CN103159687A - 一种2-胺基吡嗪-5甲酸的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种2-胺基吡嗪-5-甲酸的新合成方法，以易得的2，5-二甲酸乙酯吡嗪发生肼解发应，使单酯被肼解，同亚硝酸钠溶液反应，然后在甲苯和叔丁醇中回流得到关键中间体2-甲酸乙酯-5-Boc-胺基-吡嗪，再在盐酸中回流得2-胺基吡嗪-5-甲酸。本方法反应条件温和、简单，成本低，收率高，操作简便，适合于工业生产，具有极强的经济意义。
Description
技术领域
本发明涉及一种2-胺基吡嗪-5-甲酸的新合成工艺，属于医药、化工技术领域。
背景技术
吡嗪及其衍生物是化工产业和医药产业之间承上启下的重要中间体，广泛应用于医药、农药、染料、表面活性剂、橡胶硫化促进剂、抗氧剂、防腐剂等领域。
2-胺基吡嗪-5-甲酸是一种吡嗪衍生物，可以用来合成治疗糖尿病的药物(JMC2012，55，1318-1333)；也可以用来合成治疗过敏、发炎和心血管疾病的药物(WO2012027322)。
文献报道的合成方法有如下：
路线A(JACS1949，71，2798-2800)
路线B(Helvetica Chimica Acta1964，47，873-6)
路线C(Rec.trav.chim.1962，81，282-286)
在路线A中，最后一步反应需要使用剧毒的氰化钾，反应高温(175℃)，反应时间16小时，发应产物复杂，产率低。
在路线B中，原料不易得，须要用氧化剂高锰酸钾，最后一步脱酸反应需要高温，产率偏低。
在路线C中，原料不易制备，在脱保护基Cbz时，需用Pd/C，成本高，容易起火。
综合比较上述三条路线，发现所用的试剂剧毒或强氧化性，对环境污染大，反应需要高温，不易控制，起始原料不易制备，需用贵金属等，成本高，不适合放大生产。
发明内容
本发明目的是选择了一条新的合成路线来制备2-胺基吡嗪-5-甲酸，该路线原料易得、价廉，产率高，反应条件温和，适合于工业 生产，具有极强的经济意义。
合成路线如下：
本发明所述2-胺基吡嗪-5-甲酸的合成方法，在合成2-甲酸乙酯-5-甲酰肼吡嗪(化合物2)中：由于原料中有两个乙酯，容易双酯被肼解，得到副产物，因此水合肼需要慢慢滴加，反应溶剂包含但不限于无水乙醇、无水四氢呋喃、二氧六环、异丙醇、正丁醇和乙腈等，其中以无水乙醇为佳；反应温度可以在0℃至室温。
本发明所述2-胺基吡嗪-5-甲酸的合成方法，在合成2-甲酸乙酯-5-甲酰叠氮吡嗪(化合物3)中：上述反应所得的酰肼同亚硝酸钠水液和6N盐酸在0至5℃发生重氮化反应，反应完后需立即用二氯甲烷萃取，也可以用氯仿或二氯乙烷。
本发明所述2-胺基吡嗪-5-甲酸的合成方法，在合成2-甲酸乙酯-5-Boc-胺基-吡嗪(化合物4)中：发生Curtius重排反应，反应溶剂包含但不限于叔丁醇、甲苯-叔丁醇、二甲苯-叔丁醇或苯-叔丁醇；反应温度在70至110℃。
本发明所述2-胺基吡嗪-5-甲酸的合成方法，在合成2-胺基吡 嗪-5-甲酸中：主要是酯解和脱Boc，反应可以在盐酸溶液中回流进行；也可以先用碱(NaOH或KOH)加热酯解，再在三氟乙酸中室温反应脱去Boc。
本发明与现有技术相比具有如下的有益效果：
1、本发明采用2，5-二甲酸乙酯吡嗪为原料，其价格低、易得，从而降低了成本。
2、关键中间体2-甲酸乙酯-5-Boc-胺基-吡嗪具有好的稳定性，容易纯化，进入下一步反应的杂质少，合成最终产品2-胺基吡嗪-5-甲酸的纯度高。
3、整个反应路线条件温和，无需硅胶层析分离，缩短了生产过程，适合于工业化生产。
具体实施方式
实施例1：合成2-甲酸乙酯-5-甲酰肼吡嗪(化合物2)
2，5-二甲酸乙酯吡嗪(85g，0.38摩尔)溶于无水乙醇(1500毫升)中，冰浴条件下，慢慢滴加85％水合肼(22.3g，0.38摩尔)，加毕在室温下搅拌过夜，抽滤，用无水乙醇(100毫升)洗涤，真空干燥得白色固体化合物(2)60g，产率：75.3％。mp：142-143℃
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实施例2：合成2-甲酸乙酯-5-甲酰叠氮吡嗪(化合物3)
2-甲酸乙酯-5-甲酰肼吡嗪(37g，0.18摩尔)，加入二氯甲烷(600 毫升)，水(600毫升)，亚硝酸钠(60g，0.87摩尔)，冰水冷却下，滴加6N HCl(250毫升)，加完后，水相用二氯甲烷(200毫升x3)萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，室温下水泵减压浓缩至干，得类白色固体化合物(3)33g，产率：82.9％。
实施例3：合成2-甲酸乙酯-5-Boc-胺基-吡嗪(化合物4)
2-甲酸乙酯-5-甲酰叠氮吡嗪(100g，0.45摩尔)，加入甲苯(600毫升)和t-BuOH(100毫升)，加热至回流，反应1小时，冷至室温，抽滤，甲苯(50毫升)洗涤，干燥得白色固体化合物(4)110g，产率：91.6％。mp：162-163℃
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实施例4：合成2-胺基吡嗪-5-甲酸(化合物5)
2-甲酸乙酯-5-Boc-胺基-吡嗪(30g，0.11摩尔)，加入4N HCl(750毫升)，加热回流3小时，冷却，浓缩至干，加入水(40毫升)，用2N NaOH溶液调至PH3，抽滤，将所得固体溶于热水，加入活性碳(0.5g)，回流5分钟，抽滤，蒸去大部分水，固体析出，抽滤干燥得类白色固体2-胺基吡嗪-5-甲酸11g，产率：71.8％。mp：283℃(d)HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.55(1H，s)，8.49(1H，s)，7.87(1H，s)，7.25(2H，s)。
Claims (5)
1.本发明公开了以易得的2，5-二甲酸乙酯吡嗪发生肼解发应，再同亚硝酸钠溶液反应，然后在甲苯和叔丁醇中回流得到关键中间体2-甲酸乙酯-5-Boc-胺基-吡嗪，再在盐酸中回流得2-胺基吡嗪-5-甲酸。
2.如权利要求所述2-胺基吡嗪-5-甲酸的合成方法第一步，其特征在于：由于原料中有两个乙酯，非常容易双酯被肼解，得到副产物，而我们需要的是单酯被肼解，因此水合肼需要慢慢滴加，反应溶剂包含但不限于无水乙醇、无水四氢呋喃、二氧六环、异丙醇、正丁醇和乙腈等；反应温度在0℃至室温。
3.如权利要求所述2-胺基吡嗪-5-甲酸的合成方法第二步，其特征在于：第一步反应所得的酰肼同亚硝酸钠水液和盐酸发生重氮化反应，反应温度在0至5℃。
4.如权利要求所述2-胺基吡嗪-5-甲酸的合成方法第三步，其特征在于：发生Curtius重排反应，反应溶剂包含但不限于叔丁醇、甲苯-叔丁醇、二甲苯-叔丁醇和苯-叔丁醇；反应温度在70至110℃。
5.如权利要求所述2-胺基吡嗪-5-甲酸的合成方法第四步，其特征在于：酯解和脱Boc，反应可以在盐酸溶液中进行；也可以先用碱(NaOH或KOH)酯解，再在三氟乙酸中室温反应脱去Boc。
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| VON E.FELDER等: "For the manufacture of 2-amino-5-pyrazinecarboxylic acid and derivatives", 《HELVETICA CHIMICA ACTA》, vol. 47, 31 December 1964 (1964-12-31) * |
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C05 | Deemed withdrawal (patent law before 1993) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20130619 |