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CN103119180A - 产生具有免疫调节作用的乳的食物的筛选方法 - Google Patents

产生具有免疫调节作用的乳的食物的筛选方法 Download PDF

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CN103119180A
CN103119180A CN201280003028XA CN201280003028A CN103119180A CN 103119180 A CN103119180 A CN 103119180A CN 201280003028X A CN201280003028X A CN 201280003028XA CN 201280003028 A CN201280003028 A CN 201280003028A CN 103119180 A CN103119180 A CN 103119180A
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CN
China
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mrna
food
milk
amount
ruzhong
Prior art date
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Pending
Application number
CN201280003028XA
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English (en)
Inventor
和泉裕久
清水隆司
关根一则
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Morinaga Milk Industry Co Ltd
Original Assignee
Morinaga Milk Industry Co Ltd
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Publication date
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Abstract

一种能够产生具有免疫调节作用的母乳的食物或物质，其能够通过鉴定可增加或减少乳中mRNA的丰度的食物或物质来筛选，其中采用哺乳动物的乳中的mRNA谱与由哺乳动物摄取的食物或包含在所述食物中的物质之间的相关性作为指标来进行所述鉴定。

Description

产生具有免疫调节作用的乳的食物的筛选方法
技术领域
本发明涉及产生具有免疫调节作用的乳的食物(diet)的筛选方法及其用途。它们在食品和饲料等领域是有用的。
背景技术
外来体为由活体细胞或培养细胞分泌的微泡，并且已知miRNA(微小RNA)和蛋白质存在于其中。作为证实存在外来体的体液，已知有血液(血清和血浆)、母乳、支气管肺泡灌洗液、恶性腹水、滑液、尿、羊水、精液和唾液等。目前为止，在这些体液中，仅研究了血清的RNA且所有靶RNA为miRNA。另一方面，在使用除体液以外的细胞如培养细胞的研究中，已研究了源自肥大细胞和成胶质细胞瘤的微泡中的RNA，在这些研究中还研究了mRNA(本段所述的全部技术背景为非专利文献1)。
关于乳，已报道了在牛乳、牛血清和商购乳儿用调制乳奶粉中包含miRNA(非专利文献2)，并且报道了在母乳和除母乳以外的各种体液中包含miRNA(非专利文献3)。另外，已报道母乳中的miRNA参与免疫调节作用(非专利文献4)。
此外，还报道了miRNA和mRNA包含在源自牛乳的微泡中(非专利文献5)。然而，该报道中所研究的mRNA仅为编码作为乳蛋白的6种蛋白质α-S1-酪蛋白、α-S2-酪蛋白、β-酪蛋白、κ-酪蛋白、β-乳球蛋白和MFG-E8，以及作为转录因子的EF-1α的那些mRNA。
最近已研究了源自人唾液外来体的miRNA和mRNA，并通过使用微阵列已检测到509种mRNA(非专利文献6)。另外，已提出将源自人尿中的外来体的核酸作为肾脏疾病的生物标记的潜力，这些核酸包括mRNA(非专利文献7)。
母乳包含分泌型IgA、乳铁蛋白、溶菌酶和细胞因子等，并认为其保护乳儿免受感染，并促进乳儿免疫的发育(非专利文献8)。事实上，已知母乳抚育成长的孩子与不以该种方式生长的孩子相比具有较低的支气管或肠道感染的风险。母乳包含显示抗菌活性的IgA、乳铁蛋白、糖蛋白和糖脂等，以及调节免疫细胞的细胞因子。
如上所述，已报道了参与免疫调节的miRNA存在于乳中，编码乳蛋白和转录因子的mRNA包含在源自牛乳的微泡中，但并不知道参与免疫调节的mRNA存在于乳中。
现有技术文献
非专利文献
非专利文献1：Simpson R.J.,Expert Rev.Proteomics,6:267-283,2009
非专利文献2：Chen,X.等，Cell Res.,20:1128-1137,2010
非专利文献3：Weber,J.A.等，Clin.Chem.,56:1733-1741,2010
非专利文献4：Kosaka,N.等，Silence,1:7,2010
非专利文献5：Hata,T.等，Biochem.Biophys.Res.Commun.,396:528-533,2010
非专利文献6：Palanisamy,V.等，PLoS One,3(9):e3148,2008
非专利文献7：Miranda.K.C.等，Kidney Int.,78:191-199,2010
非专利文献8：Goldman,A.S.,Breastfeed.Med.,2(4):195-204,2007
发明内容
发明要解决的问题
本发明的目的为提供产生具有免疫调节作用的乳的食物的筛选方法、具有免疫调节作用的食品及其生产方法。
用于解决问题的方案
本发明的发明人着眼于对母乳影响乳儿免疫系统成熟的事实进行了研究。结果，他们发现免疫相关基因的mRNA包含在母乳中，并且完成了本发明。
因此本发明提供一种筛选食物或物质的方法，所述食物或物质产生具有免疫调节作用的母乳，所述方法包括通过使用乳中的mRNA谱与由哺乳动物摄取的食物或包含于所述食物中的物质的相关性作为指标来鉴定使得存在于哺乳动物乳中的mRNA的量增加或减少的食物或物质。
在前述方法的实施方案中，所述免疫调节作用为免疫增强作用，并且当满足以下条件中的任一种或两种时，确定所述食物或物质产生具有免疫增强作用的母乳：
(A)所述mRNA为当将双歧杆菌属细菌(Bifidobacterium)经口施用到大鼠时在大鼠乳中的量增加的mRNA，并且所述食物的摄取使得所述mRNA的量增加，
(B)所述mRNA为当将双歧杆菌属细菌经口施用到大鼠时在大鼠乳中的量减少的mRNA，并且所述食物的摄取使得所述mRNA的量减少。
在前述方法的另一实施方案中，所述免疫调节作用为免疫抑制作用，并且当满足以下条件中的任一种或两种时，确定所述食物或物质产生具有免疫抑制作用的母乳：
(a)所述mRNA为当将双歧杆菌属细菌经口施用到大鼠时在大鼠乳中的量增加的mRNA，并且所述食物的摄取使得所述mRNA的量减少，
(b)所述mRNA为当将双歧杆菌属细菌经口施用到大鼠时在大鼠乳中的量减少的mRNA，并且所述食物的摄取使得所述mRNA的量增加。
在前述方法的实施方案中，比较所述食物摄取前后所观察到的所述乳中的mRNA谱，并且当摄取后所观察到的所述乳中的至少一种mRNA的量高于摄取前所观察到的量时，确定所述食物使所述乳中的所述mRNA的量增加。
在前述方法的优选实施方案中，比较所述食物摄取前后所观察到的所述乳中的mRNA谱，并且当摄取后所观察到的所述乳中的mRNA的量为摄取前所观察到的量的1.5倍以上时，确定所述食物使所述乳中的所述mRNA的量增加。
在前述方法的另一实施方案中，比较所述食物摄取前后所观察到的所述乳中的mRNA谱，并且当摄取后所观察到的所述乳中的至少一种mRNA的量低于摄取前所观察到的量时，确定所述食物使所述乳中的所述mRNA的量减少。
在前述方法的优选实施方案中，比较所述食物摄取前后所观察到的所述乳中的mRNA谱，并且当摄取后所观察到的所述乳中的mRNA的量为摄取前所观察到的量的0.67倍以下时，确定所述食物使所述乳中的所述mRNA的量减少。
另外，在前述方法的优选实施方案中，所述哺乳动物为人、大鼠或牛。
在前述方法的优选实施方案中，所述mRNA谱包括选自由以下组成的组的mRNA的量：Cyp24a1,Dnm1、Dpysl2、Fam89a、Arhgap22、Fbxl5、LOC304396、Btg2、Csnk1g1、Mll1、Eml4、Nelf、Aldh1l1、Boc、Usp43_predicted、Rassf5、Man2a1、Srgn、Gbf1、RGD1562551、Lrba、P2ry2、Bcl2l1、Rbm14、RGD1307365、Tecpr1、Kctd9、Pkig、RGD1308139、Klhl35、Gab1、Arid5b、Zfp157、Mafk、Trim47、Ddx21、Tiparp、Hspa1b、Tcfcp2l1、Nr3c2、Klf4、Dhx8、Myh14、Mcam、Dusp3、Acer2、L3mbtl3、Fcho2、RT1-N3、Ash1l、Paxip1、Irgq、Plcb1、Sts、Spetex-2D、Zmym3、Anxa1、Rtn4ip1、Gngt1、Srcap、Otud4、RGD1307569、Adpgk、Plk3、Phf1、St14、N4bp1、Naaa、Expi、Fgf7、RGD1562492、Lama2、Ahnak、Sec3l1、Mks1、Prodh、Baz1b、R3hdm1、Setd5、Rhebl1、Kdm5b、Fbxw8、Epb4.1l4a、Lpin2、Cxcl2、Nr2c2、Ckap4、Ankrd1、Ugcg、Fcgr2b、Sf3a1、Parg、Heatr6、Ctdspl、Tp53bp1、Fam60a、Pik3r2、RGD1305089、Arhgef5、Nek7、Rp2、Vhl、Usp31、Camsap1、RGD1308759、Ldlrap1、RGD1359108、Sp1、Mast4、Rela、Nhlrc3、Intu、Gcap14、Spetex-2B、Cdc42se2、Chd7、Rbms1、Invs、LOC100294508、Kif2a、Exoc6、Zbtb1、Rnd3、Rb1cc1、Sphk1、Ugt1a2、Noxo1、Mllt6、Thumpd2、Ptpn4、Thex1、S100a8、Grk5、Trove2、Pcdh17、Med13、LOC684871、RGD1305350、Fam82a2、Rab43、Clip1、Ankrd57、RGD1563375、Crim1、Celsr2、Idh1、Lrrc61、Aff4、Arhgap1、Itpr3、Lhfp、Dnajc12、Garnl1、Gtf3c5、Hspb8、Chac1、Pof1b、Ptpre、Arl6ip1、Son、Ppargc1b、Med1、Casp12、Zbtb39、Urb1、Wdr89、Josd1、Pank4、Ska2、Rrm1、Klf11、Phc1、Birc6、Cask、Mesdc2、St5、Smyd5、Heca、Plagl2、Strn4、Ftsjd1、Maml1、RGD1561817、Anxa8、Nup153、Anxa2、Trappc2、Gpr155、Zfhx3、Morc2、Lrsam1、Polg、RGD1311307、Kcnk4、Tmcc3、RGD1562136、Pde4b、Lkap、Chn1、Dusp16、Pex5、Ns5atp9、Map6、Angptl4、Dnmt3b、Fert2、Gzf1、Plcb4、Ap4m1、Stat3、Rkhd1、LOC691223、Dcp2、Rtn4、Tlr3、Tubb6、Casp8、Nin、Fyn、Tmem77、Maml3、Slc15a4、Sqrdl、Ppp1r9b、Pafah1b1、Def8、Fam164a、Znf746、Bmyc、RGD1305235、Thada、Hip1、Pgrmc2、Sgk3、Baz1a、Foxn3、Map3k12、Efhd2、Pogz、Pcf11、RGD1560523、Mcart1、Sox4、Calcoco1、Myom1、Mtmr9、Akap13、Rhobtb1、Matr3、LOC684297、Rxrb、Mars2、Abcb8、Bik、Med22、Cryab、Cpt1a、Cnksr1、Kirrel3、Arl13a、Sept8、Rb1、Prmt2、Ccnb3、Zhx2、Pds5b、Hdac6、Prdm4、Smarcad1、Usp9x、Sdc1、Arhgap28、Rad17、Sorbs1、Tp63、Wdr48、Hnrpll、LOC687994、Sptbn1、Dtx3l、Cnnm2、Fbln5、Usp48、Tgm2、RGD1564776、RGD1563106、Taok1、Snx30、Utp6、Cytip、Rest、Eif4g3、Adnp2、Wdr1、Hiat1、Ddx58、RGD1359600、Arhgap12、Dapk2、Nup160、Eea1、LOC363188、RGD1563437、Paqr5、LOC500684、Ddhd1、Kdm6b、Ube2d1、Rhoc、LOC361100、Cx3cl1、LOC100302372、RGD1311892、Fbxo42、Daam1、Klhl5、Fbxo30、Syt12、Herc1、Dab2ip、Tacc2、Sipa1l1、Ets2、Zbtb43、Fhdc1、Pdlim5、Stxbp5、Hdac8、Sestd1、Acot2、Fam117b、Nrip1、Aldh3a2、Exosc8、Shmt1、Lrrc57、Rell2、Zfyve16、Cebpd、Tnrc6b、Nsun6、Dennd5a、Fbxw5、Slc25a25、Dtwd1、Hspb1、Homer2、Nhej1、Etnk1、Nol9、Med23、Nup133、Rnd1、Rplp1、Ankfy1、Pik3r4、Plcd1、Cxcl12、Lix1l、Ralbp1、Cald1、LOC302495、Cdcp1、Ralb、Pcyt1a、Skil、Trim25、Pigv、Mapk3、Pard6g、Klf7、Pxn、Dnaja4、Cnot1、Capn2、Birc3、Frmd8、Chd2、Prpf39、Taf5、Eif4enif1、Pkn2、Fam179b、Kdm2a、Gda、Ccdc21、Il17re、Eif4e3、Dock8、Nolc1、Sult1a1、Ankrd17、Trim2、Nfib、Cd14、S100a10、LOC687105、Ccdc123、RGD1309537、Pols、Aplf、Gulp1、Slc40a1、Tfdp2、Dyrk2、Anxa5、Nr3c1、RGD1306862、Rkhd2、Cdc42bpb、Numa1、Mocos、Mafb、Akap11、Diaph1、Znrf1、Sos1、Rhob、Pkp2、Srf、RGD1310159、Cdh1、Rnf19a、Pdlim1、Csnk1g3、Hectd1、Taf5l、Noc3l、Nfat5、RGD1562529、Atl3、Ptpn9、Nedd4l、Wipi1、Gnal、Tle1、Pprc1、Src、Clic1、Secisbp2l、Rnf103、Zfp772、Ogt、Zcchc2、Clasp1、Gtpbp2、Ift172、LOC500625、RGD1309350、Map3k6、Plce1、Nedd4、Cpne3、Prim2、Trafd1、Myef2、Znf532、Tmem50b、Il6ra、Pdcd6ip、LOC500757、Tpm4、Rnasen、Lpin1、Flot1、Cds1、Tnfaip1、Mudeng、Cdc2l5、Arid2、Znf654、Nat8b、Snx12、Ap1g1、Itsn2、Fam21c、RGD1306820、Mesdc1、Tmco6、Fkbp5、Prpf8、Pdcd11、Runx1、Epn2、Arid4b、Slk、Prkx、Dnajb3、Phf17、Fam193a、Pvrl2、Tep1、Atxn7、Wwtr1、LOC313672、Mus81、C1d、Arid4a、Ehd1、Usp32、Carhsp1、Acss1、Ctcf、Bag3、Mtrr、Ywhah、Csrp1、Smc3、Sorbs2、RGD1309762、Ptpn1、Setd2、Efr3a、Tnk1、Ncor1、Coq4、Klhl24、Cox11、Tfip11、Rcan1、Nagk、Ep300、Myst3、Rbm28、Anapc7、Ezh1、Cyp27a1、Irs2、Sdccag1、Foxp1、Dusp18、Hcca2、Fbxl8、Chd1、Tp53bp2、RGD1309995、RGD1310552、Kif5b、Pcaf、Slc25a42、Ocln、RGD1559961、Kifap3、Wtip、Gapvd1、Ankrd42、Supt4h1、Haus1、RGD1310951、Prdm2、Arvcf、Gtf2h1、Rassf6、Pcif1、Arap2、Ube2k、Twf1、Rpl8、Prdx1、Phrf1、Pcm1、Mapk12、Slc1a4、Prl3d4、Trim16、LOC689842、Cacna1e、RT1-EC2、Gal、Arnt2、Stk11ip、Sdc3、RGD1563155、Tp53i11、Mpz、Dnmt3l、Ache、Cln5、Olr184、Asb7、Rtp3、Peli2、Caskin2、Cass4、Plvap、LOC680711、Nat2、RGD1565498、Hist1h1a、Col22a1、LOC100360528、Htr6、Trim42、Ccdc89、Atp10d、Klri2、LOC100360801、RGD1560019、Ugt2b37、Oprk1、Cyct、Pdzd2、Vom2r31、Sh2d5、Tmem136、Gh1、Ttl、Pgbd5、Zfp583、Ankrd2、Avil、Mcm3ap、Mypn、Frmd4a、Rnf182、Kcng1、Paqr7、RGD1304929、RGD1565100、Pkp1、Nnmt、Csrnp1、Siae、Hoxb6、Pga5、Hoxd9、RGD1308541、Cyth3、Fbp1、Bnc1、Col18a1、Traf3、Sema7a、Rcn3、Ift122、Olr1275、LOC619574、Slc5a4a、Smc2、Cldn18、LOC679462、Pogk、Olr445、Abhd15、LOC688219、RGD1564846、Pias4、Alg8、Nkx2-4、Mmp2、Iqcf1、B9d2、Fam107a、Rarres1、RGD1561276、Wbp2、Wdr93、C1qtnf5、Olr1303、Egfl7、Olr507、Slc32a1、RGD1563516、Id3、LOC691130、Ccdc58、Sox21、Tnfsf12、Qrich2、RGD1308930、LOC307727、B3galnt2、Tob2、Creb3l1、Klk12、Dqx1、Ncoa2、Slfnl1、Elf2、Gsx2、Hhip、Grm2、Fam170a、Pnma3、Gpc2、Npvf、RGD1308143、Tsen54、Igfbp1、Zdhhc19、Csrnp2、Dcst2、Krt1、Nanos1、Cdh13、Ebi3、Prr3、Rnf43、Btbd17、Olr1626、Trim26、Gata3、Cdkn1c、Hrc、Grasp、Galm、RGD1308106、Samd14、Olr471、Oprd1、Pim1、Il2rb、Ptpn13、Mtus1、RGD1305298、Fhl3、Olr515、Tpsab1、RGD1564961、Hdhd2、Farp1、Ptprs、Hand1、Rpl37a、Tcf15、Neurod2、Usp20、Foxo3、Aldh1l2、RGD1308706、Nov、RGD1566130、Slc34a2、Gzma、Hist1h4b、Iqgap3、Enpp2、Tm7sf2、Exo1、Slc9a1、Rpl37、RGD1565970、Pde12、Eefsec、Dmrta2、LOC498685、Brunol5、Ocm、Olr4、Tmem164、RGD1561843、Flad1、Frmd4b、Marcksl1、Bhlhe22、Yif1b、Ttc38、Phyh、Mfsd6、LOC257642、Fam189b、Sned1、LOC100362849、Cd3d、Slc25a29、Cd7、RGD1563281、Grb7、Ccdc147、Stat2、LOC688228、Ppp3ca、LOC688241、Shisa4、Atp8b1、Krtap1-5、Cd3g、Txnl4b、Ranbp10、Dynlt3、Atp2b2、Trub1、Zhx3、Rexo4、Snapc2、LOC685031、Rad54l、Vps37c、Hmga1、Olr1572、Furin、RT1-CE5、Rab15、Folr1、Fundc1、Pak3、Aqp2、Hapln2、Tmem37、Gjd3、Lamb1、Cox5a、Cfd、Jak3、Magt1、Sc4mol、Uros、Calca、Abca7、Pm20d2、Dpf2、Tmprss4、Znf467、Btbd9、Rasgrf1、RGD1310270、Adam15、Kif15、Plekho2、Atp2c2、Rps25、Lipa、Cpeb2、Znf575、LOC287010、Arhgap26、LOC311352、Znrf4、Msh5、Tmed7、Gpd1l、Ankrd37、Cox4i2、Msl3l2、Snrnp70、Rps6ka5、Tomm20、Rassf4、Hes1、Ctdsp1、Pomc、Inpp4b、Nfix、Ydjc、Cst3、Tesk2、Tcn2、RGD1309847、Artn、Wibg、Prpf4、LOC685179、Igsf3、Got1、Lcp2、Agrn、Cited2、Bat4、RGD1308059、Sft2d1、Ubac2、Scly、Wrb、Zfp161、Fads2、Fbxo8、RGD1563148、Vegfb、Lpl、Chaf1a、Srrd、Steap1、Fkbp11、Slc39a3、Zfp53、Bcan、Foxc2、Jph1、Ccl27、Pdia3、Gabrq、Surf6、Runx3、Abcb6、Cdk2、LOC687813和Porcn。
另外，在前述方法的优选实施方案中，当将双歧杆菌属细菌经口施用到大鼠时在大鼠乳中的量增加的mRNA选自由以下组成的组：Cyp24a1、Dnm1、Dpysl2、Fam89a、Arhgap22、Fbxl5、LOC304396、Btg2、Csnk1g1、Mll1、Eml4、Nelf、Aldh1l1、Boc、Usp43_predicted、Rassf5、Man2a1、Srgn、Gbf1、RGD1562551、Lrba、P2ry2、Bcl2l1、Rbm14、RGD1307365、Tecpr1、Kctd9、Pkig、RGD1308139、Klhl35、Gab1、Arid5b、Zfp157、Mafk、Trim47、Ddx21、Tiparp、Hspa1b、Tcfcp2l1、Nr3c2、Klf4、Dhx8、Myh14、Mcam、Dusp3、Acer2、L3mbtl3、Fcho2、RT1-N3、Ash1l、Paxip1、Irgq、Plcb1、Sts、Spetex-2D、Zmym3、Anxa1、Rtn4ip1、Gngt1、Srcap、Otud4、RGD1307569、Adpgk、Plk3、Phf1、St14、N4bp1、Naaa、Expi、Fgf7、RGD1562492、Lama2、Ahnak、Sec3l1、Mks1、Prodh、Baz1b、R3hdm1、Setd5、Rhebl1、Kdm5b、Fbxw8、Epb4.1l4a、Lpin2、Cxcl2、Nr2c2、Ckap4、Ankrd1、Ugcg、Fcgr2b、Sf3a1、Parg、Heatr6、Ctdspl、Tp53bp1、Fam60a、Pik3r2、RGD1305089、Arhgef5、Nek7、Rp2、Vhl、Usp31、Camsap1、RGD1308759、Ldlrap1、RGD1359108、Sp1、Mast4、Rela、Nhlrc3、Intu、Gcap14、Spetex-2B、Cdc42se2、Chd7、Rbms1、Invs、LOC100294508、Kif2a、Exoc6、Zbtb1、Rnd3、Rb1cc1、Sphk1、Ugt1a2、Noxo1、Mllt6、Thumpd2、Ptpn4、Thex1、S100a8、Grk5、Trove2、Pcdh17、Med13、LOC684871、RGD1305350、Fam82a2、Rab43、Clip1、Ankrd57、RGD1563375、Crim1、Celsr2、Idh1、Lrrc61、Aff4、Arhgap1、Itpr3、Lhfp、Dnajc12、Garnl1、Gtf3c5、Hspb8、Chac1、Pof1b、Ptpre、Arl6ip1、Son、Ppargc1b、Med1、Casp12、Zbtb39、Urb1、Wdr89、Josd1、Pank4、Ska2、Rrm1、Klf11、Phc1、Birc6、Cask、Mesdc2、St5、Smyd5、Heca、Plagl2、Strn4、Ftsjd1、Maml1、RGD1561817、Anxa8、Nup153、Anxa2、Trappc2、Gpr155、Zfhx3、Morc2、Lrsam1、Polg、RGD1311307、Kcnk4、Tmcc3、RGD1562136、Pde4b、Lkap、Chn1、Dusp16、Pex5、Ns5atp9、Map6、Angptl4、Dnmt3b、Fert2、Gzf1、Plcb4、Ap4m1、Stat3、Rkhd1、LOC691223、Dcp2、Rtn4、Tlr3、Tubb6、Casp8、Nin、Fyn、Tmem77、Maml3、Slc15a4、Sqrdl、Ppp1r9b、Pafah1b1、Def8、Fam164a、Znf746、Bmyc、RGD1305235、Thada、Hip1、Pgrmc2、Sgk3、Baz1a、Foxn3、Map3k12、Efhd2、Pogz、Pcf11、RGD1560523、Mcart1、Sox4、Calcoco1、Myom1、Mtmr9、Akap13、Rhobtb1、Matr3、LOC684297、Rxrb、Mars2、Abcb8、Bik、Med22、Cryab、Cpt1a、Cnksr1、Kirrel3、Arl13a、Sept8、Rb1、Prmt2、Ccnb3、Zhx2、Pds5b、Hdac6、Prdm4、Smarcad1、Usp9x、Sdc1、Arhgap28、Rad17、Sorbs1、Tp63、Wdr48、Hnrpll、LOC687994、Sptbn1、Dtx3l、Cnnm2、Fbln5、Usp48、Tgm2、RGD1564776、RGD1563106、Taok1、Snx30、Utp6、Cytip、Rest、Eif4g3、Adnp2、Wdr1、Hiat1、Ddx58、RGD1359600、Arhgap12、Dapk2、Nup160、Eea1、LOC363188、RGD1563437、Paqr5、LOC500684、Ddhd1、Kdm6b、Ube2d1、Rhoc、LOC361100、Cx3cl1、LOC100302372、RGD1311892、Fbxo42、Daam1、Klhl5、Fbxo30、Syt12、Herc1、Dab2ip、Tacc2、Sipa1l1、Ets2、Zbtb43、Fhdc1、Pdlim5、Stxbp5、Hdac8、Sestd1、Acot2、Fam117b、Nrip1、Aldh3a2、Exosc8、Shmt1、Lrrc57、Rell2、Zfyve16、Cebpd、Tnrc6b、Nsun6、Dennd5a、Fbxw5、Slc25a25、Dtwd1、Hspb1、Homer2、Nhej1、Etnk1、Nol9、Med23、Nup133、Rnd1、Rplp1、Ankfy1、Pik3r4、Plcd1、Cxcl12、Lix1l、Ralbp1、Cald1、LOC302495、Cdcp1、Ralb、Pcyt1a、Skil、Trim25、Pigv、Mapk3、Pard6g、Klf7、Pxn、Dnaja4、Cnot1、Capn2、Birc3、Frmd8、Chd2、Prpf39、Taf5、Eif4enif1、Pkn2、Fam179b、Kdm2a、Gda、Ccdc21、Il17re、Eif4e3、Dock8、Nolc1、Sult1a1、Ankrd17、Trim2、Nfib、Cd14、S100a10、LOC687105、Ccdc123、RGD1309537、Pols、Aplf、Gulp1、Slc40a1、Tfdp2、Dyrk2、Anxa5、Nr3c1、RGD1306862、Rkhd2、Cdc42bpb、Numa1、Mocos、Mafb、Akap11、Diaph1、Znrf1、Sos1、Rhob、Pkp2、Srf、RGD1310159、Cdh1、Rnf19a、Pdlim1、Csnk1g3、Hectd1、Taf5l、Noc3l、Nfat5、RGD1562529、Atl3、Ptpn9、Nedd4l、Wipi1、Gnal、Tle1、Pprc1、Src、Clic1、Secisbp2l、Rnf103、Zfp772、Ogt、Zcchc2、Clasp1、Gtpbp2、Ift172、LOC500625、RGD1309350、Map3k6、Plce1、Nedd4、Cpne3、Prim2、Trafd1、Myef2、Znf532、Tmem50b、Il6ra、Pdcd6ip、LOC500757、Tpm4、Rnasen、Lpin1、Flot1、Cds1、Tnfaip1、Mudeng、Cdc2l5、Arid2、Znf654、Nat8b、Snx12、Ap1g1、Itsn2、Fam21c、RGD1306820、Mesdc1、Tmco6、Fkbp5、Prpf8、Pdcd11、Runx1、Epn2、Arid4b、Slk、Prkx、Dnajb3、Phf17、Fam193a、Pvrl2、Tep1、Atxn7、Wwtr1、LOC313672、Mus81、C1d、Arid4a、Ehd1、Usp32、Carhsp1、Acss1、Ctcf、Bag3、Mtrr、Ywhah、Csrp1、Smc3、Sorbs2、RGD1309762、Ptpn1、Setd2、Efr3a、Tnk1、Ncor1、Coq4、Klhl24、Cox11、Tfip11、Rcan1、Nagk、Ep300、Myst3、Rbm28、Anapc7、Ezh1、Cyp27a1、Irs2、Sdccag1、Foxp1、Dusp18、Hcca2、Fbxl8、Chd1、Tp53bp2、RGD1309995、RGD1310552、Kif5b、Pcaf、Slc25a42、Ocln、RGD1559961、Kifap3、Wtip、Gapvd1、Ankrd42、Supt4h1、Haus1、RGD1310951、Prdm2、Arvcf、Gtf2h1、Rassf6、Pcif1、Arap2、Ube2k、Twf1、Rpl8、Prdx1、Phrf1、Pcm1和Mapk12。
前述mRNA为对应于稍后示出的表1-14所示基因的mRNA。在表中，“基因符号”和“Entrez Gene ID”栏所示的基因名称为在NCBI(美国国家生物技术信息中心，National Centerfor Biotechnology Information)的Entrez Gene数据库中使用的基因名称，“基因名称”栏所示的基因名称为一般基因名称。在稍后所示的表15-22中将同样适用。
另外，在前述方法的优选实施方案中，当将双歧杆菌属细菌经口施用到大鼠时在大鼠乳中的量减少的mRNA选自由以下组成的组：Slc1a4、Prl3d4、Trim16、LOC689842、Cacna1e、RT1-EC2、Gal、Arnt2、Stk11ip、Sdc3、RGD1563155、Tp53i11、Mpz、Dnmt3l、Ache、Cln5、Olr184、Asb7、Rtp3、Peli2、Caskin2、Cass4、Plvap、LOC680711、Nat2、RGD1565498、Hist1h1a、Col22a1、LOC100360528、Htr6、Trim42、Ccdc89、Atp10d、Klri2、LOC100360801、RGD1560019、Ugt2b37、Oprk1、Cyct、Pdzd2、Vom2r31、Sh2d5、Tmem136、Gh1、Ttl、Pgbd5、Zfp583、Ankrd2、Avil、Mcm3ap、Mypn、Frmd4a、Rnf182、Kcng1、Paqr7、RGD1304929、RGD1565100、Pkp1、Nnmt、Csrnp1、Siae、Hoxb6、Pga5、Hoxd9、RGD1308541、Cyth3、Fbp1、Bnc1、Col18a1、Traf3、Sema7a、Rcn3、Ift122、Olr1275、LOC619574、Slc5a4a、Smc2、Cldn18、LOC679462、Pogk、Olr445、Abhd15、LOC688219、RGD1564846、Pias4、Alg8、Nkx2-4、Mmp2、Iqcf1、B9d2、Fam107a、Rarres1、RGD1561276、Wbp2、Wdr93、C1qtnf5、Olr1303、Egfl7、Olr507、Slc32a1、RGD1563516、Id3、LOC691130、Ccdc58、Sox21、Tnfsf12、Qrich2、RGD1308930、LOC307727、B3galnt2、Tob2、Creb3l1、Klk12、Dqx1、Ncoa2、Slfnl1、Elf2、Gsx2、Hhip、Grm2、Fam170a、Pnma3、Gpc2、Npvf、RGD1308143、Tsen54、Igfbp1、Zdhhc19、Csrnp2、Dcst2、Krt1、Nanos1、Cdh13、Ebi3、Prr3、Rnf43、Btbd17、Olr1626、Trim26、Gata3、Cdkn1c、Hrc、Grasp、Galm、RGD1308106、Samd14、Olr471、Oprd1、Pim1、Il2rb、Ptpn13、Mtus1、RGD1305298、Fhl3、Olr515、Tpsab1、RGD1564961、Hdhd2、Farp1、Ptprs、Hand1、Rpl37a、Tcf15、Neurod2、Usp20、Foxo3、Aldh1l2、RGD1308706、Nov、RGD1566130、Slc34a2、Gzma、Hist1h4b、Iqgap3、Enpp2、Tm7sf2、Exo1、Slc9a1、Rpl37、RGD1565970、Pde12、Eefsec、Dmrta2、LOC498685、Brunol5、Ocm、Olr4、Tmem164、RGD1561843、Flad1、Frmd4b、Marcksl1、Bhlhe22、Yif1b、Ttc38、Phyh、Mfsd6、LOC257642、Fam189b、Sned1、LOC100362849、Cd3d、Slc25a29、Cd7、RGD1563281、Grb7、Ccdc147、Stat2、LOC688228、Ppp3ca、LOC688241、Shisa4、Atp8b1、Krtap1-5、Cd3g、Txnl4b、Ranbp10、Dynlt3、Atp2b2、Trub1、Zhx3、Rexo4、Snapc2、LOC685031、Rad54l、Vps37c、Hmga1、Olr1572、Furin、RT1-CE5、Rab15、Folr1、Fundc1、Pak3、Aqp2、Hapln2、Tmem37、Gjd3、Lamb1、Cox5a、Cfd、Jak3、Magt1、Sc4mol、Uros、Calca、Abca7、Pm20d2、Dpf2、Tmprss4、Znf467、Btbd9、Rasgrf1、RGD1310270、Adam15、Kif15、Plekho2、Atp2c2、Rps25、Lipa、Cpeb2、Znf575、LOC287010、Arhgap26、LOC311352、Znrf4、Msh5、Tmed7、Gpd1l、Ankrd37、Cox4i2、Msl3l2、Snrnp70、Rps6ka5、Tomm20、Rassf4、Hes1、Ctdsp1、Pomc、Inpp4b、Nfix、Ydjc、Cst3、Tesk2、Tcn2、RGD1309847、Artn、Wibg、Prpf4、LOC685179、Igsf3、Got1、Lcp2、Agrn、Cited2、Bat4、RGD1308059、Sft2d1、Ubac2、Scly、Wrb、Zfp161、Fads2、Fbxo8、RGD1563148、Vegfb、Lpl、Chaf1a、Srrd、Steap1、Fkbp11、Slc39a3、Zfp53、Bcan、Foxc2、Jph1、Ccl27、Pdia3、Gabrq、Surf6、Runx3、Abcb6、Cdk2、LOC687813和Porcn。
前述mRNA为对应于稍后所示的表15-22中所示的基因的mRNA。
本发明还提供一种生产具有免疫调节作用的乳或乳制品的方法，其包括给予哺乳动物(除人以外)食物或物质的步骤和收集所述哺乳动物的乳的步骤，所述食物或物质通过前述筛选方法鉴定使哺乳动物的乳中的mRNA的量增加或减少。
在前述方法的实施方案中，所述免疫调节作用为免疫增强作用，并且所述食物或物质为确定为产生具有免疫增强作用的母乳的食物或物质。
在前述方法的另一实施方案中，所述免疫调节作用为免疫抑制作用，并且所述食物或物质为确定为产生具有免疫抑制作用的母乳的食物或物质。
本发明还提供一种生产具有免疫增强作用的经口摄取用组合物的方法，其包括向经口摄取用组合物的基质添加mRNA，所述mRNA为当将双歧杆菌属细菌经口施用到大鼠时在大鼠乳中的量增加的mRNA。
在前述方法的优选实施方案中，所述mRNA选自由以下组成的组：Cyp24a1、Dnm1、Dpysl2、Fam89a、Arhgap22、Fbxl5、LOC304396、Btg2、Csnk1g1、Mll1、Eml4、Nelf、Aldh1l1、Boc、Usp43_predicted、Rassf5、Man2a1、Srgn、Gbf1、RGD1562551、Lrba、P2ry2、Bcl2l1、Rbm14、RGD1307365、Tecpr1、Kctd9、Pkig、RGD1308139、Klhl35、Gab1、Arid5b、Zfp157、Mafk、Trim47、Ddx21、Tiparp、Hspa1b、Tcfcp2l1、Nr3c2、Klf4、Dhx8、Myh14、Mcam、Dusp3、Acer2、L3mbtl3、Fcho2、RT1-N3、Ash1l、Paxip1、Irgq、Plcb1、Sts、Spetex-2D、Zmym3、Anxa1、Rtn4ip1、Gngt1、Srcap、Otud4、RGD1307569、Adpgk、Plk3、Phf1、St14、N4bp1、Naaa、Expi、Fgf7、RGD1562492、Lama2、Ahnak、Sec3l1、Mks1、Prodh、Baz1b、R3hdm1、Setd5、Rhebl1、Kdm5b、Fbxw8、Epb4.1l4a、Lpin2、Cxcl2、Nr2c2、Ckap4、Ankrd1、Ugcg、Fcgr2b、Sf3a1、Parg、Heatr6、Ctdspl、Tp53bp1、Fam60a、Pik3r2、RGD1305089、Arhgef5、Nek7、Rp2、Vhl、Usp31、Camsap1、RGD1308759、Ldlrap1、RGD1359108、Sp1、Mast4、Rela、Nhlrc3、Intu、Gcap14、Spetex-2B、Cdc42se2、Chd7、Rbms1、Invs、LOC100294508、Kif2a、Exoc6、Zbtb1、Rnd3、Rb1cc1、Sphk1、Ugt1a2、Noxo1、Mllt6、Thumpd2、Ptpn4、Thex1、S100a8、Grk5、Trove2、Pcdh17、Med13、LOC684871、RGD1305350、Fam82a2、Rab43、Clip1、Ankrd57、RGD1563375、Crim1、Celsr2、Idh1、Lrrc61、Aff4、Arhgap1、Itpr3、Lhfp、Dnajc12、Garnl1、Gtf3c5、Hspb8、Chac1、Pof1b、Ptpre、Arl6ip1、Son、Ppargc1b、Med1、Casp12、Zbtb39、Urb1、Wdr89、Josd1、Pank4、Ska2、Rrm1、Klf11、Phc1、Birc6、Cask、Mesdc2、St5、Smyd5、Heca、Plagl2、Strn4、Ftsjd1、Maml1、RGD1561817、Anxa8、Nup153、Anxa2、Trappc2、Gpr155、Zfhx3、Morc2、Lrsam1、Polg、RGD1311307、Kcnk4、Tmcc3、RGD1562136、Pde4b、Lkap、Chn1、Dusp16、Pex5、Ns5atp9、Map6、Angptl4、Dnmt3b、Fert2、Gzf1、Plcb4、Ap4m1、Stat3、Rkhd1、LOC691223、Dcp2、Rtn4、Tlr3、Tubb6、Casp8、Nin、Fyn、Tmem77、Maml3、Slc15a4、Sqrdl、Ppp1r9b、Pafah1b1、Def8、Fam164a、Znf746、Bmyc、RGD1305235、Thada、Hip1、Pgrmc2、Sgk3、Baz1a、Foxn3、Map3k12、Efhd2、Pogz、Pcf11、RGD1560523、Mcart1、Sox4、Calcoco1、Myom1、Mtmr9、Akap13、Rhobtb1、Matr3、LOC684297、Rxrb、Mars2、Abcb8、Bik、Med22、Cryab、Cpt1a、Cnksr1、Kirrel3、Arl13a、Sept8、Rb1、Prmt2、Ccnb3、Zhx2、Pds5b、Hdac6、Prdm4、Smarcad1、Usp9x、Sdc1、Arhgap28、Rad17、Sorbs1、Tp63、Wdr48、Hnrpll、LOC687994、Sptbn1、Dtx3l、Cnnm2、Fbln5、Usp48、Tgm2、RGD1564776、RGD1563106、Taok1、Snx30、Utp6、Cytip、Rest、Eif4g3、Adnp2、Wdr1、Hiat1、Ddx58、RGD1359600、Arhgap12、Dapk2、Nup160、Eea1、LOC363188、RGD1563437、Paqr5、LOC500684、Ddhd1、Kdm6b、Ube2d1、Rhoc、LOC361100、Cx3cl1、LOC100302372、RGD1311892、Fbxo42、Daam1、Klhl5、Fbxo30、Syt12、Herc1、Dab2ip、Tacc2、Sipa1l1、Ets2、Zbtb43、Fhdc1、Pdlim5、Stxbp5、Hdac8、Sestd1、Acot2、Fam117b、Nrip1、Aldh3a2、Exosc8、Shmt1、Lrrc57、Rell2、Zfyve16、Cebpd、Tnrc6b、Nsun6、Dennd5a、Fbxw5、Slc25a25、Dtwd1、Hspb1、Homer2、Nhej1、Etnk1、Nol9、Med23、Nup133、Rnd1、Rplp1、Ankfy1、Pik3r4、Plcd1、Cxcl12、Lix1l、Ralbp1、Cald1、LOC302495、Cdcp1、Ralb、Pcyt1a、Skil、Trim25、Pigv、Mapk3、Pard6g、Klf7、Pxn、Dnaja4、Cnot1、Capn2、Birc3、Frmd8、Chd2、Prpf39、Taf5、Eif4enif1、Pkn2、Fam179b、Kdm2a、Gda、Ccdc21、Il17re、Eif4e3、Dock8、Nolc1、Sult1a1、Ankrd17、Trim2、Nfib、Cd14、S100a10、LOC687105、Ccdc123、RGD1309537、Pols、Aplf、Gulp1、Slc40a1、Tfdp2、Dyrk2、Anxa5、Nr3c1、RGD1306862、Rkhd2、Cdc42bpb、Numa1、Mocos、Mafb、Akap11、Diaph1、Znrf1、Sos1、Rhob、Pkp2、Srf、RGD1310159、Cdh1、Rnf19a、Pdlim1、Csnk1g3、Hectd1、Taf5l、Noc3l、Nfat5、RGD1562529、Atl3、Ptpn9、Nedd4l、Wipi1、Gnal、Tle1、Pprc1、Src、Clic1、Secisbp2l、Rnf103、Zfp772、Ogt、Zcchc2、Clasp1、Gtpbp2、Ift172、LOC500625、RGD1309350、Map3k6、Plce1、Nedd4、Cpne3、Prim2、Trafd1、Myef2、Znf532、Tmem50b、Il6ra、Pdcd6ip、LOC500757、Tpm4、Rnasen、Lpin1、Flot1、Cds1、Tnfaip1、Mudeng、Cdc2l5、Arid2、Znf654、Nat8b、Snx12、Ap1g1、Itsn2、Fam21c、RGD1306820、Mesdc1、Tmco6、Fkbp5、Prpf8、Pdcd11、Runx1、Epn2、Arid4b、Slk、Prkx、Dnajb3、Phf17、Fam193a、Pvrl2、Tep1、Atxn7、Wwtr1、LOC313672、Mus81、C1d、Arid4a、Ehd1、Usp32、Carhsp1、Acss1、Ctcf、Bag3、Mtrr、Ywhah、Csrp1、Smc3、Sorbs2、RGD1309762、Ptpn1、Setd2、Efr3a、Tnk1、Ncor1、Coq4、Klhl24、Cox11、Tfip11、Rcan1、Nagk、Ep300、Myst3、Rbm28、Anapc7、Ezh1、Cyp27a1、Irs2、Sdccag1、Foxp1、Dusp18、Hcca2、Fbxl8、Chd1、Tp53bp2、RGD1309995、RGD1310552、Kif5b、Pcaf、Slc25a42、Ocln、RGD1559961、Kifap3、Wtip、Gapvd1、Ankrd42、Supt4h1、Haus1、RGD1310951、Prdm2、Arvcf、Gtf2h1、Rassf6、Pcif1、Arap2、Ube2k、Twf1、Rpl8、Prdx1、Phrf1、Pcm1和Mapk12。
本发明还提供一种生产具有免疫抑制作用的经口摄取用组合物的方法，其包括向经口摄取用组合物的基质添加mRNA，所述mRNA为当将双歧杆菌属细菌经口施用到大鼠时在大鼠乳中的量减少的mRNA。
在前述方法的优选实施方案中，所述mRNA选自由以下组成的组：Slc1a4、Prl3d4、Trim16、LOC689842、Cacna1e、RT1-EC2、Gal、Arnt2、Stk11ip、Sdc3、RGD1563155、Tp53i11、Mpz、Dnmt3l、Ache、Cln5、Olr184、Asb7、Rtp3、Peli2、Caskin2、Cass4、Plvap、LOC680711、Nat2、RGD1565498、Hist1h1a、Col22a1、LOC100360528、Htr6、Trim42、Ccdc89、Atp10d、Klri2、LOC100360801、RGD1560019、Ugt2b37、Oprk1、Cyct、Pdzd2、Vom2r31、Sh2d5、Tmem136、Gh1、Ttl、Pgbd5、Zfp583、Ankrd2、Avil、Mcm3ap、Mypn、Frmd4a、Rnf182、Kcng1、Paqr7、RGD1304929、RGD1565100、Pkp1、Nnmt、Csrnp1、Siae、Hoxb6、Pga5、Hoxd9、RGD1308541、Cyth3、Fbp1、Bnc1、Col18a1、Traf3、Sema7a、Rcn3、Ift122、Olr1275、LOC619574、Slc5a4a、Smc2、Cldn18、LOC679462、Pogk、Olr445、Abhd15、LOC688219、RGD1564846、Pias4、Alg8、Nkx2-4、Mmp2、Iqcf1、B9d2、Fam107a、Rarres1、RGD1561276、Wbp2、Wdr93、C1qtnf5、Olr1303、Egfl7、Olr507、Slc32a1、RGD1563516、Id3、LOC691130、Ccdc58、Sox21、Tnfsf12、Qrich2、RGD1308930、LOC307727、B3galnt2、Tob2、Creb3l1、Klk12、Dqx1、Ncoa2、Slfnl1、Elf2、Gsx2、Hhip、Grm2、Fam170a、Pnma3、Gpc2、Npvf、RGD1308143、Tsen54、Igfbp1、Zdhhc19、Csrnp2、Dcst2、Krt1、Nanos1、Cdh13、Ebi3、Prr3、Rnf43、Btbd17、Olr1626、Trim26、Gata3、Cdkn1c、Hrc、Grasp、Galm、RGD1308106、Samd14、Olr471、Oprd1、Pim1、Il2rb、Ptpn13、Mtus1、RGD1305298、Fhl3、Olr515、Tpsab1、RGD1564961、Hdhd2、Farp1、Ptprs、Hand1、Rpl37a、Tcf15、Neurod2、Usp20、Foxo3、Aldh1l2、RGD1308706、Nov、RGD1566130、Slc34a2、Gzma、Hist1h4b、Iqgap3、Enpp2、Tm7sf2、Exo1、Slc9a1、Rpl37、RGD1565970、Pde12、Eefsec、Dmrta2、LOC498685、Brunol5、Ocm、Olr4、Tmem164、RGD1561843、Flad1、Frmd4b、Marcksl1、Bhlhe22、Yif1b、Ttc38、Phyh、Mfsd6、LOC257642、Fam189b、Sned1、LOC100362849、Cd3d、Slc25a29、Cd7、RGD1563281、Grb7、Ccdc147、Stat2、LOC688228、Ppp3ca、LOC688241、Shisa4、Atp8b1、Krtap1-5、Cd3g、Txnl4b、Ranbp10、Dynlt3、Atp2b2、Trub1、Zhx3、Rexo4、Snapc2、LOC685031、Rad54l、Vps37c、Hmga1、Olr1572、Furin、RT1-CE5、Rab15、Folr1、Fundc1、Pak3、Aqp2、Hapln2、Tmem37、Gjd3、Lamb1、Cox5a、Cfd、Jak3、Magt1、Sc4mol、Uros、Calca、Abca7、Pm20d2、Dpf2、Tmprss4、Znf467、Btbd9、Rasgrf1、RGD1310270、Adam15、Kif15、Plekho2、Atp2c2、Rps25、Lipa、Cpeb2、Znf575、LOC287010、Arhgap26、LOC311352、Znrf4、Msh5、Tmed7、Gpd1l、Ankrd37、Cox4i2、Msl3l2、Snrnp70、Rps6ka5、Tomm20、Rassf4、Hes1、Ctdsp1、Pomc、Inpp4b、Nfix、Ydjc、Cst3、Tesk2、Tcn2、RGD1309847、Artn、Wibg、Prpf4、LOC685179、Igsf3、Got1、Lcp2、Agrn、Cited2、Bat4、RGD1308059、Sft2d1、Ubac2、Scly、Wrb、Zfp161、Fads2、Fbxo8、RGD1563148、Vegfb、Lpl、Chaf1a、Srrd、Steap1、Fkbp11、Slc39a3、Zfp53、Bcan、Foxc2、Jph1、Ccl27、Pdia3、Gabrq、Surf6、Runx3、Abcb6、Cdk2、LOC687813和Porcn。
在生产经口摄取用组合物的方法的优选实施方案中，所述组合物为乳儿用食品或幼儿用食品。
在生产经口摄取用组合物的方法的优选实施方案中，所述乳儿用食品或幼儿用食品为乳儿用调制乳(infant formula)或幼儿用调制乳(follow-on formula)。
具体实施方式
本发明的方法为筛选食物或物质的方法，所述食物或物质产生具有免疫调节作用的母乳，所述方法包括通过使用乳中的mRNA谱与由哺乳动物摄取的食物或包含于所述食物中的物质的相关性作为指标来鉴定使得存在于所述哺乳动物乳中的mRNA的量增加或减少的食物或物质。
在前述方法的实施方案中，所述免疫调节作用为免疫增强作用，并且当满足以下条件中的任一种或两种时，确定所述食物或物质产生具有免疫增强作用的母乳：
(A)所述mRNA为当将双歧杆菌属细菌经口施用到大鼠时在大鼠乳中的量增加的mRNA，并且所述食物的摄取使得所述mRNA的量增加，
(B)所述mRNA为当将双歧杆菌属细菌经口施用到大鼠时在大鼠乳中的量减少的mRNA，并且所述食物的摄取使得所述mRNA的量减少。
在前述方法的另一实施方案中，所述免疫调节作用为免疫抑制作用，并且当满足以下条件中的任一种或两种时，确定所述食物或物质产生具有免疫抑制作用的母乳：
(a)所述mRNA为当将双歧杆菌属细菌经口施用到大鼠时在大鼠乳中的量增加的mRNA，并且所述食物的摄取使得所述mRNA的量减少，
(b)所述mRNA为当将双歧杆菌属细菌经口施用到大鼠时在大鼠乳中的量减少的mRNA，并且所述食物的摄取使得所述mRNA的量增加。
因为在乳中包含与免疫调节作用相关的mRNA的新发现，以及母乳促进摄取母乳的乳儿的免疫发育的事实(例如，Breastfeed Med.,2(4):195-204,2007)，所以本发明基于通过经口施用所述mRNA而期望获得免疫调节作用的思想。另外，基于乳中mRNA谱受食物影响的预测，构想鉴定能够使得存在于乳中的mRNA的量增加或减少的食物或包含于其中的活性成分。
为本发明的筛选方法、乳和乳制品等所定义的免疫调节作用包括，例如，为抵抗外来攻击的“防御”目的而起作用的增强免疫赋活作用的作用(免疫增强作用)和为抵抗免疫过度反应即过敏反应、自身免疫病、慢性炎症等(其中“超免疫反应”不利地影响生物体)而起抑制作用的免疫抑制作用。
术语“免疫增强作用”和“免疫抑制作用”以相对含义使用。当对于某一哺乳动物母乳通常观察到的免疫赋活作用在摄取食物或物质后增强时，所述母乳具有免疫增强作用，而当在摄取食物或物质后免疫赋活作用降低时，所述母乳具有免疫抑制作用。当食物或物质被哺乳动物摄取后所观察到的免疫赋活作用与摄取前所观察的作用相比增强时，所述哺乳动物的母乳具有免疫增强作用，而当免疫增强作用与摄取前所观察到的作用相比降低时，所述母乳具有免疫抑制作用。
可以例如以下述来研究哺乳动物乳中的mRNA谱和被所述哺乳动物摄取的食物或包含于所述食物中的物质的相关性。
收集来自摄取食物的哺乳动物的乳，并检测乳中的mRNA谱。
所述哺乳动物不特别限定，实例包括人、牛、水牛、山羊、绵羊、猪、猿、狗、猫、大鼠、小鼠、仓鼠和豚鼠等。所述哺乳动物优选人或牛。
本发明中，所述mRNA谱包括mRNA的种类和量。所述mRNA可由一种mRNA或任意两种以上的mRNA组成。mRNA的种类不特别限定，只要选择存在于乳中并参与免疫调节的那些即可。如上所述，已知母乳促进摄取母乳的乳儿的免疫发育(例如，Breastfeed Med.,2(4):195-204,2007)。因此，表明包含在乳中的mRNA包括涉及免疫功能的那些。另外，如实施例中所示，已阐明含在乳中的mRNA包括通过施用具有免疫调节作用的双歧杆菌属细菌而使其量增加的那些mRNA以及同样条件下使其量减少的那些mRNA。该事实意味着包含在乳中的mRNA包括以免疫增强方式起作用的那些mRNA和以免疫抑制方式起作用的那些mRNA。
mRNA的种类不特别限定，只要选择存在于乳中并参与免疫调节的那些mRNA即可。具体实例包括，例如，当将双歧杆菌属细菌经口施用到大鼠时在大鼠乳中的量增加的mRNA，和当将双歧杆菌属细菌经口施用到大鼠时在大鼠乳中的量减少的mRNA。
当将双歧杆菌属细菌经口施用到大鼠时在大鼠乳中的量增加的mRNA的实例包括稍后示出的表1-14所示的那些。
当将双歧杆菌属细菌经口施用到大鼠时在大鼠乳中的量减少的mRNA的实例包括稍后示出的表15-22所示的那些。
在本说明书中，mRNA用相对应的基因，即用作mRNA的转录模板的基因的名称来指定。
特定基因及由其编码的蛋白质可依赖于生物体的种类或由于个体差异而具有不同的序列。显示高序列同源性并编码具有相同功能或相似功能的蛋白质的基因通常作为同系物(homologue)或直系同源物(orthologue)而被认为是相同的基因或相似的基因。在本发明中，源自相同或相似基因的mRNA称为相同mRNA。因此，即使当表述“哺乳动物乳中的mRNA谱”中的“mRNA”和相对应的当将双歧杆菌属细菌经口施用到大鼠时在大鼠乳中的量增加或减少的“mRNA”具有不同序列时，也可将它们认为是相同的mRNA，只要它们显示高序列同源性并编码具有相同或相似功能的蛋白质即可。
mRNA不限于具有已知序列的mRNA，而且mRNA可包括一个或几个核苷酸的替换、缺失、插入、增添或倒位，只要被编码的蛋白质与由已知序列编码的蛋白质具有相同或相似功能即可。此类mRNA的具体实例包括，例如具有与已知mRNA显示80%以上、优选90%以上、更优选95%以上、还更优选98%以上的同源性的核苷酸序列的mRNA。
mRNA的量可为绝对量或相对量。相对量可为基于某一哺乳动物中的平均量的相对量，或可为在食物摄取后所观察到的量相对于食物摄取前所观察到的量的相对值。对于mRNA量的测定，可采用通常用于mRNA量测定的方法如定量逆转录PCR(qRT-PCR)。mRNA的量还可通过微阵列法测定。关于乳中mRNA的提取，可采用通常用于mRNA提取的方法，还可使用商购可得的mRNA分离试剂盒。
另外，存在于乳中的mRNA的量还可通过测定乳腺细胞中mRNA的表达量来间接测定。
检测哺乳动物乳中的mRNA谱和由该哺乳动物摄取的食物或包含于所述食物中的物质的相关性。哺乳动物乳中的mRNA谱和由该哺乳动物摄取的食物或包含于所述食物中的物质的相关性是指mRNA谱与所述食物或物质的存在或缺失或者所述食物或物质的量的相关性。例如，如果已摄取某一食物或物质的哺乳动物的乳中一种以上的mRNA的量高于或低于未摄取该食物或物质的哺乳动物中所观察到的那些，则该食物或物质与mRNA谱分别具有正或负相关性。另外，同样当已摄取某一食物或物质的哺乳动物的乳中一种以上的mRNA的量高于未摄取该食物或物质的哺乳动物中所观察到的那些，并且同时，已摄取某一食物或物质的哺乳动物的乳中其它一种以上的mRNA的量低于未摄取该食物或物质的哺乳动物中所观察到的那些时，该食物或物质与mRNA谱具有相关性。另外，如果某一食物或物质的摄取不影响mRNA谱，则该物质和mRNA谱彼此互不相关。
具体地，例如，当比较食物摄取前后所观察到的乳中的mRNA谱时，摄取后所观察到某种mRNA的量高于摄取前所观察到的那些，则确定该食物使存在于乳中的mRNA的量增加。食物摄取后所观察到的乳中mRNA的量的增加程度例如为摄取前所观察到的1.5倍以上、优选2倍以上、更优选5倍以上、还更优选10倍以上。
另外，当比较食物摄取前后所观察到的乳中的mRNA谱时，摄取后所观察到的某种mRNA的量低于摄取前所观察到的那些，则确定该食物使存在于乳中的mRNA的量降低。食物摄取后所观察到的乳中mRNA的量的减少程度例如为摄取前所观察到的0.67倍以下、优选0.5倍以下、更优选0.2倍以下、还更优选0.1倍以下。
此外，食物摄取前mRNA谱的测定并不是不可缺少的，食物和mRNA量的相关性还可通过比较在摄取食物后测定的mRNA谱与预先测量的对象哺乳动物的普通mRNA谱来测定。
研究其相关性的mRNA可由单种mRNA，或任意两种以上的mRNA组成。
在另一实施方案中，比较乳中的mRNA谱和血清或血浆中的mRNA谱，如果乳和血清或血浆二者中包含的mRNA的量，通过摄取食物而使乳中比血清或血浆中所观察到的mRNA的量更高程度地增加，则确定该食物使存在于乳中的mRNA的量增加。与血清或血浆中所观察到的mRNA的量相比，乳中mRNA量的增加程度为例如1.5倍以上、优选2倍以上、更优选5倍以上、还更优选10倍以上。
另外，当比较乳中的mRNA谱和血清或血浆中的mRNA谱时，如果乳和血清或血浆二者中包含的mRNA的量，通过摄取食物而使乳中比血清或血浆中所观察到的mRNA的量更大程度地减少，则确定该食物使存在于乳中的mRNA的量减少。与血清或血浆中所观察到的mRNA的量相比，乳中mRNA量的减少程度为例如1.5倍以上、优选2倍以上、更优选5倍以上、还更优选10倍以上。例如，当某一mRNA的量在血清或血浆中降低到0.5倍和在乳中降低到0.3倍时，则乳中比血清或血浆中的减少程度高1.67(0.5/0.3)倍。
另外，当存在使得乳中mRNA的量增加或减少的因素，并通过摄取某种食物而使得mRNA量的增加或减少受到抑制时，该食物具有使mRNA的量减少或增加的作用。
所述食物可由单一物质组成或可为组合物，只要其可经口摄取即可。另外，“摄取前”和“摄取后”可意为“一次食物摄取之前和之后”或“两次以上的食物摄取之前和之后”。另外，两次以上的食物摄取可为两次以上的相同食物的摄取，或两种以上的食物的摄取。
所述食物可根据既定计划摄取或自由摄取。后一种情况中，所述食物和乳中mRNA谱的相关性在人类情况中可通过获取(hearing)所摄取的食物的内容物来检测。当根据既定计划摄取或施用所述食物时，所述食物可被认为是“试样”。所述食物可为普通食物或包含试验物质的普通食物。摄取的食物量、摄取的时间和摄取的次数等不特别限定。
如果选择使乳中mRNA的量增加的食物，则包含于所述食物并使乳中mRNA的量增加的物质可用如上述相同的方式鉴定。另外，如果选择使乳中mRNA的量减少的食物，则包含于所述食物并使乳中mRNA的量减少的物质可用如上述相同的方式鉴定。
如果鉴定出使乳中mRNA的量增加或减少的食物或物质，则可以设计使乳中mRNA的量增加或减少的食物。
即，优选将下述食物或包含在该食物中的物质用于生产具有免疫增强作用的乳，所述食物或包含在该食物中的物质的摄取使得在乳中的mRNA中的与当将双歧杆菌属细菌经口施用到大鼠时在大鼠乳中的量增加的mRNA种类相同的mRNA的量增加。另外，还优选将下述食物或包含在该食物中的物质用于生产具有免疫增强作用的乳，所述食物或包含在该食物中的物质的摄取使得在乳中的mRNA中的与当将双歧杆菌属细菌经口施用到大鼠时在大鼠乳中的量减少的mRNA种类相同的mRNA的量减少。另外，认为这些食物或物质不适于生产具有免疫抑制作用的乳。
另一方面，优选将下述食物或包含在该食物中的物质用于生产具有免疫抑制作用的乳，所述食物或包含在该食物中的物质的摄取使得在乳中的mRNA中的与当将双歧杆菌属细菌经口施用到大鼠时在大鼠乳中的量增加的mRNA种类相同的mRNA的量减少。另外，还优选将下述食物或包含在该食物中的物质用于生产具有免疫抑制作用的乳，所述食物或包含在该食物中的物质的摄取使得在乳中的mRNA中的与当将双歧杆菌属细菌经口施用到大鼠时在大鼠乳中的量减少的mRNA种类相同的mRNA的量增加。另外，认为这些食物或物质不适于生产具有免疫增强作用的乳。
可如上所述进行产生具有免疫调节作用的母乳的食物或物质，或不适于产生具有免疫调节作用的母乳的食物或物质的筛选。如下文所述实施例中所示，当将双歧杆菌属细菌(长双歧杆菌(Bifidobacterium longum))经口施用到大鼠时，562种mRNA的量增加，并且325种mRNA的量减少。
已知双歧杆菌属细菌作为益生菌行使功能，并特别地具有免疫调节作用。因此，双歧杆菌属细菌的施用使乳中mRNA的量增加的事实也支持乳中的mRNA参与免疫调节。通过施用双歧杆菌属细菌诱导的乳中mRNA的量变化，即双歧杆菌属细菌与mRNA谱的相关性的论证，显示出本发明的筛选方法是可行的。另外，尽管还存在通过施用双歧杆菌属细菌不改变其在乳中的量的mRNA，但不否认可通过另一种食物或包含于其中的物质使那些mRNA的量增加或减少的可能性。
作为双歧杆菌属细菌的益生菌功能，已知防御或改善呼吸道感染、急性感染性腹泻、抗生素相关性腹泻、艰难梭菌(Clostridium dificile)相关性腹泻、坏死性肠结肠炎(necrotizingenterocolitis)、旅行者腹泻(traveler’s diarrhea)和幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)感染等(The Journal of Nutrition,2010Mar;140(3):698S-712S Epub2010Jan27)。表明通过施用双歧杆菌属细菌而使其在乳中的量增加的mRNA不仅调节免疫，而且在摄取双歧杆菌属细菌的哺乳动物中显示的功能类似于前述益生菌的功能。
通过给予哺乳动物如上所述选择的以免疫增强方式行使功能的使乳中mRNA量增加的食物或物质，并从该哺乳动物中收集乳，可获得具有免疫增强作用的乳或其免疫增强作用增强的乳。另外，通过减少或避免哺乳动物摄取如上所述选择的以免疫增强方式行使功能的使乳中mRNA量减少的食物或物质，可增强乳的免疫增强作用，或可防止免疫增强作用的降低。可组合使用使乳中mRNA的量增加或减少的食物或物质的摄取以及减少或避免使得乳中mRNA的量增加或减少的食物或物质的摄取。
另外，通过给予哺乳动物如上所述选择的以免疫抑制方式行使功能的使乳中mRNA量增加的食物或物质，并从该哺乳动物中收集乳，可获得具有免疫抑制作用的乳或其免疫增强作用减少的乳。另外，通过减少或避免哺乳动物摄取如上所述选择的以免疫抑制方式行使功能的使乳中mRNA量减少的食物或物质，可增强乳的免疫抑制作用，或可防止免疫抑制作用的降低。可组合使用使乳中mRNA的量增加或减少的食物或物质的摄取以及减少或避免使得乳中mRNA的量增加或减少的食物或物质的摄取。
通过处理如上所述获得的具有免疫调节作用的乳，可生产具有免疫调节作用的乳制品。
乳制品的类型不特别限定，只要mRNA可以在维持其功能的情况下存在于乳制品中即可，实例包括加工乳、乳儿用调制乳、乳饮料、乳儿用调制乳奶粉(powdered infant formula)、发酵乳、奶油、黄油、奶酪和冰淇淋等。作为乳制品，优选乳儿或幼儿用乳制品。
根据本发明，已证实乳中mRNA，特别是已知参与免疫增强例如免疫发育、抗过敏、抗炎和预防感染的mRNA的存在。此外，众所周知，母乳对摄取其的乳儿给予免疫增强作用。因此，合理地预测参与免疫调节的mRNA可调节摄取其的生物体例如人类的免疫。因此认为各种mRNA从母体至乳儿的转移特别是对具有未发育的免疫系统的乳儿来说是极其重要的。
本发明的另一方面是生产具有免疫增强作用的经口摄取用组合物的方法，所述方法包括通过向经口摄取用组合物的基质添加mRNA，所述mRNA为当将双歧杆菌属细菌经口施用到大鼠时在大鼠乳中的量增加的mRNA。mRNA的实例包括稍后示出的表1-14中所示的mRNA。
另外，本发明的另一方面是生产具有免疫抑制作用的经口摄取用组合物的方法，所述方法包括通过向经口摄取用组合物的基质添加mRNA，所述mRNA为当将双歧杆菌属细菌经口施用到大鼠时在大鼠乳中的量减少的mRNA。mRNA的实例包括稍后示出的表15-22中所示的mRNA。
mRNA可由单种mRNA或者任意两种以上的mRNA组成。
经口摄取用组合物的基质不特别限定，只要选择其中mRNA可在维持其功能的情况下存在的经口摄取的或可施用的基质即可，和实例包括食品、饮品、药品基质和饲料等。
食品可以为任何形式，并包括饮品。食品包括成人用食品、乳儿用食品和幼儿用食品等。
成人用食品的实例包括肠内营养物、流体食物例如浓缩的流体食物和营养增补食品等。
乳儿用食品或幼儿用食品的实例包括，例如，调制乳类(modified milk)(例如，乳儿用调制乳、低出生体重(birth weight)乳儿用乳儿用调制乳、幼儿用调制乳等以及过敏型乳儿用乳儿用调制乳、无乳糖乳、先天性代谢缺陷乳儿的特殊乳等，和由这些制备的奶粉)、母乳增补粉或乳儿用调制乳奶粉和婴儿食品(baby food)等。
此处所指的乳儿用调制乳是通过使用乳或乳制品作为主原料并添加乳儿所需的营养物生产的食品，并主要用作乳儿期母乳的替代食品，以及作为幼年时期母乳的替代食品或营养补充食品。所述乳儿用调制乳的其他实例包括为适合于具有特定的先天或后天疾病的乳儿有助于营养摄取为目的而生产的食品。
mRNA相对耐冻融、低pH如pH2的酸性条件和RNase(Hata,T.等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.,396:528-533,2010)，因而适合作为添加到食品中的活性成分。低pH下的稳定性表明mRNA分子耐乳儿胃内环境，并可被乳儿的主要免疫器官之一的肠道吸收，因此其可影响乳儿的免疫系统。另外，母乳的保存和冻融不会使mRNA变性，这对通常被给予冷藏保存的母乳的低出生体重乳儿和住院乳儿在营养上是重要的。此外，mRNA对RNase的耐受性表明mRNA可存在于复合体例如母乳中的外来体和微泡中。类似地，当将mRNA添加到经口摄取用组合物时，mRNA可通过使用例如脂双层等来胶束化(micellized)。
尽管经口摄取用组合物中mRNA的含量不特别限定，并可适当选择，但其总计例如为10至10,000ng/ml，优选20至10,000ng/ml，更优选50至10,000ng/ml。另外，摄取的mRNA的量，总计例如5μg至120mg/天，优选10μg至120mg/天，更优选25μg至120mg/天。
mRNA可例如使用导入有表达相应基因的表达载体的细胞，通过基因工程来制备。
另外，mRNA还可通过化学合成来制备。即，可通过合成正义链和反义链并将其退火来获得mRNA。
另外，mRNA还可由母乳或包含mRNA的其分级产物(fractionation product)来制备。例如，以免疫增强方式行使功能的mRNA，例如当将双歧杆菌属细菌经口施用到大鼠时在大鼠乳中的量增加的mRNA，可从给予使乳中mRNA的量增加的食物或物质的哺乳动物的母乳中收集。另外，以免疫抑制方式行使功能的mRNA，例如当将双歧杆菌属细菌经口施用到大鼠时在大鼠乳中的量减少的mRNA，可从给予使乳中mRNA的量增加的食物或物质的哺乳动物的母乳中收集。mRNA可为纯化产物或粗产物。以免疫增强方式行使功能的mRNA可包含小量以免疫抑制方式行使功能的mRNA，只要不降低mRNA的免疫增强作用即可。另外，以免疫抑制方式行使功能的mRNA可包含小量以免疫增强方式行使功能的mRNA，只要不降低mRNA的免疫抑制作用即可。
当本发明的经口摄取用组合物为药剂时，可通过用药物学上可接受的经口施用用载体与mRNA组合来制备组合物。药物制剂的形式不特别限定，实例包括片剂、丸剂、散剂、溶液剂、悬浮剂(suspension)、乳剂、颗粒剂、胶囊剂和糖浆剂等。对于配制，可使用广泛用于通常的药剂的添加剂作为经口施用用药物载体，如赋形剂、结合剂、崩解剂、润滑剂、稳定剂、矫味剂(corrigent)、稀释剂和表面活性剂。另外，除非本发明的效果降低，否则mRNA可与另一具有免疫调节作用的药物一起使用。
尽管包含于药剂中的mRNA的量不特别限定，并可适当选择，但其总计例如为2μg/kg至2mg/kg，优选4μg/kg至2mg/kg，更优选10μg/kg至2mg/kg。
当经口摄取用组合物为食品时，其可用于利用免疫增强作用的任意各种用途。所述用途的实例包括，例如作为适用于显示抵抗力低下人群的食品的用途和作为用于降低或消除由免疫低下引起的各种疾病的风险因素的食品或饮品的用途等。
本发明的食品或饮品可作为食品出售，并附有描述该食品或饮品用于免疫调节的指示。
前述术语“指示”包括告知消费者前述用途的所有行为，并且任何提醒或类推前述用途的指示均落入本发明“指示”的范围内，而不管指示的目的、内容、对象物、媒介等如何。然而，所述指示优选用允许消费者直接认识到前述用途的表述制成。具体实例包括在与本发明的食品相关的商品或商品包装上指示前述用途的行为，其上指示了前述用途的商品或商品的包装的分派(assigning)、交付(delivering)、为分派或交付目的的展示或进口的行为，与其上指示了前述用途的商品相关的展示或分配广告、价格表或商业单据(business papers)，或者通过电磁法(互联网等)提供包括作为指示前述用途的内容的那些信息等的行为。
所述指示优选为经行政机构等认可的指示(例如，基于认可的形式的指示，该认可基于由行政机构提供的各种法律制度之一而授权)，特别优选在销售现场在广告材料，例如包装、容器、目录、宣传册和POP(售点广告，point of purchase advertising)及其他文件等上的指示。
所述指示的实例进一步包括，例如，作为健康食品、功能性食品、肠道营养食品、特膳用途食品(food for special dietaryuses)、具有营养功能声明的食品和准药(quasi-drug)等的指示，以及经卫生部、厚生劳动省(Labor and Welfare)认可的指示，例如基于特定保健用食品(food for specified health uses)体系及类似体系认可的指示。后者的实例包括作为特定保健用食品的指示、作为具有授权的保健声明的特定保健用食品的指示、影响身体结构和功能的指示和减少疾病风险声明的指示等，更精确地，典型的实例包括在健康促进法(Health Promotion Law)实施条例(日本卫生部、厚生劳动省内部条例第86号，2003年4月30日)中提供的作为特定保健用食品的指示(特别是用于保健的指示)以及类似的指示。
如实施例中所示，大鼠乳包含多种源自编码下述物质的基因的mRNA：激素如生长激素、缩胆囊素和胃泌素，生长因子如上皮生长因子、成纤维细胞生长因子、血小板源生长因子和血管内皮生长因子，以及酶如脂肪酸合成酶、脂蛋白脂肪酶和乙酰CoA合成酶等。认为这些蛋白质具有促进幼儿(哺乳动物幼仔)生长的作用。因此，本发明可类似地应用于筛选产生具有促进幼儿(哺乳动物幼仔)生长的增强作用的母乳的食物或物质、生产具有此作用的乳或乳制品的方法以及生产具有此作用的经口摄取用组合物的方法。
实施例
下文中，将参考实施例进一步详细解释本发明。然而，本发明不受以下实施例的限定。
实施例1：大鼠乳中mRNA的分析
购买三只妊娠14天的F344大鼠。所有购买的大鼠均在妊娠21天时产仔，并在分娩后的2、9和16天在乙醚麻醉下挤奶，从而收集乳。另外，在分娩21天(对应于断奶日)后将它们解剖，并从下腔静脉收集血液。
在1,200×g和4℃下离心各乳试样10分钟，并除去脂质层和细胞碎片。
然后，在21,500×g和4℃下离心各试样两次，各30分钟，并进一步在相同条件下再次离心1小时以除去酪蛋白组分，并通过0.65μm、0.45μm和0.22μm的膜以除去细胞碎片和不溶性物质，从而获得乳清试样。
将通过采血所获得的血液在1,200×g和4℃下离心10分钟，并通过0.65μm、0.45μm和0.22μm的膜以除去细胞碎片和不溶性物质，从而获得血清试样。
通过使用miRNeasy迷你试剂盒(Mini Kit)(Qiagen)由所得乳清试样和血清试样获得总RNA。由于血清试样仅包含小量RNA，将三只大鼠的血清(blood sera)混合，并由混合血清获得总RNA。
在通过使用生物分析仪(BioAnalyzer)证实各所得RNA溶液的质量后，通过使用Low RNA Input Liner Amplification Kit(Agilent Technologies)将100ng RNA用于合成cRNA。在该合成期间，将标记有花青染料的CPT(花青素3-CPT)掺入cRNA中以获得cRNA的荧光标记。将标记的cRNA添加到杂交缓冲液中，使得在大鼠全基因组低聚微阵列(Whole Rat Genome OligoMicroarray,4×44K,Agilent Technologies)上杂交17小时，洗涤，然后用Agilent微阵列扫描仪(Agilent Microarray Scanner,Agilent Technologies)成像，通过使用Feature ExtractionSoftware将斑点的荧光信号数值化。通过使用GeneSpringGX11.0(Agilent Technologies)分析结果。
结果，在乳清试样中，检测到对应于10,948种探针的mRNA，在血清试样中，检测到对应于2,361种探针的mRNA。乳清试样中检测到的mRNA包括许多源自编码与免疫系统相关的蛋白质如细胞因子、趋化因子和抗菌肽的基因的mRNA。事实上，当通过使用Ingenuity Pathway Analysis(IngenuitySystems)进行生物学解释时，证明包括许多与“感染机理”或“传染病”通路相关的mRNA。已知乳具有防御免受感染的作用，有趣的是，免受感染的防御也表现在mRNA水平。另外，还包含许多源自编码促进幼儿(哺乳动物幼仔)生长的蛋白质如激素、生长因子和酶的基因的mRNA。
实施例2：产生具有免疫调节作用的乳的食物或物质的鉴定
购买妊娠9-10天的SD大鼠，在妊娠13-20天期间，将其中双歧杆菌属细菌，长双歧杆菌BB536(ATCC BAA-999)的细胞悬浮于PBS(磷酸缓冲盐水)中的悬浮液(1×109cfu/ml)以每只大鼠1ml/天的体积每日经口施用到试验组的大鼠(n=3)。
另外，每日对对照组的大鼠(n=3)施用每只大鼠1ml/天的PBS。长双歧杆菌ATCC BAA-999菌株可从美国模式培养物集存库(American Type Culture Collection)(地址：12301ParklawnDrive，罗克维尔市，马里兰州20852，美国)购买。
所有大鼠在怀孕21天时产仔，并且在其分娩后第一天在乙醚麻醉下挤奶。将各所获乳样品在1,200×g、4℃下离心10分钟，并移除脂质层和细胞碎片。
随后，在21,500×g和4℃下离心两次，各30分钟，并进一步在相同条件下再次离心1小时来移除酪蛋白组分，并通过0.65μm、0.45μm和0.22μm的膜以除去细胞碎片和不溶性物质，从而获得乳清试样。
通过使用miRNeasy迷你试剂盒(Qiagen)从所获乳清样品中获得总RNA。通过使用100ng所获RNA样品，以与实施例1相同的方式进行mRNA检测和其表达量分析。
结果，在试验组和对照组中证实的对应于mRNA的探针数为10,239。
另外，比较长双歧杆菌BB536菌株-施用组和对照组中的表达量，并通过曼-惠特尼U检验(Mann-Whitney U-test)评价。结果，在P<0.05的概率水平下，增加1.5倍以上的mRNA的数量为562，降低0.67倍以下的mRNA的数量为325，这些mRNA和其表达量的变化率(RC)示于表1-22。表达量增加的mRNA示于表1-14，表达量降低的mRNA示于表15-22。
[表1]
表1
Figure BDA00002952607900361
[表2]
表2
Figure BDA00002952607900371
[表3]
表3
[表4]
表4
Figure BDA00002952607900391
[表5]
表5
Figure BDA00002952607900401
[表6]
表6
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[表7]
表7
[表8]
表8
Figure BDA00002952607900431
[表9]
表9
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[表10]
表10
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[表11]
表11
[表12]
表12
Figure BDA00002952607900471
[表13]
表13
Figure BDA00002952607900481
[表14]
表14
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[表15]
表15
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[表16]
表16
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[表17]
表17
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[表18]
表18
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[表19]
表19
[表20]
表20
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[表21]
表21
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[表22]
表22
Figure BDA00002952607900571
表达量增加的mRNA包括源自编码细胞因子受体的基因和编码趋化因子的基因的那些，所述细胞因子受体例如作为在防御感染中起重要作用的IL-6和IL-17的受体的Il6ra和Il-17re，所述趋化因子例如诱导中性粒细胞的迁徙以行驶防御感染功能的Cxcl2和Cxcl12，以及诱导表达CX3CR1的细胞(单核细胞、NK细胞、T细胞等)的迁徙以行驶防御感染的功能的Cx3cl1。认为这些基因的表达增加有助于免疫增强。
另外，表达量增加的mRNA还包括源自编码以下蛋白质的基因的那些：如Cd14，其被认为与革兰氏阴性菌的LPS(脂多糖)结合以充当TLR4的辅因子，从而抑制IgE并显示抗过敏作用，以及Tlr3，其主要在负责天然免疫的细胞如树突细胞和巨噬细胞中表达，并识别源自病毒的双链RNA以行使防御感染的功能。认为Cd14的表达增加有助于抑制过敏。
另一方面，表达量减少的mRNA包括源自编码Ccl7(其已知在特应性皮肤炎患者的血清中增加)和Gata3(其为Th2细胞特异性转录因子)的基因的那些。认为此类基因的表达减少有助于抑制过敏。
长双歧杆菌BB536已知具有抗过敏作用，并表明该作用并不是基于与乳酸菌类似的Th1反应的增强，而是基于Th2反应的抑制(Takahashi,N.等人，Clin.Exp.Immunol.,145:130-138,2006)。据报道新生儿通常处于Th2显性状态，并认为Th1/Th2平衡持续偏向Th2侧是过敏开始的原因。因此，认为如上所述Th反应的此类抑制促进了乳儿免疫的正常发育。
另外，还包含许多源自编码促进幼儿(哺乳动物幼仔)生长的蛋白质的基因的mRNA，所述蛋白质例如激素如生长激素、缩胆囊素和胃泌素，生长因子如上皮生长因子、成纤维细胞生长因子、血小板源生长因子和血管内皮生长因子，以及酶如脂肪酸合成酶、脂蛋白脂肪酶和乙酰CoA合成酶等。
产业上的可利用性
根据本发明，可筛选产生具有免疫调节作用的乳的食物或包含于其中的组分。另外，通过本发明提供生产具有免疫调节作用的乳制品的方法。本发明的经口摄取用组合物具有免疫增强作用或免疫抑制作用，并且对于乳儿特别有用。

Claims (20)

1.一种筛选食物或物质的方法，所述食物或物质产生具有免疫调节作用的母乳，所述方法包括通过利用哺乳动物乳中的mRNA谱与由所述哺乳动物摄取的食物或包含于所述食物中的物质的相关性作为指标来鉴定使得存在于所述哺乳动物乳中的mRNA的量增加或减少的食物或物质。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述免疫调节作用为免疫增强作用，并且当满足以下条件中的任一者或两者时，确定所述食物或物质产生具有免疫增强作用的母乳：
(A)所述mRNA为当将双歧杆菌属细菌经口施用到大鼠时在大鼠乳中的量增加的mRNA，并且所述食物的摄取使得所述mRNA的量增加，
(B)所述mRNA为当将双歧杆菌属细菌经口施用到大鼠时在大鼠乳中的量减少的mRNA，并且所述食物的摄取使得所述mRNA的量减少。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述免疫调节作用为免疫抑制作用，并且当满足以下条件中的任一者或两者时，确定所述食物或物质产生具有免疫抑制作用的母乳：
(a)所述mRNA为当将双歧杆菌属细菌经口施用到大鼠时在大鼠乳中的量增加的mRNA，并且所述食物的摄取使得所述mRNA的量减少，
(b)所述mRNA为当将双歧杆菌属细菌经口施用到大鼠时在大鼠乳中的量减少的mRNA，并且所述食物的摄取使得所述mRNA的量增加。
4.根据权利要求1至3任一项所述的方法，其中比较所述食物摄取前后所观察到的所述乳中的mRNA谱，并且当摄取后所观察到的所述乳中的至少一种mRNA的量高于摄取前所观察到的量时，确定所述食物使所述乳中的所述mRNA的量增加。
5.根据权利要求2至4任一项所述的方法，其中比较所述食物摄取前后所观察到的所述乳中的mRNA谱，并且当摄取后所观察到的所述乳中的mRNA的量为摄取前所观察到的量的1.5倍以上时，确定所述食物使所述乳中的所述mRNA的量增加。
6.根据权利要求1至3任一项所述的方法，其中比较所述食物摄取前后所观察到的所述乳中的mRNA谱，并且当摄取后所观察到的所述乳中的至少一种mRNA的量低于摄取前所观察到的量时，确定所述食物使所述乳中的所述mRNA的量减少。
7.根据权利要求2、3和6任一项所述的方法，其中比较所述食物摄取前后所观察到的所述乳中的mRNA谱，并且当摄取后所观察到的所述乳中的mRNA的量为摄取前所观察到的量的0.67倍以下时，确定所述食物使所述乳中的所述mRNA的量减少。
8.根据权利要求1至7任一项所述的方法，其中所述哺乳动物为人、大鼠或牛。
9.根据权利要求1至8任一项所述的方法，其中所述mRNA谱包括选自由以下组成的组的mRNA的量：Cyp24a1,Dnm1、Dpysl2、Fam89a、Arhgap22、Fbxl5、LOC304396、Btg2、Csnk1g1、Mll1、Eml4、Nelf、Aldh1l1、Boc、Usp43_predicted、Rassf5、Man2a1、Srgn、Gbf1、RGD1562551、Lrba、P2ry2、Bcl2l1、Rbm14、RGD1307365、Tecpr1、Kctd9、Pkig、RGD1308139、Klhl35、Gab1、Arid5b、Zfp157、Mafk、Trim47、Ddx21、Tiparp、Hspa1b、Tcfcp2l1、Nr3c2、Klf4、Dhx8、Myh14、Mcam、Dusp3、Acer2、L3mbtl3、Fcho2、RT1-N3、Ash1l、Paxip1、Irgq、Plcb1、Sts、Spetex-2D、Zmym3、Anxa1、Rtn4ip1、Gngt1、Srcap、Otud4、RGD1307569、Adpgk、Plk3、Phf1、St14、N4bp1、Naaa、Expi、Fgf7、RGD1562492、Lama2、Ahnak、Sec3l1、Mks1、Prodh、Baz1b、R3hdm1、Setd5、Rhebl1、Kdm5b、Fbxw8、Epb4.1l4a、Lpin2、Cxcl2、Nr2c2、Ckap4、Ankrd1、Ugcg、Fcgr2b、Sf3a1、Parg、Heatr6、Ctdspl、Tp53bp1、Fam60a、Pik3r2、RGD1305089、Arhgef5、Nek7、Rp2、Vhl、Usp31、Camsap1、RGD1308759、Ldlrap1、RGD1359108、Sp1、Mast4、Rela、Nhlrc3、Intu、Gcap14、Spetex-2B、Cdc42se2、Chd7、Rbms1、Invs、LOC100294508、Kif2a、Exoc6、Zbtb1、Rnd3、Rb1cc1、Sphk1、Ugt1a2、Noxo1、Mllt6、Thumpd2、Ptpn4、Thex1、S100a8、Grk5、Trove2、Pcdh17、Med13、LOC684871、RGD1305350、Fam82a2、Rab43、Clip1、Ankrd57、RGD1563375、Crim1、Celsr2、Idh1、Lrrc61、Aff4、Arhgap1、Itpr3、Lhfp、Dnajc12、Garnl1、Gtf3c5、Hspb8、Chac1、Pof1b、Ptpre、Arl6ip1、Son、Ppargc1b、Med1、Casp12、Zbtb39、Urb1、Wdr89、Josd1、Pank4、Ska2、Rrm1、Klf11、Phc1、Birc6、Cask、Mesdc2、St5、Smyd5、Heca、Plagl2、Strn4、Ftsjd1、Maml1、RGD1561817、Anxa8、Nup153、Anxa2、Trappc2、Gpr155、Zfhx3、Morc2、Lrsam1、Polg、RGD1311307、Kcnk4、Tmcc3、RGD1562136、Pde4b、Lkap、Chn1、Dusp16、Pex5、Ns5atp9、Map6、Angptl4、Dnmt3b、Fert2、Gzf1、Plcb4、Ap4m1、Stat3、Rkhd1、LOC691223、Dcp2、Rtn4、Tlr3、Tubb6、Casp8、Nin、Fyn、Tmem77、Maml3、Slc15a4、Sqrdl、Ppp1r9b、Pafah1b1、Def8、Fam164a、Znf746、Bmyc、RGD1305235、Thada、Hip1、Pgrmc2、Sgk3、Baz1a、Foxn3、Map3k12、Efhd2、Pogz、Pcf11、RGD1560523、Mcart1、Sox4、Calcoco1、Myom1、Mtmr9、Akap13、Rhobtb1、Matr3、LOC684297、Rxrb、Mars2、Abcb8、Bik、Med22、Cryab、Cpt1a、Cnksr1、Kirrel3、Arl13a、Sept8、Rb1、Prmt2、Ccnb3、Zhx2、Pds5b、Hdac6、Prdm4、Smarcad1、Usp9x、Sdc1、Arhgap28、Rad17、Sorbs1、Tp63、Wdr48、Hnrpll、LOC687994、Sptbn1、Dtx3l、Cnnm2、Fbln5、Usp48、Tgm2、RGD1564776、RGD1563106、Taok1、Snx30、Utp6、Cytip、Rest、Eif4g3、Adnp2、Wdr1、Hiat1、Ddx58、RGD1359600、Arhgap12、Dapk2、Nup160、Eea1、LOC363188、RGD1563437、Paqr5、LOC500684、Ddhd1、Kdm6b、Ube2d1、Rhoc、LOC361100、Cx3cl1、LOC100302372、RGD1311892、Fbxo42、Daam1、Klhl5、Fbxo30、Syt12、Herc1、Dab2ip、Tacc2、Sipa1l1、Ets2、Zbtb43、Fhdc1、Pdlim5、Stxbp5、Hdac8、Sestd1、Acot2、Fam117b、Nrip1、Aldh3a2、Exosc8、Shmt1、Lrrc57、Rell2、Zfyve16、Cebpd、Tnrc6b、Nsun6、Dennd5a、Fbxw5、Slc25a25、Dtwd1、Hspb1、Homer2、Nhej1、Etnk1、Nol9、Med23、Nup133、Rnd1、Rplp1、Ankfy1、Pik3r4、Plcd1、Cxcl12、Lix1l、Ralbp1、Cald1、LOC302495、Cdcp1、Ralb、Pcyt1a、Skil、Trim25、Pigv、Mapk3、Pard6g、Klf7、Pxn、Dnaja4、Cnot1、Capn2、Birc3、Frmd8、Chd2、Prpf39、Taf5、Eif4enif1、Pkn2、Fam179b、Kdm2a、Gda、Ccdc21、Il17re、Eif4e3、Dock8、Nolc1、Sult1a1、Ankrd17、Trim2、Nfib、Cd14、S100a10、LOC687105、Ccdc123、RGD1309537、Pols、Aplf、Gulp1、Slc40a1、Tfdp2、Dyrk2、Anxa5、Nr3c1、RGD1306862、Rkhd2、Cdc42bpb、Numa1、Mocos、Mafb、Akap11、Diaph1、Znrf1、Sos1、Rhob、Pkp2、Srf、RGD1310159、Cdh1、Rnf19a、Pdlim1、Csnk1g3、Hectd1、Taf5l、Noc3l、Nfat5、RGD1562529、Atl3、Ptpn9、Nedd4l、Wipi1、Gnal、Tle1、Pprc1、Src、Clic1、Secisbp2l、Rnf103、Zfp772、Ogt、Zcchc2、Clasp1、Gtpbp2、Ift172、LOC500625、RGD1309350、Map3k6、Plce1、Nedd4、Cpne3、Prim2、Trafd1、Myef2、Znf532、Tmem50b、Il6ra、Pdcd6ip、LOC500757、Tpm4、Rnasen、Lpin1、Flot1、Cds1、Tnfaip1、Mudeng、Cdc2l5、Arid2、Znf654、Nat8b、Snx12、Ap1g1、Itsn2、Fam21c、RGD1306820、Mesdc1、Tmco6、Fkbp5、Prpf8、Pdcd11、Runx1、Epn2、Arid4b、Slk、Prkx、Dnajb3、Phf17、Fam193a、Pvrl2、Tep1、Atxn7、Wwtr1、LOC313672、Mus81、C1d、Arid4a、Ehd1、Usp32、Carhsp1、Acss1、Ctcf、Bag3、Mtrr、Ywhah、Csrp1、Smc3、Sorbs2、RGD1309762、Ptpn1、Setd2、Efr3a、Tnk1、Ncor1、Coq4、Klhl24、Cox11、Tfip11、Rcan1、Nagk、Ep300、Myst3、Rbm28、Anapc7、Ezh1、Cyp27a1、Irs2、Sdccag1、Foxp1、Dusp18、Hcca2、Fbxl8、Chd1、Tp53bp2、RGD1309995、RGD1310552、Kif5b、Pcaf、Slc25a42、Ocln、RGD1559961、Kifap3、Wtip、Gapvd1、Ankrd42、Supt4h1、Haus1、RGD1310951、Prdm2、Arvcf、Gtf2h1、Rassf6、Pcif1、Arap2、Ube2k、Twf1、Rpl8、Prdx1、Phrf1、Pcm1、Mapk12、Slc1a4、Prl3d4、Trim16、LOC689842、Cacna1e、RT1-EC2、Gal、Arnt2、Stk11ip、Sdc3、RGD1563155、Tp53i11、Mpz、Dnmt3l、Ache、Cln5、Olr184、Asb7、Rtp3、Peli2、Caskin2、Cass4、Plvap、LOC680711、Nat2、RGD1565498、Hist1h1a、Col22a1、LOC100360528、Htr6、Trim42、Ccdc89、Atp10d、Klri2、LOC100360801、RGD1560019、Ugt2b37、Oprk1、Cyct、Pdzd2、Vom2r31、Sh2d5、Tmem136、Gh1、Ttl、Pgbd5、Zfp583、Ankrd2、Avil、Mcm3ap、Mypn、Frmd4a、Rnf182、Kcng1、Paqr7、RGD1304929、RGD1565100、Pkp1、Nnmt、Csrnp1、Siae、Hoxb6、Pga5、Hoxd9、RGD1308541、Cyth3、Fbp1、Bnc1、Col18a1、Traf3、Sema7a、Rcn3、Ift122、Olr1275、LOC619574、Slc5a4a、Smc2、Cldn18、LOC679462、Pogk、Olr445、Abhd15、LOC688219、RGD1564846、Pias4、Alg8、Nkx2-4、Mmp2、Iqcf1、B9d2、Fam107a、Rarres1、RGD1561276、Wbp2、Wdr93、C1qtnf5、Olr1303、Egfl7、Olr507、Slc32a1、RGD1563516、Id3、LOC691130、Ccdc58、Sox21、Tnfsf12、Qrich2、RGD1308930、LOC307727、B3galnt2、Tob2、Creb3l1、Klk12、Dqx1、Ncoa2、Slfnl1、Elf2、Gsx2、Hhip、Grm2、Fam170a、Pnma3、Gpc2、Npvf、RGD1308143、Tsen54、Igfbp1、Zdhhc19、Csrnp2、Dcst2、Krt1、Nanos1、Cdh13、Ebi3、Prr3、Rnf43、Btbd17、Olr1626、Trim26、Gata3、Cdkn1c、Hrc、Grasp、Galm、RGD1308106、Samd14、Olr471、Oprd1、Pim1、Il2rb、Ptpn13、Mtus1、RGD1305298、Fhl3、Olr515、Tpsab1、RGD1564961、Hdhd2、Farp1、Ptprs、Hand1、Rpl37a、Tcf15、Neurod2、Usp20、Foxo3、Aldh1l2、RGD1308706、Nov、RGD1566130、Slc34a2、Gzma、Hist1h4b、Iqgap3、Enpp2、Tm7sf2、Exo1、Slc9a1、Rpl37、RGD1565970、Pde12、Eefsec、Dmrta2、LOC498685、Brunol5、Ocm、Olr4、Tmem164、RGD1561843、Flad1、Frmd4b、Marcksl1、Bhlhe22、Yif1b、Ttc38、Phyh、Mfsd6、LOC257642、Fam189b、Sned1、LOC100362849、Cd3d、Slc25a29、Cd7、RGD1563281、Grb7、Ccdc147、Stat2、LOC688228、Ppp3ca、LOC688241、Shisa4、Atp8b1、Krtap1-5、Cd3g、Txnl4b、Ranbp10、Dynlt3、Atp2b2、Trub1、Zhx3、Rexo4、Snapc2、LOC685031、Rad54l、Vps37c、Hmga1、Olr1572、Furin、RT1-CE5、Rab15、Folr1、Fundc1、Pak3、Aqp2、Hapln2、Tmem37、Gjd3、Lamb1、Cox5a、Cfd、Jak3、Magt1、Sc4mol、Uros、Calca、Abca7、Pm20d2、Dpf2、Tmprss4、Znf467、Btbd9、Rasgrf1、RGD1310270、Adam15、Kif15、Plekho2、Atp2c2、Rps25、Lipa、Cpeb2、Znf575、LOC287010、Arhgap26、LOC311352、Znrf4、Msh5、Tmed7、Gpd1l、Ankrd37、Cox4i2、Msl3l2、Snrnp70、Rps6ka5、Tomm20、Rassf4、Hes1、Ctdsp1、Pomc、Inpp4b、Nfix、Ydjc、Cst3、Tesk2、Tcn2、RGD1309847、Artn、Wibg、Prpf4、LOC685179、Igsf3、Got1、Lcp2、Agrn、Cited2、Bat4、RGD1308059、Sft2d1、Ubac2、Scly、Wrb、Zfp161、Fads2、Fbxo8、RGD1563148、Vegfb、Lpl、Chaf1a、Srrd、Steap1、Fkbp11、Slc39a3、Zfp53、Bcan、Foxc2、Jph1、Ccl27、Pdia3、Gabrq、Surf6、Runx3、Abcb6、Cdk2、LOC687813和Porcn。
10.根据权利要求2至8任一项所述的方法，其中当将双歧杆菌属细菌经口施用到大鼠时在大鼠乳中的量增加的mRNA选自由以下组成的组：Cyp24a1、Dnm1、Dpysl2、Fam89a、Arhgap22、Fbxl5、LOC304396、Btg2、Csnk1g1、Mll1、Eml4、Nelf、Aldh1l1、Boc、Usp43_predicted、Rassf5、Man2a1、Srgn、Gbf1、RGD1562551、Lrba、P2ry2、Bcl2l1、Rbm14、RGD1307365、Tecpr1、Kctd9、Pkig、RGD1308139、Klhl35、Gab1、Arid5b、Zfp157、Mafk、Trim47、Ddx21、Tiparp、Hspa1b、Tcfcp2l1、Nr3c2、Klf4、Dhx8、Myh14、Mcam、Dusp3、Acer2、L3mbtl3、Fcho2、RT1-N3、Ash1l、Paxip1、Irgq、Plcb1、Sts、Spetex-2D、Zmym3、Anxa1、Rtn4ip1、Gngt1、Srcap、Otud4、RGD1307569、Adpgk、Plk3、Phf1、St14、N4bp1、Naaa、Expi、Fgf7、RGD1562492、Lama2、Ahnak、Sec3l1、Mks1、Prodh、Baz1b、R3hdm1、Setd5、Rhebl1、Kdm5b、Fbxw8、Epb4.1l4a、Lpin2、Cxcl2、Nr2c2、Ckap4、Ankrd1、Ugcg、Fcgr2b、Sf3a1、Parg、Heatr6、Ctdspl、Tp53bp1、Fam60a、Pik3r2、RGD1305089、Arhgef5、Nek7、Rp2、Vhl、Usp31、Camsap1、RGD1308759、Ldlrap1、RGD1359108、Sp1、Mast4、Rela、Nhlrc3、Intu、Gcap14、Spetex-2B、Cdc42se2、Chd7、Rbms1、Invs、LOC100294508、Kif2a、Exoc6、Zbtb1、Rnd3、Rb1cc1、Sphk1、Ugt1a2、Noxo1、Mllt6、Thumpd2、Ptpn4、Thex1、S100a8、Grk5、Trove2、Pcdh17、Med13、LOC684871、RGD1305350、Fam82a2、Rab43、Clip1、Ankrd57、RGD1563375、Crim1、Celsr2、Idh1、Lrrc61、Aff4、Arhgap1、Itpr3、Lhfp、Dnajc12、Garnl1、Gtf3c5、Hspb8、Chac1、Pof1b、Ptpre、Arl6ip1、Son、Ppargc1b、Med1、Casp12、Zbtb39、Urb1、Wdr89、Josd1、Pank4、Ska2、Rrm1、Klf11、Phc1、Birc6、Cask、Mesdc2、St5、Smyd5、Heca、Plagl2、Strn4、Ftsjd1、Maml1、RGD1561817、Anxa8、Nup153、Anxa2、Trappc2、Gpr155、Zfhx3、Morc2、Lrsam1、Polg、RGD1311307、Kcnk4、Tmcc3、RGD1562136、Pde4b、Lkap、Chn1、Dusp16、Pex5、Ns5atp9、Map6、Angptl4、Dnmt3b、Fert2、Gzf1、Plcb4、Ap4m1、Stat3、Rkhd1、LOC691223、Dcp2、Rtn4、Tlr3、Tubb6、Casp8、Nin、Fyn、Tmem77、Maml3、Slc15a4、Sqrdl、Ppp1r9b、Pafah1b1、Def8、Fam164a、Znf746、Bmyc、RGD1305235、Thada、Hip1、Pgrmc2、Sgk3、Baz1a、Foxn3、Map3k12、Efhd2、Pogz、Pcf11、RGD1560523、Mcart1、Sox4、Calcoco1、Myom1、Mtmr9、Akap13、Rhobtb1、Matr3、LOC684297、Rxrb、Mars2、Abcb8、Bik、Med22、Cryab、Cpt1a、Cnksr1、Kirrel3、Arl13a、Sept8、Rb1、Prmt2、Ccnb3、Zhx2、Pds5b、Hdac6、Prdm4、Smarcad1、Usp9x、Sdc1、Arhgap28、Rad17、Sorbs1、Tp63、Wdr48、Hnrpll、LOC687994、Sptbn1、Dtx3l、Cnnm2、Fbln5、Usp48、Tgm2、RGD1564776、RGD1563106、Taok1、Snx30、Utp6、Cytip、Rest、Eif4g3、Adnp2、Wdr1、Hiat1、Ddx58、RGD1359600、Arhgap12、Dapk2、Nup160、Eea1、LOC363188、RGD1563437、Paqr5、LOC500684、Ddhd1、Kdm6b、Ube2d1、Rhoc、LOC361100、Cx3cl1、LOC100302372、RGD1311892、Fbxo42、Daam1、Klhl5、Fbxo30、Syt12、Herc1、Dab2ip、Tacc2、Sipa1l1、Ets2、Zbtb43、Fhdc1、Pdlim5、Stxbp5、Hdac8、Sestd1、Acot2、Fam117b、Nrip1、Aldh3a2、Exosc8、Shmt1、Lrrc57、Rell2、Zfyve16、Cebpd、Tnrc6b、Nsun6、Dennd5a、Fbxw5、Slc25a25、Dtwd1、Hspb1、Homer2、Nhej1、Etnk1、Nol9、Med23、Nup133、Rnd1、Rplp1、Ankfy1、Pik3r4、Plcd1、Cxcl12、Lix1l、Ralbp1、Cald1、LOC302495、Cdcp1、Ralb、Pcyt1a、Skil、Trim25、Pigv、Mapk3、Pard6g、Klf7、Pxn、Dnaja4、Cnot1、Capn2、Birc3、Frmd8、Chd2、Prpf39、Taf5、Eif4enif1、Pkn2、Fam179b、Kdm2a、Gda、Ccdc21、Il17re、Eif4e3、Dock8、Nolc1、Sult1a1、Ankrd17、Trim2、Nfib、Cd14、S100a10、LOC687105、Ccdc123、RGD1309537、Pols、Aplf、Gulp1、Slc40a1、Tfdp2、Dyrk2、Anxa5、Nr3c1、RGD1306862、Rkhd2、Cdc42bpb、Numa1、Mocos、Mafb、Akap11、Diaph1、Znrf1、Sos1、Rhob、Pkp2、Srf、RGD1310159、Cdh1、Rnf19a、Pdlim1、Csnk1g3、Hectd1、Taf5l、Noc3l、Nfat5、RGD1562529、Atl3、Ptpn9、Nedd4l、Wipi1、Gnal、Tle1、Pprc1、Src、Clic1、Secisbp2l、Rnf103、Zfp772、Ogt、Zcchc2、Clasp1、Gtpbp2、Ift172、LOC500625、RGD1309350、Map3k6、Plce1、Nedd4、Cpne3、Prim2、Trafd1、Myef2、Znf532、Tmem50b、Il6ra、Pdcd6ip、LOC500757、Tpm4、Rnasen、Lpin1、Flot1、Cds1、Tnfaip1、Mudeng、Cdc2l5、Arid2、Znf654、Nat8b、Snx12、Ap1g1、Itsn2、Fam21c、RGD1306820、Mesdc1、Tmco6、Fkbp5、Prpf8、Pdcd11、Runx1、Epn2、Arid4b、Slk、Prkx、Dnajb3、Phf17、Fam193a、Pvrl2、Tep1、Atxn7、Wwtr1、LOC313672、Mus81、C1d、Arid4a、Ehd1、Usp32、Carhsp1、Acss1、Ctcf、Bag3、Mtrr、Ywhah、Csrp1、Smc3、Sorbs2、RGD1309762、Ptpn1、Setd2、Efr3a、Tnk1、Ncor1、Coq4、Klhl24、Cox11、Tfip11、Rcan1、Nagk、Ep300、Myst3、Rbm28、Anapc7、Ezh1、Cyp27a1、Irs2、Sdccag1、Foxp1、Dusp18、Hcca2、Fbxl8、Chd1、Tp53bp2、RGD1309995、RGD1310552、Kif5b、Pcaf、Slc25a42、Ocln、RGD1559961、Kifap3、Wtip、Gapvd1、Ankrd42、Supt4h1、Haus1、RGD1310951、Prdm2、Arvcf、Gtf2h1、Rassf6、Pcif1、Arap2、Ube2k、Twf1、Rpl8、Prdx1、Phrf1、Pcm1和Mapk12。
11.根据权利要求2至8任一项所述的方法，其中当将双歧杆菌属细菌经口施用到大鼠时在大鼠乳中的量减少的mRNA选自由以下组成的组：Slc1a4、Prl3d4、Trim16、LOC689842、Cacna1e、RT1-EC2、Gal、Arnt2、Stk11ip、Sdc3、RGD1563155、Tp53i11、Mpz、Dnmt3l、Ache、Cln5、Olr184、Asb7、Rtp3、Peli2、Caskin2、Cass4、Plvap、LOC680711、Nat2、RGD1565498、Hist1h1a、Col22a1、LOC100360528、Htr6、Trim42、Ccdc89、Atp10d、Klri2、LOC100360801、RGD1560019、Ugt2b37、Oprk1、Cyct、Pdzd2、Vom2r31、Sh2d5、Tmem136、Gh1、Ttl、Pgbd5、Zfp583、Ankrd2、Avil、Mcm3ap、Mypn、Frmd4a、Rnf182、Kcng1、Paqr7、RGD1304929、RGD1565100、Pkp1、Nnmt、Csrnp1、Siae、Hoxb6、Pga5、Hoxd9、RGD1308541、Cyth3、Fbp1、Bnc1、Col18a1、Traf3、Sema7a、Rcn3、Ift122、Olr1275、LOC619574、Slc5a4a、Smc2、Cldn18、LOC679462、Pogk、Olr445、Abhd15、LOC688219、RGD1564846、Pias4、Alg8、Nkx2-4、Mmp2、Iqcf1、B9d2、Fam107a、Rarres1、RGD1561276、Wbp2、Wdr93、C1qtnf5、Olr1303、Egfl7、Olr507、Slc32a1、RGD1563516、Id3、LOC691130、Ccdc58、Sox21、Tnfsf12、Qrich2、RGD1308930、LOC307727、B3galnt2、Tob2、Creb3l1、Klk12、Dqx1、Ncoa2、Slfnl1、Elf2、Gsx2、Hhip、Grm2、Fam170a、Pnma3、Gpc2、Npvf、RGD1308143、Tsen54、Igfbp1、Zdhhc19、Csrnp2、Dcst2、Krt1、Nanos1、Cdh13、Ebi3、Prr3、Rnf43、Btbd17、Olr1626、Trim26、Gata3、Cdkn1c、Hrc、Grasp、Galm、RGD1308106、Samd14、Olr471、Oprd1、Pim1、Il2rb、Ptpn13、Mtus1、RGD1305298、Fhl3、Olr515、Tpsab1、RGD1564961、Hdhd2、Farp1、Ptprs、Hand1、Rpl37a、Tcf15、Neurod2、Usp20、Foxo3、Aldh1l2、RGD1308706、Nov、RGD1566130、Slc34a2、Gzma、Hist1h4b、Iqgap3、Enpp2、Tm7sf2、Exo1、Slc9a1、Rpl37、RGD1565970、Pde12、Eefsec、Dmrta2、LOC498685、Brunol5、Ocm、Olr4、Tmem164、RGD1561843、Flad1、Frmd4b、Marcksl1、Bhlhe22、Yif1b、Ttc38、Phyh、Mfsd6、LOC257642、Fam189b、Sned1、LOC100362849、Cd3d、Slc25a29、Cd7、RGD1563281、Grb7、Ccdc147、Stat2、LOC688228、Ppp3ca、LOC688241、Shisa4、Atp8b1、Krtap1-5、Cd3g、Txnl4b、Ranbp10、Dynlt3、Atp2b2、Trub1、Zhx3、Rexo4、Snapc2、LOC685031、Rad54l、Vps37c、Hmga1、Olr1572、Furin、RT1-CE5、Rab15、Folr1、Fundc1、Pak3、Aqp2、Hapln2、Tmem37、Gjd3、Lamb1、Cox5a、Cfd、Jak3、Magt1、Sc4mol、Uros、Calca、Abca7、Pm20d2、Dpf2、Tmprss4、Znf467、Btbd9、Rasgrf1、RGD1310270、Adam15、Kif15、Plekho2、Atp2c2、Rps25、Lipa、Cpeb2、Znf575、LOC287010、Arhgap26、LOC311352、Znrf4、Msh5、Tmed7、Gpd1l、Ankrd37、Cox4i2、Msl3l2、Snrnp70、Rps6ka5、Tomm20、Rassf4、Hes1、Ctdsp1、Pomc、Inpp4b、Nfix、Ydjc、Cst3、Tesk2、Tcn2、RGD1309847、Artn、Wibg、Prpf4、LOC685179、Igsf3、Got1、Lcp2、Agrn、Cited2、Bat4、RGD1308059、Sft2d1、Ubac2、Scly、Wrb、Zfp161、Fads2、Fbxo8、RGD1563148、Vegfb、Lpl、Chaf1a、Srrd、Steap1、Fkbp11、Slc39a3、Zfp53、Bcan、Foxc2、Jph1、Ccl27、Pdia3、Gabrq、Surf6、Runx3、Abcb6、Cdk2、LOC687813和Porcn。
12.一种生产具有免疫调节作用的乳或乳制品的方法，其包括给予哺乳动物(除人以外)食物或物质的步骤和收集所述哺乳动物的乳的步骤，所述食物或物质通过根据权利要求1至11任一项所述的筛选方法鉴定为使哺乳动物的乳中的mRNA的量增加或减少。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述免疫调节作用为免疫增强作用，并且所述食物或物质为确定为产生具有免疫增强作用的母乳的食物或物质。
14.根据权利要求12所述的方法，其中所述免疫调节作用为免疫抑制作用，并且所述食物或物质为确定为产生具有免疫抑制作用的母乳的食物或物质。
15.一种生产具有免疫增强作用的经口摄取用组合物的方法，其包括向经口摄取用组合物的基质添加mRNA，所述mRNA为当将双歧杆菌属细菌经口施用到大鼠时在大鼠乳中的量增加的mRNA。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述mRNA选自由以下组成的组：Cyp24a1、Dnm1、Dpysl2、Fam89a、Arhgap22、Fbxl5、LOC304396、Btg2、Csnk1g1、Mll1、Eml4、Nelf、Aldh1l1、Boc、Usp43_predicted、Rassf5、Man2a1、Srgn、Gbf1、RGD1562551、Lrba、P2ry2、Bcl2l1、Rbm14、RGD1307365、Tecpr1、Kctd9、Pkig、RGD1308139、Klhl35、Gab1、Arid5b、Zfp157、Mafk、Trim47、Ddx21、Tiparp、Hspa1b、Tcfcp2l1、Nr3c2、Klf4、Dhx8、Myh14、Mcam、Dusp3、Acer2、L3mbtl3、Fcho2、RT1-N3、Ash1l、Paxip1、Irgq、Plcb1、Sts、Spetex-2D、Zmym3、Anxa1、Rtn4ip1、Gngt1、Srcap、Otud4、RGD1307569、Adpgk、Plk3、Phf1、St14、N4bp1、Naaa、Expi、Fgf7、RGD1562492、Lama2、Ahnak、Sec3l1、Mks1、Prodh、Baz1b、R3hdm1、Setd5、Rhebl1、Kdm5b、Fbxw8、Epb4.1l4a、Lpin2、Cxcl2、Nr2c2、Ckap4、Ankrd1、Ugcg、Fcgr2b、Sf3a1、Parg、Heatr6、Ctdspl、Tp53bp1、Fam60a、Pik3r2、RGD1305089、Arhgef5、Nek7、Rp2、Vhl、Usp31、Camsap1、RGD1308759、Ldlrap1、RGD1359108、Sp1、Mast4、Rela、Nhlrc3、Intu、Gcap14、Spetex-2B、Cdc42se2、Chd7、Rbms1、Invs、LOC100294508、Kif2a、Exoc6、Zbtb1、Rnd3、Rb1cc1、Sphk1、Ugt1a2、Noxo1、Mllt6、Thumpd2、Ptpn4、Thex1、S100a8、Grk5、Trove2、Pcdh17、Med13、LOC684871、RGD1305350、Fam82a2、Rab43、Clip1、Ankrd57、RGD1563375、Crim1、Celsr2、Idh1、Lrrc61、Aff4、Arhgap1、Itpr3、Lhfp、Dnajc12、Garnl1、Gtf3c5、Hspb8、Chac1、Pof1b、Ptpre、Arl6ip1、Son、Ppargc1b、Med1、Casp12、Zbtb39、Urb1、Wdr89、Josd1、Pank4、Ska2、Rrm1、Klf11、Phc1、Birc6、Cask、Mesdc2、St5、Smyd5、Heca、Plagl2、Strn4、Ftsjd1、Maml1、RGD1561817、Anxa8、Nup153、Anxa2、Trappc2、Gpr155、Zfhx3、Morc2、Lrsam1、Polg、RGD1311307、Kcnk4、Tmcc3、RGD1562136、Pde4b、Lkap、Chn1、Dusp16、Pex5、Ns5atp9、Map6、Angptl4、Dnmt3b、Fert2、Gzf1、Plcb4、Ap4m1、Stat3、Rkhd1、LOC691223、Dcp2、Rtn4、Tlr3、Tubb6、Casp8、Nin、Fyn、Tmem77、Maml3、Slc15a4、Sqrdl、Ppp1r9b、Pafah1b1、Def8、Fam164a、Znf746、Bmyc、RGD1305235、Thada、Hip1、Pgrmc2、Sgk3、Baz1a、Foxn3、Map3k12、Efhd2、Pogz、Pcf11、RGD1560523、Mcart1、Sox4、Calcoco1、Myom1、Mtmr9、Akap13、Rhobtb1、Matr3、LOC684297、Rxrb、Mars2、Abcb8、Bik、Med22、Cryab、Cpt1a、Cnksr1、Kirrel3、Arl13a、Sept8、Rb1、Prmt2、Ccnb3、Zhx2、Pds5b、Hdac6、Prdm4、Smarcad1、Usp9x、Sdc1、Arhgap28、Rad17、Sorbs1、Tp63、Wdr48、Hnrpll、LOC687994、Sptbn1、Dtx3l、Cnnm2、Fbln5、Usp48、Tgm2、RGD1564776、RGD1563106、Taok1、Snx30、Utp6、Cytip、Rest、Eif4g3、Adnp2、Wdr1、Hiat1、Ddx58、RGD1359600、Arhgap12、Dapk2、Nup160、Eea1、LOC363188、RGD1563437、Paqr5、LOC500684、Ddhd1、Kdm6b、Ube2d1、Rhoc、LOC361100、Cx3cl1、LOC100302372、RGD1311892、Fbxo42、Daam1、Klhl5、Fbxo30、Syt12、Herc1、Dab2ip、Tacc2、Sipa1l1、Ets2、Zbtb43、Fhdc1、Pdlim5、Stxbp5、Hdac8、Sestd1、Acot2、Fam117b、Nrip1、Aldh3a2、Exosc8、Shmt1、Lrrc57、Rell2、Zfyve16、Cebpd、Tnrc6b、Nsun6、Dennd5a、Fbxw5、Slc25a25、Dtwd1、Hspb1、Homer2、Nhej1、Etnk1、Nol9、Med23、Nup133、Rnd1、Rplp1、Ankfy1、Pik3r4、Plcd1、Cxcl12、Lix1l、Ralbp1、Cald1、LOC302495、Cdcp1、Ralb、Pcyt1a、Skil、Trim25、Pigv、Mapk3、Pard6g、Klf7、Pxn、Dnaja4、Cnot1、Capn2、Birc3、Frmd8、Chd2、Prpf39、Taf5、Eif4enif1、Pkn2、Fam179b、Kdm2a、Gda、Ccdc21、Il17re、Eif4e3、Dock8、Nolc1、Sult1a1、Ankrd17、Trim2、Nfib、Cd14、S100a10、LOC687105、Ccdc123、RGD1309537、Pols、Aplf、Gulp1、Slc40a1、Tfdp2、Dyrk2、Anxa5、Nr3c1、RGD1306862、Rkhd2、Cdc42bpb、Numa1、Mocos、Mafb、Akap11、Diaph1、Znrf1、Sos1、Rhob、Pkp2、Srf、RGD1310159、Cdh1、Rnf19a、Pdlim1、Csnk1g3、Hectd1、Taf5l、Noc3l、Nfat5、RGD1562529、Atl3、Ptpn9、Nedd4l、Wipi1、Gnal、Tle1、Pprc1、Src、Clic1、Secisbp2l、Rnf103、Zfp772、Ogt、Zcchc2、Clasp1、Gtpbp2、Ift172、LOC500625、RGD1309350、Map3k6、Plce1、Nedd4、Cpne3、Prim2、Trafd1、Myef2、Znf532、Tmem50b、Il6ra、Pdcd6ip、LOC500757、Tpm4、Rnasen、Lpin1、Flot1、Cds1、Tnfaip1、Mudeng、Cdc2l5、Arid2、Znf654、Nat8b、Snx12、Ap1g1、Itsn2、Fam21c、RGD1306820、Mesdc1、Tmco6、Fkbp5、Prpf8、Pdcd11、Runx1、Epn2、Arid4b、Slk、Prkx、Dnajb3、Phf17、Fam193a、Pvrl2、Tep1、Atxn7、Wwtr1、LOC313672、Mus81、C1d、Arid4a、Ehd1、Usp32、Carhsp1、Acss1、Ctcf、Bag3、Mtrr、Ywhah、Csrp1、Smc3、Sorbs2、RGD1309762、Ptpn1、Setd2、Efr3a、Tnk1、Ncor1、Coq4、Klhl24、Cox11、Tfip11、Rcan1、Nagk、Ep300、Myst3、Rbm28、Anapc7、Ezh1、Cyp27a1、Irs2、Sdccag1、Foxp1、Dusp18、Hcca2、Fbxl8、Chd1、Tp53bp2、RGD1309995、RGD1310552、Kif5b、Pcaf、Slc25a42、Ocln、RGD1559961、Kifap3、Wtip、Gapvd1、Ankrd42、Supt4h1、Haus1、RGD1310951、Prdm2、Arvcf、Gtf2h1、Rassf6、Pcif1、Arap2、Ube2k、Twf1、Rpl8、Prdx1、Phrf1、Pcm1和Mapk12。
17.一种生产具有免疫抑制作用的经口摄取用组合物的方法，其包括向经口摄取用组合物的基质添加mRNA，所述mRNA为当将双歧杆菌属细菌经口施用到大鼠时在大鼠乳中的量减少的mRNA。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述mRNA选自由以下组成的组：Slc1a4、Prl3d4、Trim16、LOC689842、Cacna1e、RT1-EC2、Gal、Arnt2、Stk11ip、Sdc3、RGD1563155、Tp53i11、Mpz、Dnmt3l、Ache、Cln5、Olr184、Asb7、Rtp3、Peli2、Caskin2、Cass4、Plvap、LOC680711、Nat2、RGD1565498、Hist1h1a、Col22a1、LOC100360528、Htr6、Trim42、Ccdc89、Atp10d、Klri2、LOC100360801、RGD1560019、Ugt2b37、Oprk1、Cyct、Pdzd2、Vom2r31、Sh2d5、Tmem136、Gh1、Ttl、Pgbd5、Zfp583、Ankrd2、Avil、Mcm3ap、Mypn、Frmd4a、Rnf182、Kcng1、Paqr7、RGD1304929、RGD1565100、Pkp1、Nnmt、Csrnp1、Siae、Hoxb6、Pga5、Hoxd9、RGD1308541、Cyth3、Fbp1、Bnc1、Col18a1、Traf3、Sema7a、Rcn3、Ift122、Olr1275、LOC619574、Slc5a4a、Smc2、Cldn18、LOC679462、Pogk、Olr445、Abhd15、LOC688219、RGD1564846、Pias4、Alg8、Nkx2-4、Mmp2、Iqcf1、B9d2、Fam107a、Rarres1、RGD1561276、Wbp2、Wdr93、C1qtnf5、Olr1303、Egfl7、Olr507、Slc32a1、RGD1563516、Id3、LOC691130、Ccdc58、Sox21、Tnfsf12、Qrich2、RGD1308930、LOC307727、B3galnt2、Tob2、Creb3l1、Klk12、Dqx1、Ncoa2、Slfnl1、Elf2、Gsx2、Hhip、Grm2、Fam170a、Pnma3、Gpc2、Npvf、RGD1308143、Tsen54、Igfbp1、Zdhhc19、Csrnp2、Dcst2、Krt1、Nanos1、Cdh13、Ebi3、Prr3、Rnf43、Btbd17、Olr1626、Trim26、Gata3、Cdkn1c、Hrc、Grasp、Galm、RGD1308106、Samd14、Olr471、Oprd1、Pim1、Il2rb、Ptpn13、Mtus1、RGD1305298、Fhl3、Olr515、Tpsab1、RGD1564961、Hdhd2、Farp1、Ptprs、Hand1、Rpl37a、Tcf15、Neurod2、Usp20、Foxo3、Aldh1l2、RGD1308706、Nov、RGD1566130、Slc34a2、Gzma、Hist1h4b、Iqgap3、Enpp2、Tm7sf2、Exo1、Slc9a1、Rpl37、RGD1565970、Pde12、Eefsec、Dmrta2、LOC498685、Brunol5、Ocm、Olr4、Tmem164、RGD1561843、Flad1、Frmd4b、Marcksl1、Bhlhe22、Yif1b、Ttc38、Phyh、Mfsd6、LOC257642、Fam189b、Sned1、LOC100362849、Cd3d、Slc25a29、Cd7、RGD1563281、Grb7、Ccdc147、Stat2、LOC688228、Ppp3ca、LOC688241、Shisa4、Atp8b1、Krtap1-5、Cd3g、Txnl4b、Ranbp10、Dynlt3、Atp2b2、Trub1、Zhx3、Rexo4、Snapc2、LOC685031、Rad54l、Vps37c、Hmga1、Olr1572、Furin、RT1-CE5、Rab15、Folr1、Fundc1、Pak3、Aqp2、Hapln2、Tmem37、Gjd3、Lamb1、Cox5a、Cfd、Jak3、Magt1、Sc4mol、Uros、Calca、Abca7、Pm20d2、Dpf2、Tmprss4、Znf467、Btbd9、Rasgrf1、RGD1310270、Adam15、Kif15、Plekho2、Atp2c2、Rps25、Lipa、Cpeb2、Znf575、LOC287010、Arhgap26、LOC311352、Znrf4、Msh5、Tmed7、Gpd1l、Ankrd37、Cox4i2、Msl3l2、Snrnp70、Rps6ka5、Tomm20、Rassf4、Hes1、Ctdsp1、Pomc、Inpp4b、Nfix、Ydjc、Cst3、Tesk2、Tcn2、RGD1309847、Artn、Wibg、Prpf4、LOC685179、Igsf3、Got1、Lcp2、Agrn、Cited2、Bat4、RGD1308059、Sft2d1、Ubac2、Scly、Wrb、Zfp161、Fads2、Fbxo8、RGD1563148、Vegfb、Lpl、Chaf1a、Srrd、Steap1、Fkbp11、Slc39a3、Zfp53、Bcan、Foxc2、Jph1、Ccl27、Pdia3、Gabrq、Surf6、Runx3、Abcb6、Cdk2、LOC687813和Porcn。
19.根据权利要求15至18任一项所述的方法，其中所述经口摄取用组合物为乳儿用食品或幼儿用食品。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述乳儿用食品或幼儿用食品为乳儿用调制乳或幼儿用调制乳。
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C05 Deemed withdrawal (patent law before 1993)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20130522