CN103140731B - 使用间隙冷冻来优化冻干的成核和结晶 - Google Patents
使用间隙冷冻来优化冻干的成核和结晶 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103140731B CN103140731B CN201180046987.5A CN201180046987A CN103140731B CN 103140731 B CN103140731 B CN 103140731B CN 201180046987 A CN201180046987 A CN 201180046987A CN 103140731 B CN103140731 B CN 103140731B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- fin
- freeze
- tray
- additional
- cryodesiccation chamber
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 238000007710 freezing Methods 0.000 title claims abstract description 51
- 230000008014 freezing Effects 0.000 title claims abstract description 51
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 title claims description 103
- 230000006911 nucleation Effects 0.000 title description 6
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 title description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 title description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 title description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 46
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 claims abstract description 42
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 claims description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 13
- 238000004891 communication Methods 0.000 claims description 12
- 239000002826 coolant Substances 0.000 claims description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 25
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 12
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 9
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 7
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 7
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 5
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 5
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 5
- 239000006244 Medium Thermal Substances 0.000 description 4
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000002004 direct laser absorption spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000000041 tunable diode laser absorption spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
- F26—DRYING
- F26B—DRYING SOLID MATERIALS OR OBJECTS BY REMOVING LIQUID THEREFROM
- F26B5/00—Drying solid materials or objects by processes not involving the application of heat
- F26B5/04—Drying solid materials or objects by processes not involving the application of heat by evaporation or sublimation of moisture under reduced pressure, e.g. in a vacuum
- F26B5/06—Drying solid materials or objects by processes not involving the application of heat by evaporation or sublimation of moisture under reduced pressure, e.g. in a vacuum the process involving freezing
Landscapes
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Drying Of Solid Materials (AREA)
- Confectionery (AREA)
- Bakery Products And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
Abstract
本申请公开了可用于生产溶质冻干饼的装置、制品和方法。所述装置和制品提供了从溶液的顶部和底部同时将溶质的液体溶液冷冻的方法。于是，如此冷冻后的溶液提供了具有大且均匀的孔的溶质冻干饼。
Description
与相关申请的交叉引用
本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2010年9月28日提交的美国临时专利申请系列号61/387,295的权益，所述临时专利申请的公开内容在此引为参考。
技术领域
本公开涉及用于将溶质的液体溶液冻干的方法和器具。本公开提供了优化液体溶液在冷冻期间的成核和结晶以产生具有大且一致的孔径的溶质冻干饼的方法。此外，本公开提供了与所述方法和冻干室一起使用的器具。
背景技术
材料的保存涵盖各种不同方法。一种重要的方法冻干法包括溶质的冷冻干燥。典型情况下，将溶液荷载到冻干室中，将溶液冷冻，并通过在减压下升华来去除冷冻的溶剂。
材料（例如糖类）的冻干所伴随的一个公知问题是，在冷冻的溶液顶部形成一层或多层溶质（溶解的材料）。在更严重的情形中，溶质形成无定形固体，其几乎是不可透过的并阻止冷冻溶剂的升华。这些浓缩溶质的层能够抑制冷冻溶剂的升华，并可能需要使用更高的干燥温度和/或更长的干燥时间。
发明概述
本发明的一个实施方式是适合在冻干室中使用的制品，所述制品包含具有与制冷剂热连通的散热片表面的散热片；托盘表面；以及被配置在所述散热片表面与所述托盘表面之间的绝热体。所述制品可以包含与所述散热片表面热连通的制冷剂导管；被配置在所述制冷剂导管与所述散热片表面之间的散热片介质。
所述制品可以具有将所述散热片表面与托盘表面隔开的大于约0.5mm的固定距离。所述距离可以由被配置在所述散热片表面与所述托盘表面之间的隔离物来维持，所述隔离物具有例如大于约0.5mm的厚度。所述隔离物可以支撑承载所述托盘表面的托盘，或者所述绝热体可以承载所述托盘表面。
本发明的另一个实施方式是包含所述制品的冻干装置。在这种实施方式中，冻干装置可以包含各自具有与制冷剂热连通的散热片表面的多个散热片，所述散热片中至少一个被配置在另一个散热片上方，从而形成上部散热片和下部散热片；其中下部散热片表面被配置在所述上部散热片和下部散热片之间；被配置在所述上部散热片与下部散热片表面之间的托盘表面；以及被配置在所述托盘表面与所述下部散热片之间的绝热体。
冻干装置可以具有由所述绝热体、所述隔离物或固定于所述冻干装置的内壁的支架所固定的从所述散热片表面至所述托盘表面的距离。
本发明的另一个实施方式是小瓶，其包含具有顶部和底部的可密封样品容器，以及固定于所述可密封样品容器的底部的绝热支撑物，所述绝热支撑物在25℃下具有低于约0.2W/mK的热导率。其中所述样品容器和所述绝热支撑物由不同的材料制成。
另一个实施方式是使用本文描述的制品、冻干装置和/或小瓶将液体溶液冻干的方法。所述方法包括将包含液体溶液的容器荷载到包含散热片的冻干室中；所述液体溶液包含溶质和溶剂，并以具有顶表面和底表面为特征；在所述容器与所述散热片之间提供绝热体；降低所述散热片的温度，由此使包含所述容器的所述冻干室中的环境温度降低至足以从所述顶表面和底表面以近似相同的速率将所述液体溶液冷冻并形成冷冻溶液的温度。然后，所述方法包括通过降低环境压力将所述冷冻溶液冻干。
所述方法可以包括具有多个散热片的冻干室，以及将包含所述液体溶液的容器荷载到冻干室中两个平行的散热片之间。
本发明的另一个实施方式包括将液体溶液冷冻以用于随后的冻干的方法，所述液体包含顶表面和底表面并被配置在容器中，并且所述容器被配置在包含散热片的冻干室中，改进包括将所述容器与所述散热片隔开而不直接接触，从而从所述顶表面和底表面以近似相同的速率将所述溶液冷冻。
本发明的另一个实施方式是冻干饼，所述冻干饼包含基本上干燥的冻干材料，以及冻干材料中具有基本上相同的孔径的多个孔；其中通过本文公开的方法来制造所述冻干饼。所述冻干饼可以具有比参比冻干饼的孔径明显更大的孔径，所述参比冻干饼包含与所述冻干饼相同的材料，但是通过包括以下步骤的方法来制造：将包含液体溶液的容器荷载到包含散热片的冻干室中；所述液体溶液包含所述材料和溶剂；在所述容器与所述散热片之间不包含绝热体；降低所述散热片的温度，由此使包含含有所述液体溶液的容器的所述冻干室中的环境温度降低至足以将所述液体溶液冷冻的温度；将所述液体溶液冷冻；以及将冷冻溶液冻干。
附图说明
为了更全面地理解本公开，可以参考下面的详细描述和附图，在附图中：
图1是冻干装置内部的图，示出了冻干室和垂直排列方式的多个散热片；
图2是制品的组成图，示出了散热片表面和托盘表面的排列方式；
图3是制品的另一个组成图，示出了多个散热片的排列方式以及散热片表面和托盘表面的位置和隔开；
图4是样品容器、在这里是小瓶的图示，（4a）置于托盘上，（4b）直接置于绝热体上，或（4c）与绝热支撑物组合；
图5是包含液体溶液的样品小瓶的图，示出了可用于测量溶液的顶部和底部温度的热电偶的放置；
图6是使用散热片表面与托盘（所述托盘具有约1.2mm的厚度）之间的3mm间隙冷冻的10重量%蔗糖水溶液的顶部和底部温度的图，示出了成核事件、溶液顶部与底部之间的温度差以及在冷冻点平台后溶液的顶部温度的降低；
图7是5重量%蔗糖水溶液的水-冰转化指数随着从散热片表面至托盘（所述托盘具有约1.2mm的厚度）的距离变化的图；
图8是初始干燥过程中小瓶的内部温度的图，示出了间隙冷冻对冷冻干燥期间产物温度的影响；
图9是在间隙为6mm的托盘上冷冻的样品和直接在散热片表面上冷冻的样品的有效孔半径的图；并且
图10是初始干燥过程中小瓶的内部温度的比较图，示出了提高散热片温度对冷冻干燥过程的影响。
尽管本公开的方法和制品可用于各种形式的实施方式，但在实施例和图（将在后文中描述）中举例说明了方法和制品的具体实施方式，并且应该理解，本公开旨在示例性的，并不旨在将本发明限制于本文中描述和示例的具体实施方式。
详细描述
材料（例如糖类）的冻干所伴随的一个公知问题是，在冷冻的溶液顶部形成一层或多层溶质（溶解的材料）。这些层在溶液冷冻期间形成，通常是由于溶液被置于冻干室内的散热片上，所述散热片的温度快速降低，并引起溶液从下往上冷冻。这种从下往上的冷冻将溶质推到更接近溶液顶部的液相中，并增加仍为液体的溶液中的溶质浓度。高浓度的溶质随后可以形成能够抑制气体从中流过的固体物质。在更严重的情形中，溶质形成无定形固体，其几乎是不可透过的并阻止冷冻溶剂的升华。这些浓缩溶质的层能够抑制冷冻溶剂的升华，并可能需要使用更高的干燥温度和/或更长的干燥时间。
本文公开了用于将材料冷冻以例如用于随后的冻干的器具和方法，所述器具和方法能够防止这些层的形成，从而提供了冷冻溶剂的高效升华。
溶质的冻干或冷冻干燥是冷冻液体的升华，留下不升华的材料作为得到的产物。在本文中，不升华的材料一般被称为溶质。常用的冻干程序包括将含有至少一种溶质的液体溶液的容器荷载到冻干室中。然后将液体溶液冷冻。在冷冻后，将冻干室中的压力降低至足以使冷冻溶剂例如水从冷冻溶液升华。
通过包含至少一个用于支撑容器的托盘和用于降低冻干室中的压力的机构（例如真空泵），冻干装置或冻干室适用于将容器中的样品冷冻干燥。许多冻干装置和冻干室是可商购的。
参考图1-3，冻干室包含促进冻干室内温度降低的散热片101。散热片101包括散热片表面102，散热片表面102暴露于冻干室的内部容积并与制冷剂103热连通。制冷剂103可以被承载在散热片101中的制冷剂导管104内。制冷剂导管104可以承载散热片表面102，或者可以通过例如散热片介质105与散热片表面102流体连通。散热片介质105是导热体而不是绝热体，并优选在25℃下具有大于约0.25、0.5和/或1W/mK的热导率。
按照本文中描述的新方法，样品容器106不位于散热片101上或与散热片101直接导热。在一种实施方式中，样品容器106位于托盘表面107上或由托盘表面107承载，所述托盘表面107与散热片101热隔绝。在另一种实施方式中，样品容器106悬置在散热片101上方。
通过绝热体108将托盘表面107与散热片101热隔绝。绝热体108在25℃下具有低于约0.2、低于0.1和/或低于0.05W/mK的热导率。绝热体108可以是气体、部分真空、纸、泡沫（例如在低温下具有柔性的泡沫）、聚合材料或其混合物。聚合材料可以不含或基本上不含开孔，或者可以是聚合泡沫（例如固化泡沫）。当在本文中使用时，绝热体108是指提供与散热片101的热隔绝的材料、物体和/或空间。在由冻干室的抽气造成空气压力降低的方法或器具中，空气仍被视为绝热体。
由绝热体108提供的绝热水平可以取决于绝热体108的厚度。该厚度可以由例如从散热片表面102至托盘表面107的距离109来度量。该距离109受到冻干室内部尺寸的限制，可以在例如约0.5至约50mm的范围内。对于具体的冻干室容积，该距离109可以进行优化，并优选大于约0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、15、20、25、30、35、40、45或50mm。尽管距离109可以大于约10mm，但通过优化该距离使其低于约20mm，通常可以更好地利用冻干装置内的容积。值得注意的是，散热片表面102与托盘表面107之间的距离只受散热片表面102与上部散热片101之间的距离减去小瓶106的高度的限制。优选的距离109可以取决于冻干室、散热片、制冷剂等的具体型号和条件，并可以由普通技术人员根据本公开容易地进行优化。
在托盘表面107通过气体、部分真空或完全真空与散热片101热隔绝的实施方式中，托盘表面107由托盘110、优选为刚性托盘承载。值得注意的是，托盘表面107可以是绝热体（例如发泡聚氨酯）或导热体（例如不锈钢）。
在冷冻期间，托盘110优选在散热片表面102与托盘表面107之间维持固定距离。托盘110可以由置于托盘110与散热片表面102之间的隔离物111与散热片表面102隔开，或者可以通过搁置在固定于冻干室的内表面113（例如壁）的支架112上而与散热片表面102隔开。在用隔离物111支撑托盘110的实施方式中，从散热片表面102至托盘表面107的距离是隔离物111的厚度加上托盘110的厚度。与上面公开的距离相一致，隔离物111的厚度可以在例如约0.5mm至约10mm、约1mm至约9mm、约2mm至约8mm和/或约3mm至约7mm的范围内。托盘110可以由置于散热片表面102与托盘110之间的一个或多个隔离物111承载。
在另一种实施方式中，托盘110可以由刚性绝热体承载。例如，托盘110可以是导热体（例如不锈钢）并由绝热体（例如发泡聚氨酯）支撑（例如搁置在其上）。刚性绝热体可以与隔离物组合来承载托盘。与上面公开的距离相一致，刚性绝热体（带有或不带有隔离物）的厚度可以在例如约0.5mm至约10mm、约1mm至约9mm、约2mm至约8mm和/或约3mm至约7mm的范围内。
冻干装置可以包含多个散热片101，其各自具有与制冷剂103热连通的散热片表面102。在这样的冻干装置中，散热片101可以被垂直配置在冻干室中，相对于彼此形成上部和下部散热片101（参见例如图1）。按惯例，下部散热片表面102被配置在上部散热片与下部散热片之间，并且托盘表面107被配置在上部散热片101与下部散热片表面102之间。在这种排列方式中，绝热体108被配置在托盘表面107与下部散热片101之间。
在另一种实施方式中，每个单个样品容器106可以位于绝热体108上或由绝热体108承载（参见例如图4b）。例如，当样品容器是具有顶部和底部的小瓶时，可以存在固定于小瓶底部115的绝热支撑物114（参见例如图4c）。绝热支撑物114在25℃下可以具有例如低于约0.2W/mK、低于约0.1W/mK和/或低于约0.05W/mK的热导率。在一种实施方式中，小瓶106和绝热支撑物114是不同的材料（例如小瓶可以包含玻璃，绝热支撑物可以包含泡沫或聚合物）。小瓶可以包括可密封小瓶。
本发明的另一个实施方式包括将液体溶液冷冻以用于随后的冻干的方法。在所述方法的一种实施方式中，将被容纳在容器中的包含溶质（例如活性药剂）和溶剂的液体溶液荷载到如上所述的冻干室中。液体溶液具有顶表面116和底表面，其中所述底表面117邻近散热片101（参见图5）。通过在容器与散热片101之间提供绝热体，将容器与散热片101隔开，所述绝热体具有本文描述的特征。荷载到冻干室中之后，可以通过降低散热片101的温度并由此降低冻干室中的环境温度，使液体溶液冷冻。有利情况下，可以从顶表面和底表面以近似相同的速率将液体溶液冷冻，以形成冷冻的溶液。另一个优点是，在溶液的顶部和底部处同时进行的水向冰的转化避免了当溶液的底部比顶部更快冷冻时观察到的成问题的冷冻浓缩和外皮形成。冷冻后，可以将液体溶液（现在为冷冻的溶液）冻干以得到冻干饼。
在这种实施方式中，绝热体提供了在冻干室内从顶部和底部以近似相同的速率将液体溶液温和冷冻。从顶部和底部将液体溶液冷冻可以通过测量冷冻过程中溶液的温度来确定。可以通过将至少两个热电偶插入到含有溶液的小瓶中来测量温度。第一热电偶118可以被置于溶液底部处，例如在小瓶中心附近，第二热电偶119可以被置于溶液顶部处，例如在小瓶中心附近紧靠溶液表面之下。
绝热体还可以提供数值在约-2℃至约2℃、约-1℃至约1℃和/或约-0.5℃至约0.5℃之间的水-冰转化指数。优选情况下，水-冰转化指数为零或正值。水-冰转化指数通过下述方法来确定，所述方法包括首先将由在溶液顶部（Tt）和底部（Tb）处的热电偶报告的温度作为时间函数进行作图。水-冰转化指数是单位为℃·分钟的在第一成核事件与水-冰转化结束之间的曲线间面积除以单位为分钟的水-冰转化时间。水-冰转化时间是溶液顶部处的温度（Tt）数值降低至低于溶液的冷冻点平台所需的时间。
通过将装填有溶液的小瓶荷载到冻干室中，收集温度数据。然后在t=0min时，将冻干托盘冷却至约-60℃。然后在一段时间内可以记录温度，直至溶液的顶部和底部冷却至低于冷冻点平台的温度。
测量从第一成核事件（例如可以在图6中的温度图中观察到）122直至两个温度值冷却至低于冷冻点平台123的正和负面积。这些面积之和提供了曲线间面积。在计算曲线间面积时，当小管底部处的温度（Tb）高于小管顶部处的温度（Tt）120时，该值为正值，而当小管顶部处的温度（Tt）高于小管底部处的温度（Tb）121时，该值为负值。优选情况下，水-冰转化指数为零或正值。这种条件将防止溶液底部处的冷冻速率显著高于溶液顶部处的冷冻速率的结果。对于具体的溶液和容器构造来说，可以对冷却速率、托盘温度和绝热体进行优化，以提供等于或接近0℃·分钟的曲线间面积。例如，图7示出了不锈钢托盘上的小瓶中5重量%蔗糖水溶液的水-冰转化指数随着从散热片表面至不锈钢托盘的距离变化的曲线，其中由散热片表面与不锈钢托盘底部之间的间隙所提供的空气作为绝热体。托盘的厚度为约1.2mm。
本发明的另一个实施方式是通过本文描述的方法制造的冻干饼。所述冻干饼可以包含基本上干燥的冻干材料，以及冻干材料中具有基本上相同的孔径的多个孔。在一种实施方式中，冻干饼具有比参比冻干饼的孔径明显更大的孔径，所述参比冻干饼包含与所述冻干饼相同的材料，但是通过标准的冻干方法来制造（例如将包含液体溶液的小瓶106置于冻干室中的散热片101上，在小瓶与散热片101之间不包含绝热体，降低散热片101的温度并由此将液体溶液冷冻，然后将冷冻的溶液冻干）。冻干饼的圆柱形孔的横截面积优选比参比冻干饼的横截面积大至少1.1、2和/或3倍。在另一种实施方式中，冻干饼在整个饼中具有基本上一致的孔径。
冻干饼中的孔径可以通过BET表面积分析仪来测量。有效孔半径（re）是孔径的一种度量方式，其可以通过假设孔为圆柱形，从测量到的孔表面积（SSA）计算得到。有效孔半径re可以通过方程re=2ε/SSA·ρs·(1-ε)来确定，其中SSA是孔的表面积，ε是孔隙体积分数或孔隙率（ε=V孔隙/V总=n·re 2/V总），(1-ε)是以体积分数为单位的溶质浓度，ρs是固体的密度。
具体实施方式
提供了下面的实施例来举例说明本发明，但并不旨在限制本发明的范围。
实施例1.间隙冷冻对降低产物温度和孔扩大的影响
研究了间隙冷冻对冻干的10%蔗糖水溶液的孔扩大的影响。在多个20mLSchott管状小瓶中装入7mL10%蔗糖水溶液。将这些装填的小瓶置于LyoStarII[tm]（FTSSYSTEMS,INC.StoneRidge,NY）冷冻干燥机中，与顶部架子（散热片表面）直接接触或在间隙为6mm的托盘上。参见例如图1。通过将两个热电偶插入到溶液中，一个位于小瓶底部中心处，另一个在液体表面下约2mm，产生了多个探测小瓶。参见图5。然后通过下面的程序将装填的小瓶冻干：
1）将架子冷却至5℃，并在该温度下保持60分钟；接下来
2）将架子冷却至-70℃，并在该温度下保持200分钟（在冷冻期间记录含有热电偶的小瓶的内部温度）；
3）在冷冻后，取下间隙为6mm的托盘，并将这些小瓶直接置于底部架子上（这在冻干期间为顶部和底部架子上的小瓶提供相同的架子传热速率，由此可以直接进行不同冷冻方法的效应的比较）；接下来
4）将冻干室抽气至70mTorr的设定点，并且
5）开始初始干燥循环，在此期间记录冷冻样品的内部温度。初始干燥循环包括（a）将样品在–70℃和70mTorr下保持10分钟，然后（b）在维持70mTorr的同时，以1℃/min的速率将温度升高至-40℃；然后（c）将样品在-40℃和70mTorr下保持60分钟，然后（d）在维持70mTorr的同时，以0.5℃/min的速率将温度升高至-25℃，然后（e）将样品在-25℃和50mTorr下保持64小时；
6）随后进行二次干燥，二次干燥包括以0.5℃/min的速率将温度升高至30℃以及100mTorr，然后将样品在30℃和100mTorr下保持5小时。
在初始干燥期间，顶部和底部（带间隙的托盘）架子上的小瓶中冷冻样品的平均产物温度被显示在图8中。可以看出，底部架子上的样品的温度曲线比顶部架子上的样品的温度曲线低得多，这暗示了，由于“间隙冷冻”效应，底部架子样品的干燥层中的孔径比顶部架子上的大得多。理论上，由于较大的孔径的蒸发冷却和/或绝热效应，所述温度不同于设定点温度。
通过孔扩散模型确定了各个冻干饼的有效孔半径re。参见Ku等，“使用可调二极管激光吸收光谱（TDLAS）和孔扩散模型在冷冻干燥期间直接测定产物质量传递阻力”（ProductMassTransferResistanceDirectlyDeterminedDuringFreeze-DryingUsingTunableDiodeLaserAbsorptionSpectroscopy（TDLAS）andPoreDiffusionModel），Pharm.Dev.Technol.(2010)（可以在下述网址处在线获得：http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20387998）。结果显示在图9中，从所述图中可以看出，底部架子上的饼的孔半径比顶部架子上的大得多。结果证实，间隙为6mm的托盘对孔扩大非常有效。
实施例2.通过升高架子温度加速带间隙的托盘的干燥速率
开发了一种可选的冻干程序，以提高目前公开的方法的冷冻干燥速率和通量。将实施例1中制备的溶液样品置于间隙为6mm的托盘上，并按照下面的程序在托盘上冻干：
1）将架子冷却至5℃，并在该温度下保持60分钟；接下来
2）将架子冷却至-70℃，并在该温度下保持70分钟（在冷冻期间记录含有热电偶的小瓶的内部温度）；
3）然后将架子升温至-50℃，并在该温度下保持100分钟；接下来
4）将冻干室抽气至50mTorr的设定点，并且
5）开始初始干燥循环，在此期间记录冷冻样品的内部温度。初始干燥循环包括（a）将样品在-50℃和50mTorr下保持10分钟，然后（b）在维持50mTorr的同时，以1℃/min的速率将温度升高至-40℃；然后（c）将样品在-40℃和50mTorr下保持60分钟，然后（d）在维持50mTorr的同时，以0.5℃/min的速率将温度升高至-5℃，然后（e）将样品在-5℃和50mTorr下保持40小时；
6）随后进行二次干燥，二次干燥包括以0.5℃/min的速率将温度升高至35℃以及100mTorr，然后将样品在35℃和100mTorr下保持7小时。
图10显示了实施例1和实施例2中间隙冷冻样品的平均产物温度曲线。两个曲线表明，当架子温度从-25℃升高至-5℃时，干燥速率更高。这表明，通过升高架子的温度，可以容易地加快从底部架子向带间隙的托盘上的小瓶传热的速率。可以确定带间隙的托盘的新的传热系数Ks，并且通过平衡最适架子温度和冻干室压力两者，可以快速获得优化的循环。
在下面带编号的段落中，描述了一系列非限制性的实施方式。
1.方法，其包括：
将包含液体溶液的容器荷载到包含散热片的冻干室中；所述液体溶液包含溶质和溶剂，并以具有顶表面和底表面为特征；
在所述容器和所述散热片之间提供绝热体；以及
降低所述散热片的温度，由此使包含所述容器和绝热体的所述冻干室中的环境温度降低至足以从所述顶表面和底表面以近似相同的速率将所述液体溶液冷冻并形成冷冻溶液的温度。
2.段落11的方法，其还包括降低所述冻干室中的环境压力，以将所述冷冻溶液冻干。
3.前述任一段落的方法，其中所述容器包括小瓶。
4.前述任一段落的方法，其中所述冻干室包含多个散热片。
5.前述任一段落的方法，其包括将包含所述液体溶液的容器荷载到所述冻干室中两个平行的散热片之间。
6.前述任一段落的方法，其中所述散热片包含散热片表面，所述容器包含底部，并且所述绝热体包含在所述散热片表面与所述容器的底部之间的间隙。
7.前述任一段落的方法，其还包括将包含所述液体溶液的容器荷载到托盘表面上，其中所述绝热体被配置在所述托盘表面与所述散热片之间。
8.在将液体溶液冷冻以用于随后的冻干的方法中，所述液体包含顶表面和底表面并被配置在容器中，并且所述容器被配置在包含散热片的冻干室中，改进包括将所述容器与所述散热片隔开而不直接接触，从而从所述顶表面和底表面以近似相同的速率将所述溶液冷冻。
9.冻干饼，其包含：
冻干的材料；以及
所述冻干的材料中具有基本上相同的孔径的多个孔；其中通过段落2的方法来制造所述冻干饼。
10.段落9的冻干饼，其中所述孔径比明显大于参比冻干饼的孔径；所述参比冻干饼包含与所述冻干饼相同的材料，但是通过包括以下步骤的方法来制造：将包含液体溶液的容器荷载到包含散热片的冻干室中；所述液体溶液包含所述材料和溶剂；在所述容器与所述散热片之间不包含绝热体；降低所述散热片的温度，由此使包含含有所述液体溶液的容器的所述冻干室中的环境温度降低至足以将所述液体溶液冷冻的温度；将所述液体溶液冷冻；以及将所述冷冻溶液冻干。
11.适合在冻干室中使用的制品，所述制品包含：
散热片，其包含与制冷剂热连通的散热片表面；
托盘表面；以及
被配置在所述散热片表面与所述托盘表面之间的绝热体。
12.段落1的制品，其中所述散热片包含与所述散热片表面热连通的制冷剂导管。
13.段落2的制品，其中所述散热片还包含被配置在所述制冷剂导管与所述散热片表面之间的散热片介质。
14.11-13任一段落的制品，其中所述散热片表面与托盘表面被隔开大于约0.5mm的固定距离。
15.11-14任一段落的制品，其还包含被配置在所述散热片表面与所述托盘表面之间的隔离物。
16.段落6的制品，其中所述隔离物具有大于约0.5mm的厚度。
17.段落15或16的制品，其中所述隔离物支撑承载所述托盘表面的托盘。
18.11-16任一段落的制品，其中所述绝热体承载所述托盘表面。
19.冻干装置，其包含：
多个散热片，所述散热片各自具有与制冷剂热连通的散热片表面，所述散热片中至少一个被配置在另一个散热片上方，从而形成上部散热片和下部散热片；其中下部散热片表面被配置在所述上部散热片和下部散热片之间；
被配置在所述上部散热片与下部散热片表面之间的托盘表面；以及
被配置在所述托盘表面与所述下部散热片之间的绝热体。
20.段落19的装置，其中所述散热片包含与所述散热片表面热连通的制冷剂导管。
21.段落20的装置，其中所述散热片还包含被配置在所述制冷剂导管与所述散热片表面之间的散热片介质。
22.19-21任一段落的装置，其中所述散热片表面与托盘表面被隔开大于约0.5mm的固定距离。
23.19-22任一段落的装置，其还包含被配置在所述散热片表面与所述托盘表面之间的隔离物。
24.段落23的装置，其中所述隔离物具有大于约0.5mm的厚度。
25.段落23或24的装置，其中所述隔离物支撑承载所述托盘表面的托盘。
26.19-24任一段落的装置，其中所述绝热体承载所述托盘表面。
27.19-26任一段落的装置，其中承载所述托盘表面的托盘由固定于冻干装置的内壁的支架支撑。
28.样品容器，其包含：
小瓶，其包含顶部和底部；以及
固定于所述小瓶的底部的绝热支撑物，所述绝热支撑物在25℃下具有低于约0.2W/m.K的热导率。
29.段落28的样品容器，其中所述小瓶和所述绝热支撑物包含彼此不同的材料。
提供上面的描述仅仅是为了清楚地理解，并且应该理解，这些描述没有提供不必要的限制，因为对于本领域普通技术人员来说在本发明的范围内进行修改可能是显而易见的。
Claims (13)
1.冻干装置，所述装置包含：
散热片(101)，其具有与制冷剂(103)热连通的散热片表面(102)；
托盘(110)，其提供被配置在所述散热片表面上方的托盘表面(107)；以及
被配置在所述散热片表面与所述托盘表面之间的绝热体(108)，
其中所述散热片表面和所述托盘表面被隔开0.5mm到50mm的距离。
2.权利要求1的装置，其中所述散热片(101)包含与所述散热片表面(102)热连通的制冷剂导管(104)。
3.权利要求2的装置，其还包含：
附加的散热片(101)，其具有与制冷剂(103)热连通的附加的散热片表面(102)，所述附加的散热片被配置在所述散热片上方，从而形成上部散热片和下部散热片，其中下部散热片表面被配置在所述上部散热片和下部散热片之间；
附加的托盘(110)，其提供被配置在所述附加的散热片表面上方的附加的托盘表面(107)；以及
被配置在所述附加的散热片表面与所述附加的托盘表面之间的附加的绝热体；
其中所述附加的散热片表面和所述附加的托盘表面被隔开0.5mm到50mm的距离。
4.权利要求2或3的装置，其中所述每个散热片(101)还包含被配置在所述制冷剂导管(104)与所述散热片表面(102)之间的散热片介质(105)。
5.权利要求2或3的装置，其中所述每个散热片表面(102)与与其相关的托盘表面(107)被隔开0.5mm到20mm的距离。
6.权利要求2或3的装置，其还包含被配置在所述每个散热片表面与与其相关的托盘表面(107)之间的隔离物(111)。
7.权利要求6的装置，其中所述每个隔离物(111)支撑与其相关的托盘(110)。
8.权利要求1的装置，其中所述每个绝热体(108)承载与其相关的托盘表面(107)。
9.冻干方法，所述方法包括：
将包含液体溶液的至少一个容器(106)荷载到在冻干室中的托盘表面(107)上，所述冻干室包含散热片(101)，所述散热片包含散热片表面(102)，以及所述液体溶液包含溶质和溶剂，并以具有顶表面和底表面为特征；以及
在所述托盘表面与所述散热片表面之间提供绝热体(108)，其中从所述散热片表面到所述托盘表面的被所述绝热体占据的距离(109)为0.5mm到50mm；以及
降低所述散热片的温度，由此使包含所述容器和绝热体的所述冻干室中的环境温度降低至足以从所述顶表面和底表面以近似相同的速率将所述液体溶液冷冻并形成冷冻溶液的温度。
10.权利要求9的冻干方法，其还包括降低所述冻干室中的环境压力，以将所述冷冻溶液冻干。
11.权利要求9或10的冻干方法，其中所述至少一个容器(106)包括小瓶。
12.权利要求9或10的冻干方法，其中所述冻干室包含至少两个平行的散热片(101)，并且所述方法还包括将包含所述液体溶液的至少一个容器荷载到所述冻干室中所述两个平行的散热片之间的托盘表面(107)上。
13.权利要求9或10的冻干方法，其中所述冻干室由权利要求1到8任一项所述的冻干装置提供。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US38729510P | 2010-09-28 | 2010-09-28 | |
| US61/387,295 | 2010-09-28 | ||
| PCT/US2011/053462 WO2012054194A1 (en) | 2010-09-28 | 2011-09-27 | Optimization of nucleation and crystallization for lyophilization using gap freezing |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103140731A CN103140731A (zh) | 2013-06-05 |
| CN103140731B true CN103140731B (zh) | 2015-12-16 |
Family
ID=44774163
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201180046987.5A Expired - Fee Related CN103140731B (zh) | 2010-09-28 | 2011-09-27 | 使用间隙冷冻来优化冻干的成核和结晶 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US8689460B2 (zh) |
| EP (1) | EP2622293B1 (zh) |
| JP (1) | JP5876491B2 (zh) |
| CN (1) | CN103140731B (zh) |
| AU (1) | AU2011318436B2 (zh) |
| CA (1) | CA2811428A1 (zh) |
| ES (1) | ES2621017T3 (zh) |
| WO (1) | WO2012054194A1 (zh) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1397930B1 (it) * | 2009-12-23 | 2013-02-04 | Telstar Technologies S L | Metodo per monitorare l'essiccamento primario di un processo di liofilizzazione. |
| US8371039B2 (en) | 2009-12-30 | 2013-02-12 | Baxter International Inc. | Thermal shielding to optimize lyophilization process for pre-filled syringes or vials |
| US9945611B2 (en) * | 2010-08-04 | 2018-04-17 | Ima Life North America Inc. | Bulk freeze drying using spray freezing and agitated drying |
| US8966782B2 (en) | 2010-09-28 | 2015-03-03 | Baxter International Inc. | Optimization of nucleation and crystallization for lyophilization using gap freezing |
| CA2811428A1 (en) | 2010-09-28 | 2012-04-26 | Baxter International Inc. | Optimization of nucleation and crystallization for lyophilization using gap freezing |
| DE112012006137T8 (de) * | 2012-03-28 | 2015-02-19 | Baxter Healthcare S.A. | Optimierung der Keimbildung und Kristallisation bei der Lyophilisierung unter Verwendung von Spalt-Gefrieren |
| US9180145B2 (en) * | 2012-10-12 | 2015-11-10 | Mimedx Group, Inc. | Compositions and methods for recruiting and localizing stem cells |
| US9121637B2 (en) * | 2013-06-25 | 2015-09-01 | Millrock Technology Inc. | Using surface heat flux measurement to monitor and control a freeze drying process |
| CN110822822B (zh) * | 2014-06-09 | 2021-08-24 | 泰尔茂比司特公司 | 冻干法 |
| US10480855B2 (en) * | 2014-10-08 | 2019-11-19 | Robert M. Parker | Heated shelf for a freeze-drying system having a leading folded edge that does not catch on food being removed from the system |
| US10605527B2 (en) * | 2015-09-22 | 2020-03-31 | Millrock Technology, Inc. | Apparatus and method for developing freeze drying protocols using small batches of product |
| CN105674691B (zh) * | 2016-04-01 | 2017-11-21 | 苏州大学 | 用于收集喷雾冷冻冰球颗粒的双密封式设备及其收集方法 |
| ES2774058T3 (es) * | 2017-04-21 | 2020-07-16 | Gea Lyophil Gmbh | Un liofilizador y un método para inducir la nucleación en los productos |
| WO2020100105A1 (en) * | 2018-11-15 | 2020-05-22 | Smartfreez Lda | Device and method for freezing a biological solution |
| US10451346B1 (en) * | 2019-03-31 | 2019-10-22 | Vinamit Usa Llc | Convection current freeze drying apparatus and method of operating the same |
| US10676797B1 (en) * | 2019-01-27 | 2020-06-09 | Vinamit Usa Llc | Concentrated sugarcane juice powder and method for preparing the same using the convection current freeze drying apparatus |
| US10966439B2 (en) * | 2019-01-27 | 2021-04-06 | Vinamit Usa Llc | Concentrated fruit juice powder and method for preparing the same using a non-linear screw press juicer and convection current freeze drying apparatus |
| US10921058B2 (en) * | 2019-01-27 | 2021-02-16 | Vinamit Usa Llc | Fully automatic convection current vacuum freeze drying method |
| JP7495426B2 (ja) | 2019-03-14 | 2024-06-04 | テルモ ビーシーティー バイオテクノロジーズ，エルエルシー | 凍結乾燥容器用充填治具、システム及び使用方法 |
| ES2802149B2 (es) * | 2019-07-04 | 2022-01-11 | Univ Salamanca | Dispositivo y procedimiento para la liofilizacion simultanea de una pluralidad de muestras biologicas |
| US11054185B1 (en) * | 2020-02-24 | 2021-07-06 | Lyophilization Technology, Inc. | Apparatus for lyophilization of products contained in product delivery units |
| US11287185B1 (en) | 2020-09-09 | 2022-03-29 | Stay Fresh Technology, LLC | Freeze drying with constant-pressure and constant-temperature phases |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2235483A1 (de) * | 1972-07-20 | 1974-01-31 | Boehringer Mannheim Gmbh | Vorrichtung zum gefriertrocknen |
| US4501719A (en) * | 1981-05-04 | 1985-02-26 | Marquest Medical Products, Inc. | Tray apparatus for freeze-drying biologicals having a predetermined unit dosage |
| EP0442107A1 (de) * | 1990-01-15 | 1991-08-21 | FINN-AQUA SANTASALO-SOHLBERG GmbH | Verfahren und Vorrichtung zum Einfrieren eines der Gefriertrocknung zu unterwerfenden Produktes |
| JP3245465B2 (ja) * | 1992-03-12 | 2002-01-15 | ザ・ビーオーシー・グループ・インコーポレーテッド | 凍結乾燥器棚 |
| CN1682083A (zh) * | 2002-04-23 | 2005-10-12 | 拜尔技术服务有限责任公司 | 冷冻干燥装置 |
Family Cites Families (52)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2803888A (en) * | 1954-04-27 | 1957-08-27 | Cerletti Santiago | Apparatus for lyophilising products contained in small bottles |
| US3199217A (en) | 1962-03-28 | 1965-08-10 | Fmc Corp | Freeze drying apparatus with inflatable platen contact heating |
| GB1062159A (en) | 1962-12-19 | 1967-03-15 | Edwards High Vacuum Int Ltd | Improvements in or relating to freeze drying |
| DE1185544B (de) * | 1963-05-10 | 1965-01-14 | Leybold Hockvakuum Anlagen G M | Mit gasfoermigem Kuehlmittel betriebene Gefriertrocknungskammer |
| US3245152A (en) | 1964-05-12 | 1966-04-12 | Natelson Samuel | Tray lyophilization apparatus |
| GB1129633A (en) * | 1966-01-27 | 1968-10-09 | Plastic Rotational Mould Ltd | Means for utilizing a heat transfer material as a heating medium |
| JPS5148815B2 (zh) | 1973-03-09 | 1976-12-23 | ||
| US4001944A (en) * | 1975-08-25 | 1977-01-11 | Parke, Davis & Company | Freeze-drying process |
| US4177577A (en) | 1978-05-16 | 1979-12-11 | The Virtis Company, Inc. | Shelf arrangement for freeze drying apparatus |
| US4351158A (en) * | 1980-01-22 | 1982-09-28 | American Home Products Corporation | Method of producing multicomponent lyophilized product |
| JPS61234764A (ja) * | 1985-04-10 | 1986-10-20 | Osaka Gas Co Ltd | 液状物質の凍結乾燥方法 |
| FR2580473B1 (fr) | 1985-04-18 | 1987-07-10 | Prod Alimentaires Biolog | Appareil de congelation et de lyophilisation de produits alimentaires et procede de congelation et de lyophilisation de ces produits |
| FR2607129B1 (fr) * | 1986-11-20 | 1996-10-25 | Hannart Marc | Appareils pour rendre potable, par sterilisation, l'eau brute, et la distribuer, a differentes temperatures |
| FR2623277B1 (fr) | 1987-11-17 | 1990-04-27 | Bioetica Sa | Procede et appareil de lyophilisation comportant des moyens formant ecran thermique entre les etageres de lyophilisation |
| US5035065A (en) | 1988-06-03 | 1991-07-30 | Parkinson Martin C | Method and apparatus using molecular sieves for freeze drying |
| JP2524824B2 (ja) | 1988-11-08 | 1996-08-14 | 株式会社小松製作所 | 異形シ―ルド掘進機 |
| JPH0641114Y2 (ja) * | 1989-03-29 | 1994-10-26 | 株式会社テクノ菱和 | 真空凍結乾燥機 |
| WO1991001635A2 (en) | 1989-08-07 | 1991-02-21 | Cell Systems Limited | Cooling process and apparatus |
| JPH0653140A (ja) * | 1992-07-30 | 1994-02-25 | Kawasaki Steel Corp | 連続式常圧ｃｖｄ装置 |
| US5727333A (en) * | 1994-02-09 | 1998-03-17 | Kinerton Limited | Process for drying a material from solution |
| AU4658296A (en) | 1995-01-20 | 1996-08-07 | Freezedry Specialties, Inc. | Freeze dryer |
| US6199297B1 (en) * | 1999-02-01 | 2001-03-13 | Integrated Biosystems, Inc. | Lyophilization apparatus and methods |
| US6676810B2 (en) * | 2000-01-12 | 2004-01-13 | D2 In-Line Solutions, Llc | Method of coating insulative substrates |
| EP1273615A4 (en) | 2000-02-03 | 2004-05-06 | Menicon Co Ltd | SPONGE MOLDS WITH WATER-SOLUBLE POLYMER MATERIAL AND METHOD FOR PORE CONTROL |
| JP2002000724A (ja) | 2000-06-22 | 2002-01-08 | Nipro Corp | 凍結乾燥製剤入りシリンジを含む溶解液キット |
| JP2002128095A (ja) | 2000-10-24 | 2002-05-09 | Toppan Printing Co Ltd | ガセット袋 |
| DE10136498A1 (de) | 2001-07-27 | 2003-02-06 | Steris Gmbh | Kammer für eine Gefriertrocknungseinrichtung |
| JP4042394B2 (ja) * | 2001-12-04 | 2008-02-06 | 味の素株式会社 | ブロック状凍結乾燥食品類の製造法 |
| DE10233703B4 (de) | 2002-07-24 | 2008-04-17 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung nanozellularer, partikelförmiger Polymerschäume und deren Verwendung zur Herstellung von Formteilen |
| FR2857961A1 (fr) | 2003-07-24 | 2005-01-28 | Centre Nat Rech Scient | Monolithe de mousse solide inorganique, procede pour sa preparation |
| US20050086830A1 (en) * | 2003-10-24 | 2005-04-28 | Zukor Kenneth S. | Processing cap assembly for isolating contents of a container |
| FR2880105B1 (fr) | 2004-12-23 | 2007-04-20 | Cie Financiere Alcatel Sa | Dispositif et procede de pilotage de l'operation de deshydratation durant un traitement de lyophilisation |
| GB0525115D0 (en) | 2005-12-09 | 2006-01-18 | Oxford Biosensors Ltd | Freeze drying of target substances |
| US9453675B2 (en) | 2006-02-10 | 2016-09-27 | Sp Industries, Inc. | Method of inducing nucleation of a material |
| US8793895B2 (en) * | 2006-02-10 | 2014-08-05 | Praxair Technology, Inc. | Lyophilization system and method |
| JP2007223857A (ja) | 2006-02-24 | 2007-09-06 | Ngk Insulators Ltd | 多孔質構造体の製造方法及び多孔質構造体 |
| US8240065B2 (en) | 2007-02-05 | 2012-08-14 | Praxair Technology, Inc. | Freeze-dryer and method of controlling the same |
| US9000087B2 (en) * | 2007-04-23 | 2015-04-07 | Solvay Advanced Polymers, L.L.C. | Thermoplastic polymer mixtures, and applications thereof |
| CN101680714B (zh) * | 2007-06-14 | 2012-10-10 | 株式会社爱发科 | 冷冻真空干燥装置、冷冻真空干燥方法 |
| CA2934988A1 (en) * | 2008-08-07 | 2010-02-11 | Valeant International Bermuda | Bupropion hydrobromide polymorphs |
| US8137444B2 (en) * | 2009-03-10 | 2012-03-20 | Calera Corporation | Systems and methods for processing CO2 |
| WO2012150914A1 (en) * | 2009-12-30 | 2012-11-08 | Baxter International Inc. | Device and method for automatically opening and closing a material container during a lyophilization process |
| US8371039B2 (en) * | 2009-12-30 | 2013-02-12 | Baxter International Inc. | Thermal shielding to optimize lyophilization process for pre-filled syringes or vials |
| FR2955927B1 (fr) | 2010-02-01 | 2012-04-06 | Alcatel Lucent | Dispositif et procede de pilotage d'une operation de deshydratation durant un traitement de lyophilisation |
| US20100206721A1 (en) * | 2010-03-03 | 2010-08-19 | Suravut Snidvongs | On demand hydrogen enhancement system for internal and external combustion engine |
| US8427828B2 (en) * | 2010-07-20 | 2013-04-23 | Themis Computer | Printed circuit board module enclosure and apparatus using same |
| CA2811428A1 (en) * | 2010-09-28 | 2012-04-26 | Baxter International Inc. | Optimization of nucleation and crystallization for lyophilization using gap freezing |
| US8966782B2 (en) * | 2010-09-28 | 2015-03-03 | Baxter International Inc. | Optimization of nucleation and crystallization for lyophilization using gap freezing |
| DE112012006137T8 (de) * | 2012-03-28 | 2015-02-19 | Baxter Healthcare S.A. | Optimierung der Keimbildung und Kristallisation bei der Lyophilisierung unter Verwendung von Spalt-Gefrieren |
| DE102012110628A1 (de) * | 2012-08-28 | 2014-05-15 | Carcoustics Techconsult Gmbh | Gehäuse für einen thermischen Solarkollektor, Verfahren zur Herstellung eines Halbzeugs für ein solches Gehäuse, sowie thermischer Solarkollektor |
| JP6053140B2 (ja) | 2013-01-29 | 2016-12-27 | 株式会社総合車両製作所 | 鉄道車両用のドア構造 |
| US9121637B2 (en) | 2013-06-25 | 2015-09-01 | Millrock Technology Inc. | Using surface heat flux measurement to monitor and control a freeze drying process |
-
2011
- 2011-09-27 CA CA2811428A patent/CA2811428A1/en not_active Abandoned
- 2011-09-27 JP JP2013530419A patent/JP5876491B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2011-09-27 US US13/246,342 patent/US8689460B2/en active Active
- 2011-09-27 WO PCT/US2011/053462 patent/WO2012054194A1/en active Application Filing
- 2011-09-27 ES ES11767553.8T patent/ES2621017T3/es active Active
- 2011-09-27 AU AU2011318436A patent/AU2011318436B2/en active Active
- 2011-09-27 CN CN201180046987.5A patent/CN103140731B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2011-09-27 EP EP11767553.8A patent/EP2622293B1/en active Active
-
2014
- 2014-01-17 US US14/158,083 patent/US9279615B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2016
- 2016-02-01 US US15/011,736 patent/US9869513B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2235483A1 (de) * | 1972-07-20 | 1974-01-31 | Boehringer Mannheim Gmbh | Vorrichtung zum gefriertrocknen |
| US4501719A (en) * | 1981-05-04 | 1985-02-26 | Marquest Medical Products, Inc. | Tray apparatus for freeze-drying biologicals having a predetermined unit dosage |
| EP0442107A1 (de) * | 1990-01-15 | 1991-08-21 | FINN-AQUA SANTASALO-SOHLBERG GmbH | Verfahren und Vorrichtung zum Einfrieren eines der Gefriertrocknung zu unterwerfenden Produktes |
| JP3245465B2 (ja) * | 1992-03-12 | 2002-01-15 | ザ・ビーオーシー・グループ・インコーポレーテッド | 凍結乾燥器棚 |
| CN1682083A (zh) * | 2002-04-23 | 2005-10-12 | 拜尔技术服务有限责任公司 | 冷冻干燥装置 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2011318436A1 (en) | 2013-04-11 |
| WO2012054194A8 (en) | 2012-11-01 |
| EP2622293B1 (en) | 2016-12-28 |
| JP5876491B2 (ja) | 2016-03-02 |
| ES2621017T3 (es) | 2017-06-30 |
| US9279615B2 (en) | 2016-03-08 |
| US20140190035A1 (en) | 2014-07-10 |
| WO2012054194A1 (en) | 2012-04-26 |
| US20120077971A1 (en) | 2012-03-29 |
| EP2622293A1 (en) | 2013-08-07 |
| CA2811428A1 (en) | 2012-04-26 |
| AU2011318436B2 (en) | 2015-07-02 |
| US20160223258A1 (en) | 2016-08-04 |
| JP2013539004A (ja) | 2013-10-17 |
| US8689460B2 (en) | 2014-04-08 |
| CN103140731A (zh) | 2013-06-05 |
| US9869513B2 (en) | 2018-01-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103140731B (zh) | 使用间隙冷冻来优化冻干的成核和结晶 | |
| US8966782B2 (en) | Optimization of nucleation and crystallization for lyophilization using gap freezing | |
| Patel et al. | Reduced pressure ice fog technique for controlled ice nucleation during freeze-drying | |
| CN203249460U (zh) | 隔热箱体、具有该隔热箱体的冰箱及热水存储装置 | |
| Assegehegn et al. | Freeze-drying: A relevant unit operation in the manufacture of foods, nutritional products, and pharmaceuticals | |
| EP3171109B1 (en) | Optimization of nucleation and crystallization for lyophilization using gap freezing | |
| CN104949473A (zh) | 一种真空冷冻干燥方法及真空冷冻干燥机 | |
| Orrego et al. | Freeze drying and vacuum drying | |
| Jameel | Overview of Freeze Drying | |
| CN109416211A (zh) | 多重管冷却冷藏库 | |
| CN111479465A (zh) | 涉及冷冻生物样品的至少部分的设备和方法 | |
| JPS5935242B2 (ja) | 凍結乾燥機の棚 | |
| Raman | Freeze drying microscopy as a tool to study sublimation kinetics | |
| Nakagawa | Mathematical Modeling of Freeze‐Drying Process | |
| Wang et al. | Experimental evaluation of the performance of vacuum cooling method for large cooked meat joints | |
| Wei et al. | Simulation of air/vacuum desiccation process for high‐quality preservation of proteins | |
| CN115460916A (zh) | 用于促进压缩袋中血浆的自下而上冷冻的差式气流系统 | |
| Srinivasan et al. | An experimental investigation on the cooling curve and drying behavior of static and spin-frozen samples in freeze–drying process | |
| US3003326A (en) | figure | |
| US20150264744A1 (en) | Thermally controlled shipping container | |
| Khairnar et al. | International Journal of Research in Pharmacy and Science | |
| JP2021107758A (ja) | 冷却装置 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20151216 Termination date: 20180927 |