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CN103153973A - 二氢苯并氧硫氮杂*衍生物、其制备方法、包含此类化合物的药用组合物以及它们作为ampa受体调节剂的用途 - Google Patents

二氢苯并氧硫氮杂*衍生物、其制备方法、包含此类化合物的药用组合物以及它们作为ampa受体调节剂的用途 Download PDF

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CN103153973A
CN103153973A CN2011800437978A CN201180043797A CN103153973A CN 103153973 A CN103153973 A CN 103153973A CN 2011800437978 A CN2011800437978 A CN 2011800437978A CN 201180043797 A CN201180043797 A CN 201180043797A CN 103153973 A CN103153973 A CN 103153973A
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CN
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compound
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disease
branched
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CN2011800437978A
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A·科尔迪
P·德索
P·莱斯塔格
L·达诺贝尔
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Original Assignee
Laboratoires Servier SAS
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Publication date
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Abstract

本发明涉及式(I)化合物，在式(I)中，R1代表氢原子或杂环、氰基、烷氧基羰基、烷基磺酰基氨基烷基或N-羟基甲脒基团。本发明还涉及这些化合物作为AMPA受体调节剂的用途。

Description

二氢苯并氧硫氮杂*衍生物、其制备方法、包含此类化合物的药用组合物以及它们作为AMPA受体调节剂的用途
本发明涉及新的二氢苯并氧硫氮杂
Figure BPA00001688387300012
化合物、其制备方法、含有所述化合物的药用组合物以及它们作为AMPA受体正向别构调节剂的用途。
现在已经认可的是，兴奋性氨基酸，特别是谷氨酸盐，对于神经元可塑性的生理学过程以及学习和记忆的潜在机制起至关重要的作用。病理生理学研究清楚地表明谷氨酸能神经传递的缺陷与阿尔兹海默症的发展紧密相关(Neuroscience and Biobehavioral Reviews，1992，16，13-24；Progress in Neurobiology，1992，39，517-545)。
此外，近些年的某些研究表明了兴奋性氨基酸受体亚型以及它们功能相互作用的存在(Molecular Neuropharmacology，1992，2，15-31)。
在上述受体中，AMPA(α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑-丙酸)受体似乎以最大的限度参与了生理学神经元兴奋性的现象，特别是与记忆过程有关的现象。例如，已显示学习能力与AMPA和其受体在海马体中结合的增加有关，所述海马体为对于记忆与认知过程起必要作用的脑部区域之一。同样，例如茴拉西坦的促智药近期也被描述为可以正向的方式调节神经元细胞的AMPA受体(J.Neurochemistry，1992，58，1199-1204)。
在文献中，具有苯甲酰胺结构的化合物显示具有相同的作用机制并且能够提高记忆能力(Synapse，1993，15，326-329)。特别是化合物BA 74为最有效的此类新药理学试剂。
更近期，专利申请WO 99/42456描述苯并噻二嗪和苯并硫杂二氮杂化合物为AMPA受体调节剂，并且专利申请WO02/100865描述了在AMPA通量上具有易化活性的苯并氧氮杂
Figure BPA00001688387300014
化合物。
本发明涉及的二氢苯并氧硫氮杂
Figure BPA00001688387300021
化合物为新的且构成有效的AMPA受体正向别构调节剂。
更具体地讲，本发明涉及式(I)化合物：
Figure BPA00001688387300022
其中R1代表氢原子、氰基、线性或分支的(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基-(C1-C6)烷基，其中所述烷基部分分别为线性或分支的，N-羟基甲脒基团或杂环基团，
其对映异构体和非对映异构体以及其与可药用酸或碱的加成盐，
应当理解的是，术语“杂环基团”指具有1-4个选自氮、氧和硫的相同或不同杂原子的5元单环芳族基团，所述杂环基团可任选被一个或多个选自相同或不同的线性或分支的(C1-C6)烷基和线性或分支的(C1-C6)多卤代烷基的取代基取代。
可以提及的可药用酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸和樟脑酸。
可药用碱包括但不限于氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺和叔-丁基胺。
优选R1代表杂环基团。
更优选R1代表含有至少一个氮原子的5元单环芳族杂环基团，所述杂环基团可任选被一个或多个选自相同或不同的线性或分支的(C1-C6)烷基和线性或分支的(C1-C6)多卤代烷基的取代基取代。
R1有利地代表吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、噁唑基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑基、二噻唑基和噁二唑基，每个基团可任选被一个或多个选自相同或不同的线性或分支的(C1-C6)烷基和线性或分支的(C1-C6)多卤代烷基的取代基取代。
更优选其中R1代表噁二唑基和噻唑基、特别是1，2，4-噁二唑基和1，3-噻唑基的化合物，每个优选基团可任选被一个或多个选自相同或不同的线性或分支的(C1-C6)烷基和线性或分支的(C1-C6)多卤代烷基的取代基取代。
作为杂环基的取代基，优选的基团为甲基或三氟甲基。
优选R1基团在携带其的苯氧基环的间位或对位。有利地，R1基团位于间位。
优选的本发明化合物为：
8-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]-3，4-二氢-2H-5，1，2-苯并氧硫氮杂
Figure BPA00001688387300031
1，1-二氧化物；
8-[3-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯氧基]-3，4-二氢-2H-5，1，2-苯并氧硫氮杂
Figure BPA00001688387300032
1，1-二氧化物。
优选的本发明化合物的可药用酸或碱的加成盐为本发明整体的一部分。
本发明还涉及由式(II)化合物制备式(I)化合物的方法：
Figure BPA00001688387300033
其中Hal代表例如氟、氯或溴的卤素原子，R′代表线性或分支的(C1-C6)烷基，
使其与2-氯乙胺在碱性介质中反应，得到式(III)化合物：
其中Hal和R′如上文所定义，
然后使得到的化合物与含硼化合物反应，得到式(IV)化合物：
Figure BPA00001688387300035
其中Hal如上文所定义，
使该化合物环化，得到式(V)化合物：
Figure BPA00001688387300041
其中Hal如上文所定义，
对得到的化合物的氮原子进行保护，得到式(VI)化合物：
Figure BPA00001688387300042
其中Hal如上文所定义且R″代表胺官能团保护基团，如叔丁氧基羰基，
然后将其转化为硼酸，得到式(VII)化合物：
Figure BPA00001688387300043
其中R″如上文所定义，
使其与式(VIII)的醇反应：
Figure BPA00001688387300044
其中R1与式(I)中定义相同，
得到式(IX)化合物：
其中R1和R″如上文所定义；
然后脱除胺官能团的保护基团，得到式(I)化合物，
制备式(I)化合物的一个变通方法包括水解式(VII)化合物，得到式(X)化合物：
Figure BPA00001688387300051
其中R″如上文所定义，
使其与式(XI)的硼酸化合物反应：
Figure BPA00001688387300052
其中R1与式(I)中定义相同，
得到式(IX)化合物，
然后进行胺官能团的脱保护，得到式(I)化合物，
制备式(I)化合物的另一个方法包括在制备式(IX)化合物后，采用常规化学反应以改变苯氧基环的取代基，
然后可以根据常规分离技术纯化式(I)化合物，如果需要，将其转化为与可药用酸或碱的加成盐，适当时，根据常规分离技术分离为其异构体(如果存在的话)。
式(II)、(VIII)和(XI)化合物可由商业获得或者由本领域技术人员采用常规化学反应或文献中所述的化学反应容易地获得。
式(V)化合物为新的且作为式(I)化合物的合成中间体也形成本发明的一部分。
本发明的式(I)化合物具有AMPA受体激活特性，所述特性使得这些化合物可以用于治疗或预防与以下有关的记忆与认知疾病：年龄、焦虑或抑郁综合征、进行性神经变性疾病、阿尔兹海默症、帕金森氏症、皮克病、亨廷顿氏舞蹈病、Korsakoff病、精神分裂症、急性神经变性疾病后遗症、大脑额叶和皮层下痴呆症、局部贫血后遗症和癫痫后遗症。
本发明还涉及包含作为活性成分的至少一种式(I)化合物以及一或多种适当的惰性、无毒赋形剂的药用组合物。在本发明药用组合物中，尤其可以提及的为适宜口服、肠胃外(静脉内或皮下)或鼻部给药的片剂或糖衣药丸、舌下片剂、胶囊、锭剂、栓剂、霜剂、软膏、皮肤凝胶、可注射型药剂和可饮用性悬浮液。
有效剂量可根据病症的性质和严重性、给药途径以及患者的年龄和体重变化，以一或多次每天给药0.01-1000mg。
下文的实施例用于说明但不以任何方式限制本发明。
使用的原料为已知的或者可以根据已知操作方法制备的产物。
实施例中所述的化合物的结构根据常用的光谱测定技术(红外、NMR、质谱)测定。
可以采用下文所述的制备方法获得在本发明化合物合成中使用的原料化合物。
制备方法1：3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯酚
步骤A：N′，3-二羟基苯甲脒
向15.84g(0.228mol)盐酸羟胺的75ml DMSO悬浮液中加入32ml(0.228mol)三乙胺。剧烈搅拌所述溶液30分钟，接着加入少量THF稀释。搅拌10分钟后，滤出盐酸三乙胺，残留物经THF洗涤。浓缩滤液后(蒸除THF)，向所获得的溶液中加入10g(83.9mmol)3-羟基苄腈。在室温下搅拌溶液16小时。经冷水稀释后，混合物经乙酸乙酯萃取3次，采用盐水洗涤有机相。经MgSO4干燥并蒸发后获得目标产物。
步骤B：3-[N′-(乙酰基氧基)亚氨基甲酰基]苯基乙酸酯
向10.2g(67mmol)上述步骤A中所获得产物的150ml CH2Cl2悬浮液中加入28ml(0.201mol)三乙胺。逐滴加入13.9ml(0.147mol)乙酸酐，在室温下搅拌溶液过夜。采用水和盐水洗涤3次，有机相经MgSO4干燥并蒸发。将所得固体溶于异丙基醚中，接着过滤并干燥得到目标化合物。
熔点：128℃
元素微量分析：
         C     H    N
理论值％ 55.93 5.12 11.86
实验值％ 55.94 5.13 11.71
步骤C：3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基乙酸酯
向9.40g(39.8mmol)上述步骤B中所获得产物的300ml甲苯溶液中加入150mg对-甲苯磺酸，并采用Dean-Stark系统在回流下加热反应混合物12小时。经旋转式蒸发器蒸除甲苯后获得目标产物。
熔点：94℃
步骤D：3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯酚
在回流下加热8.55g(39.18mmol)上述步骤C中所获得产物的120ml1N HCl溶液90分钟，并在室温下搅拌过夜。滤出沉淀物得到目标产物。熔点：118℃
元素微量分析：
         C     H    N
理论值％ 61.36 4.58 15.90
实验值％ 61.44 4.55 15.82
制备方法2：3-(1，3-噁唑-2-基)苯酚
步骤A：2-(3-甲氧基苯基)-1，3-噁唑
在回流下于氩气环境中搅拌1.16ml 1-溴-3-甲氧基苯(9.2mmol)、2.12ml 2-(三丁基锡烷基)-1，3-噁唑(5.9mmol)和276mg(0.2mmol)四[三苯膦]钯的50ml甲苯悬浮液。采用旋转式蒸发器蒸除甲苯，接着残留物在乙酸乙酯中悬浮。过滤悬浮液后，将滤液蒸发至干燥，粗品产物经硅胶色谱法纯化，先经CH2Cl2洗脱并接着经CH2Cl2/丙酮98/2洗脱，得到目标产物，为油状物。
步骤B：3-(1，3-噁唑-2-基)苯酚
将上述步骤A中所获得的产物(250mg，1.13mmol)悬浮于10ml 48％HBr水溶液中，并于115℃下搅拌反应混合物过夜。冷却至室温后，将混合液倒入10ml 10％NaHCO3溶液中。将pH调整至7，采用乙酸乙酯萃取水相。有机相经饱和的NaCl洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发后得到目标产物，为白色固体。
制备方法3：[4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]硼酸
步骤A：N′-羟基-4-碘代苯甲脒
将17.3g(249mmol)盐酸羟胺和35ml(251mmol)三乙胺依次加入80ml DMSO中。形成大量白色产沉淀，反应混合物经少量THF稀释。搅拌1小时后，滤出沉淀物。收集滤液，接着将所述滤液转移至加入了9.55g(41.7mmol)4-碘代苄腈的烧瓶中。在室温下搅拌反应混合物过夜，接着在冰浴中冷却，加入200mL水。滤出沉淀物，得到目标产物。
元素微量分析：
         C     H    N     I
理论值％ 32.08 2.69 10.69 48.43
实验值％ 32.05 2.77 10.55 47.46
步骤B：N′-(乙酰基氧基)-4-碘代苯甲脒
向上述步骤A中所获得产物(8.43g，32.17mmol)的200ml CH2Cl2悬浮液中加入6.72ml(48.2mmol)三乙胺。逐滴加入3.34ml(35.4mmol)乙酸酐，并在室温下搅拌溶液过夜。采用水和盐水洗涤3次，有机层经MgSO4干燥并蒸发。将所得固体溶于异丙基醚中接着过滤，得到目标产物。
熔点：139℃
步骤C：3-(4-碘代苯基)-5-甲基-1，2，4-噁二唑
向上述步骤B中所获得产物(9.7g，31.9mmol)的300ml甲苯溶液中加入150mg对-甲苯磺酸，并采用Dean-Stark装置在回流下加热反应混合物24小时。蒸发所得混合物至干燥，并采用真空泵干燥。
熔点：91℃
步骤D：5-甲基-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基]-1，2，4-噁二唑
向上述步骤C中所获得产物(500mg，1.74mmol)的5ml DMF溶液中加入510mg(5.2mmol)乙酸钾和577mg(2.28mmol)双(频哪醇合)硼烷(bis(pinacolato)borane)。反应混合物经氮气脱气30分钟，接着加入20mg(0.09mmol)Pd(OAc)2。于85℃下加热反应混合物3小时。冷却至室温后加入水，反应混合物经乙酸乙酯萃取。合并有机相，经饱和的NaCl洗涤并经MgSO4干燥。粗品产物经硅胶柱纯化，经庚烷/乙酸乙酯7/3混合液洗脱，得到目标产物.
熔点：128℃
步骤E：[4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]硼酸
在18.4g(86.0mmol)偏高碘酸钠和70ml 1M乙酸铵水溶液的存在下搅拌上述步骤D中所获得产物(6.5g，22.7mmol)的230ml丙酮悬浮液24小时。采用旋转式蒸发器蒸除丙酮，加入水后，反应混合物经乙酸乙酯萃取。合并有机相，经饱和的NaCl洗涤并经MgSO4干燥，蒸发后得到目标产物。
制备方法4：[3-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]硼酸
步骤A：N′-乙酰基-3-碘代苯甲酰肼
向3-碘代苯甲酸(2.0g，8.06mmol)的60ml THF悬浮液中连续加入DIPEA(1.83ml，10.48mmol)和TBTU(2.59g，8.06mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。加入1.19g(16.12mmol)乙酰肼并在回流下加热反应混合物30小时。蒸发至干燥后，将残留物溶于含有少量CH2Cl2的水中，形成厚重沉淀物，滤出后得到目标产物。
熔点：178℃
步骤B：2-(3-碘代苯基)-5-甲基-1，3，4-噁二唑
于120℃下加热在35ml POCl3中的上述步骤A中所获得的产物(2.9g，9.54mmol)3小时。蒸除POCl3后，将残留物溶于甲苯中，并再蒸发所得混合物至干燥。将蒸发后的残留物溶于乙酸乙酯中，连续采用10％NaHCO3溶液、水和盐水洗涤有机相。有机相经MgSO4干燥，蒸发后得到目标产物，为乳白色固体。
熔点：115℃
步骤C：2-甲基-5-[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基]-1，3，4-噁二唑
根据制备方法3步骤D所述的方法，采用步骤B中所述的化合物取代3-(4-碘代苯基)-5-甲基-1，2，4-噁二唑作为原料，得到目标化合物。
熔点：153℃
步骤D：[3-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]硼酸
根据制备方法3步骤E所述的方法，采用步骤C中所述的化合物取代5-甲基-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基]-1，2，4-噁二唑作为原料，得到目标化合物。
熔点：254℃
实施例1：8-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]-3，4-二氢-2H-5，1，2-苯并氧硫氮杂
Figure BPA00001688387300101
1，1-二氧化物
步骤A：5-溴-2-甲氧基苯磺酰氯
向冷却至0-5℃的氯代磺酸(140mL，2mol)中逐滴加入35ml(0.279mol)4-溴茴香醚。于0℃下搅拌溶液30分钟并接着于室温下搅拌约16小时；将所述溶液缓慢倒入冰中并接着再搅拌几分钟。滤出形成的白色沉淀物，然后采用大量水洗涤。
熔点：107℃
步骤B：5-溴-N-(2-氯代乙基)-2-甲氧基苯磺酰胺
向13.4g(0.115mol)2-氯代乙基胺盐酸盐的150ml CH2Cl2悬浮液中加入34ml(0.241mol)三乙胺，接着逐滴加入30g(0.105mol)上述步骤A中所获得产物的200ml CH2Cl2溶液。于室温下搅拌所得溶液2小时，接着经1N HCl溶液、水和盐水洗涤。有机相经MgSO4干燥并蒸发。将所得固体再悬浮于乙醚中并滤出，得到目标产物。
熔点：150℃
步骤C：5-溴-N-(2-氯代乙基)-2-羟基苯磺酰胺
于室温下向29.9g(91mmol)上述步骤B中所获得产物的450mlCH2Cl2悬浮液中逐滴加入200mL(200mmol)1M BBr3的CH2Cl2溶液。搅拌30分钟后，将所得溶液倒入冰/水混合液中并持续搅拌。分离并采用CH2Cl2萃取一次后，有机相经盐水洗涤、MgSO4干燥并蒸发。油性残留物在庚烷中研磨直至结晶化。过滤收集目标产物。
熔点：109℃
步骤D：[(5-溴-2-羟基苯基)磺酰基](2-氯代乙基)-氨基甲酸叔-丁酯
向25.55g(81.2mmol)上述步骤C中所获得产物、17.72g(81.2mmol)二碳酸二叔-丁酯和496mg(4.06mmol)二甲基氨基吡啶的500mL CH2Cl2溶液中逐滴加入11.32g(81.2mmol)三乙胺的200ml CH2Cl2溶液。在室温下搅拌混合物过夜。有机相经饱和的NaCl洗涤、MgSO4干燥并采用旋转式蒸发器蒸发，得到目标产物。
步骤E：8-溴-3，4-二氢-2H-5，1，2-苯并氧硫氮杂1，1-二氧化物
在2.69g(16mmol)KI和33.6g(240mmol)K2CO3的1.2L乙醇的存在下于回流下加热37g(81mmol)上述步骤D中所获得产物约18小时。冷却后，滤出所得盐并采用丙酮洗涤。蒸发后，将滤液溶于水中。混合液经1N HCl溶液酸化并经CH2Cl2萃取3次。有机相经盐水洗涤两次、MgSO4干燥并蒸发。接着将所得残留物(～22g)在庚烷中研磨，分离混合物以除去庚烷上清液。残留物再在庚烷/异丙基醚混合液中研磨，得到固体。过滤后，迅速干燥产物并接着在研钵中研磨。将所得固体溶于庚烷中，搅拌约1小时并过滤，得到目标产物。
熔点：129℃
步骤F：8-溴-3，4-二氢-2H-5，1，2-苯并氧硫氮杂
Figure BPA00001688387300112
-2-甲酸叔丁酯1，1-二氧化物
向19.65g(70.6mmol)上述步骤E中所获得产物和259mg(2mmol)DMAP的200ml CH2Cl2溶液中逐滴加入23.1g(106mmol)二碳酸二叔-丁酯的125ml CH2Cl2溶液。在室温下搅拌反应混合物，3小时后加入100mgDMAP。搅拌所得溶液45分钟。采用水和盐水洗涤2次，有机相经MgSO4干燥并蒸发。蒸发得到的残留物在庚烷中研磨。将所得固体溶于庚烷并搅拌48小时，得到沉淀物，过滤得到目标产物。
熔点：119℃
步骤G：[2-(叔-丁氧基羰基)-1，1-二氧(dioxido)-3，4-二氢-2H-5，1，2-苯并氧硫氮杂
Figure BPA00001688387300121
-8-基]硼酸
在N2下向冷却至-65℃的上述步骤F中所获得产物(21.6g，57.3mmol)和40ml硼酸三异丙酯的210ml THF溶液中逐滴加入90ml(143mmol)1.6M nBuLi溶液。于-65℃下搅拌反应混合物1小时，接着温热至室温。搅拌1小时后，在冰浴中冷却溶液，通过加入320ml 0.5M HCl溶液水解。采用CH2Cl2萃取3次后，有机相经盐水洗涤、MgSO4干燥并蒸发。将残留物溶于庚烷中，蒸发后在庚烷中研磨，过滤得到目标产物。
熔点：197℃
步骤H：8-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]-3，4-二氢-2H-5，1，2-苯并氧硫氮杂-2-甲酸叔丁酯1，1-二氧化物
在室温下搅拌2.5g(7.28mmol)上述步骤G中所获得产物、1.17g(6.62mmol)制备方法的1化合物、1.61ml(19.9mmol)吡啶、1.8g(9.9mmol)乙酸铜和8g
Figure BPA00001688387300123
筛的125ml CH2Cl2悬浮液20小时。滤掉所述筛，滤液经125ml CH2Cl2/MeOH混合液洗涤。接着向滤液中加入6g SiO2，然后蒸发至干燥。粗品产物经硅胶色谱法纯化、经CH2Cl2/丙酮97/3混合液洗脱，得到目标产物，为调和蛋白状(meringue)。
步骤I：8-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]-3，4-二氢-2H-5，1，2-苯并氧硫氮杂
Figure BPA00001688387300124
1，1-二氧化物
于80℃下加热在15ml 4N HCl的二氧六环溶液中的1.92g(4.05mmol)上述步骤H中所获得产物的溶液2小时，蒸发混合物至干并在真空中干燥。粗品产物经硅胶色谱法纯化、CH2Cl2/AcOEt混合液洗脱。将所述固体溶于异丙基醚中，过滤得到目标产物。
熔点：177℃
实施例2：8-[3-(1，3-噻唑-2-基)苯氧基]-3，4-二氢-2H-5，1，2-苯并氧硫氮杂
Figure BPA00001688387300125
1，1-二氧化物
步骤A：8-[3-(1，3-噻唑-2-基)苯氧基]-3，4-二氢-2H-5，1，2-苯并氧硫氮杂
Figure BPA00001688387300126
-2-甲酸叔丁酯1，1-二氧化物
根据实施例1步骤H中所述的方法采用(3-噻唑-2-基)苯酚(Bioorg.Med.Chem.2003，11(7)，1235-48中所述的制备方法制备)取代制备方法1的化合物制得目标产物。
步骤B：8-[3-(1，3-噻唑-2-基)苯氧基]-3，4-二氢-2H-5，1，2-苯并氧硫氮杂
Figure BPA00001688387300131
1，1-二氧化物
根据实施例1步骤I中所述的方法采用上述步骤A中所得化合物取代8-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]-3，4-二氢-2H-5，1，2-苯并氧硫氮杂
Figure BPA00001688387300132
-2-甲酸叔丁酯1，1-二氧化物制得目标产物。
熔点：148℃
元素微量分析：
         C     H    N    S
理论值％ 54.53 3.77 7.48 17.13
实验值％ 54.68 3.85 7.34 17.18
实施例3：8-[3-(1，3-噻唑-5-基)苯氧基]-3，4-二氢-2H-5，1，2-苯并氧硫氮杂
Figure BPA00001688387300133
1，1-二氧化物
步骤A：8-[3-(1，3-噻唑-5-基)苯氧基]-3，4-二氢-2H-5，1，2-苯并氧硫氮杂
Figure BPA00001688387300134
-2-甲酸叔丁酯1，1-二氧化物
根据实施例1步骤H中所述的方法采用(3-噻唑-5-基)苯酚(Bioorg.Med.Chem.2003，11(7)，1235-48中所述的制备方法制备)取代制备方法1的化合物制得目标产物。
步骤B：8-[3-(1，3-噻唑-5-基)苯氧基]-3，4-二氢-2H-5，1，2-苯并氧硫氮杂1，1-二氧化物
根据实施例1步骤I中所述的方法采用上述步骤A中所得化合物取代8-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]-3，4-二氢-2H-5，1，2-苯并氧硫氮杂
Figure BPA00001688387300136
-2-甲酸叔丁酯1，1-二氧化物制得目标产物。
熔点：60℃(调和蛋白状)
元素微量分析：
         C     H    N    S
理论值％ 54.53 3.77 7.48 17.13
实验值％ 54.69 3.76 7.06 17.10
实施例4：8-[3-(1，3-噁唑-2-基)苯氧基]-3，4-二氢-2H-5，1，2-苯并氧硫氮杂
Figure BPA00001688387300141
1，1-二氧化物
步骤A：8-[3-(1，3-噁唑-2-基)苯氧基]-3，4-二氢-2H-5，1，2-苯并氧硫氮杂
Figure BPA00001688387300142
-2-甲酸叔丁酯1，1-二氧化物
根据实施例1步骤H中所述的方法采用制备2化合物取代制备方法1的化合物制得目标产物。
步骤B：8-[3-(1，3-噁唑-2-基)苯氧基]-3，4-二氢-2H-5，1，2-苯并氧硫氮杂
Figure BPA00001688387300143
1，1-二氧化物
根据实施例1步骤I中所述的方法采用上述步骤A中所得化合物取代8-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]-3，4-二氢-2H-5，1，2-苯并氧硫氮杂
Figure BPA00001688387300144
-2-甲酸叔丁酯1，1-二氧化物制得目标产物。
熔点：180℃
元素微量分析：
         C     H    N    S
理论值％ 56.98 3.94 7.82 8.95
实验值％ 56.60 3.92 7.65 8.61
实施例5：8-[4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]-3，4-二氢-2H-5，1，2-苯并氧硫氮杂
Figure BPA00001688387300145
1，1-二氧化物
步骤A：8-羟基-3，4-二氢-2H-5，1，2-苯并氧硫氮杂
Figure BPA00001688387300146
-2-甲酸叔丁酯1，1-二氧化物
在5.27g(34mmol)过硼酸钠四水合物的存在下，于室温搅拌4.7g(13.69mmol)实施例1步骤G所得产物的90ml THF和90ml水混合液的悬浮液。通过加入饱和的NH4Cl水溶液稀释反应混合物，并经CH2Cl2萃取。合并有机相，经饱和的NaCl洗涤、MgSO4干燥并采用旋转式蒸发器蒸发。将蒸发得到的残留物溶于庚烷并在几滴异丙基醚的存在下于庚烷中研磨；形成沉淀物，滤出，得到目标产物。
熔点：143℃
步骤B：8-[4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]-3，4-二氢-2H-5，1，2-苯并氧硫氮杂
Figure BPA00001688387300151
-2-甲酸叔丁酯1，1-二氧化物
根据实施例1步骤H所述的方法采用制备方法3的化合物取代制备方法1的化合物制得目标产物。
步骤C：8-[4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]-3，4-二氢-2H-5，1，2-苯并氧硫氮杂
Figure BPA00001688387300152
1，1-二氧化物
根据实施例1步骤I所述的方法采用步骤B中所获得化合物取代8-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]-3，4-二氢-2H-5，1，2-苯并氧硫氮杂
Figure BPA00001688387300153
-2-甲酸叔丁酯1，1-二氧化物制得目标产物。
熔点：171℃
元素微量分析：
         C     H    N     S
理论值％ 54.69 4.05 11.25 8.59
实验值％ 54.81 4.07 10.96 8.54
实施例6：8-[3-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯氧基]-3，4-二氢-2H-5，1，2-苯并氧硫氮杂
Figure BPA00001688387300154
1，1-二氧化物
步骤A：8-[3-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯氧基]-3，4-二氢-2H-5，1，2-苯并氧硫氮杂
Figure BPA00001688387300155
-2-甲酸叔丁酯1，1-二氧化物
根据实施例1步骤H所述的方法通过采用实施例5步骤A中所获得化合物取代制备方法1的化合物与制备4化合物反应制得目标产物。
步骤B：8-[3-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯氧基]-3，4-二氢-2H-5，1，2-苯并氧硫氮杂
Figure BPA00001688387300156
1，1-二氧化物
根据实施例1步骤I所述的方法采用上述步骤A中所获得化合物取代8-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]-3，4-二氢-2H-5，1，2-苯并氧硫氮杂
Figure BPA00001688387300157
-2-甲酸叔丁酯1，1-二氧化物制得目标产物。
熔点：192℃
实施例7：3-[(1，1-二氧(dioxido)-3，4-二氢-2H-5，1，2-苯并氧硫氮杂
Figure BPA00001688387300158
-8-基)氧基]苯甲酸乙酯
步骤A：8-[3-(乙氧基羰基)苯氧基]-3，4-二氢-2H-5，1，2-苯并氧硫氮杂
Figure BPA00001688387300161
-2-甲酸叔丁酯1，1-二氧化物
根据实施例1步骤H所述的方法采用实施例5步骤A中所获得化合物与[3-(乙氧基羰基)苯基]-硼酸反应制得目标产物。
步骤B：3-[(1，1-二氧(dioxido)-3，4-二氢-2H-5，1，2-苯并氧硫氮杂
Figure BPA00001688387300162
-8-基)氧基]-苯甲酸乙酯
根据实施例1步骤I所述的方法采用步骤A中所获得化合物取代8-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]-3，4-二氢-2H-5，1，2-苯并氧硫氮杂
Figure BPA00001688387300163
-2-甲酸叔丁酯1，1-二氧化物制得目标产物。
熔点：120℃
元素微量分析：
         C     H    N    S
理论值％ 56.19 4.72 3.85 8.82
实验值％ 55.71 4.70 4.07 9.02
实施例8：3-[(1，1-二氧(dioxido)-3，4-二氢-2H-5，1，2-苯并氧硫氮杂
Figure BPA00001688387300164
-8-基)氧基]苄腈
步骤A：8-(3-氰基苯氧基)-3，4-二氢-2H-5，1，2-苯并氧硫氮杂
Figure BPA00001688387300165
-2-甲酸叔丁酯1，1-二氧化物
根据实施例1步骤H所述的方法采用实施例5步骤A中所获得化合物与(3-氰基苯基)硼酸反应制得目标产物。
步骤B：3-[(1，1-二氧-3，4-二氢-2H-5，1，2-苯并氧硫氮杂
Figure BPA00001688387300166
-8-基)氧基]-苄腈
根据实施例1步骤I所述的方法采用步骤A中所获得化合物取代8-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]-3，4-二氢-2H-5，1，2-苯并氧硫氮杂
Figure BPA00001688387300167
-2-甲酸叔丁酯1，1-二氧化物制得目标产物。
熔点：131℃
元素微量分析：
         C     H    N    S
理论值％ 56.95 3.82 8.86 10.14
实验值％ 56.66 3.88 8.64 9.98
实施例9：N-{3-[(1，1-二氧-3，4-二氢-2H-5，1，2-苯并氧硫氮杂
Figure BPA00001688387300171
-8-基)氧基]-苄基}甲磺酰胺
步骤A：8-(3-{[(甲磺酰基)氨基]甲基}苯氧基)-3，4-二氢-2H-5，1，2-苯并氧硫氮杂
Figure BPA00001688387300172
-2-甲酸叔丁酯1，1-二氧化物
根据实施例1步骤H所述的方法采用实施例5步骤A中所获得化合物与(3-{[(甲磺酰基)-氨基]甲基}苯基)硼酸反应制得目标产物。
步骤B：N-{3-[(1，1-二氧-3，4-二氢-2H-5，1，2-苯并氧硫氮杂
Figure BPA00001688387300173
-8-基)氧基]-苄基}甲磺酰胺
根据实施例1步骤I所述的方法采用步骤A中所获得化合物取代8-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]-3，4-二氢-2H-5，1，2-苯并氧硫氮杂
Figure BPA00001688387300174
-2-甲酸叔丁酯1，1-二氧化物制得目标产物。
熔点：57-60℃
实施例10：8-苯氧基-3，4-二氢-2H-5，1，2-苯并氧硫氮杂
Figure BPA00001688387300175
1，1-二氧化物
步骤A：8-苯氧基-3，4-二氢-2H-5，1，2-苯并氧硫氮杂
Figure BPA00001688387300176
-2-甲酸叔丁酯1，1-二氧化物
根据实施例1步骤H所述的方法采用实施例5步骤A中所获得化合物与苯基硼酸反应制得目标产物。
步骤B：8-苯氧基-3，4-二氢-2H-5，1，2-苯并氧硫氮杂
Figure BPA00001688387300177
1，1-二氧化物
根据实施例1步骤I所述的方法采用步骤A中所获得化合物取代8-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]-3，4-二氢-2H-5，1，2-苯并氧硫氮杂
Figure BPA00001688387300178
-2-甲酸叔丁酯1，1-二氧化物制得目标产物。
熔点：110℃
实施例11：3-[(1，1-二氧-3，4-二氢-2H-5，1，2-苯并氧硫氮杂
Figure BPA00001688387300179
-8-基)氧基]-N′-羟基苯甲脒
根据制备方法1步骤A所述的方法采用实施例8中所获得化合物取代3-羟基苄腈制得目标产物。
熔点：163-166℃
元素微量分析：
         C     H    N     S
理论值％ 51.57 4.33 12.03 9.18
实验值％ 51.27 4.42 11.62 9.31
实施例12：8-{3-[5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯氧基}-3，4-二氢-2H-5，1，2-苯并氧硫氮杂
Figure BPA00001688387300181
1，1-二氧化物
向实施例11化合物(800mg，2.29mmol)的15ml CH2Cl2悬浮液中加入958μl(6.87mmol)三乙胺，接着逐滴加入701μl(5.04mmol)三氟乙酸酐。于室温下搅拌1小时后，反应混合物经水、接着经饱和的NaCl溶液洗涤并经MgSO4干燥。粗品产物经硅胶色谱法纯化、CH2Cl2洗脱，得到目标产物，为调和蛋白状。
元素微量分析：
         C     H    N    S
理论值％ 47.78 2.83 9.83 7.50
实验值％ 47.66 3.18 9.59 7.69
实施例13：8-[3-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯氧基]-3，4-二氢-2H-5，1，2-苯并氧硫氮杂
Figure BPA00001688387300182
1，1-二氧化物
步骤A：3-[(1，1-二氧-3，4-二氢-2H-5，1，2-苯并氧硫氮杂
Figure BPA00001688387300183
-8-基)氧基]苯甲酸
于100℃下搅拌1.0g(2.23mmol)实施例7步骤A所得产物的20ml 1NNaOH溶液和1ml THF悬浮液3小时。冷却至室温后，通过缓慢加入1NHCl溶液酸化反应混合物。滤出白色沉淀物并干燥，得到目标产物。
步骤B：3-[(1，1-二氧-3，4-二氢-2H-5，1，2-苯并氧硫氮杂
Figure BPA00001688387300184
-8-基)氧基]-N-[(1Z)-N-羟基乙亚氨酰基(imidoyl)]苯甲酰胺
向上述步骤A中所获得产物(540mg，1.61mmol)的10ml CH2Cl2悬浮液中连续加入516mg(1.61mmol)TBTU和364μl(2.09mmol)DIEA。搅拌20分钟后，加入120mg(1.61mmol)N-羟基乙脒，于室温下搅拌反应混合物1.5小时。反应混合物经水、接着经饱和的NaCl溶液洗涤、MgSO4干燥并蒸发至干燥。将残留物溶于CH2Cl2中；形成白色沉淀物，滤出得到目标产物。
步骤C：8-[3-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯氧基]-3，4-二氢-2H-5，1，2-苯并氧硫氮杂1，1-二氧化物
向390mg(0.99mmol)上述步骤B中所获得产物的50ml甲苯溶液中加入35mg对-甲苯磺酸，并在回流下采用Dean-Stark系统加热反应混合物12小时。蒸发后，粗品反应产物经硅胶纯化、CH2Cl2/AcOEt 9/1混合液洗脱，得到目标产物。
熔点：140℃
元素微量分析：
         C     H    N     S
理论值％ 54.69 4.05 11.25 8.59
实验值％ 54.78 4.11 11.00 8.70
药理学研究
实施例A：化合物对于大鼠神经元原代培养物中AMPA引起的膜去极化的影响研究
本试验包括通过荧光法的体外测定，所述测定方法为培养的大鼠胚胎神经元中AMPA和待测化合物共同作用引起的膜去极化与AMPA单独作用的对比。脑部细胞放置于培养基中并在细胞培养箱中保存18天。培养后，吸出培养基并用加入荧光探针的培养基代替以测定膜电位(20μl；由Molecular Devices获得膜电位试剂盒)，在室温下放置1小时。读取孔板的基础荧光值(采用Hamamatsu的FDSS设备)，接着向细胞中注入AMPA(20μl；浓度范围：3-100μM)，然后动态测定AMPA的作用。接着将待测化合物加入孔板中(20μl；与AMPA的浓度范围相同)，然后动态测定化合物的作用。在两段动态测定结束时，每个孔的结果为测定期最后15秒钟的平均读数。以不同化合物浓度下AMPA的作用绘制曲线。对于每个化合物浓度，结果为该浓度时AMPA曲线下面积，并且计算EC2X(AMPA引起膜电位加倍时的化合物浓度)。
本发明化合物极大地加强了AMPA的兴奋效果。例如，实施例1和实施例13的化合物分别具有5和18μM的EC2X。
实施例B：CD1小鼠的物体识别实验
物体识别测试(Behav.Brain Res.，1988，31，47-59)是基于动物的自发性探索活动，并且具有人类情景记忆的特点。此类记忆测试对老化(Eur.J.Pharm.1997，325，173-180)以及胆碱能功能障碍(Pharm.Biochem.Behav.，1996，53(2)，277-283)非常敏感，且是基于对两种物体(一种熟悉，另一种不熟悉)的探究的差异。为CD1小鼠制定的测试过程包括在同一测试环境下进行的3个阶段。第一阶段持续30分钟，小鼠适应周围环境(适应阶段)。第二阶段在第二天进行，将两个完全相同的物体放入测试环境中，小鼠自由地探究它们(熟悉阶段)。一旦探究的总持续时间达到20秒后，就将小鼠带离测试环境。在第三阶段的过程中(5分钟，回忆阶段)，6小时后，再放入相同物体之一(识别“熟悉”物体)，以及另一物体(“不熟悉”的物体)。以秒为单位记录对所述两种物体的每一个探究持续的时间。熟悉阶段60分钟前预先口服给予溶媒的对照动物在回忆阶段探究“熟悉”和“不熟悉”物体的时间相同，这表明小鼠已经忘记在熟悉阶段中放入的物体。给予促进记忆认知(mnemocognition)的化合物的动物优先探究不熟悉的物体，这表明小鼠保留了熟悉阶段中放入的熟悉物体的记忆。
本发明化合物所得结果表明，在0.3、1和3mg/kg PO剂量时，探究不熟悉物体的时间明显多于熟悉物体，“不熟悉”物体的探究时间为“熟悉”物体的两倍甚至三倍，这表明本发明化合物极大地加强了记忆。
实施例C：药用组合物
每片含有10mg 8-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]-3，4-二氢-2H-5，1，2-苯并氧硫氮杂
Figure BPA00001688387300201
1，1-二氧化物(实施例1)的1000片药剂的配方
实施例1的化合物 ………………………………………………10g
羟丙基纤维素……………………………………………………2g
小麦淀粉…………………………………………………………10g
乳糖………………………………………………………………100g
硬脂酸镁…………………………………………………………3g
滑石粉……………………………………………………………3g。

Claims (18)

1.式(I)化合物：
Figure FPA00001688387200011
其中R1代表氢原子、氰基、线性或分支的(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基-(C1-C6)烷基，其中所述烷基部分分别为线性或分支的，N-羟基甲脒基团或杂环基团，
其对映异构体和非对映异构体以及其与可药用酸或碱的加成盐，
其中：
术语“杂环基团”指具有1-4个选自氮、氧和硫的相同或不同杂原子的5元单环芳族基团，所述杂环基团可任选被一个或多个选自相同或不同的线性或分支的(C1-C6)烷基和线性或分支的(C1-C6)多卤代烷基的取代基取代。
2.权利要求1的式(I)化合物，其特征在于R1代表杂环基团。
3.权利要求1的式(I)化合物，其特征在于R1代表含有至少一个氮原子的5元单环芳族杂环基团，所述杂环基团可任选被一个或多个选自相同或不同的线性或分支的(C1-C6)烷基和线性或分支的(C1-C6)多卤代烷基的取代基取代。
4.权利要求1的式(I)化合物，其特征在于R1代表吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、噁唑基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑基、二噻唑基或噁二唑基，每个基团可任选被一个或多个选自相同或不同的线性或分支的(C1-C6)烷基和线性或分支的(C1-C6)多卤代烷基的取代基取代。
5.权利要求1的式(I)化合物，其特征在于R1代表噻唑基或噁二唑基，每个基团可任选被一个或多个选自相同或不同的线性或分支的(C1-C6)烷基和线性或分支的(C1-C6)多卤代烷基的取代基取代。
6.权利要求1的式(I)化合物，其特征在于R1代表1，3-噻唑基或1，2，4-噁二唑基，每个基团可任选被一个或多个选自相同或不同的线性或分支的(C1-C6)烷基和线性或分支的(C1-C6)多卤代烷基的取代基取代。
7.权利要求1的式(I)化合物，其特征在于R1代表被甲基或三氟甲基取代的1，3-噻唑基或1，2，4-噁二唑基。
8.权利要求1的式(I)化合物，其特征在于R1位于携带其的苯氧基环的间位。
9.权利要求1的式(I)化合物，所述化合物选自：
8-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯氧基]-3，4-二氢-2H-5，1，2-苯并氧硫氮杂1，1-二氧化物；
8-[3-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯氧基]-3，4-二氢-2H-5，1，2-苯并氧硫氮杂
Figure FPA00001688387200022
1，1-二氧化物；
其对映异构体和非对映异构体以及其与可药用酸或碱的加成盐。
10.制备权利要求1的式(I)化合物的方法，其特征在于采用式(II)化合物作为原料：
Figure FPA00001688387200023
其中Hal代表卤素原子，如氟、氯或溴，R′代表线性或分支的(C1-C6)烷基，
使其与2-氯乙胺在碱性介质中反应，得到式(III)化合物：
Figure FPA00001688387200024
其中Hal和R′与上述定义相同，
然后使得到的化合物与含硼化合物反应，得到式(IV)化合物：
Figure FPA00001688387200031
其中Hal与上述定义相同，
使该化合物环化，得到式(V)化合物：
Figure FPA00001688387200032
其中Hal与上述定义相同，
对得到的化合物的氮原子进行保护，得到式(VI)化合物：
Figure FPA00001688387200033
其中Hal与上述定义相同，R″代表胺官能团保护基团，如叔丁氧基羰基，
然后将其转化为硼酸，得到式(VII)化合物：
Figure FPA00001688387200034
其中R”与上述定义相同，
使其与式(VIII)的醇反应：
Figure FPA00001688387200035
其中R1与式(I)中定义相同，
得到式(IX)化合物：
Figure FPA00001688387200041
其中R1和R″与上述定义相同，
然后脱除胺官能团的保护基团，得到式(I)化合物，
制备式(I)化合物的一个变通方法包括水解式(VII)化合物，得到式(X)化合物：
Figure FPA00001688387200042
其中R″与上述定义相同，
使其与式(XI)的硼酸化合物反应：
Figure FPA00001688387200043
其中R1与式(I)中定义相同，
得到式(IX)化合物，
然后进行胺官能团的脱保护，得到式(I)化合物，
制备式(I)化合物的另一个方法包括在制备式(IX)化合物后，采用常规化学反应以改变苯氧基环的取代基，
然后可以根据常规分离技术纯化式(I)化合物，如果需要，将其转化为与可药用酸或碱的加成盐，适当时，根据常规分离技术分离为其异构体。
11.式(V)化合物：
其中Hal代表卤素原子，例如氟、氯或溴，
其特征在于它们用作合成式(I)化合物的中间体。
12.药物组合物，该药物组合物包含作为活性成分的权利要求1-9中任一项的化合物以及一种或多种惰性、无毒的可药用载体。
13.权利要求12的药物组合物，该药物组合物用作AMPA受体调节剂。
14.权利要求12的药物组合物，该药物组合物用于治疗或预防与下列有关的记忆与认知障碍：年龄、焦虑或抑郁的综合征、进行性神经变性疾病、阿尔兹海默症、帕金森氏症、皮克病、亨廷顿氏舞蹈病、Korsakoff病、精神分裂症、急性神经变性疾病后遗症、大脑额叶和皮层下痴呆症、局部贫血后遗症和癫痫后遗症。
15.权利要求1-9中任一项的式(I)化合物在生产用作调节AMPA受体的调节剂的药物中的用途。
16.权利要求1-9中任一项的式(I)化合物在生产用于治疗或预防与下列有关的记忆与认知障碍的药物中的用途：年龄、焦虑或抑郁的综合征、进行性神经变性疾病、阿尔兹海默症、帕金森氏症、皮克病、亨廷顿氏舞蹈病、Korsakoff病、精神分裂症、急性神经变性疾病后遗症、大脑额叶和皮层下痴呆症、局部贫血后遗症和癫痫后遗症。
17.权利要求1-9中任一项的式(I)化合物，用作AMPA受体的调节剂。
18.权利要求1-9中任一项的式(I)化合物，用于治疗或预防与下列有关的记忆与认知障碍：年龄、焦虑或抑郁的综合征、进行性神经变性疾病、阿尔兹海默症、帕金森氏症、皮克病、亨廷顿氏舞蹈病、Korsakoff病、精神分裂症、急性神经变性疾病后遗症、大脑额叶和皮层下痴呆症、局部贫血后遗症和癫痫后遗症。
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