CN103159670A - 阿哌沙班中间体1-(4-硝基苯基)-2-哌啶酮的合成方法 - Google Patents
阿哌沙班中间体1-(4-硝基苯基)-2-哌啶酮的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种阿哌沙班中间体1-(4-硝基苯基)-2-哌啶酮的合成方法。以对硝基苯胺和卤代戊酰氯在相转移催化剂的存在下，在无机碱的水溶液和非质子溶剂的混合体系中，经过一体化反应生成1-(4-硝基苯基)-2-哌啶酮。本发明工艺条件合理，操作简单，反应收率高，生产成本低，基本无三废排放。
Description
技术领域
本发明涉及一种阿哌沙班中间体1-(4-硝基苯基)-2-哌啶酮的合成方法。
背景技术
阿哌沙班(apixaban)属于氨基苯并噁唑类化合物，是一种高选择性，可逆的凝血酶因子Xa抑制剂，最先由百时美-施贵宝研发，2007年辉瑞与百时美-施贵宝达成协议共同开发。2011年被欧洲药品监管机构批准用于接受过臀部或膝部置换手术患者的血栓预防。另外，阿哌沙班还可以用于治疗心房颤动(AF)患者以预防中风。阿哌沙班(apixaban)的结构式如下：
阿哌沙班的合成方法中，最经济的路线都经过中间体1-(4-硝基苯基)-2-哌啶酮，如中国专利CN101065379，中国专利CN101967145A都经过1-(4-硝基苯基)-2-哌啶酮来合成阿哌沙班。
CN101065379通过使用对硝基苯胺和卤代烷基酰氯在无机碱碳酸钾的情况下生成酰胺，然后加入相转移催化剂与无机碱KOH反应生成环内酰胺-----1-(4-硝基苯基)-2-哌啶酮的方法。该方法使用了两种混合溶剂，两种混合碱，操作复杂，控制性低，导致收率偏低。
CN101967145A通过将对硝基苯胺和叔胺有机碱加入到无水溶剂中，与5-氯戊酰氯反应生成酰胺，继续在反应液中加入碱性很强的金属有机碱，如NaH和KOtBu，该方法过程中需要严格控制无水，并且使用了金属有机碱，产生氢气，在放大过程中存在危险性。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种更经济便利的1-(4-硝基苯基)-2-哌啶酮的合成方法。
一种阿哌沙班中间体1-(4-硝基苯基)-2-哌啶酮的合成方法，其特征在于以对硝基苯胺和卤代戊酰氯在相转移催化剂的存在下，在无机碱的水溶液和非质子溶剂的混合体系中，经过一体化反应生成1-(4-硝基苯基)-2-哌啶酮；所述的相转移催化剂为冠醚、环糊精、聚乙二醇类化合物或季铵盐类化合物；非质子溶剂选自氯苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2二氯乙烷以及四氢呋喃中的一种或几种的混合物。
本发明的反应式为
其中X为Cl、Br或I。
本发明所述的卤代戊酰氯选自5-氯戊酰氯、5-溴戊酰氯或5-碘戊酰氯。
本发明优选的相转移催化剂为季铵盐类化合物。
本发明所述的无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾。
本发明优选的无机碱为氢氧化钾。
本发明对硝基苯胺、无机碱以及卤代戊酰氯之间的摩尔比为1.0∶2.5∶1.3-1.0∶3.5∶1.6。
本发明相转移催化剂与对硝基苯胺的质量比为1∶100-1∶10。
本发明水与非质子溶剂的体积比为1.0∶1.0-1.0∶10.0。
本发明工艺条件合理，操作简单，反应收率高，生产成本低，基本无三废排放，具有较大的经济效益。
具体实施方式
实施例1：
1-(4-硝基苯基)-2-哌啶酮的合成
将15(0.1mol)对硝基苯胺溶解在300ml二氯甲烷中，加入配好的碱溶液(12g氢氧化钠+水150ml)，加入四丁基溴化铵0.75g，剧烈搅拌下，滴加60g 5-氯戊酰氯，保持25℃反应16小时。TLC反应完成，分层，有机相用100ml水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩干，得到黄色固体，然后用乙酸乙酯重结晶得到黄色晶体19.8g，收率90％。
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实施例2：
1-(4-硝基苯基)-2-哌啶酮的合成
将150g(1mol)对硝基苯胺溶解在3000ml氯仿中，加入配好的碱溶液(168g氢氧化钠+水1500ml)，加入四丁基溴化铵6g，剧烈搅拌下，滴加600g 5-氯戊酰氯，保持25℃反应16小时。TLC反应完成，分层，有机相用1000ml水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩干，得到黄色固体，然后用甲基叔丁基醚打浆得到黄色晶体193.8g，收率88％。
Claims (8)
1.一种阿哌沙班中间体1-(4-硝基苯基)-2-哌啶酮的合成方法，其特征在于以对硝基苯胺和卤代戊酰氯在相转移催化剂的存在下，在无机碱的水溶液和非质子溶剂的混合体系中，经过一体化反应生成1-(4-硝基苯基)-2-哌啶酮；所述的相转移催化剂为冠醚、环糊精、聚乙二醇类化合物或季铵盐类化合物；非质子溶剂选自氯苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2二氯乙烷以及四氢呋喃中的一种或几种的混合物。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于卤代戊酰氯选自5-氯戊酰氯、5-溴戊酰氯或5-碘戊酰氯。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于相转移催化剂为季铵盐类化合物。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于无机碱为氢氧化钟。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于对硝基苯胺、无机碱以及卤代戊酰氯之间的摩尔比为1.0∶2.5∶1.3-1.0∶3.5∶1.6。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于相转移催化剂与对硝基苯胺的质量比为1∶100-1∶10。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于水与非质子溶剂的体积比为1.0∶1.0-1.0∶10.0。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20130619 |