CN1031461C

CN1031461C - 外消旋半酯析分工艺

Info

Publication number: CN1031461C
Application number: CN 85106365
Authority: CN
Inventors: 弗里茨·里福; 翰斯·鲁多尔夫·马勒; 阿尔弗里德·赫丁格
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 1985-08-24
Filing date: 1985-08-24
Publication date: 1996-04-03
Anticipated expiration: 2000-08-24
Also published as: CN85106365A

Abstract

式I_a、I_b所示外消旋半酯，式中R为C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_2-6链烯基、苄基、1或2-苯乙基，其分拆方法为：与(+)-脱氢松香胺成盐，将非对映体盐以结晶法分离。光学活性顺-1，3-二苄基-5-烷氧羰基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸为制备D(+)-生物素中间体。光学活性胺与活性1，3-二苄基-5-烷氧羰基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸成非对映体盐还原为光学活性1，3-二苄基六氢-1H-呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4-二酮，后者为制备D(+)生物素中间体。BZL为苄基。

Description

外消旋半酯拆分工艺

本发明是关于制备式Ia/b所示的顺—1，3—二苄基—5—烷氧羰基—2—氧代咪唑烷—4—羧酸的两个对映体的新工艺，其中，

R—具有多至六个碳原子的烷基，

2—8个碳原子的烷氧烷基，

3—5个碳原子的环烷基，

2—6个碳原子的链烯基，

苄基或1—或2—苯乙基，

BZL—苄基以及由1，3—二苄基—5—烷氧羰基—2—氧代咪唑烷—4—羧酸制备(3aS，6aR)和/或(3aR，6aS)—1，3—二苄基六氢—1H—呋喃并〔3，4—d〕咪唑—2，4—二酮的新工艺，其特征在于：将光学活性胺与光学活性1，3—二苄基—5—烷氧羰基—2—氧代—咪唑烷—4—羧酸所形成的非对映体盐进行还原。

(4S，5R)—1，3—二苄基—5—烷氧羰基—2—氧代咪唑烷—4—羧酸为制备(3aS，6aR)—1，3—二苄基—四氢—4H—呋喃并[3，4—d]咪唑—2，4(1H)—二酮有用的中间体，后者是制备(＋)—生物素的关键中间体。

已有披露有关如式Ia/b所示的外消旋半酯的光学拆分工艺，其中，德国专利2,058,234叙述了制备环己基半酯及通过分级结晶分离所得到的非对映异物体(＋)麻黄碱盐，以及制备非对映异构体的胆甾醇半酯和用分级结晶法分离由此所得到的三乙胺盐的工艺。然而这些工艺的产率均低于50％，而且手性的辅助化合物—胆甾醇价格贵，也难以完全回收。

欧洲公开专利说明书0,092,194叙述了外消旋的甲基和乙基半酯的光学拆分方法：用结晶法来分离半酯与光学活性的1，2—二苯乙胺形成的非对映体盐。进一步的方法是用对映体做晶种使所需拆分的对映体由消旋体的过饱和溶液中自动析出。该方法也有拆分产率低的缺点，仅为理论量的30％。所以，本发明目标是提供一个应用价格低廉的拆分剂并以高产率拆分Ia/b所示的半酯的新工艺。

现已出乎意料地发现：(＋)脱氢松香胺作为拆分剂可将式Ia/b的外消旋体拆分为对映体，而且产率高，选择性好。

因此，本发明提供了新的化合物：即(4S，5R)—和(4R，5S)—顺—1，3—二苄基—5—烷氧羰基—2—氧代咪唑烷—4—羧酸的(＋)—脱氢松香胺盐，其中“烷基”是指具有多至6个碳原子，“烷氧烷基”具有2—8个碳原子，“环烷基”具有3—5个碳原子，“链烯基”有2—6个碳原子，苄基或1或2—苯乙基。

本发明也提供了式Ia/b所示的外消旋半酯的拆分工艺，其中，

R—多至6个碳原子的烷基，

2—8个碳原子的烷氧烷基，

3—5个碳原子的环烷基，

2—6个碳原子的链烯基，

苄基或1或2—苯乙基，

BZL—苄基

本工艺为：被拆分的消旋体与光学活性的胺成盐，然后分离所形成的非对映体盐，其特征在于：所用的光学活性胺为(＋)脱氢松香胺。

本发明进一步提供：按照本工艺所得到的光学活性的顺—1，3—二苄基—5—烷氧羰基—2—氧代咪唑烷—4—羧酸可用于制备D(＋)-生物素。

本发明所述的外消旋半酯是以已知的外消旋体光学拆分标准方法进行分离的(例如，B.P.H.Boyte，Quart.Rev.25(1971)323—341)。外消旋体可用色谱法手性相拆分；也可用过饱和溶液中的加入晶种办法，或者用机械挑拣的办法拆分。进一步的拆分方法是由非对映体的形成、分离和分解组成的。较好的办法是基于非对映体盐的分离。式Ia/b所示的外消旋体最佳拆分方法是将消旋体与一定量的(＋)—脱氢松香胺同溶于适当的有机溶剂，然后将其非对映体的(＋)脱氢松香胺的盐重结晶。当通过过滤或离心分出盐后，从剩余溶液中除去溶剂，如有必要使残余液重结晶而得另一对映体。

对每摩尔被拆分的外消旋体，所需的(＋)—脱氢松香胺的量为0.5—1摩尔，优选的量是0.5—0.7摩尔。所用的溶剂可为水，或一种惰性有机溶剂，优选的溶剂是一种可与水混合的溶剂、特别是醇，如甲醇，乙醇，异丙醇，正丁醇或叔—丁醇等等，醚，如四氢呋喃，二氧六环，乙二醇单甲或单乙醚，乙二醇二甲醚，酮如丙酮，丁酮或异丁基甲基酮，也可为腈，如乙腈，或硝基化合物，如硝基甲烷。

优选的溶剂为醇类，酮类和醚类，最好是甲醇，乙醇，异丙醇，丙醇或四氢呋喃。

也可用上述溶剂的混合物。优选的是上述溶剂与水以0.5—50％比例的混合物，特别是0.5—10％，以1—5％为最佳。

根据本发明，进行拆分的温度可在-20℃与所用溶剂的沸点之间选择，但以低于被结晶的对映体盐的结晶温度为好。

本发明所述的光学拆分工艺特别适用于式Ia/b中R为甲基或乙基的化合物。

在根据本发明所述的优选实施方案中，应用了分级结晶法来分离非对映体盐混合物。为此，式Ia/b所示的外消旋半酯，首先用等当量的(＋)脱氢松香胺转化为非对映体盐混合物。外消旋半酯与光学活性胺的反应可在无溶剂或在有机溶剂存在下进行。优选的溶剂为非极性溶剂，特别是氯代烃，如二氯甲烷，氯仿，三氯乙烷，1，2—二氯乙烷或四氯化碳，或碳氢化合物，如己烷，石油醚，苯，甲苯或二甲苯。也可用上述的混合物。

除去溶剂后所分出的盐在上述溶剂中进行结晶以进行光学拆分外消旋半酯。在根据本发明的优选实施方案中，叙述了顺1，3—二苄基—5—甲氧羰基—2—氧化咪唑烷—4—羧酸以及顺—1，3—二苄基—5—乙氧羰基—2—氧代咪唑烷—4—羧酸的(＋)—脱氢松香胺所生成的盐的光学拆分。

根据本发明工艺得到Ia/b所示的光学活性的半酯的(＋)—脱氢松香胺盐用酸或碱处理可重新得到游离的半酯酸。适合的碱有：碱金属或碱土金属的氢氧化物，碱金属或碱土金属的碳酸盐或碳酸氢盐，氨以及强有机碱。优选的碱是碱金属氢氧化物和氨特别是氢氧化钠和氢氧化钾。

合适的酸是强有机酸，例如，甲酸或乙酸，无机酸的例子有磷酸或硝酸，优选的无机酸为盐酸或氢溴酸。最佳优选的为硫酸，因为(＋)脱氢松香胺可与其生成难溶的硫酸氢盐，该盐易于结晶，因而易以过滤方法加以分离，从而以高产率回收所用的拆分剂。

为从它们的脱氢松香胺盐中游离出如式Ia/b所示的光学活性半酯，通常选用酸，因为半酯对碱具有还原稳定性。

所用酸的量可在很广范围内变动，但每摩尔所拆分的非对映体盐至少需1摩尔酸，优选采用1—1.5摩尔。

可用适当的溶剂将非对映体盐溶解，优选的溶剂为水，然后将酸加到这个溶液中以使半酯游离。被游离的半酯可用有机溶剂提取，例如用乙醚，甲苯，乙酸乙酯，二氯甲烷或它们的混合物。如需要，将提取液洗涤后除去溶剂，就得出所需的光学活性半酯。

为了回收拆分试剂(＋)—脱氢松香胺，可在提取后的溶液中用强碱碱化，使拆分剂游离。可用氨，氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液碱化。碱化后用有机溶剂提取，方法与上述分离光学活性半酯的方法相似。

如果用最佳选择的硫酸来分解非对映体盐，则(＋)—脱氢松香胺以难溶的硫酸氢盐形式析出，用过滤或离心方法分出后，可用上述方法加入强碱性溶液来使拆分剂游离，溶剂提取则可回收该拆分剂。

本发明工艺所述的起始物质，式Ia/b所示的外消旋体半酯的制备方法是已知的，例如，德国专利2,058,234或欧洲公开专利说明书0,092194的方法，是由顺—1，3—二苄基—2—氧代咪唑烷—4，5—二酸酐制备的，可将此酸酐与相应的醇在惰性溶剂中，例如苯，甲苯或二甲苯中反应，较佳反应条件是在高温下反应。

根据本发明所制备的光学活性顺—1，3—二苄基—5—烷氧羰基—2—氧代咪唑烷—4—羧酸，可应用已知的方法，例如Gerecke等人报告的方法(Helv.Chem.Acta53(1970)，991—999)还原为光学活性的1，3—二苄基—四氢—4H—呋喃并[3，4—d]咪唑—2，4(1H)—二酮。游离的光学活性半酯可用作该还原反应的起始物质。然而，也可用其非对映体的(＋)—脱氢松香胺盐作为起始物质。这类工艺过程具有突出的优点。

德国专利2,058,248叙述了制备(3aS，6aR)—内酯的工艺，将顺—1，3—二苄基—2—氧代咪唑烷4，5—二羧酸的胆甾醇酯和环己基酯拆分为其对映体，相应的对映体用还原反应转化为所需的内酯。但是该工艺产量低于50％的理论量，作为手性辅助化合物的胆甾醇比较贵且不能完全回收，而且在该申请专利的工艺中，不需要的对映体的半酯需再次循环使用。

欧洲公开专利说明书0,081,047对上述工艺作了改进。在此改进工艺中，不需要的半酯的羧基先转化为酰氯，然后进行还原得所需的(3S，6R)—内酯。但由于非对映异构件分离效率低，手性辅助化合物价格贵，该工艺无重要经济价值。

在德国专利2,331,244中叙述了制备(3R，6S)和(3S，6R)—内酯的工艺。该工艺将由顺—1，3—二苄基—2—氧代咪唑烷—4，5—二羧酸与一种光活性胺所得的顺—1，3—二苄基六氢吡咯并〔3，4—d〕咪唑—2，4，6—三酮进行不对称还原，随后将所得的酰胺醇化合物水解而得所需的内酯。

该工艺的缺点同样是光学活性胺价格贵和分离收率不高。

欧洲公开专利说明书84,892所述的非对映异构体分离收率虽高，但同样需要不易获得的光学活性胺。

另一方面，对映体的顺—1，3—二苄基—2—氧代咪唑—4，5—二羧酸与(＋)-脱氢松香胺的成盐反应是一类制备光活性半酯的好方法，每一个光学活性的对映体都可按已知方法，例如在欧洲公开专利说明书84,892所叙述的方法转换为所需的光学活性内酯。

在上述工艺过程中，在还原反应前，半酯可以从它们与光学活性胺所生成的非对映体盐经强酸处理而分出。

在随后分步进行的还原反应中，还原剂可先与游离半酯中羧基的酸性氢作用，因而消耗了当量的还原剂，则还原剂对还原不能起作用了。

所以要找到一种工艺过程，以还原相应的顺—1，3—二苄基—2—氧代咪唑烷—4，5—二羧酸半酯制备光学活性的1，3—二苄基四氢—4H—呋喃并〔3，4—d〕咪唑—2，4—二酮，该工艺应使还原剂得以较好利用并且操作简单，分离的产物的化学纯度和光学纯度要高。

现已出乎意料地发现，光学活性胺与光学活性1，3—二苄基—5—烷氧羰基—2—氧代咪唑烷—4—羧酸所形成的非对映体盐可被还原，化学产率和光学产率均高，而且与胺的组分不发生干扰。

这样，本发明也提供了由1，3—二苄基—5—烷氧羰基—2—氧代咪唑烷—4—羧酸制备(3aS，6aR)—和/或(3aR，6aS)—1，3—二苄基六氢—1H—呋喃并〔3，4—d〕咪唑—2，4—二酮的工艺，其特征在于：光学活性胺与光学活性1，3—二苄基—5—烷氧羰基—2—氧代咪唑烷—4—羧酸形成的非对映体可被还原。

本发明进一步涉及利用本发明提供的工艺制备的光学活性1，3—二苄基六氢—1H—呋喃并〔3，4—d〕咪唑—2，4—二酮制备D(＋)—生物素。

在本发明中还原由光学活性半酯所生成的非对映体盐的方法，与已知的还原游离半酯的方法相同。

依据所选择的还原剂，从具有4S，5R—4R，5S—构型的半酯盐不仅可以获得(3aR，6aS)—内酯，也可得到(3aS，6aR)内酯。

例如，如将(4S，5R)半酯盐的羧基进行还原，产物为(3aR，6aS)内酯，而当还原其烷氧羰基时，得到(3aS，6aR)构型的内酯。还原(4R，5S)—半酯盐时所得产物的构型相关性，与上述相反。

还原羧基的合适的还原剂例子为：硼氢化物，如乙硼烷。

合适的溶剂为对还原剂显惰性的有机溶剂，例如碳氢化合物，例如苯或甲苯等；醚类，例如乙醚，乙二醇二烷基醚，二甘醇乙基醚，四氢呋喃或二噁烷等。优选的溶剂是：环状醚类，例如四氢呋喃和二噁烷。也可用以上的混合物。

还原反应温度以-20～+40℃之间为好，优选是-10～+30，特别是0～20之间。所需的还原剂氢化物量在理论量的0.8和3当量之间选取，优先选用1—2当量，特别是1—1.5当量。例如，当用乙硼烷作为还原剂时，较佳的用量是：每摩尔半酯盐用0.5—0.75摩尔的乙硼烷。

乙硼烷可用于还原反应，但它也用已知方法以就地制备，例如可用NaBH₄和路易斯酸如三氟化硼或其乙醚加成物，这种就地制备方法优选在采用半酯还原反应适用的溶剂中进行，使得所得的乙硼烷溶液可作为随后还原反应的介质。

还原烷氧羰基适用的还原剂的例子是复合硼氢化物，如硼氢化锂，硼氢化钠或硼氢化钙，以及氢化铝化合物，如氢化二异丁基铝和氢化二乙基铝钠。

还原反应所用的溶剂最好要在反应条件下对还原剂呈惰性的溶剂，反应物应至少部分溶于该溶剂。

对于能在含水介质中使用的还原剂，用作该还原剂合适的溶剂例子是水，醇类如甲醇，乙醇，异丙醇，乙二醇或二甘醇，醚类如四氢呋喃或二噁烷。也可用这些溶剂的混合物或它们与水不混溶的溶剂的混合物。

对于能与水起作用的还原剂，对其合适的溶剂不仅是醚类，如乙醚，乙二醇二烷基醚，二甘醇二烷基醚，四氢呋喃或二烷可以使用，而且也可使用碳氢化合物，特别是苯和甲苯之类，也可用上述溶剂的混合物。

反应温度可以在-70℃至+100℃之间选择，对含铝的还原剂较优的温度是在-70℃到+30℃之间，特别是-40℃到+30℃之间。含硼还原剂优先选用的温度是-10℃到+100℃之间，特别0℃到80℃之间。

所需还原剂量是在理论量的0.8—3当量之间选择，特别是在1—2当量之间，优选是在1—1.5当量之间。例如，如用硼氢化钠，每摩尔半酯盐所需的硼氢化钠优先选用0.75—1.25摩尔。

作为所用的起始物质，非对映体的1，3—二苄基—5—烷氧羰基—2—氧代咪唑烷—4—羧酸盐中，“烷氧羰基”是指具有多至6个碳原子的烷氧羰基，具有2—8个碳原子“烷氧烷氧羰基”，具有2—6个碳原子“链烯氧羰基”，苄氧羰基或1或2—苯乙氧羰基。

根据本发明所述工艺过程，优先选用1，3—二苄基—5—甲氧羰基，5—乙氧羰基和5—苄氧羰基—2—氧代咪唑烷—4—羧酸与光学活性胺所成的盐作为还原反应的原料。

适宜的光学活性胺是指所有适宜作为拆分外消旋半酯的光学活性胺盐组分，例如，西德专利2,058,248所述的麻黄碱，欧洲公开专利说明书92,194所述的1，2—二苯乙胺，以及特别是(＋)—脱氢松香胺。根据本发明工艺的最佳实例就应用了(＋)—脱氢松香胺的非对映异构体盐。

本工艺操作简便。作为起始物质的非对映体盐是已知的，或者可按已知方法，如欧洲公开专利说明书92,194的方法制备。将反应物混合，将此反应混合物搅拌下加热或冷却到反应所需的温度，反应即进行。但较好的方法是将非对映体盐(如需要可溶于适当溶剂)慢慢加入到还原剂中。反应时间为0.5—40小时，以1—8小时为佳。反应完成后，加入酸进行酸化，例如可加入无机酸，如盐酸或硫酸，然后以适当溶剂提取光学活性内酯形式的还原产物，溶剂如乙醚，乙酸乙酯，二氯甲烷，氯仿或甲苯。

将溶剂除去后，一般情况下即可得到很纯的结晶形式的所需的内酯。如有必要，产物可用色谱法或结晶法进一步纯化。

为了回收光学活性胺，用强碱将提取后的溶液碱化，例如，用氨，氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液碱化，然后用上述分离光学活性内酯类似方法提取，将胺分出。

光学活性的(3aS，6aR)—1，3—二苄基四氢—4H—呋喃并〔3，4—d〕咪唑—2，4—(1H)—二酮，可按已知方法转化为D(＋)—生物素，例如，在德国专利2,058,234或德国专利2,331,244中叙述了这些方法。

所以本发明提供了一个工艺简单、对式Ia/b所示的半酯拆分效率高而完全的方法，进一步为制备D(＋)—生物素提供了一条具优越性的路线。

本发明进一步提供了还原光学活性胺与光学活性的1，3—二苄基—5—烷氧羰基—2—氧代咪唑烷—4—羧酸形成的非对映异构体盐，制备光学活性1，3—二苄基—六氢—1H—呋喃并〔3，4—d〕咪唑—2，4二酮的工艺，其化学和光学纯度均高，从而为制备D(＋)—生物素提供了一条优越的简单而经济的工艺路线。

实例1：

a)将250克(0.743摩尔)顺—1，3—二苄基—六氢—1H—呋喃并〔3，4—d〕—咪唑—2，4，6—三酮，59.7克(1.283摩尔)乙醇和2升苯的悬浮物回流2小时，然后浓缩使其结晶，得256克(90％理论值)的顺—1，3—二苄基—2—氧代咪唑烷—5—乙氧羰基—4—羧酸，熔点93℃

b)57.4克(0.15摩尔)外消旋顺—1，3—二苄基—5—乙氧羰基—2—氧代咪唑烷—4—羧酸和42.8克(0.15摩尔)(＋)—脱氢松香胺溶于375毫升四氢呋喃，在室温下加入7.5毫升水，将此溶液降温至-7℃，得47.7克(95％理论值)的(4R，5S)—顺—1，3—二苄基—5—乙氧羰基—2—氧代咪唑烷—4—羧酸的脱氢松香胺盐结晶，〔a〕₃₆₅ ²⁵＝+47.1°。在母液中加入400毫升水或500毫升己烷得49.8克(98％理论值)的(4S，5R)—顺—1，3—二苄基—5—乙氧羰基—2—氧代咪唑烷—4—羧酸，〔a〕₃₆₅ ²⁵＝+61.24°

实例2：

等当量的外消旋顺—1，3—二苄基—5—乙氧羰基—2—氧代咪唑烷—4—羧酸和(＋)脱氢松香胺溶于乙醇(每摩尔用4—5升)，再加入10％的水，冷却至-10℃使其析出结晶，得89％收率(理论值)的(4R，5S)—顺—1，3—二苄基—5—乙氧基羰基—2—氧代咪唑烷—4—羧酸的脱氢松香胺盐，〔a〕₃₆₅ ²⁵＝48.1°

将母液缩至约2/3体积，以等体积水稀释，分离出(4S，5R)—顺—1，3—二苄基—5—乙氧羰基—2—氧代咪唑烷—4—羧酸的脱氢松香胺盐(92％收率)，〔a〕₃₆₅ ²⁵＝63.6°。母液再次浓缩，残液以100毫升二异丙醚处理，得9％收率(理论值)的(4R，5S)—和(4S，5R)—顺—1，3—二苄基—5—乙氧羰基—2—氧代咪唑烷—4—羧酸的(＋)-脱氢松香胺非对映体盐的混合物，可再次用于分离。

实例3：

将26.8克(0.07摩尔)外消旋顺—1，3—二苄基—5—乙氧羰基—2—氧代咪唑烷—4—羧酸和20g(0.07摩尔)的(＋)—脱氢松香胺在80毫升二氯甲烷中的溶液蒸发至干。从二异丙醚结晶得45.6克(97.5％理论值)的非对映异构体的乙基半酯酸脱氢松香胺盐，〔a〕₃₆₅ ²⁵＝+54.9°。

实例4：

在实例3中所得的顺—1，3—二苄基—5—乙氧羰基—2—氧代咪唑烷—4—羧酸与(＋)脱氢松香胺的非对映异构体盐的混合物可用含有10％水的乙醇以结晶方法拆分。

首先析出的结晶具有(4R，5S)—构型，〔a〕³⁶⁵ ₂₅＝+46.2°

在首次析出结晶后的母液中加入水(相当于有机溶剂体积的50％)二异丙醚或石油醚，可得结晶形式的盐，其构型为(4S，5R)，〔a〕³⁶⁵ ₂₅＝+63.6°。

实例5：

重复实例4中所述的操作，其中，用含有5％水的异丙醇代替乙醇，可得与实例4相当量的(4R，5S)—非对映异构体盐。

实例6：

重复实例4中所述的操作，并以含有2％水的四氢呋喃代替乙醇，产量与实例4所得的相当。

实例7：

外消旋的顺—1，3—二苄基—5—甲氧羰基—2—氧代咪唑烷—4—羧酸可用类似于实例4操作方法进行拆分，但加入水的量减少到5％。产率与拆分相应的乙基半酯的实例4到7中所得的相当。

(4S，5R)—顺—1，3—二苄基—5—甲氧羰基—2—氧代咪唑烷—4—羧酸，〔a〕³⁶⁵ ₂₅＝+39°

(4R，5S)—顺—1，3—二苄基—5—甲氧羰基—2—氧代咪唑—4—羧酸，〔a〕³⁶⁵ ₂₅＝+67°

实例8：

重复实例7中的操作，但以含有3％水的异丙醇代替乙醇。所得产率与实例7相当。

实例9：

重复实例7的操作，但以含有1％水的四氢呋喃代替乙醇，产率水平与实例7相同。

实例10：

重复实例7的操作，但以含有2％的水代替乙醇，其产率可与实例7相当。

实例11：

将177.8克外消旋顺—1，3—二苄基—5—苄氧羰基—2—氧代咪唑烷—4—羧酸(从顺—1，3—二苄基—六氢—1H—呋喃并〔3，4—d〕—咪唑—2，4，6—三酮和苯甲醇用实例1a方法制得)和117.8克(＋)—脱氢松香胺溶于800毫升甲苯，加入40毫升水后使其在0℃结晶。得138.6克(95％收率)的(4R，5S)—顺—1，3—二苄基—5—苄氧羰基—2—氧代咪唑烷—4—羧酸，〔a〕₃₆₅ ²⁵＝+45.2°，光纯度99％。

将母液蒸发至干。残余物以甲基叔丁基醚处理并在室温下结晶，得135.8克(理论值的93％)的(4S，5R)—顺—1，3—二苄基—5—苄氧基羧基—2—氧代咪唑烷—4—羰酸，〔a〕₃₆₅ ²⁵＝+54.2°，光学纯度：≥99％。

实例12：

a)23.3克(4S，5R)—顺—1，3—二苄基—5—乙氧羰基—2—氧代咪唑烷—4—羧酸的脱氢松香胺盐悬浮于200毫升水和200毫升乙酸乙酯中，在搅拌下加入35毫升2N硫酸溶液，过滤，得12.18克(90.6％收率)(＋)—脱氢松香胺硫酸氢盐。将滤液的有机层分出，水洗，干燥，除去溶剂，残留物以二异丙醚结晶，得12.7克(94.8％收率)的(4S，5R)—顺—1，3—二苄基—5—乙氧羰基—2—氧代咪唑烷—4—羧酸；〔a〕₃₆₅ ²⁵＝-23.8°。

b)将实例12a所得的12.18克的(＋)脱氢松香胺硫酸氢盐悬浮于200毫升水中，加入浓氢氧化钠溶液使此悬浮液调节至PH12，以每次100毫升甲苯提取两次，提取液合并，洗涤、干燥后，蒸发至干得8.9克(88.9％收率)的(＋)—脱氢松香胺，此物质可重新使用于外消旋混合物的拆分。

实例13：

应用实例12的操作手续，可以得到：

(4S，5R)—1，3—二苄基—5—甲氧羰基—2—氧代咪唑烷—4—羧酸：〔a〕₃₆₅ ²⁵＝-12.75°

(4R，5S)—1，3—二苄基—5—甲氧羰基—2—氧代咪唑烷—4—羧酸：〔a〕₃₆₅ ²⁵＝+18.2°。

实例14：

将实例12中所得的光学活性顺—1，3—二苄基—5—乙氧羰基—2—氧代咪唑烷—4—羧酸，用硼氢化锂还原为相应的光学活性1，3—二苄基—四氢—4H—呋喃并〔3，4—d〕咪唑—2，4(1H)—二酮，操作方法与Gerecke等人报告相似：Helv、Chim、Acta53(1970)991—999

(3aS，6aR)—1，3—二苄基—四氢—4H—呋喃并[3，4—d]—咪唑—2，4—(1H)—二酮的产率为88.5％，熔点119.4℃；〔a〕₃₆₅ ²⁵＝+240.6°。根据德国专利2,058,234或德国专利2,331,244，可将此内酯转化为D—(＋)—生物素。

实例15；

用实例14的方法，可将对映异构的顺—1，3—二苄基—5—甲氧羰基—2—氧代咪唑烷—5—羧酸用硼氢化锂还原，得到：

(3aS，6aR)—1，3—二苄基—四氢—4H—呋喃并〔3，4—d〕—咪唑—2，4—(1H)—二酮；收率9 7.4％，〔a〕₃₆₅ ²⁵＝+208°

(3aR，6aS)—1，3—二苄基—四氢—4H—呋喃并〔3，4—d〕—咪唑—2，4—(1H)—二酮，收率定量，〔a〕₃₆₅ ²⁵＝-206°

实例16：

将4克硼氢化钠悬浮于250毫升四氢呋喃中并加热至回流，然后将60.8克的(4S，5R)—1，3—二苄基—5—乙氧羰基—2—氧代—咪唑烷—4—羧酸(＋)—脱氢松香胺盐(以实例1b，2，3或4所叙述方法制得)在150毫升四氢呋喃中的溶液在4小时内滴加到上述硼氢化钠的悬浮液中，加毕，将此反应液搅拌回流1小时。

将反应物冷却至20℃，以300毫升3N硫酸溶液滴加到反应物中进行分解。在减压下蒸去大部分溶剂，所得沉淀过滤，用水洗涤。

滤液中加入乙醇并加热使其溶解，冷却后结晶析出，过滤，乙醇洗涤，得27.3克(93％收率)的(3aS，6aR)—1，3—二苄基四氢—4H—呋喃并〔3，4—d〕—咪唑—2，4—(1H)—二酮；熔点119℃，〔a〕²⁵ ₃₆₅＝+208.7°(C＝1，苯)。

将母液浓缩至干，以二氯甲烷处理，可回收33.1克脱氢松香胺硫氢酸盐。

实例17：

33.4克(4R，5S)—1，3—二苄基—5—乙氧羰基—2—氧代咪唑烷—4—羧酸的(＋)脱氢松香胺盐(以实例1b，2，4，5或6方法制备)的溶液，在搅拌下于0℃缓慢滴加到170毫升0.15摩尔的乙硼烷四氢呋喃溶液中。加毕，继续在0℃搅拌5小时，然后以稀硫酸溶液分解，操作方法与实例16相似。得14.6克(91％收率)(3aS，6aR)—1，3—二苄基四氢—4H—呋喃并〔3，4—d〕咪唑—2，4—(1H)—二酮；熔点：118.8°，〔a〕₃₆₅ ²⁵＝+206.4°(C＝1，苯)

实例18

用实例16的方法，将d—1—苯基—2—对甲苯乙胺与(4S，5R)—1，3，—二苄基羰基—2—氧代咪唑烷—4—羧酸所成的盐(按欧洲公开专利说明书92,194所述方法制备)在四氢呋喃中用硼氢化钠还原。得89％收率的(3aS，6aR)—1，3—二苄基四氢—4H—呋喃并〔3，4—d〕咪唑—2，4(1H)—二酮。

该内酯化合物可按德国专利2,058,234或2,331,244所述方法转化为D—(＋)—生物素。

实例19：

用类似于实例17的方法，在四氢呋喃中以乙硼烷将(4R，5S)—1，3—二苄基—5—甲氧羰基—2—氧代咪唑烷—4—羧酸的d—1—苯基—2—对甲苯乙胺盐(以欧洲公开专利说明书92,194所述方法制备)进行还原，可得92％收率的(3aS，6aR)—1，3—二苄基四氢—4H—呋喃并〔3，4—d〕咪唑—2，4—(1H)—二酮。

Claims

1.由1，3—二苄基—5—烷氧基羰基—2—氧代咪唑烷—4—羧酸制备(3aS，6aR)或(3aR，6aS)，—1，3—二苄基六氢—1H—呋喃并〔3、4—d〕咪唑—2，4—二酮的方法，其特征在于：将式Ia/b

代表的1，3—二苄基—5—烷氧基羰基—2—氧代咪唑烷—4—羧酸，其中，R为含1—6个碳原子的烷基，含2—8个碳原子的烷氧烷基，含3—5个碳原子的环烷基，含2—6个碳原子的链烯基，苄基或1—或2—苯基乙基，BZL为苄基，与选自(＋)脱氢松香胺和d—1—苯基—2—对甲苯乙胺和麻黄碱的光学活性胺所形式的非对映异构体盐用硼氢化物还原剂进行还原，然后用无机酸分解。

2.根据权利要求1的方法制备(3aS，6aR)—1，3—二苄基六氢—1H—呋喃并〔3，4—d〕咪唑—2，4—二酮的方法，其特征在于：用硼氢化钠还原(4S，5R)—1，3—二苄基—5—甲氧或—5—乙氧或—5—苄氧—羰基—2—氧代咪唑烷—4—羧酸的(＋)脱氢松香胺盐。

3.根据权利要求1的方法制备(3aS，6aR)—1，3—二苄基六氢—1H—呋喃并〔3，4—d〕咪唑—2，4—二酮的方法，其特征在于：用乙硼烷还原(4R，5S)—1，3—二苄基—5—甲氧—或—5—乙氧—或—5—苄氧—羰基—2—氧代咪唑烷—4—羧酸的(＋)脱氢松香胺盐。

4.根据权利要求1的方法，其特征在于：用于形成成对非对映异构体盐的(＋)脱氢松香胺量为对每摩尔要拆分的外消旋物加0.5至1摩尔。

5.根据权利要求4的方法，其特征在于：用于形成成对非对映异构体盐的(＋)脱氢松香胺量为对每摩尔要拆分的外消旋物加0.5至0.7摩尔。