CN103153349A - 用于治疗人类肝癌的基于铼-188的组合物和制备这种组合物的方法 - Google Patents

Abstract

人类肝癌是世界第五大癌症。化疗栓塞是外科手术和放射疗法的一种替代策略，由于其有效性和对患者有限的副作用，化疗栓塞具有吸引力。根据背景技术的配方有稳定性和有效性的问题，这些问题限制了其临床应用。本发明因此涉及一种用于治疗人类肝癌的组合物，其包括下式(I)的络合物：[M(RCS₃)₂(RCS₂)]，其中M为具有高活性、也就是说大于3.7Gbq的¹⁸⁸Re，和用水相乳化的亲脂有机基质，R为烷基、环烷基或芳基，其未经取代或经选自卤原子、羟基、烷基和烷氧基的一个或一个以上取代基取代。

Description

用于治疗人类肝癌的基于铼-188的组合物和制备这种组合物的方法

技术领域

本发明的领域是用于治疗人类肝癌的化学治疗组合物的配方。

更确切地说，本发明的一个目标是一种用于治疗人类肝癌的组合物，其包含具有高活性的放射性同位素铼(III)络合物和亲脂有机相。

本发明尤其实施一种通过高活性放射性同位素铼(III)络合物在亲脂相中进行稳定的放射性标记的新颖方法，以及这种方法的自动化。

背景技术

人类肝癌是严重的医学病症且是世界第五大癌症。其发病率随区域不同而差距甚大。更具体地说，其影响东南亚和非洲，但其在发达国家(尤其欧洲)中的发病率急剧地增加(加林(E.Garin)，博格特(P.Bourguet)，在埃尔和甘比尔(El1and Gambir)第三版中，临床诊断和治疗中的核医学(Nuclear Medicinein Clinical Diagnosis and Treatment)，香港：丘吉尔-利文斯敦(Churchill-Livingstone)，2004，473-483)。

对肝癌的预后是极其糟糕的。治疗的可能性受基础肝病的严重程度和这种疾病的肝内延伸限制。肝移植是对肿瘤和易感染肝病的唯一真正的治愈性治疗。外科切除术也是一种有效的外科方法。令人遗憾的是，这种治疗仅适用于非肝硬化的患者，在西方国家中这类患者代表不到5％的病例。在此背景下，两种治疗方法似乎是最有希望的：动脉内或肿瘤内代谢放射疗法，和使用碘油(Lipiodol)的动脉化疗栓塞。

代谢放射疗法广泛用于多种癌症、尤其是肝癌的治愈性或缓解性治疗。肝肿瘤的代谢放射疗法主要经由肝动脉完成。健康的肝通过门静脉和肝动脉被同时供应血液和氧。然而，充分血管化的肿瘤基本上通过肝动脉供应，而高达80％对健康组织的供应则是通过门静脉。

已研发出动脉化疗栓塞来改善代谢放射疗法的性能。这种技术是由将混合物注入到患者肝动脉中组成，所述混合物含有与引起栓塞的粒子(即其阻断血液向肿瘤流动)有关的化学治疗物质。

这种疗法是对外科切除术和放射疗法的替代方案，其具有双重优势：

-其释放高度浓缩剂量的化学治疗物质进入到肿瘤中同时不伤害健康组织和有机体的其余部分；

-肿瘤的栓塞阻断了在其中的药物，从而增加了药物的有效性同时通过剥夺肿瘤的养分和氧使肿瘤衰弱。

此外，对患者的副作用被大大限制，且这种疗法在通过其治疗的患者的存活率方面似乎具有优势(兰伯特(B.Lambert)，核医学杂志(J.Nucl.Med.)，2005，46，60-66)。

最广泛用于肝内投药的载体是碘油。碘油在美国也称为

是通过罂粟油(亚油酸、油酸、棕榈酸以及硬脂酸的混合物)的碘化和酯化反应而得到的脂溶性造影剂；罂粟油是从罂粟种子中得到的油。碘的比例为约38质量％(即475mg/mL)。碘油被肝癌细胞(HCC)和被结肠、神经内分泌和乳腺起源的某些肝转移肿瘤选择性地俘获。碘油因此已被用来检测肝癌和通过常规成像方法不可检测的其可能的卫星肿瘤，且然后也用于输送化学治疗物质。也已显示肿瘤内的保留时间远大于在健康的肝脏中的保留时间，在肝癌中的保留可长达数月。因为碘油在肿瘤中的持久性，有人提议应当用放射性碘-131(¹³¹I)对其进行共价标记以便执行靶向放射疗法，包含在碘油中的“冷”(即非放射性)碘被放射性碘替换。然而，碘-131(¹³¹I)的半衰期仅为八天且这种元素是大部分γ辐射发射物的来源。因此，在常规临床治疗中发展碘-131的热情已迅速地降温。

此外，由于碘-131的性质是次优的，因此已提出具有更合适的特征的其它放射性元素，尤其是钇-90(⁹⁰Y)和铼-186或188(¹⁸⁶Re、¹⁸⁸Re)。然而，钇-90很昂贵且难以成像，并且其释放会导致不合需要的髓照射，因而释放风险不能忽视。这限制了其发展(S.J.王(S.J.Wang)等人，核医学杂志(J.Nucl.Med.)，1996，37，332-335)。

至于铼，已描述了两种标记策略。第一种策略类似于用碘-131进行标记，这是由通过EDTB(N，N，N’，N’-四(2-苯并咪唑基甲基)-1，2-乙二胺)螯合剂对碘油进行共价标记而组成(S.J.王(S.J.Wang)等人，应用辐射与同位素(Appl.Radiat.Isot.)，1996，47，267-271)。这种方法包括使溶解于冰乙酸或无水乙酸中的EDTB螯合剂与碘油接触。通过氩气起泡过夜从这个混合物中除去乙酸，且螯合剂固定到形成碘油的脂肪酸的脂肪链上。如此被EDTB螯合剂标记的碘油与¹⁸⁸Re接触。从而在EDTB螯合剂与铼之间形成氧化还原反应以产生被放射性标记的碘油。

然而，这种技术已被证明是不切实际的和不可再现的。第二种策略是将化学中性和亲脂性的铼络合物溶解在碘油中，这是当前最成熟的方法。正在用¹⁸⁸Re-HDD/碘油进行I期临床试验(兰伯特(B.Lamben)等人，核医学杂志(J.Nucl.Med.)，2005，46，60-66)(HDD＝4-十六基-2，2，9，9-四甲基-4，7-二氮杂-1，10-癸硫醇)。令人遗憾的是，得到的标记产率约为50％，且这是获得高活性的阻碍(兰伯特(B.Lambert)等人，欧洲核医学(Eur.J.Nucl.Med.)，2006，33，344-352)。因此已提出了除Re-HDD之外的络合物，例如ReN-DEDC(双-(二乙基二硫代氨基甲酸)氮化铼)(博世(A.Boschi)等人，核医学通讯(Nucl.Med.Commun.)，2004，25，691-699)，由于在高活性下络合物的辐射分解，其部分地显示24小时下的稳定性问题。背景技术配方的这些稳定性问题削弱了组合物的效率且使其非常难以在临床上使用。梅威乐(F.Mévellec)等人(梅威乐(F.Mévellec)等人，元机化学通讯(Inorg.Chem.Comm.)，1999，2，230-233；(WO 01/90114A1))描述了基于超六硫(SSS，Super Six Sulphur)络合物(双(三硫代过氧化苯甲酸)(二硫代苯甲酸)铼(III))的标记试剂盒，其在低活性下已显示良好的结果。然而，这一专利申请主要涉及用⁹⁹Tc对淋巴细胞进行标记，且使用相对小范围的放射性(0.4-0.8Gbq)。另一项研究已经设计出用于合成¹⁸⁸Re(III)的试剂盒。处于氧化态III的这些络合物在放射性药物产品中特别有前景，因为其化学和热力学稳定性要高于其中放射性金属处于氧化态V(对于HDD和DEDC通常就是这样)的放射性药物产品。借助于这种试剂盒得到的组合物(包含低活性¹⁸⁸Re-SSS络合物和碘油)在至少48小时内保持稳定且优先固定肝肿瘤。简言之，根据这种试剂盒的制备方法是由以下步骤组成：将高铼酸钠的0.5ml盐水溶液与0.8mg SnCl₂、7.5mg葡糖酸钠、30mg抗坏血酸以及40mg草酸钾溶液的0.5ml盐水溶液(0.9％)混合。最终体积因此等于1ml。高铼酸盐的还原在室温下发生15分钟并形成中间化合物。向所述中间化合物中加入20mg配体、即二硫代苯甲酸钠。混合物必须在100℃下加热30分钟以得到极端亲脂性络合物[¹⁸⁸Re-(C₆H₅-CS₃)₂(C₆H₅-CS₂)]。所述络合物溶解在2到3ml非放射性碘油中。通过在3500rpm下离心10分钟来完成含有过量配体的水相与放射性标记的亲脂相之间的分离。所述试剂盒能够制备少量的放射性标记的碘油，其具有接近91％的平均放射化学纯度。然而，其并没有实现铼的高活性标记，因为所得到的含量约为37-370MBq。此外，对于用¹⁸⁸Re制备治疗性组合物来说，标记产率和放射化学纯度值是不足的(勒帕勒尔(N.Lepareur)等人，标记化合物与放射药物杂志(J.Label.Compd.Radiopharm.)，2004，47，857-867；加林(E.Garin)等人，欧洲核医学与分子成像(Eur.J.Nucl.Med.Mol.Imaging)，2004，31，542-546)。

此外，制备放射性示踪剂且尤其是用高活性铼对碘油进行标记会导致操作人员受到相当大的照射。在此背景下，已在文献中描述了若干自动化系统，这些自动化系统尤其是用于制备被氟化的和碳酸化的放射性示踪剂以供通过正电子发射断层摄影法(PET)进行成像之用，但也用于制备铼示踪剂，其活性高于15GBq(S.J.Oh等人，应用辐射与同位素(Appl.Raduat.Isot.)，2001，54，419-427；S.J.Oh等人，应用辐射与同位素(Appl.Radiat.Isot.)，2003，59，225-230)。然而，据我们所知，能够制备用于制备化学治疗物质的¹⁸⁸Re-SSS络合物的自动化方法尚不存在。

发明内容

本发明的目标

本发明的一个目标尤其是克服背景技术的这些缺点。

更确切地说，本发明的一个目标是提供一种用于治疗人类肝癌的组合物，所述组合物稳定且有效，并且其制备对操作人员安全。

本发明的另一目标是实施用于制备这种组合物的自动化方法。

这些目标以及将在下文中出现的其它目标是借助于用于治疗人类肝癌的组合物来实现的，所述组合物包含具有高放射性同位素活性的铼(III)络合物和亲脂有机相。术语“高放射性同位素活性”是指放射性高于3.7GBq。根据本发明，用于治疗人类肝癌的这种组合物包含具有高活性(即放射性大于3.7GBq)的放射性同位素铼(III)的络合物，和用水相乳化的亲脂有机相。

更具体地说，本发明是关于一种用于治疗人类肝癌的组合物，其包含下式(I)的络合物：

[M(RCS₃)₂(RCS₂)]            (I)

其中M为具有高活性(即活性大于3.7GBq)的¹⁸⁸Re，和用水相乳化的亲脂有机相，R代表烷基、环烷基、芳烷基或芳基，其未经取代或经选自卤原子、羟基以及烷基和烷氧基中的一个或一个以上取代基取代。

用于R的烷基可为C₁到C₁₂直链或支链基团，优选具有3到12个碳原子的基团。用于R的环烷基优选地具有3到7个碳原子，例如6个碳原子。用于R的芳基可以是苯基或萘基型。用于R的芳烷基可以是C₆H₅(CH₂)_n型，其中n的范围是1到3，优选地n等于1或2。

优选地，根据本发明，R基团为芳基、芳烷基或环己基，其任选地经取代。

有利地，当R为芳基时，其选自苯基、经一个或一个以上甲基、乙基、丙基、丁基、乙氧基、甲氧基和/或羟基取代和/或经一个或一个以上氟、氯、溴和/或碘原子取代的苯基、萘基以及经选自烷基、烷氧基和卤原子中的基团取代的萘基。

如果R为芳烷基，那么其有利地为苯甲基或苯乙基。

所述组合物也包括一种亲脂有机相，其可以是有机溶剂或油。如果有机相为油，那么优选地其将为碘化脂肪酸酯的混合物。

优选地，此油将为碘油，这是罂粟油(其为从罂粟种子中产生的油)的碘化甲酯的混合物。

在根据本发明的组合物中使用碘油可得到稳定的组合物。另外，其特征在于优先且持续的肿瘤固定，从而实现了肝癌的有效治疗。

有利地，根据本发明组合物包括亲脂有机相，其可用水相进行乳化。优选地，水相为生理盐水溶液。这改善了其生物分布。

包含式(I)的高活性放射性同位素铼络合物和亲脂有机相的用于治疗肝癌的组合物可在不到一个小时内用包含三个容器的试剂盒制备，这三个容器分别含有：

-还原剂和添加剂(锡盐、葡糖酸盐、草酸盐以及抗氧化剂)、二硫代羧酸盐(RCS₂ ^-Z1⁺)，其中R如上文所定义，且Z1为医药学上可接受的阳离子，和

-亲脂有机相。

用于Z1的医药学上可接受的阳离子可选自具有通式MgX⁺的阳离子(其中X为卤原子，诸如Br或Cl)、季铵阳离子以及碱金属离子(诸如Na)。

包含式(I)的高活性放射性同位素铼和亲脂有机相的用于治疗肝癌的组合物可借助于自动化系统、尤其Comecer(意大利)的

自动机器制备。

本发明的自动化方法包含以下步骤：

-合成式(I)的络合物，

-柱纯化式(I)的络合物，

-蒸发有机溶剂，优选地在40℃到100℃的温度下，

-除菌过滤，

-在亲脂有机相、优选地在碘油中溶解式(I)的络合物。

式(I)的络合物经两个步骤合成。

第一个步骤是式[¹⁸⁸Re^VIIO₄]^-的高铼酸盐在0.5 ml到2ml体积中，在以下物质的存在下进行还原：

-2.6 mg/ml到4mg/ml的氯化锡，

-20mg/ml到30mg/ml的葡糖酸钠，

-26mg/ml到40mg/ml的草酸钾，和

-20mg/ml到30mg/ml的抗坏血酸。

我们因此得到中性放射性化合物，其中¹⁸⁸Re的氧化态降低，例如从VII降到V。然而，为了预防中间络合物被再次氧化成高铼酸根离子，在还原同时使用抗氧化剂是值得的。在室温下用于发生还原反应所需的保温周期为5到15分钟之间。

在第二个步骤中，使这种化合物与通式R-CS₂ ^-的离子反应，其中R代表烷基、环烷基、芳烷基或芳基，其未经取代或经选自卤原子、羟基、烷基和烷氧基的一个或一个以上取代基取代。通过在100℃下加热15分钟得到中间化合物与配体之间的反应。从而，经两个步骤得到具有式[¹⁸⁸Re(RCS₃)₂(RCS₂)]的最终化合物。这种络合物具有极端亲脂性。

重要的是，化合物(I)的合成反应体积应当较小，约为0.5ml到2m1。使用较大体积会对络合物的形成质量和放射化学纯度有负面影响。

纯化是通过色谱完成的，尤其是高效液相色谱(HPLC)。柱纯化是用C8柱或C18柱完成的。术语C8柱或C18柱是指反相HPLC柱，其中固定相为由硅胶构成的非极性相，所述硅胶上接枝有8或18个碳原子的链。在这种情况下，洗脱是通过使用极性流动相完成的且根据待洗脱的分子的化学性质进行选择。

洗脱后，纯化的络合物经历除菌过滤且然后溶解在2ml到3ml的非放射性碘油中。术语“除菌过滤”应理解为意指络合物溶液通过具有0.2μ的孔隙度的过滤器以除去病原性微生物。

所述方法的自动化通过在很大程度上限制操作人员接触到放射性，使得这种配方可以用于临床和医药目的。因此，与背景技术相比，本发明的方法可以得到与实际治疗用途相容的稳定且有效的组合物。此外，与勒帕勒尔(N.Lepareur)等人(标记化合物与放射药物杂志(J.Label.Compd.Raduiogarm.)，2004，47，857-867)的出版物中开发的试剂盒相比，制备时间显著缩短且再现性大大改善。

附图说明

以下实施例是作为本发明的实例给出的且决不对本发明构成限制。

图1是自动化方法的图示。

具体实施方式

实例1：制备具有高活性的[¹⁸⁸Re-(C₆H₅-CS₃)₂(C₆H₅-CS₂)](¹⁸⁸Re-SSS)络合物

在合适的容器中，混合4mg氯化锡、30mg葡糖酸钠、60mg草酸钾以及30mg抗坏血酸。所有这些经冷冻干燥的物质在0.5ml生理盐水溶液中复原。然后加入¹⁸⁸Re-高铼酸盐溶液(11.1GBq，1mL)。由此得到的混合物在室温下振荡15分钟。向所述混合物中加入40mg的(C₆H₅)-CS₂Na(0.2毫摩尔)于0.5mL生理盐水溶液中的溶液。混合物在100℃下加热15分钟以得到络合物[¹⁸⁸Re-(C₆H₅-CS₃)₂(C₆H₅-CS₂)]。

实例2：制备具有高活性的经¹⁸⁸Re(III)标记的化合物于碘油中的溶液

向实例1中得到的反应混合物中加入2ml碘油。振荡混合物10分钟，然后在3500转/分钟下再离心10分钟。除去含有过量试剂的水相且收集经放射性标记的碘油相。

标记产率＝98.6％

放射化学纯度(RCP)＝96％

硅胶薄膜色谱(在下文中表示为TFC)：R_f＝0.62

以百分比计的标记产率计算如下：

标记产率(％)＝[亲脂相的活性(Bq)×100]/[亲脂相的活性(Bq)+水相的活性(Bq)]

与医药应用相容的放射化学纯度被定义为至少95％的络合物¹⁸⁸Re(III)包含在亲脂相中。

通过硅胶平板薄膜色谱进行的分析旨在测定所制备的溶液的放射化学纯度。用于实现迁移的洗脱液为石油醚与二氯甲烷的混合物，相应的体积比为60％/40％(v/v)。然后根据所属领域的技术人员众所周知的方法执行色谱法。简言之，将一滴经放射性标记的溶液沉积在放置于展开室中的TFC平板上。将溶剂(在这种情况下为石油醚与二氯甲烷的混合物)放置在所述室的贮槽中而不接触平板。再次密闭所述室，且出现溶剂前沿的迁移，所述溶剂前沿携带着经放射性标记的溶液的样品。在迁移结束时，将平板切成两半且用β计数器或任何其它适合于测量放射性的计数器对每块平板的活性进行测量。例如借助于Fujix BAS 1000磷光成像仪查看色谱平板。

放射化学纯度(表示为RCP)以百分比表示且计算如下：

RCP＝[所关注的放射性光点的活性(Bq)×100]/总活性(Bq)]

放射性迁移率R_f＝(携带化合物的溶剂迁移前沿的放射性(Bq))/(TFC平板的总放射性(Bq))。

实例3：制备具有高活性的经¹⁸⁸Re(III)标记的化合物于碘油中的溶液

向在实例1中得到的反应混合物中加入2mL碘油以及配体4-CH₃-O-(C₆H₄)-CS₂Na(47.6mg，0.23毫摩尔)。振荡混合物10分钟，然后在3500rpm下再离心10分钟。除去水相且收集放射性标记相。

标记产率＝98％

放射化学纯度＝97％

TFC：R_f＝0.25

实例4：制备具有高活性的经¹⁸⁸Re(III)标记的化合物于碘油中的溶液

向在实例1中得到的反应混合物中加入2mL碘油以及配体CH₃(CH₂)₁₁CS₂Na(61mg，0.2毫摩尔)。振荡混合物10分钟，然后在3500rpm下再离心10分钟。除去水相且收集放射性标记相。

标记产率＝32％

放射化学纯度＝97％

TFC：R_f＝0.90

实例5：自动化制备

具有高活性的经¹⁸⁸Re(III)标记的化合物于碘油中的溶液

参看图1，将4mg氯化锡、30mg葡糖酸钠、40mg草酸钾以及30mg抗坏血酸放置在容器中。所述经冷冻干燥的物质的混合物通过1mL的¹⁸⁸Re-高铼酸盐(8GBq)复原。在室温下保温5分钟后，溶液通过在1.5巴下的空气流自动转移到反应器R中。含有20mg配体(C₆H₅)-CS₂Na(0.2毫摩尔)的瓶B通过使含有0.5mL乙醇+0.3mL碘油的烧瓶F2排空而被复原。溶液通过在1.5巴下的空气流从B转移到R中。反应器R在100℃下加热12分钟以得到络合物[¹⁸⁸Re-(C₆H₅-CS₃)₂(C₆H₅-CS₂)]，然后通过在2巴下在反应器上空气吹扫7分钟而冷却。然后将反应介质转移到反相

柱上，且用20mL蒸馏水(F3)以及2mL的蒸馏水与乙醇的1/1混合物(F4)依次洗涤。然后在瓶C中用5mL乙醇(F5)洗脱络合物[¹⁸⁸Re-(C₆H₅-CS₃)₂(C₆H₅-CS₂)]。在85℃下蒸发乙醇且加入2mL碘油(F6)以得到所希望的经放射性标记的组合物。

标记产率＝60％

放射化学纯度＝91.2％

TFC：R_f＝0.62

实例6：自动化制备

具有高活性(＞3.7GBq)的经¹⁸⁸Re(III)标记的化合物于碘油中的溶液

参看图1，容器A含有4mg氯化锡、30mg葡糖酸钠、40mg草酸钾以及30mg抗坏血酸。所述经冷冻干燥的物质的混合物用1.5mL的¹⁸⁸Re-高铼酸盐(7.65GBq)复原。在室温下经过5分钟后，溶液通过在1.5巴下的空气流自动转移到反应器R中。含有40mg配体(C₆H₅)-CS₂Na(0.4毫摩尔)的瓶B通过使含有1mL乙醇+0.3mL碘油的烧瓶F2排空而被复原。溶液通过在1.5巴下的空气流从B转移到R中。反应器R在100℃下加热15分钟以得到络合物[¹⁸⁸Re-(C₆H₅-CS₃)₂(C₆H₅-CS₂)]，然后通过在2巴下在反应器上空气吹扫7分钟而冷却。然后将反应介质转移到反相

柱上，且用10mL蒸馏水(F3)以及2mL的蒸馏水与乙醇的1/1混合物(F4)依次洗涤。然后在瓶C中用5mL乙醇(F5)洗脱络合物[¹⁸⁸Re-(C₆H₅-CS₃)₂(C₆H₅-CS₂)]。在100℃下蒸发乙醇且加入2mL碘油(F6)以得到所希望的经放射性标记的组合物。

标记产率＝59.5％

放射化学纯度＝94％

TFC：R_f＝0.62

实例7：自动化制备

具有高活性的经¹⁸⁸Re(III)标记的化合物于碘油中的溶液

参看图1，容器含有4mg氯化锡、30mg葡糖酸钠、40mg草酸钾以及30mg抗坏血酸。所述经冷冻干燥的物质的混合物通过1mL的¹⁸⁸Re-高铼酸盐(0.2GBq)复原。在室温下经过5分钟后，溶液通过在1.5巴下的空气流自动转移到反应器R中。含有40mg配体(C₆H₅)-CS₂Na(0.4毫摩尔)的瓶B通过使烧瓶F2(1mL乙醇+0.5mL碘油)排空而被复原。溶液通过在1.5巴下的空气流从B转移到R中。反应器R在100℃下加热15分钟以得到络合物[¹⁸⁸Re-(C₆H₅-CS₃)₂(C₆H₅-CS₂)]，然后通过在2巴下在反应器上空气吹扫7分钟而冷却。然后将反应介质转移到反相

柱上，且用10mL蒸馏水(F3)以及2mL的蒸馏水与乙醇的1/1混合物(F4)依次洗涤。然后在烧瓶C中用2.5mL乙醇(F5)洗脱络合物[¹⁸⁸Re-(C₆H₅-CS₃)₂(C₆H₅-CS₂)]。在100℃下蒸发乙醇且加入2mL碘油(F6)以得到所希望的经放射性标记的组合物。

标记产率＝67.4％

放射化学纯度＝90.1％

TFC：R_f＝0.62

实例8：具有高活性的经¹⁸⁸Re(III)标记的化合物于碘油中的溶液的稳定性

将根据实例3得到的经放射性标记的组合物在生理盐水溶液存在下保温64小时。然后如上所述分离各相。混合物振荡10分钟，然后在3500rpm下再离心10分钟。除去水相且收集经放射性标记的碘油相。对每一水相和亲脂相的放射性进行计数以验证在水相中不存在放射性的重新分布(络合物的放射分解)。97％的放射性保留在碘油中且络合物的放射化学纯度保持不变。

实例9：具有高活性的经¹⁸⁸Re(III)标记的化合物于碘油中的溶液的稳定性

将根据实例2得到的另一种经放射性标记的组合物(放射性＝10.3GBq；标记产率＝97.8％；放射化学纯度＝92.1％)在生理盐水溶液存在下保温168小时。然后如上所述分离各相。混合物振荡10分钟，然后在3500rpm下再离心10分钟。除去水相且收集经放射性标记的碘油相。对这两个相进行计数以验证在水相中不存在放射性的重新分布(络合物的放射分解)。99.6％的放射性保留在碘油中，且络合物的放射化学纯度保持类似(放射化学纯度＝90.2％)。如背景技术(兰伯特(B.Lambert)等人，核医学杂志(J.Nucl.Med.)，2005，46，60-66)中所述的用生理盐水溶液进行洗涤在这里是没有必要的，因为络合物是以足够的放射化学纯度制造的。

这种方法提供稳定的化合物，同时因为主要在水相中进行，所以简化了制备模式。这种方法因此完全适合于制备高放射性的化学治疗组合物。

Claims (17)

1.一种用于治疗人类肝癌的组合物，其包含下式(I)的络合物：

[M(RCS₃)₂(RCS₂)]            (I)

其中M为具有高活性、即活性大于3.7GBq的¹⁸⁸Re，和用水相乳化的亲脂有机相，R代表烷基、环烷基、芳烷基或芳基，其未经取代或经选自卤原子、羟基以及烷基和烷氧基中的一个或一个以上取代基取代。

2.根据权利要求1所述的组合物，其中R为苯基。

3.根据权利要求1所述的组合物，其中R为C₁到C₁₂直链或支链烷基。

4.根据权利要求1所述的组合物，其中R代表萘基或经选自烷基、烷氧基和卤原子的基团取代的萘基。

5.根据权利要求1所述的组合物，其中R选自经一个或一个以上甲基、乙基、丙基、丁基、乙氧基、甲氧基和/或羟基取代和/或经一个或一个以上氟、氯、溴和/或碘原子取代的苯基。

6.根据权利要求1所述的组合物，其中R为环己基、苯甲基或苯乙基。

7.根据权利要求1到6所述的组合物，其中所述亲脂有机相为油。

8.根据权利要求7所述的组合物，其中所述油为碘化脂肪酸酯的混合物。

9.根据权利要求8所述的组合物，其中所述油为碘油。

10.根据权利要求1到6所述的组合物，其中所述亲脂有机相为有机溶剂。

11.根据权利要求10所述的组合物，其中所述水相为生理盐水溶液。

12.一种用于制备根据权利要求1到11中任一权利要求所述的组合物的方法，其特征在于其包括以下步骤：

合成所述式(I)的络合物，

在柱上纯化所述式(I)的络合物，

蒸发所述有机溶剂，

除菌过滤，

在所述有机相中溶解所述式(I)的络合物。

13.根据权利要求12所述的方法，其中所述式(I)的络合物经两个步骤在0.5ml到2ml的最终体积的水溶液中合成：

所述第一个步骤是由在2.6mg/ml到4mg/ml的氯化锡、20mg/ml到30mg/ml的葡糖酸钠、26mg/ml到40mg/ml的草酸钾以及20mg/ml到30mg/ml的抗坏血酸存在下还原高铼酸根离子¹⁸⁸Re^VIIO₄ ^-以形成中间化合物所组成；和

所述第二个步骤是由所述中间化合物与通式R-CS₂ ^-的离子进行反应以形成所述式(I)的络合物所组成，R代表烷基、环烷基、芳烷基或芳基，其未经取代或经选自卤原子、羟基、烷基和烷氧基的一个或一个以上取代基取代。

14.根据权利要求12或13中一项权利要求所述的方法，其中所述式(I)的络合物是在高效液相色谱(HPLC)柱上纯化。

15.根据权利要求14所述的方法，其中柱为C8柱。

16.根据权利要求14所述的方法，其中柱为C18柱。

17.根据权利要求12所述的方法，其中所述有机溶剂是在40℃到100℃的温度下蒸发。

Images