决定意义。在图谱特征明显的情况下，使用粉末X-射线衍射法足以证明晶型的纯度和类型。
比阿培南，英文名称：biapenem，化学名称：(-)-6-[(4R，5S，6S)-2-巯基-6-[(R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]-硫-[6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]]并[1，2，4]三唑嗡内盐，其结构式如下所示：
是1β-甲基碳青霉烯类抗生素。由日本Lederle公司和美国氰胺公司开发，2002年3月由日本Lederle公司和日本明治株式会社联合在日本上市。
CN101735220A提及比阿培南关键中间体6，7-二氢-6-巯基-5H-吡唑[1，2-α][1，2，4]三唑内鎓氯化物的晶型及其制备方法，但未涉及比阿培南的晶型。CN101747352A提及一种比阿培南缩合物的方法及其结晶体，未涉及比阿培南的晶型研究。上述专利及国内外文献对(-)-6-[(4R，5S，6S)-2-巯基-6-[(R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]-硫-[6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]]并[1，2，4]三唑嗡内盐的晶型结构均没有进行报道。
同一药物由于晶型的类型和纯度的差异，使得药物的物理性质(溶解度、熔点、溶出速率等)及稳定性(晶型及化学稳定性)可能存在显著差异，因而对药物的安全性、有效性会产生影响。所以对比阿培南晶型的考察显得至关重要。因此，本发明旨在研究比阿培南的晶型，并考察所得到的结晶体对光、热及潮湿的稳定性。
发明内容
本发明目的在于提供一种(-)-6-[(4R，5S，6S)-2-巯基-6-[(R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]-硫-[6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]]并[1，2，4]三唑嗡内盐的结晶体及其制备方法。
本发明目的是通过如下技术方案实现
本发明(-)-6-[(4R，5S，6S)-2-巯基-6-[(R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]-硫-[6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]]并[1，2，4]三唑嗡内盐的晶型，其粉末X-射线衍射谱图以2θ角度表示在16.228±0.2，15.602±0.2，18.017±0.2，20.178±0.2，20.669±0.2，22.108±0.2，24.354±0.2，27.155±0.2，28.320±0.2，29.766±0.2处有主峰(见附图1)。
所述的(-)-6-[(4R，5S，6S)-2-巯基-6-[(R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]-硫-[6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]]并[1，2，4]三唑嗡内盐的晶型，2θ角度表示在16.228±0.2峰的峰强度范围为5％～100％。
所述的(-)-6-[(4R，5S，6S)-2-巯基-6-[(R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]-硫-[6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]]并[1，2，4]三唑嗡内盐的晶型，使用KBr压片分析获得的红外吸收光谱在3348.8、3124.5、3015.1、2977.7、1750.7、1603.0、1562.01503.6、1447.3、1384.6、1365.0、1335.8、1284.81259.2、1230.71184.2、1157.2、1106.9、1082.61011.9、966.22、940.40、920.67、895.87、844.82、813.08、762.11、691.81674.24656.32632.88、599.38、571.40、547.67、464.58、431.89cm-1处有吸收峰(见附图2)。
本发明晶型的制备方法，该方法通过以下步骤实现：
A.将(-)-6-[(4R，5S，6S)-2-巯基-6-[(R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]-硫-[6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]]并[1，2，4]三唑嗡内盐的粗品加入第一类溶剂；
B.加入第二类溶剂；
C.控制温度在5℃～25℃下析晶2～4小时；
D.固液分离，得到(-)-6-[(4R，5S，6S)-2-巯基-6-[(R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]-硫-[6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]]并[1，2，4]三唑嗡内盐的结晶体。
本发明优选制备方法如下：
A.将(-)-6-[(4R，5S，6S)-2-巯基-6-[(R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]-硫-[6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]]并[1，2，4]三唑嗡内盐的粗品加入第一类溶剂；
B.加入第二类溶剂；
C.控制温度在8℃～12℃下析晶2～4小时；
D.固液分离，得到(-)-6-[(4R，5S，6S)-2-巯基-6-[(R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]-硫-[6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]]并[1，2，4]三唑嗡内盐的结晶体。
本发明优选制备方法如下：
A.将1重量份(-)-6-[(4R，5S，6S)-2-巯基-6-[(R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]-硫-[6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]]并[1，2，4]三唑嗡内盐的粗品加入25-100体积份第一类溶剂；
B.加入100-375体积份第二类溶剂；
C.控制温度在10℃下析晶3小时；
D.固液分离，得到(-)-6-[(4R，5S，6S)-2-巯基-6-[(R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]-硫-[6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]]并[1，2，4]三唑嗡内盐的结晶体。
本发明优选制备方法如下：
A.将1重量份(-)-6-[(4R，5S，6S)-2-巯基-6-[(R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]-硫-[6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]]并[1，2，4]三唑嗡内盐的粗品加入50体积份水；
B.加入300体积份乙酸乙酯；
C.控制温度在10℃下析晶3小时；
D.固液分离，得到(-)-6-[(4R，5S，6S)-2-巯基-6-[(R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]-硫-[6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]]并[1，2，4]三唑嗡内盐的结晶体。
本发明优选制备方法如下：
A.将1重量份(-)-6-[(4R，5S，6S)-2-巯基-6-[(R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]-硫-[6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]]并[1，2，4]三唑嗡内盐的粗品加入30体积份水；
B.加入200体积份乙醇和150体积份乙酸乙酯的混合溶液；
C.控制温度在8℃下析晶2小时；
D.固液分离，得到(-)-6-[(4R，5S，6S)-2-巯基-6-[(R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]-硫-[6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]]并[1，2，4]三唑嗡内盐的结晶体。
本发明优选制备方法如下：
A.将1重量份(-)-6-[(4R，5S，6S)-2-巯基-6-[(R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]-硫-[6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]]并[1，2，4]三唑嗡内盐的粗品加入50体积份水和40体积份乙醇的混合溶液；
B.加入60体积份丙酮和60体积份乙酸乙酯的混合溶液；
C.控制温度在12℃下析晶4小时；
D.固液分离，得到(-)-6-[(4R，5S，6S)-2-巯基-6-[(R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]-硫-[6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]]并[1，2，4]三唑嗡内盐的结晶体。
所述第一类溶剂是指水或乙醇中的一种或几种。
所述第二类溶剂是指乙酸乙酯、丙酮、乙醇、甲酸乙酯中的一种或几种。
所述重量份与体积份的关系为克与毫升的关系。
本发明采用析晶法制备的比阿培南结晶体，操作简单，成本低，结晶体颗粒均匀，利于固液分离、干燥，适合工业化生产。采用本发明方法制备所得的比阿培南结晶体纯度高，光、热和潮气等环境稳定性好。实验数据表明：本发明所获得的比阿培南晶体主要质量指标：性状、相关物质和含量在强光、高温和高湿条件下均稳定于比阿培南无定型品；在高湿条件下，无定型品有一定的引湿性，而所得比阿培南结晶体无引湿性，无定型品的最大单个杂质的增加量是所制得的结晶体的2倍；在光照条件下，无定型产品的单个杂质的增加量是所制得的结晶体的3倍；在高温条件下，无定型产品的单个杂质的增加量是所制得的结晶体的2.7倍；从比阿培南稳定性对比考察可见，所获得的比阿培南结晶质量稳定性体明显优于比阿培南无定型品。
附图说明：
图1：本发明的比阿培南结晶体的粉末X-射线衍射谱图
图2：本发明结晶体的红外吸收光谱
下述实验例和实施例用于进一步说明但不限于本发明。下述实验例中本发明比阿培南结晶体均由实施例1制成。
实验例1比阿培南结晶体的影响因素实验
将比阿培南粗品10g投入到注射用水500ml中(温度控制在5℃～15℃)，搅拌，完全溶解后，加入活性炭2g，搅拌脱色过滤40分钟，将溶液过滤后，在搅拌下加入乙醇3000ml，搅拌控温(5℃～15℃)析晶3小时，干燥得白色晶体8.2g，分解温度230℃～232℃，HPLC纯度99.8％，对所得到比阿培南结晶体进行粉末X-射线衍射分析，结果见附图1，表1。
表1比阿培南结晶体的粉末X-射线衍射数据
| 2θ值 | d值 | 峰强比(％) |
| 15.602 | 5.6795 | 19.1 |
| 16.228 | 5.4620 | 100.0 |
| 18.017 | 4.9234 | 17.5 |
| 20.178 | 4.4008 | 22.4 |
| 20.669 | 4.2973 | 35.3 |
| 22.108 | 4.0208 | 20.8 |
| 24.354 | 3.654 | 12.4 |
| 27.155 | 3.2839 | 16.5 |
| 28.320 | 3.1513 | 15.6 |
| 29.766 | 3.0015 | 16.1 |
将所得到的比阿培南白色结晶体在高温、光照、高湿(92.5％)等条件下放置10天，与0天比较各条件下总杂质情况如下，结果见表2。
表2比阿培南结晶体的影响因素实验
| 时间 | 高温 | 光照 | 高湿 |
| 0天总杂质 | 0.23％ | 0.23％ | 0.23％ |
| 10天总杂质 | 0.42％ | 0.44％ | 0.27％ |
从表2可见，本发明所得比阿培南晶体在强光、高温和高湿条件下缓慢降解，各条件下杂质含量均升高。
实验例2稳定性考察
采用实施例1制备的晶型成品与自制的无定型成品，分别在光照(4500lx)下放置10天、高温60℃下放置10天、高湿度(92.5％)条件下放置10天，分别考察高温、高湿和强光条件对比阿培南无定型粉末与实施例1所制得的比阿培南晶型产品的影响。具体实验数据如下表3。
表3无定型分与结晶态比阿培南的影响因素实验结果
从表3可见，本发明所获得的比阿培南晶体主要质量指标：性状、相关物质和含量在强光、高温和高湿条件下均稳定于比阿培南无定型品；在高湿条件下，无定型品有一定的引湿性，而所得比阿培南结晶体无引湿性，无定型品的最大单个杂质的增加量是所制得的结晶体的2倍；在光照条件下，无定型产品的单个杂质的增加量是所制得的结晶体的3倍；在高温条件下，无定型产品的单个杂质的增加量是所制得的结晶体的2.7倍；从比阿培南稳定性对比考察可见，所获得的比阿培南结晶质量稳定性体明显优于比阿培南无定型品。
下述实施例均能实现上述实验例所述的效果。
实施例1本发明比阿培南结晶体的制备方法
将比阿培南粗品10g投入到注射用水500ml中(温度控制在5℃～15℃)，搅拌，完全溶解后，加入活性炭2g，搅拌脱色过滤40分钟，将溶液过滤后，在搅拌下加入乙酸乙酯3000ml，搅拌控温(5℃～15℃)析晶3小时，干燥得白色晶体8.5g，分解温度230℃～231℃，HPLC纯度99.8％，对所得到比阿培南结晶体进行粉末X-射线衍射分析，结果见附图1，表1。
实施例2本发明比阿培南结晶体的制备方法
将比阿培南粗品10g投入到注射用水500ml中(温度控制在5℃～15℃)，搅拌，完全溶解后，加入活性炭2g，搅拌脱色过滤40分钟，将溶液过滤后，在搅拌下加入乙醇∶乙酸乙酯＝2∶1的混合溶液3000ml，搅拌控温(5℃～15℃)析晶3小时，干燥得白色晶体8.3g，分解温度230℃～232℃，HPLC纯度99.6％，对所得到比阿培南结晶体进行粉末X-射线衍射分析，结果见附图1，表1。
实施例3本发明比阿培南结晶体的制备方法
将比阿培南粗品10g投入到注射用水500ml中(温度控制在5℃～15℃)，搅拌，完全溶解后，加入活性炭2g，搅拌脱色过滤40分钟，将溶液过滤后，在搅拌下加入乙醇∶丙酮＝2∶1的混合溶液3000ml，搅拌控温(5℃～15℃)析晶3小时，干燥得白色晶体8.7g，分解温度229℃～231℃，HPLC纯度99.7％，对所得到比阿培南结晶体进行粉末X-射线衍射分析，结果见附图1，表1。
实施例4本发明比阿培南结晶体的制备方法
将比阿培南粗品10g投入到注射用水∶乙醇＝4∶1的混合溶液500ml中(温度控制在5℃～15℃)，搅拌，完全溶解后，加入活性炭2g，搅拌脱色过滤40分钟，将溶液过滤后，在搅拌下加入丙酮∶乙酸乙酯＝1∶4的混合溶液3000ml，搅拌控温(5℃～15℃)析晶3小时，干燥得白色晶体8.3g，分解温度230℃～231℃，HPLC纯度99.7％，对所得到比阿培南结晶体进行粉末X-射线衍射分析，结果见附图1，表1。
实施例5本发明比阿培南结晶体的制备方法
将比阿培南粗品10g投入到注射用水500ml中(温度控制在5℃～15℃)，搅拌，完全溶解后，加入活性炭2g，搅拌脱色过滤40分钟，将溶液过滤后，在搅拌下加入乙醇3000ml，搅拌控温(5℃～15℃)析晶3小时，干燥得白色晶体8.2g，分解温度230℃～232℃，HPLC纯度99.8％，对所得到比阿培南结晶体进行粉末X-射线衍射分析，结果见附图1，表1。
实施例6本发明比阿培南结晶体的制备方法
将比阿培南粗品10g投入到注射用水300ml中8℃，搅拌，完全溶解后，加入活性炭2g，搅拌脱色过滤40分钟，将溶液过滤后，在搅拌下加入2000ml乙醇和1500ml乙酸乙酯的混合溶液，搅拌控温8℃析晶2小时，干燥得白色晶体8.3g，分解温度230℃～232℃，HPLC纯度99.6％，对所得到比阿培南结晶体进行粉末X-射线衍射分析，结果见附图1，表1。
实施例7本发明比阿培南结晶体的制备方法
将比阿培南粗品10g投入到500ml注射用水和400ml乙醇的混合溶液中(温度控制在12℃)，搅拌，完全溶解后，加入活性炭2g，搅拌脱色过滤40分钟，将溶液过滤后，在搅拌下加入600ml丙酮和600ml乙酸乙酯的混合溶液，搅拌控温(12℃)析晶4小时，干燥得白色晶体8.3g，分解温度230℃～231℃，HPLC纯度99.7％，对所得到比阿培南结晶体进行粉末X-射线衍射分析，结果见附图1，表1。
实施例8本发明比阿培南结晶体的制备方法
将比阿培南粗品10g投入到注射用水500ml中(温度控制在5℃～15℃)，搅拌，完全溶解后，加入活性炭2g，搅拌脱色过滤40分钟，将溶液过滤后，在搅拌下加入乙酸乙酯3000ml，搅拌控温(5℃～15℃)析晶3小时，干燥得白色晶体8.5g，分解温度230℃～231℃，HPLC纯度99.8％，对所得到比阿培南结晶体进行粉末X-射线衍射分析，其粉末X-射线衍射谱图以2θ角度表示在16.228±0.2，15.602±0.2，18.017±0.2，20.178±0.2，20.669±0.2，22.108±0.2，24.354±0.2，27.155±0.2，28.320±0.2，29.766±0.2处有主峰，结果见附图1，表1。
实施例9本发明比阿培南结晶体的制备方法
将比阿培南粗品10g投入到注射用水500ml中(温度控制在5℃～15℃)，搅拌，完全溶解后，加入活性炭2g，搅拌脱色过滤40分钟，将溶液过滤后，在搅拌下加入乙醇∶乙酸乙酯＝2∶1的混合溶液3000ml，搅拌控温(5℃～15℃)析晶3小时，干燥得白色晶体8.3g，分解温度230℃～232℃，HPLC纯度99.6％，对所得到比阿培南结晶体进行粉末X-射线衍射分析，其粉末X-射线衍射谱图以2θ角度表示在16.228±0.2峰的峰强度范围为5％～100％。
实施例10本发明比阿培南结晶体的制备方法
将比阿培南粗品10g投入到注射用水500ml中(温度控制在5℃～15℃)，搅拌，完全溶解后，加入活性炭2g，搅拌脱色过滤40分钟，将溶液过滤后，在搅拌下加入乙醇∶丙酮＝2∶1的混合溶液3000ml，搅拌控温(5℃～15℃)析晶3小时，干燥得白色晶体8.7g，分解温度229℃～231℃，HPLC纯度99.7％，对所得到比阿培南结晶体进行粉末X-射线衍射分析，(-)-6-[(4R，5S，6S)-2-巯基-6-[(R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]-硫-[6，7-二氢-5H-吡唑[1，2-a]]并[1，2，4]三唑嗡内盐的晶型，使用KBr压片分析获得的红外吸收光谱在3348.8、3124.5、3015.1、2977.7、1750.7、1603.0、1562.01503.6、1447.3、1384.6、1365.0、1335.8、1284.81259.2、1230.71184.2、1157.2、1106.9、1082.61011.9、966.22、940.40、920.67、895.87、844.82、813.08、762.11、691.81674.24656.32632.88、599.38、571.40、547.67、464.58、431.89cm-1处有吸收峰(见附图2)。
Claims (3)
1.一种(-)-6-[(4R,5S,6S)-2-巯基-6-[(R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]-硫-[6，7-二氢-5H-吡唑[1,2-a]]并[1,2,4]三唑嗡内盐的晶型的制备方法，其特征在于，该方法为如下方法的一种：
a)
A.将1重量份(-)-6-[(4R,5S,6S)-2-巯基-6-[(R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]-硫-[6，7-二氢-5H-吡唑[1,2-a]]并[1,2,4]三唑嗡内盐的粗品加入50体积份水；
B.加入300体积份乙酸乙酯；
C.控制温度在10℃下析晶3小时；
D.固液分离，得到(-)-6-[(4R,5S,6S)-2-巯基-6-[(R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]-硫-[6，7-二氢-5H-吡唑[1,2-a]]并[1,2,4]三唑嗡内盐的结晶体；或
b)
A.将1重量份(-)-6-[(4R,5S,6S)-2-巯基-6-[(R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]-硫-[6，7-二氢-5H-吡唑[1,2-a]]并[1,2,4]三唑嗡内盐的粗品加入30体积份水；
B.加入200体积份乙醇和150体积份乙酸乙酯的混合溶液；
C.控制温度在8℃下析晶2小时；
D.固液分离，得到(-)-6-[(4R,5S,6S)-2-巯基-6-[(R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]-硫-[6，7-二氢-5H-吡唑[1,2-a]]并[1,2,4]三唑嗡内盐的结晶体；或
c)
A.将1重量份(-)-6-[(4R,5S,6S)-2-巯基-6-[(R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]-硫-[6，7-二氢-5H-吡唑[1,2-a]]并[1,2,4]三唑嗡内盐的粗品加入50体积份水和40体积份乙醇的混合溶液；
B.加入60体积份丙酮和60体积份乙酸乙酯的混合溶液；
C.控制温度在12℃下析晶4小时；
D.固液分离，得到(-)-6-[(4R,5S,6S)-2-巯基-6-[(R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]-硫-[6，7-二氢-5H-吡唑[1,2-a]]并[1,2,4]三唑嗡内盐的结晶体；
其中，晶型的粉末X-射线衍射谱图以2θ角度表示在16.228±0.2，15.602±0.2，18.017±0.2，20.178±0.2，20.669±0.2，22.108±0.2，24.354±0.2，27.155±0.2，28.320±0.2，29.766±0.2处有主峰。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述晶型的粉末X-射线衍射谱图以2θ角度表示在16.228±0.2峰的峰强度范围为5％～100％。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述晶型使用KBr压片分析获得的红外吸收光谱在3348.8、3124.5、3015.1、2977.7、1750.7、1603.0、1562.01503.6、1447.3、1384.6、1365.0、1335.8、1284.81259.2、1230.71184.2、1157.2、1106.9、1082.61011.9、966.22、940.40、920.67、895.87、844.82、813.08、762.11、691.81674.24656.32632.88、599.38、571.40、547.67、464.58、431.89cm-1处有吸收峰。
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