CN103108631B

CN103108631B - 用于治疗疼痛的联合药物

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Publication number: CN103108631B
Application number: CN201180029405.2A
Authority: CN
Inventors: K.席内; P.布隆斯芬克
Original assignee: Gruenenthal GmbH
Current assignee: Gruenenthal GmbH
Priority date: 2010-06-15
Filing date: 2011-06-14
Publication date: 2015-08-26
Anticipated expiration: 2031-06-14
Also published as: BR112012031836A2; PT2582366E; CO6602157A2; CY1117118T1; ZA201208646B; HK1215787A1; HRP20151327T1; PE20160531A1; AU2016219643B2; CL2012002551A1; US10813890B2; SI2582366T1; IL221926A; ECSP12012217A; AU2016219643A1; US20140309311A1; HUE026619T2; JP6197007B2; AR081931A1; JP2015232015A

Abstract

本发明涉及包含组分(a)至少一种3-(3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚化合物，和(b)至少一种NMDA-拮抗剂的联合药物、药物制剂和包含所述联合药物的剂型，以及治疗疼痛，例如炎性痛或神经性疼痛的方法，其中将组分(a)和(b)同时或序贯地给予哺乳动物，其中组分(a)可在组分(b)之前或之后给予，并且其中组分(a)或(b)通过相同或不同的给药途径给予哺乳动物。

Description

用于治疗疼痛的联合药物

本发明涉及包含组分(a)至少一种3-(3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚化合物，和(b)至少一种NMDA-拮抗剂的联合药物(combination)、药物制剂和包含所述联合药物的剂型，以及治疗疼痛，例如炎性痛或神经性疼痛的方法，其中将组分(a)和(b)同时或序贯给予哺乳动物，其中组分(a)可在组分(b)之前或之后给予，并且其中组分(a)或(b)通过相同或不同的给药途径给予哺乳动物。

慢性和急性疼痛病况的治疗在医学中是非常重要的。当前有对于另外的、非唯一基于阿片样物质但高度有效的疼痛疗法的全球需求。近期在应用镇痛药和伤害感受基础研究工作领域中发表的大量科学论文中记载了对于以患者为中心和有目的地治疗疼痛病况的行动(采取该行动意味着成功和令人满意地治疗患者的疼痛)的迫切需要。

尽管当前用于治疗疼痛的镇痛药，例如阿片样物质、NA-和5HT-再摄取抑制剂、NSAIDS和COX抑制剂为止痛有效的，然而副作用不时产生。有时，包含两种不同药物的物质组合在给予时显示超累加的(super-additive)治疗效果。由于这种超累加作用，可减少整体剂量和并因此减少不希望的副作用的风险。WO2007/128412、WO2007/128413和WO2010/025931中公开了包含3-(3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚的联合药物的实例。

因此，本发明的一个目标为发现具有改善性质的另外联合药物。本发明的目标还在于发现这样的联合药物，其适于治疗疼痛并优选以有效剂量给予时显示比其单独组分小的不希望的副作用。

已经发现包含(a) 至少一种3-(3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚化合物和(b)至少一种NMDA-拮抗剂的联合药物显示止痛作用。若联合药物内存在的这些组分的重量比使得给予患者时观察到超累加或协同的治疗效果，则整体给予剂量可降低，从而将发生较少的不希望的副作用。

因此，本发明涉及包含以下组分的联合药物(pharmaceutical combination)：

(a) 式(I)的3-(3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，

(I)，

任选以其纯立体异构体的形式，特别为对映体或非对映体、外消旋体或以其立体异构体的混合物形式，特别为任何混合比的对映体和/或非对映体，或其任何相应的酸加成盐，和

(b) 至少一种NMDA-拮抗剂。

在本发明联合药物的一个实施方案中，式(I)化合物选自：

(1R,2R)-3-(3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚、

(1S,2S)-3-(3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚、

(1R,2S)-3-(3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚、

(1S,2R)-3-(3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，及其任何混合物。

在本发明联合药物的另一个实施方案中，式(I)化合物选自：

(1R,2R)-3-(3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，和

(1S,2S)-3-(3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，及其任何混合物。

在又一个实施方案中，本发明联合药物包含：

(a) 式(I’)化合物(1R,2R)-3-(3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，

(I’)

或其酸加成盐，和

(b) 至少一种NMDA-拮抗剂。

式(I)化合物3-(3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚、其立体异构体和其相应的盐，以及其制备方法(例如来自US 6,248,737 B1)为熟知的。本说明书的各部分在此通过引用结合到本文，并构成本公开内容的一部分。

本文所使用的组分(a)的定义包括3-(3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚、其衍生物和其任何可能形式的立体异构体，其中特别地包括溶剂合物和多晶型体、盐(特别地，酸加成盐)和相应的溶剂合物和多晶型体。

本文所使用的术语衍生物特别地包括前药，例如活性物质的醚和酯。用于选择和制备给定物质的前药的合适方法例如在“Textbook of Drug Design and Discovery(药物设计和发现教材)”，第3版，2002，第14章，410-458页，编者：Krogsgaard-Larsen等，Taylor和Francis中描述。所述文献说明的各部分通过引用结合，并构成本公开内容的一部分。

若组分(a)作为对映体混合物存在，该混合物可包含外消旋或非外消旋形式的对映体。非外消旋形式可例如包含比率为60±5:40±5、70±5:30±5、80±5:20±5或90±5:10±5的对映体。

组分(a)的化合物3-(3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚及其立体异构体可以以酸加成盐的形式存在于本发明药物组合物中，其中可使用任何合适的能形成这种加成盐的酸。

3-(3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚例如通过与合适的酸反应向相应加成盐的转变可以以本领域技术人员所熟知的方式实现。合适的酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳酸、柠檬酸、谷氨酸和/或天冬氨酸。盐的形成优选在溶剂例如二乙醚、二异丙醚、烷基乙酸酯、丙酮和/或2-丁酮中实现。此外，三甲基氯硅烷的水溶液也适合盐酸盐的制备。

N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体为谷氨酸能神经递质-受体系统(所谓的NMDA-受体/离子通道复合物)的一部分。其包含位于离子通道内侧和外侧的不同结合位点。NMDA受体拮抗剂或仅NMDA拮抗剂是与这样的结合位点相互作用，并产生至少部分涉及所述结合位点的抑制性质的物质。

NMDA-拮抗剂为本领域技术人员所熟知，具体而言包括(但不限于此)含N膦酸(例如正缬氨酸(AP5)、D-正缬氨酸(D-AP5)、4-(3-膦酰基-丙基)-哌嗪-2-羧酸(CPP)、D-(E)-4-(3-膦酰基丙-2-烯基)哌嗪-2-羧酸 (D-CPPene)、顺-4-(膦酰基甲基)-2-哌啶羧酸(赛福太，CGS 19755)、SDZ-220581、PD-134705、LY-274614和WAY-126090)、喹啉酸(例如犬尿喹啉酸、7-氯-犬尿喹啉酸、7-氯-硫代犬尿喹啉酸和5,7-二氯-犬尿喹啉酸及其前药例如4-氯犬尿氨酸和3-羟基-犬尿氨酸)、4-氨基四氢喹啉-羧酸酯(例如L-689,560)、4-羟基喹啉-2(1H)-酮(例如L-701,324)、喹喔啉二酮(例如利可替奈(licostinel) (ACEA-1021)和CGP-68,730A)、4,6-二氯-吲哚-2-羧酸酯衍生物(例如MDL-105,519、加维斯替奈(gavestinel) (GV-150,526)和GV-196,771A)、三环化合物(例如ZD-9,379和MRZ-2/576、(+)-HA-966、吗啡喃衍生物(例如右美沙芬(dextromethorphan)和右啡烷))、苯并吗啡烷(例如BIII-277CL)、其它阿片样物质(例如右丙氧芬、凯托米酮(ketobemidone)、右美沙酮(dextromethadone)和D-吗啡)、氨基-金刚烷(例如金刚烷胺和美金刚)、氨基-烷基-环己烷(例如MRZ-2/579)、艾芬地尔(ifenprodil)和艾芬地尔样化合物(例如依利罗地(eliprodil)和PD-196,860)、亚氨基嘧啶、或其它NMDA-拮抗剂例如硝普盐、D-环丝氨酸、1-氨基环丙烷-羧酸、地佐环平(dizocilpine) (MK 801)及其类似物、苯环利定(phencyclidine) (PCP)、氯胺酮(ketamine) ((R,S)-2-(2-氯苯基)-2-(甲基氨基)环己-1-酮)、(R)-氯胺酮、(S)-氯胺酮、瑞马西胺(remacemide)及其脱-甘氨酰-代谢物FPL-12,495、AR-R-15,896、美沙酮(methadone)、sulfazocine、AN19/AVex-144、AN2/AVex-73、Besonprodil、CGX-1007、EAB-318、非尔氨酯(Felbamate)和NPS-1407。NMDA-拮抗剂例如在“Analgesics(镇痛药)”. H. Buschmann, T. Christoph, E. Friderichs, C. Maul, B. Sundermann编写, 2002, Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, Germany, 特别是389-428页中公开。该说明的各部分在此通过引用结合，并构成本公开内容的一部分。

已知一些NMDA-拮抗剂例如氯胺酮和美金刚可用于治疗神经性疼痛。在本发明一个实施方案中一种或多种这些NMDA-拮抗剂用作组分(b)。

还包括NMDA-拮抗剂组分的立体异构体、盐、溶剂合物、多晶型体和衍生物以及任何上述物质的混合物。

在本发明联合药物的另一个实施方案中，组分(b)的NMDA-拮抗剂为美金刚或其酸加成盐例如盐酸盐加成盐。

在本发明联合药物进一步的实施方案中，组分(b)的NMDA-拮抗剂为氯胺酮或其酸加成盐例如盐酸盐加成盐。

在本发明联合药物又一个实施方案中，组分(b)的NMDA-拮抗剂为(R,S)-氯胺酮或其酸加成盐例如盐酸盐加成盐。

在本发明联合药物又一个实施方案中，组分(b)的NMDA-拮抗剂为(S)-氯胺酮或其酸加成盐例如盐酸盐加成盐。

本发明另一个特定的实施方案为包含(a) (1R,2R)-3-(3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，或其酸加成盐例如盐酸盐加成盐，和(b) 美金刚或其酸加成盐例如盐酸盐加成盐的联合药物。

本发明又一个特定的实施方案为包含(a) (1R,2R)-3-(3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，或其酸加成盐例如盐酸盐加成盐，和(b) 氯胺酮或其酸加成盐例如盐酸盐加成盐的联合药物。

本发明又进一步的特定的实施方案为包含(a) (1R,2R)-3-(3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，或其酸加成盐例如盐酸盐加成盐，和(b) (R,S)-氯胺酮或其酸加成盐例如盐酸盐加成盐的联合药物。

本发明又一个特定的实施方案为包含(a) (1R,2R)-3-(3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，或其酸加成盐例如盐酸盐加成盐，和(b) (S)-氯胺酮或其酸加成盐例如盐酸盐加成盐的联合药物。

一些NMDA-拮抗剂包含官能团，例如，酸性基团例如羧基，其能与式(I)的3-(3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚组分形成盐，从而将组分(a)和(b)二者结合入同一种盐中。

因此，在本发明另一个实施方案中，本发明联合药物包含组分(a)和(b)，其呈由该两种组分形成的盐形式。该盐的形成可为不完全的，即，本发明组合物还包含这些呈其非盐形式的组分中的一种或两种，或盐形成可为基本完全的。

作为本发明联合药物部分的组分(a)和(b)二者可以以高达其最高日剂量的量给予，这是本领域技术人员已知的。

美金刚可优选以1-20 mg的日剂量给予患者。

外消旋氯胺酮可优选以0.1-10 mg/kg的日剂量给予患者，氯胺酮的S-对映体可优选以1-10 mg/kg的日剂量给予患者。

化合物(1R,2R)-3-(3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚可优选以25-1000 mg，特别地优选50-800 mg，更特别地优选100-600 mg的日剂量给予患者。

当作为本发明联合药物的部分给予时，组分(a)和/或组分(b)每天的给予的量可小于各自的最大日剂量，为例如，对于各组分，75±15 wt.-%、75±10 wt.-%、75±5 wt.-%、50±15 wt.-%、50±10 wt.-%、50±5 wt.-%、25±15 wt.-%、25±10 wt.-%和25±5 wt.-%。

在本发明的另一个实施方案中，本发明联合药物可包含基本等效比(equieffective ratio)的组分(a)和(b)。

在本发明联合药物又进一步的实施方案中，组分(a)和(b)存在的重量比使得得到的联合药物在给予患者时产生超累加或协同作用。合适的重量比可通过本领域技术人员所熟知的方法确定。

组分(a)和(b)两者还可以偏离等效比的比率存在于本发明联合药物中。例如各组分可以以下范围存在：等效量的1/50-等效量的50倍、等效量的1/20-等效量的20倍、等效量的1/10-等效量的10倍、等效量的1/5-等效量的5倍、等效量的1/4-等效量的4倍、等效量的1/3-等效量的3倍或等效量的1/2-等效量的2倍。

在本发明的另一个实施方案中，组分(a)和(b)可以以特定的剂量方案给予，以治疗疼痛，例如神经性疼痛。组分(a)和(b)可彼此同时或序贯地给予，在每种情况下通过相同或不同的给药途径给予。

因此本发明的另一个方面为治疗疼痛的方法，其特征在于同时或序贯给予哺乳动物组分(a)和(b)，其中组分(a)可在组分(a)之前或之后给予，并且其中通过相同或不同的给药途径给予哺乳动物组分(a)或(b)。

本文使用的术语疼痛包括但不限于炎性痛、神经性疼痛、急性痛、慢性痛、内脏痛、偏头痛和癌症疼痛。

合适的给药途径包括但不限于口服、静脉内、动脉内、腹膜内、皮内、透皮、鞘内、肌内、鼻内、透粘膜、皮下和直肠给药。

本发明联合药物为毒理学上安全的，因此适合哺乳动物，特别地，人(包括婴儿、儿童和成年人)的治疗。

因此，在进一步的方面，本发明涉及包含本文所述本发明联合药物和一种或多种助剂的药物组合物。

在进一步的方面，本发明涉及包含本文所述本发明联合药物和一种或多种助剂的药物剂型。

在一个实施方案中，本发明的药物剂型适合口服、静脉内、动脉内、腹膜内、皮内、透皮、鞘内、肌内、鼻内、透粘膜、皮下或直肠给予。

本发明的制剂和剂型可包含助剂，例如载体、填充剂、溶剂、稀释剂、着色剂和/或粘合剂。助剂的选择和使用的量取决于，例如，药物如何给予，例如口服、静脉内、动脉内、腹膜内、皮内、透皮、肌内、鼻内或局部，例如，皮肤、粘膜或眼睛感染。

本发明上下文中合适的助剂具体为本领域技术人员已知可用于制备草药制剂的任何物质。合适助剂的实例包括但不限于：水、乙醇、2-丙醇、甘油、乙二醇、丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、葡萄糖、果糖、乳糖、蔗糖、右旋糖、糖蜜、淀粉、改性淀粉、明胶、山梨醇、肌醇、甘露醇、微晶纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、醋酸纤维素、虫胶、鲸蜡醇、聚乙烯吡咯烷酮、石蜡、蜡、天然和合成树胶、阿拉伯胶、藻酸盐、右旋糖酐、饱和和不饱和脂肪酸、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸甘油酯、十二烷基硫酸钠、食用油、芝麻油、椰子油、花生油、大豆油、卵磷脂、乳酸钠、聚氧乙烯和聚丙烯脂肪酸酯、失水山梨糖醇脂肪酸酯、山梨酸、苯甲酸、柠檬酸、抗坏血酸、鞣酸、氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、氧化镁、氧化锌、二氧化硅、氧化钛、二氧化钛、硫酸镁、硫酸锌、硫酸钙、钾碱、磷酸钙、磷酸二钙、溴化钾、碘化钾、滑石、高岭土、果胶、交联聚维酮(crosspovidone)、琼脂和膨润土。

片剂、泡腾片、咀嚼片、锭剂、胶囊、滴剂、汁和糖浆剂形式的药物制剂(剂型)为例如，适合口服给予。口服药物制剂还可为多颗粒例如颗粒、小丸、球、晶体等形式，任选压制为片剂、填充入胶囊、填充入小药囊或混悬于合适的液体介质中。口服药物制剂还可具有肠溶包衣。

适合胃肠外、局部和吸入给予的药物制剂包括但不限于溶液剂、混悬剂、易重构的干燥制品和喷雾剂。

栓剂为适合直肠给予的药物制剂。适合经皮给予的制剂的实例为以沉积、溶解形式的制剂，例如任选加入药剂以促进透皮的贴剂。

组分(a)和(b)中的一种或两种可至少部分以控释形式存在于本发明药物制剂中。此外，本发明药物制剂中还可存在所述组分的任何控释/即释联合药物。例如，一种或两种组分从本发明制剂的释放(例如，若口服、直肠或经皮给予)可具有一定的延迟。这种制剂对于“一日一次”或“一日两次”制剂(仅需每日分别服用一次、两次)特别有用。合适的控释物质为本领域技术人员所熟知。

本发明药物制剂可使用药物制剂现有技术所熟知的材料、方法、装置和过程生产，如例如"Remington's Pharmaceutical Sciences", A.R. Gennaro (ed.)，第17版，Mack出版公司，Easton, Pa. (1985)，特别是在第8部分，第76-93章中所述。

为获得固体药物制剂例如片剂，例如，药物组合物的组分可与药物载体，例如常规的片剂成分(例如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石、硬脂酸镁、磷酸二钙或药学上可接受的树胶)，和药用稀释剂例如水形成颗粒，以形成包含均相分布的组分的固体组合物。术语“均相分布”用于指组分均匀地分布在整个组合物中，使得所述组合物可容易地被分成等效的单位剂型，例如片剂、丸剂或胶囊剂等。随后将所述固体组合物分成单位剂型。本发明药物组合物的片剂或丸剂还可以用不同的方法进行包衣或配混(compound)，以提供控释的剂型。

若一种组分在其它组分之前，例如提前至少30分钟或1小时释放，可制备具有相应释放概况的药物制剂。这种制剂的实例为用于通过包衣获得一种组分的延释的渗透驱动释放系统，其自身包含相应较早释放的其它组分。在这类释放系统(特别地适合口服给予)中，释放系统的至少部分，优选全部表面，优选将与释放介质接触的部分，为半渗透性的，优选具有半渗透性的包衣，因此表面对于释放介质是可渗透的，但对于活性成分基本上并且优选完全不可渗透，表面和/或任选包衣至少包含一个用于释放活性成分的孔。此外，正是这些与释放介质接触的表面与包含和释放其它组分的包衣一起提供。其优选用来指片剂形式的系统，其包含释放孔、渗透性药物组合物核、半渗透性膜和溶胀时产生压力的多聚体部分。这类系统合适的实例为通过ALZA公司，USA以商品名称OROS?，特别地OROS? Push-Pull^TM系统、OROS? Delayed Push-Pull^TM系统、OROS? Multi-Layer Push-Pull^TM系统、OROS? Push-Stick系统，并且，在特定情况下，L-OROS^TM分销的系统。

渗透驱动释放系统的实施方案和实例，例如，在美国专利4,765,989、4,783,337和4,612,008中公开，所有其各自的内容在此通过引用结合，并构成本发明公开内容的一部分。

合适的药物制剂的进一步的实例为凝胶骨架(gel-matrix)片剂，例如由Penwest制药公司开发的产品(例如，TimeRX)。美国专利5,330,761、5,399,362、5,472,711和5,455,046中提供了合适的实例，所有其各自的内容在此通过引用结合，并构成本发明公开内容的一部分。特别合适的为药物活性组合物非均相分布的延迟骨架制剂，其中，例如，一种组分可分布在骨架的外部区域(最快与释放介质接触的部分)，其它组分分布在骨架内部。与释放介质接触时，外部骨架层开始(并迅速地)溶胀，首先释放第一种组分，随后明显(更)延迟地释放其它组分。合适的骨架的实例包括具有作为药学上可接受的骨架成形物(formers)的1-80%重量的一种或多种亲水或疏水多聚体的骨架。合适的骨架的进一步实例可从US 4,389,393推知，其各自内容在此通过引用结合，并构成本发明公开内容的一部分。

本发明药学上有活性的联合药物给予患者的量可依本领域技术人员所熟知的不同因素例如患者体重、给药途径或疾病的严重性而不同。

在另一个方面，本发明涉及用于治疗疼痛的本文所述的联合药物，其中所述疼痛优选选自炎性痛、神经性疼痛、急性痛、慢性痛、内脏痛、偏头痛和癌症疼痛。

在进一步的方面，本发明涉及本文所述本发明联合药物用于治疗疼痛的用途，所述疼痛优选包括但不限于炎性痛、神经性疼痛、急性痛、慢性痛、内脏痛、偏头痛和癌症疼痛。

在另一个方面，本发明涉及本文所述本发明联合药物在制备用于治疗疼痛的药物中的用途，所述疼痛优选包括但不限于炎性痛、神经性疼痛、急性痛、慢性痛、内脏痛、偏头痛和癌症疼痛。

在另一个方面，本发明涉及治疗哺乳动物优选人的疼痛的方法，其包括给予哺乳动物有效量的本文所述本发明联合药物。

本发明还涉及包含联合药物或剂型的药盒，所述剂型包含联合药物或联合药物的单独组分。

药理学方法

大鼠的Randall-Selitto测试

本发明联合药物中将导致超累加作用(协同作用)的组分(a)和(b)的重量比可通过Arch. Int. Pharmacodyn., 1957, 111: 409-419中所述Randall和Selitto测试确定，该测试为可适合评估炎性或神经性疼痛模型中机械性痛觉过敏的机械性伤害感受测试。该文献的各个部分在此通过引用结合，并构成本公开内容的一部分。

通过足底内注射0.1 ml角叉菜胶溶液(0.5%/蒸馏水)到大鼠后爪中诱发急性炎症。4小时后使用痛觉计(Ugo Basile，意大利)测量机械性伤害感受阈值。该装置产生随时间推移线性增加的机械力。通过具有圆形尖端(尖端直径2 mm)的锥形针将该力施加于发炎的大鼠后爪背侧面。伤害感受阈值定义为大鼠发声的力(以克计)(截断力250 g)。在药物或溶媒给予后的不同时间点测量机械性伤害感受阈值。将受试物质的抗伤害感受和/或抗痛觉过敏活性表示为最大可能作用的百分比(%MPE)。组大小为n = 12。

关于包含组分(a)和(b)的本发明药物组合物的超累加作用的结果分析通过对所谓固定比率联合药物理论累加的ED₅₀值和实验测定的ED₅₀值进行统计比较实施(依照Tallarida JT, Porreca F和Cowan A.的等辐射分析，Statistical analysis of drug-drug and site-site interactions with isobolograms(等辐射分析法统计分析药物-药物和位点-位点相互作用). Life Sci 1989; 45: 947 – 961)。

本文提出的相互作用研究使用等效剂量的两种组分进行，若单独给予，则根据组分各自的ED₅₀值的比率计算。

施用途径为：对于盐酸(1R,2R)-3-(3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚(下文中称为盐酸他喷他多(tapentadol hydrochloride))为静脉内(i.v.)，对于氯胺酮((R,S)-盐酸氯胺酮)和美金刚(盐酸美金刚)为腹膜内(i.p.)。盐酸他喷他多单独施用时，施用后15分钟(第一次测量的时间点)达到峰值效应，且计算ED₅₀值为1.75 (1.69-1.81) mg/kg i.v.。盐酸氯胺酮单独诱发ED₅₀值为20.2 (19.0 – 21.3) mg/kg i. p.的剂量依赖性止痛作用，施用后15分钟达到峰值效应。根据其各自的峰值效应时间点，在相互作用实验的测量时间点之前15分钟施用盐酸(1R,2R)-3-(3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚和盐酸氯胺酮(两组分同时施用)。盐酸美金刚单独诱发ED₅₀值为19.1 (17.0 – 22.0) mg/kg i. p.的剂量依赖型止痛作用，施用后15分钟达到峰值效应。根据其各自的峰值效应时间点，在相互作用实验的测量时间点15分钟之前施用盐酸(1R,2R)-3-(3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚和盐酸美金刚(两组分同时施用)。

因此，两种联合药物ED₅₀计算的时间点对应于各个化合物的峰值效应的时间点。等辐射分析显示联合药物的实验ED₅₀值显著低于各自的理论ED₅₀值。因此，联合药物研究证实了盐酸(1R,2R)-3-(3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚与NMDA-拮抗剂，盐酸氯胺酮和盐酸美金刚显著的协同相互作用。

等辐射分析的结果在下表中概述。

盐酸他喷他多(A)和盐酸氯胺酮或A和盐酸美金刚各自的实验ED₅₀值，和A与这些NMDA-拮抗剂之间的相互作用的等辐射分析：

p：统计学显著性水平

A与盐酸氯胺酮的剂量比可计算为1:11.5，A与盐酸美金刚的剂量比可计算为1:10.9。

Claims

1.联合药物，其包含组分：

(a) 至少一种式(I)的3-(3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，

(I)

任选以其立体异构体中一种的形式、外消旋体或以其立体异构体的混合物形式，或其任何相应的酸加成盐，

(b) 至少一种NMDA-拮抗剂，所述NMDA-拮抗剂选自(R,S)-氯胺酮、(S)-氯胺酮和美金刚。

2.权利要求1的联合药物，其中所述立体异构体中一种为对映体或非对映体。

3.权利要求1的联合药物，其中所述立体异构体的混合物为任何混合比的对映体和/或非对映体。

4.权利要求1的联合药物，其特征在于式(I)化合物选自：

(1R,2R)-3-(3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，

(1S,2S)-3-(3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，

(1R,2S)-3-(3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，

5.权利要求4的联合药物，其特征在于式(I)化合物选自：

(1R,2R)-3-(3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，

6.权利要求4或5的联合药物，其特征在于式(I)化合物为式(I’)的(1R,2R)-3-(3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，

(I’)

或其酸加成盐。

7.权利要求6的联合药物，其中所述酸加成盐是盐酸加成盐。

8.权利要求1的联合药物，其特征在于组分(a)和(b)以这样的重量比存在使得组合物在给予患者时将产生协同作用，各组分以以下范围存在：等效量的1/50-等效量的50倍。

9.一种药物组合物，其包含权利要求1-8中任一项的联合药物和任选一种或多种助剂。

10.一种剂型，其包含权利要求1-8中任一项的联合药物和任选一种或多种助剂。

11.权利要求10的剂型，其特征在于其适合口服、静脉内、动脉内、腹膜内、皮内、透皮、鞘内、肌内、鼻内、透粘膜、皮下或直肠给予。

12.权利要求10或11的剂型，其特征在于组分(a)和(b)中的一种或两种以控释的形式存在。

13.用于治疗疼痛的权利要求1的联合药物。

14.权利要求13的联合药物，其中所述疼痛选自炎性痛、神经性疼痛、急性痛、慢性痛、内脏痛、偏头痛和癌症疼痛。

15.权利要求14的联合药物，其中所述疼痛为炎性痛。

16.有效量的权利要求1-8中任一项的联合药物在制备药品中的用途，所述药品用于治疗哺乳动物疼痛。

17.权利要求16的用途，其特征在于将联合药物的组分(a)和组分(b)同时或序贯地给予哺乳动物，其中化合物(a)可在化合物(b)之前或之后给予，并且其中化合物(a)或(b)通过相同或不同的给药途径给予哺乳动物。

18.权利要求16或17的用途，其特征在于所述疼痛选自炎性痛、神经性疼痛、急性痛、慢性痛、内脏痛、偏头痛和癌症疼痛。

19.权利要求18的用途，其特征在于所述疼痛为炎性痛。