CN103145615B - 一种奈诺沙星螯合物的后处理方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种奈诺沙星螯合物的后处理方法。现有奈诺沙星螯合物的后处理过程复杂，需梯度降温，制备螯合物的时间明显延长；并且加入甲苯、甲基叔丁基醚两种不同溶媒结晶，既不环保，也不经济，不利于工业化生产。本发明的特征在于由奈诺沙星环合酯经一步螯合反应制得奈诺沙星螯合物，将螯合反应完全后得到的反应液与水混合，搅拌析晶，过滤，烘干得到奈诺沙星螯合物固体。本发明的后处理过程简单，无需梯度降温，操作时间明显缩短；所用溶剂为水，避免了甲苯、甲基叔丁基醚等有机溶媒的使用，且在收率上有了明显提高，既经济又环保；所得固体纯度高，流散性好，易于储存，有利于后续反应的进行。
Description
技术领域
本发明涉及奈诺沙星中间体的后处理，具体地说是一种奈诺沙星螯合物的后处理方法。
背景技术
抗微生物的喹诺酮化合物奈诺沙星(3S，5S)-7-[3-氨基-5-甲基-哌啶基]-1-环丙基-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸公开于美国专利6,329,391，其苹果酸盐和多晶型物公开于中国专利CN101045725B，该两篇文献引入本文以供参考。各种喹诺酮化合物的合成已经在文献中有报道，例如美国专利6,329,391；美国专利6,803,469；中国专利CN101045725B；中国专利CN101045695B；B.Ledoussal等人的“Non6-FluoroSubstituted QuinoloneAntibacterials：Structure and Activity”，J.Med Chem.，第35卷，第198页至200页(1992)；V.Cecchetti等人的“Studies on6-Aminoquinolines：Synthesisand Antibacterial Evaluation of6-Amino-8-methylquinolones”，Med Chem.，第39卷，第436页至445页(1996)；V.Cecchetti等人的“Potent6-Desfluoro-8-methylquinolones asNew Lead Compounds in Antibacterial Chemotherapy”，J.Med Chem.，第39卷，第4952页至4957页(1996)。
中国专利CN101045725B公开了奈诺沙星合成中的式（ⅰ）所示的螯合物中间体的制备方法，制备该螯合物的主要目的在于，增强后续缩合反应中7-位F作为亲核取代反应离去基团的活性。
式（ⅰ）
所述方法以式（ⅱ）所示的游离酸为起始原料，经螯合反应制备得到式（ⅰ）所示的奈诺沙星螯合物，合成路线如下所示：
式（ⅱ） 式（ⅰ）
然而，上述制备式（ⅰ）所示的奈诺沙星螯合物的方法中，奈诺沙星螯合物的后处理过程复杂，需梯度降温，即先降温至90℃，进一步降温至50℃，最后冷却至20℃，制备螯合物的时间明显延长；并且加入甲苯、甲基叔丁基醚两种不同溶媒结晶，既不环保，也不经济，不利于工业化生产。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服上述现有后处理过程存在的缺陷，提供一种仅以水为溶剂与螯合反应得到的反应液混合的奈诺沙星螯合物的后处理方法，以避免甲苯、甲基叔丁基醚等有机溶媒的使用，简化后处理过程，缩短操作时间。
为此，本发明采用如下的技术方案：一种奈诺沙星螯合物的后处理方法，由式（ⅲ）所示的奈诺沙星环合酯经一步螯合反应制得式（ⅳ）所示的奈诺沙星螯合物，上述方法的合成路线如下所示：
其中,式（ⅲ）所示的R1选自烷基、芳基或杂芳基；式（ⅳ）所示的R2为H、烷基、芳基或杂芳基；
螯合反应完全后得到的反应液与水混合，搅拌析晶，过滤，烘干得到式（ⅳ）所示的奈诺沙星螯合物固体。
进一步，所述水的温度较佳为0～30℃，更佳为0～10℃；所述水的用量较佳为式（ⅲ）所示奈诺沙星环合酯的重量的5-40倍，更佳的为10～40倍，最佳为25～30倍；所述的混合方式为将反应液加入至水中或将水加入至反应液中。
上述的螯合反应中，羧酸酐的R2基团比较佳的为烷基，更佳的为C1～C4的烷基，最佳的为甲基；羧酸酐的用量较佳的为式（ⅲ）所示奈诺沙星环合酯的摩尔量的3-20倍，更佳的为4.0～10.0倍，最佳的为5.0～8.0倍；所述的羧酸的R2基团比较佳的为烷基，更佳的为C1～C4的烷基，最佳的为甲基；羧酸与式（ⅲ）所示奈诺沙星环合酯的摩尔比值为1-20：1；所述的硼酸的用量较佳的为式（ⅲ）所示奈诺沙星环合酯的摩尔量的1～4倍，更佳的为1.0～2.5倍，最佳的为1.2～1.6倍；所述的硼酐的用量较佳的为式（ⅲ）所示奈诺沙星环合酯的摩尔量的0.5～2.0倍，更佳的为0.5～1.0倍，最佳的为0.6～0.8倍；硼酸或者硼酐与羧酸酐或羧酸酐和羧酸的混合溶剂反应采用的温度较佳的为90～130℃，更佳的为110～120℃；反应时间较佳的为0.5～5.0h，更佳的为1.0～3.0h。
上述的螯合反应中，所述的奈诺沙星环合酯的R1基团较佳的为烷基，更佳的为C1～C4的烷基，最佳为乙基；所述的反应温度较佳的为70～130℃，更佳的为75～105℃，最佳的为80～90℃；式（ⅲ）化合物与式（ⅳ）化合物的反应时间较佳的为0.5～15.0h，更佳的为2.0～6.0h，最佳的为3.0～5.0h。
本发明的后处理过程简单，无需梯度降温，操作时间明显缩短；所用溶剂为水，避免了甲苯、甲基叔丁基醚等有机溶媒的使用，且在收率上有了明显提高，既经济又环保；所得固体纯度高，流散性好，易于储存，有利于后续反应的进行。
具体实施方式：
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
实施例1式（ⅲ）所示羧酸中间体（R1基为H）制备式（ⅰ）所示的奈诺沙星螯合物
250ml三口瓶内加入醋酐45ml（476mmol），醋酸21.6ml（378mmol）升温至125～130℃，加入硼酐2.94g（42.2mmol），保温搅拌2.5h。保温完毕后，反应液冷却至80～90℃，加入式（ⅱ）所示的羧酸中间体18.1g（65.3mmol），保温搅拌6.0h，HPLC监控反应结果。反应完全后，将反应液加入至0～10℃冰水中，搅拌析晶，过滤，水洗，真空干燥得到类白色固体24.5g，HPLC纯度99.5%，收率92.7%。
NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)：9.23(s，1H)，8.37-8.33(m，1H)，7.55(t，J＝9.8Hz，1H)，4.43-4.40(m，1H)，4.14(s，3H)，2.04(s，6H)，1.45-1.42(m，2H)，1.33-1.30(m，2H)。
实施例2式（ⅲ）所示中间体（R1基为乙基）制备式（ⅰ）所示的奈诺沙星螯合物
100ml三口瓶内加入醋酐40ml（423mmol），升温至110～115℃，加入硼酸7.2g（116.5mmol），保温搅拌1.5h。保温完毕后，反应液冷却至80～90℃，加入式（ⅲ）所示的奈诺沙星环合酯22.5g（73.7mmol），保温搅拌3.5h，HPLC监控反应结果。反应完全后，将反应液加入至0～10℃冰水中，搅拌析晶，过滤，水洗，真空干燥得到类白色固体28.4g，HPLC纯度99.2%，收率95.1%。
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实施例3式（ⅲ）所示羧酸中间体（R1基为H）制备式（ⅰ）所示的奈诺沙星螯合物
250ml三口瓶内加入醋酐45ml（476mmol），醋酸21.6ml（378mmol）升温至125～130℃，加入硼酐2.94g（42.2mmol），保温搅拌2.5h。保温完毕后，反应液冷却至80～90℃，加入式（ⅱ）所示的羧酸中间体18.1g（65.3mmol），保温搅拌6.0h，HPLC监控反应结果。反应完全后，关闭加热，将0～10℃冰水加入至反应液中，搅拌析晶，过滤，水洗，真空干燥得到类白色固体24.3g，HPLC纯度99.0%，收率92.0%。
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对比例CN101045725实施例1式（ⅱ）所示的羧酸中间体制备式（ⅰ）所示奈诺沙星螯合物
将氧化硼(2.0kg，29mol)装入反应器，随后用冰醋酸(8.1L，142mol)和乙酸酐(16.2L，171mol)稀释。将所得混合物加热至回流温度至少2小时。将反应物冷却至40℃，并且将式（ⅱ）所示的羧酸中间体(14.2kg，51mol)加至反应混合物。将混合物再次加热至回流温度至少6小时。用HPLC和NMR监控反应进行。将混合物冷却至约90℃，并且将甲苯(45L)加至反应中。将反应进一步冷却至50℃，并且将叔-丁基甲基醚(19L)加至反应混合物中以促使产品沉淀。然后将混合物冷却至20℃，并且通过过滤分离出固体式（ⅰ）所示的螯合物。然后在40℃真空炉(50托)中干燥之前用叔-丁基甲基醚(26L)洗涤分离出的固体。在该反应中式（ⅰ）所示的奈诺沙星螯合物所获得的产品收率为86.4％。
由对比例可知，原有的制备式（ⅰ）所示的奈诺沙星螯合物的后处理方法相比本发明耗时长，操作复杂，所用有机溶剂多，既不环保又不经济，且收率偏低，不利于工业化生产。
Claims (2)
1.一种奈诺沙星螯合物的后处理方法，由式(ⅲ)所示的奈诺沙星环合酯经一步螯合反应制得式(ⅳ)所示的奈诺沙星螯合物，上述方法的合成路线如下所示：
其中,式(ⅲ)所示的R1为C1-4的烷基；式(ⅳ)所示的R2为H或C1-4的烷基；
螯合反应完全后得到的反应液与水混合，无需梯度降温，搅拌析晶，过滤，烘干得到式(ⅳ)所示的奈诺沙星螯合物固体，所述水的温度为0～10℃，所述水的用量为式(ⅲ)所示奈诺沙星环合酯的重量的25～30倍，螯合的反应温度为80～90℃。
2.根据权利要求1所述的奈诺沙星螯合物的后处理方法，其特征在于：所述的混合方式为将反应液加入至水中或将水加入至反应液中。
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