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CN103102254A - 一种紫檀芪的合成方法 - Google Patents

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CN103102254A
CN103102254A CN201310047013XA CN201310047013A CN103102254A CN 103102254 A CN103102254 A CN 103102254A CN 201310047013X A CN201310047013X A CN 201310047013XA CN 201310047013 A CN201310047013 A CN 201310047013A CN 103102254 A CN103102254 A CN 103102254A
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李洪武
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蒋栋
肖俊
王勇
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Abstract

本发明公开了一种紫檀芪的合成方法，以对羟基苯甲醛为原料，通过与三苯基氯甲烷反应，得到对三苯甲氧基苯甲醛，再以3,5-二甲氧基苯甲醇为原料，通过三光气氯化，所得氯化物再以亚磷酸三甲酯酯化，得到3,5-二甲氧基苯甲基膦酸二甲酯，将对三苯甲氧基苯甲醛与3,5-二甲氧基苯甲基膦酸二甲酯通过Witting-Horner反应得到紫檀芪中间体，将该紫檀芪中间体在酸性条件下脱三苯甲基即得紫檀芪。本发明为紫檀芪的合成提供了一种新的合成路线，该方法原料价廉易得，收率高，反应条件温和，三废少，且所使用到的溶剂均可以回收套用，回收率高，非常适合工业化大生产。

Description

一种紫檀芪的合成方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种紫檀芪的合成方法。
背景技术
紫檀芪，化学名：(E)-3,5-二甲氧基-4'-羟基二苯乙烯，又名：二甲醚白藜芦醇，英文名：Pterostilbene，CAS号：537-42-8，分子式：C16H16O3，分子量：256.30，化学结构式如下：
紫檀芪是紫檀中所含的一种化学成分，但是科学家在其它植物中也相继发现了紫檀芪的存在，但因其首次发现于紫檀中，固命名为紫檀芪。紫檀芪为白色或类白色粉末结晶，有着丰富的药用价值，属于血制品中的抗真菌活性成分，对于癌症、高血压、高血脂的治疗都有一定的效果。紫檀芪属多羟基二苯乙烯类化合物，为白藜芦醇的同系物，其药理作用除与白藜芦醇有部分相似之外，还具有较强的抗真菌活性，其抗真菌活性为白藜芦醇的五倍。
目前，紫檀芪的获得有三种方式，一种为植物提取，一种为生物合成，一种为化学合成。
卢文杰等（药学学报33:755-758,1998）报道了从剑叶龙血树木材中提取紫檀芪。
中国专利申请CN201010582548.3（公开号CN102120996A）报道了一种紫檀芪的生物合成法，即采用葡萄白藜芦醇-氧-甲基转移酶催化白藜芦醇制备紫檀芪，具体为：根据获得的中国野生葡萄华东葡萄ROMT基因EST序列，利用5’和3’RACE全长基因克隆技术克隆葡萄ROMT基因，该基因开放阅读框全长为1074bp；克隆的葡萄STS和ROMT能同时转入模式植物烟草中，利用烟草植物分析葡萄ROMT催化白藜芦醇生成紫檀芪的生物合成途径，为定向获得一个葡萄ROMT基因序列，此ROMT基因在转基因烟草中能催化白藜芦醇生成紫檀芪，为利用植物合成紫檀芪提供ROMT基因序列和方法；该方法以白藜芦醇为原料，生产成本高。
中国专利申请CN200310111885.4（公开号CN1539805A）报道了一种紫檀芪的化学合成方法，即采用对硝基甲苯与3,5-二甲氧基苯甲醛为原料，经缩合，还原，重氮化，水解得到产品；具体包括如下步骤：3,5-二甲氧基苯甲醛、对硝基甲苯及甲醇钠反应制得3,5-二甲氧基-4’-硝基二苯乙烯；再与水合肼、活性炭及路易斯酸反应得到3,5-二甲氧基-4-氨基二苯乙烯，然后溶于适量有机溶剂中，加入硫酸，搅拌，在冰盐浴条件下慢慢滴加质量浓度为10%～30%的亚硝酸钠溶液，制得3,5-二甲氧基-二苯乙烯的重氮盐；3,5-二甲氧基-二苯乙烯的重氮盐水解得到目标化合物。该方法目标产物的收率较低，成本高，且所得产品质量较差，不适合工业化。
中国专利申请CN200510118277.5（公开号CN1955153A）公开了一种紫檀芪的合成方法，该方法以3,5-二甲氧基氯苄与对羟基苯甲醛或以3,5-二甲氧基苯甲醛与对羟基苯甲醇（先保护后氯代），经采用保护4’-羟基和制成膦酸酯试剂的办法，进行维悌希-霍纳尔（WITTIG-HORNER）反应，再经水解或裂解制得紫檀芪。该方法目标产物的收率很低，不适合工业化。
发明内容
本发明的目的是提供一种紫檀芪的合成方法，为紫檀芪的合成提供了一种新的合成路线。
本发明以对羟基苯甲醛为原料，通过与三苯基氯甲烷反应，得到对三苯甲氧基苯甲醛，再以3,5-二甲氧基苯甲醇为原料，通过三光气氯化，所得氯化物再以亚磷酸三甲酯酯化，得到3,5-二甲氧基苯甲基膦酸二甲酯，将对三苯甲氧基苯甲醛与3,5-二甲氧基苯甲基膦酸二甲酯通过Witting-Horner反应得到紫檀芪中间体，将该紫檀芪中间体在酸性条件下脱三苯甲基即得紫檀芪。本发明的合成路线如图1所示。
本发明提供的紫檀芪的合成方法具体如下：
一种紫檀芪的合成方法，包括如下步骤：
步骤（1）：将式Ⅰ所示的对羟基苯甲醛与式Ⅱ所示的三苯基氯甲烷反应，得到式Ⅲ所示的对三苯甲氧基苯甲醛；
步骤（2）：将式Ⅳ所示的3,5-二甲氧基苯甲醇与三光气进行氯化反应，得到式Ⅴ所示的3,5-二甲氧基苄氯，再将3,5-二甲氧基苄氯与亚磷酸三甲酯进行酯化反应，得到式Ⅵ所示的3,5-二甲氧基苯甲基膦酸二甲酯；
步骤（3）：将对三苯甲氧基苯甲醛与3,5-二甲氧基苯甲基膦酸二甲酯通过Witting-Horner反应得到式Ⅶ所示的紫檀芪中间体；
步骤（4）：将式Ⅶ所示的紫檀芪中间体在酸性条件下进行脱三苯甲基反应，得到紫檀芪。
采用本发明的上述合成路线，可以成功制备紫檀芪，为紫檀芪的合成提供了一种新的合成路线。
Figure BDA00002824813700031
式Ⅰ         式Ⅱ         式Ⅲ         式Ⅳ         式Ⅴ
Figure BDA00002824813700032
式Ⅵ         式Ⅶ
本发明各步反应中对各原料之间的用量并没有严格的限制，一般按化学反应方程计量比即摩尔比1：1或者部分原料过量即可。从节约原料、提高收率等工业角度考虑，优选：
步骤（1）中，对羟基苯甲醛与三苯基氯甲烷的摩尔比为1：1～2，进一步优选为1：1～1.2。
步骤（2）中，3,5-二甲氧基苯甲醇与三光气的摩尔比为1：0.34～3，进一步优选为1：0.35～0.5，最优选为1：0.4～0.5；亚磷酸三甲酯与3,5-二甲氧基苯甲醇的摩尔比为1～3：1，进一步优选为1.05～1.5：1，最优选为1.3～1.5：1。
步骤（3）中，对三苯甲氧基苯甲醛与3,5-二甲氧基苯甲基膦酸二甲酯的摩尔比1：1～2，进一步优选为1：1.3～1.5。
为了进一步提高反应收率，优选：
步骤（1）中，所述的反应在三乙胺催化下进行。所述的三乙胺与对羟基苯甲醛的摩尔比优选为1～3：1，进一步优选为1.5～2：1。
步骤（1）中，所述的反应最好在有机溶剂中进行，所述的有机溶剂优选为甲苯。所述的反应在反应完全后加水洗涤，有机溶剂层经浓缩回收有机溶剂，回收的有机溶剂可以重复使用，浓缩后用乙醇精制，可以去除杂质。
步骤（1）中，所述的反应的温度优选为50℃～70℃，进一步优选为55℃～60℃。所述的反应的时间并没有严格的限制，通过定时取样，采用现有技术如高效液相色谱法（HPLC）进行跟踪分析，如当对羟基苯甲醛反应完毕，视为反应的终点即可。经过试验，为了使反应进行完全，一般在50℃～70℃反应4～10小时，进一步优选为在55℃～60℃反应6～8小时。
步骤（2）中，所述的氯化反应优选在N,N-二甲基甲酰胺（DMF）和有机溶剂存在下进行，所述的有机溶剂优选为甲苯。所述的三光气优选采用滴加的方式加入。优选的步骤具体包括：将3,5-二甲氧基苯甲醇溶解于甲苯，加入N,N-二甲基甲酰胺，在15℃以下滴加三光气的甲苯溶液，滴加完后继续反应完全，反应液静置后分出甲苯相，经洗涤和减压回收甲苯，得到3,5-二甲氧基苄氯。所述的3,5-二甲氧基苯甲醇与N,N-二甲基甲酰胺的摩尔比优选为1：0.1～3，进一步优选为1：0.5～2，最优选为1：0.5～1。滴加三光气时的温度优选为0℃～5℃，滴加完后反应一般继续反应4～5小时。
步骤（2）中，所述的酯化反应的反应条件为回流反应；所述的酯化反应的时间并没有严格的限制，通过定时取样，采用现有技术如高效液相色谱法（HPLC）进行跟踪分析，如当3,5-二甲氧基苄氯反应完毕，视为反应的终点即可。
步骤（3）中，所述的Witting-Horner反应在甲醇钠催化下进行。所述的甲醇钠与对三苯甲氧基苯甲醛的摩尔比优选为1～3：1，进一步优选为1.5～2：1。
步骤（3）中，所述的Witting-Horner反应最好在有机溶剂中进行，所述的有机溶剂优选为甲苯。所述的Witting-Horner反应在反应完全后经过简单的冷却，过滤，即可得到紫檀芪中间体，有机溶剂可回收后重复使用。
步骤（3）中，所述的Witting-Horner反应的温度优选为50℃～65℃，进一步优选为55℃～60℃。所述的Witting-Horner反应的时间并没有严格的限制，通过定时取样，采用现有技术如高效液相色谱法（HPLC）进行跟踪分析，如当对三苯甲氧基苯甲醛反应完毕，视为反应的终点即可。经过试验，为了使反应进行完全，一般在50℃～65℃反应8～16小时，进一步优选为在55℃～60℃反应10～12小时。
步骤（4）中，所述的酸性条件由乙酸提供，进一步优选式Ⅶ所示的紫檀芪中间体与乙酸的质量比为1：1～3，最优选为1：1.5～2。
步骤（4）中，所述的脱三苯甲基反应的温度优选为30℃～45℃，进一步优选为40℃～45℃。所述的脱三苯甲基反应的时间并没有严格的限制，通过定时取样，采用现有技术如高效液相色谱法（HPLC）进行跟踪分析，如当式Ⅶ所示的紫檀芪中间体反应完毕，视为反应的终点即可。经过试验，为了使反应进行完全，一般在30℃～45℃下反应6～12小时，进一步优选为在40℃～45℃反应8～10小时。
步骤（4）中，所述的脱三苯甲基反应最好在有机溶剂中进行，所述的有机溶剂优选为二氯甲烷。所述的脱三苯甲基反应在反应完全后经过简单的降温，水和碳酸氢钠水溶液洗涤，浓缩有机溶剂，经环己烷精制，过滤，干燥，即可得到紫檀芪，有机溶剂可回收后重复使用。
本发明中所述的有机溶剂为反应提供溶剂环境。
本发明的原料均可采用市售产品。
本发明具有如下有益效果：
本发明的合成方法，为紫檀芪的合成提供了一种新的合成路线。
本发明的合成方法原料价廉易得，收率高，反应条件温和，三废少，且所使用到的溶剂均可以回收套用，回收率高，非常适合工业化大生产。
附图说明
图1为本发明的合成路线图。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步详细描述。
实施例1
步骤（1）：往反应瓶中加入200ml甲苯，然后分别加入对羟基苯甲醛20g(0.1638mol)，三苯基氯甲烷50g(0.1794mol)，三乙胺25g(0.2471mol)，加完后，升温至57.5℃±2.5℃，反应6小时，降至室温，用50ml水洗涤两次，甲苯层浓缩干，再加入80ml乙醇精制，烘干得产物54g对三苯甲氧基苯甲醛，摩尔收率90.5%（以对羟基苯甲醛计）。
该产物经与对三苯甲氧基苯甲醛对照品对照，HPLC出峰位置，TLC斑点位置均一致，表明该产物为对三苯甲氧基苯甲醛。
TLC条件：石油醚：氯仿：乙酸乙酯=1：1：0.1，体积比；
HPLC条件为：
仪器：高效液相色谱仪；紫外检测器；
色谱柱：C18；
流动相：乙腈:水＝70:30，体积比；
流速：1.0mL/min；
柱温：室温；
进样量：20μl；
检测波长：250nm。
步骤（2）：往反应瓶加入41.5g3,5-二甲氧基苯甲醇（0.2467mol）、100ml甲苯和18gDMF（0.2467mol），冷却到5℃；29.3g（0.0987mol）三光气溶解于80ml甲苯后滴加，滴加过程控制温度2.5℃±2.5℃，滴加完后继续反应4小时；静置，分出下层颜色较深的油相，上层甲苯相用少量冰水和饱和碳酸氢钠（各20毫升）依次洗涤，再浓缩回收甲苯得到产物43.7g3,5-二甲氧基苄氯，摩尔收率95%（以3,5-二甲氧基苯甲醇计）。
该产物经与3,5-二甲氧基苄氯对照品对照，HPLC出峰位置，TLC斑点位置均一致，表明该产物为3,5-二甲氧基苄氯。
TLC条件：石油醚：氯仿：乙酸乙酯=1：1：0.1，体积比；
HPLC条件为：
仪器：高效液相色谱仪；紫外检测器；
色谱柱：C18；
流动相：乙腈:水＝80:20，体积比；
流速：1.0mL/min；
柱温：室温；
进样量：20μl；
检测波长：303nm；
将所得产物3,5-二甲氧基苄氯43.7g加入39.8g（0.3207mol）亚磷酸三甲酯中回流10小时，直到油浴温度160℃±5℃，内温150℃，TLC检测反应结束，得到产物3,5-二甲氧基苯甲基膦酸二甲酯57.8g，摩尔收率90%（以3,5-二甲氧基苯甲醇计）。
该产物经与3,5-二甲氧基苯甲基膦酸二甲酯对照品对照，TLC斑点位置一致，表明该产物为3,5-二甲氧基苯甲基膦酸二甲酯。
TLC条件：石油醚：氯仿：乙酸乙酯=1：1：0.1，体积比。
步骤（3）：将54g（0.1482mol）对三苯甲氧基苯甲醛，3,5-二甲氧基苯甲基膦酸二甲酯57.8g(0.2221mol)，甲醇钠16g(0.2962mol)加入到200ml甲苯中，升温至57.5℃±2.5℃，反应12小时，降至室温，过滤，干燥，得紫檀芪中间体61.3g，摩尔收率85%（以对三苯甲氧基苯甲醛计）。
该产物经与紫檀芪中间体对照品对照，HPLC出峰位置一致，表明该产物为紫檀芪中间体。
HPLC条件为：
仪器：高效液相色谱仪；紫外检测器；
色谱柱：C18；
流动相：乙腈:水＝80:20，体积比；
流速：1.0mL/min；
柱温：室温；
进样量：20μl；
检测波长：303nm。
步骤（4）：将紫檀芪中间体61.3g（0.126mol）加入到200ml二氯甲烷中溶解，再加入92g（1.532mol）乙酸，加完后，升温至42.5℃±2.5℃，反应8小时，降至室温，水洗，碳酸氢钠水溶液洗涤，浓缩二氯甲烷至干，再加入200ml环己烷精制，过滤，干燥得最终产品紫檀芪29g，摩尔收率90%（以紫檀芪中间体计）；摩尔总收率69.1%（以对羟基苯甲醛计）。
紫檀芪结构确证数据如下：
该最终产品经与紫檀芪对照品对照，HPLC出峰位置一致，可以初步判断该物质为紫檀芪。
HPLC条件为：
仪器：高效液相色谱仪；紫外检测器；
色谱柱：C18；
流动相：乙腈:水＝80:20，体积比；
流速：1.0mL/min；
柱温：室温；
进样量：20μl；
检测波长：303nm；
LC-MS：m/e255(M+-1)表明该最终产品物质的分子量为256.3，与紫檀芪的分子量一致。
元素分析：C75.06%，H6.35%，与紫檀芪的碳氢含量一致。
核磁数据（氢谱）：溶剂氘代丙酮，300MHz：δ3.80(s,6H),6.39(t,J=2.1Hz,1H),6.74(d,J=2.4Hz,2H),6.86-6.89(m,2H),6.99(d,J=16.5Hz,1H),7.19(d,J=16.5Hz,1H),7.44-7.47(m,2H)8.60(brs,1H-OH)。核磁数据所反应的结构式与紫檀芪一致。
综上所述，所得最终产品为紫檀芪。
实施例2
步骤（1）：往反应瓶中加入200ml甲苯，然后分别加入对羟基苯甲醛20g(0.1638mol)，三苯基氯甲烷54.8g(0.1966mol)，三乙胺33.2g(0.3276mol)，加完后，升温至57.5℃±2.5℃，反应8小时，降至室温，用50ml水洗涤两次，甲苯层浓缩干，再加入80ml乙醇精制，烘干得产物54.5g对三苯甲氧基苯甲醛，摩尔收率91.3%（以对羟基苯甲醛计）。
该产物经与对三苯甲氧基苯甲醛对照品对照，HPLC出峰位置，TLC斑点位置均一致，表明该产物为对三苯甲氧基苯甲醛。
TLC条件：同实施例1；
HPLC条件：同实施例1。
步骤（2）：往反应瓶加入35.8g3,5-二甲氧基苯甲醇（0.2127mol）、100ml甲苯和7.8gDMF（0.1064mol），冷却到5℃；31.6g（0.1064mol）三光气溶解于80ml甲苯后滴加，滴加过程控制温度2.5℃±2.5℃，滴加完后继续反应5小时；静置，分出下层颜色较深的油相，上层甲苯相用少量冰水和饱和碳酸氢钠（各20毫升）依次洗涤，再浓缩回收甲苯得到产物38.5g3,5-二甲氧基苄氯，摩尔收率96.9%（以3,5-二甲氧基苯甲醇计）。
该产物经与3,5-二甲氧基苄氯对照品对照，HPLC出峰位置，TLC斑点位置均一致，表明该产物为3,5-二甲氧基苄氯。该TLC条件：同实施例1；HPLC条件：同实施例1。
将所得产物3,5-二甲氧基苄氯38.5g加入39.6g（0.319mol）亚磷酸三甲酯中回流10.5小时，直到油浴温度160℃±5℃，内温150℃，TLC检测反应结束，得到产物3,5-二甲氧基苯甲基膦酸二甲酯50.6g，摩尔收率91.4%（以3,5-二甲氧基苯甲醇计）。
该产物经与3,5-二甲氧基苯甲基膦酸二甲酯对照品对照，TLC斑点位置一致，表明该产物为3,5-二甲氧基苯甲基膦酸二甲酯。TLC条件：同实施例1。
步骤（3）：将54.5g（0.1495mol）对三苯甲氧基苯甲醛，3,5-二甲氧基苯甲基膦酸二甲酯50.6g(0.1944mol)，甲醇钠16.2g(0.299mol)加入到200ml甲苯中，升温至57.5℃±2.5℃，反应10小时，降至室温，过滤，干燥，得紫檀芪中间体62.7g，摩尔收率86.2%（以对三苯甲氧基苯甲醛计）。
该产物经与紫檀芪中间体对照品对照，HPLC出峰位置一致，表明该产物为紫檀芪中间体。HPLC条件为：同实施例1。
步骤（4）：将紫檀芪中间体62.7g（0.1288mol）加入到200ml二氯甲烷中溶解，再加入125.4g（2.088mol）乙酸，加完后，升温至42.5℃±2.5℃，反应10小时，降至室温，水洗，碳酸氢钠水溶液洗涤，浓缩二氯甲烷至干，再加入200ml环己烷精制，过滤，干燥得最终产品紫檀芪30g，摩尔收率90.9%（以紫檀芪中间体计）；摩尔总收率71.5%（以对羟基苯甲醛计）。
紫檀芪结构确证数据如下：
该最终产品经与紫檀芪对照品对照，HPLC出峰位置一致，可以初步判断该物质为紫檀芪。HPLC条件：同实施例1。
LC-MS：m/e255(M+-1)表明该最终产品物质的分子量为256.3，与紫檀芪的分子量一致。
元素分析：C75.06%，H6.35%，与紫檀芪的碳氢含量一致。
核磁数据（氢谱）：溶剂氘代丙酮，300MHz：δ3.80(s,6H),6.39(t,J=2.1Hz,1H),6.74(d,J=2.4Hz,2H),6.86-6.89(m,2H),6.99(d,J=16.5Hz,1H),7.19(d,J=16.5Hz,1H),7.44-7.47(m,2H)8.60(brs,1H-OH)。核磁数据所反应的结构式与紫檀芪一致。
综上所述，所得最终产品为紫檀芪。
实施例3
步骤（1）：往反应瓶中加入200ml甲苯，然后分别加入对羟基苯甲醛20g(0.1638mol)，三苯基氯甲烷91.3g(0.3276mol)，三乙胺49.7g(0.4914mol)，加完后，升温至50℃，反应10小时，降至室温，用50ml水洗涤两次，甲苯层浓缩干，再加入80ml乙醇精制，烘干得产物52.3g对三苯甲氧基苯甲醛，摩尔收率87.6%（以对羟基苯甲醛计）。
该产物经与对三苯甲氧基苯甲醛对照品对照，HPLC出峰位置，TLC斑点位置均一致，表明该产物为对三苯甲氧基苯甲醛。
TLC条件：同实施例1；
HPLC条件：同实施例1。
步骤（2）：往反应瓶加入27.7g3,5-二甲氧基苯甲醇（0.1648mol）、100ml甲苯和0.78gDMF（0.01648mol），冷却到10℃；146.7g（0.4944mol）三光气溶解于80ml甲苯后滴加，滴加过程控制温度5℃±5℃，滴加完后继续反应6小时；静置，分出下层颜色较深的油相，上层甲苯相用少量冰水和饱和碳酸氢钠（各20毫升）依次洗涤，再浓缩回收甲苯得到产物27.7g3,5-二甲氧基苄氯，摩尔收率90%（以3,5-二甲氧基苯甲醇计）。
该产物经与3,5-二甲氧基苄氯对照品对照，HPLC出峰位置，TLC斑点位置均一致，表明该产物为3,5-二甲氧基苄氯。该TLC条件：同实施例1；HPLC条件：同实施例1。
将所得产物3,5-二甲氧基苄氯27.7g加入20.4g（0.1648mol）亚磷酸三甲酯中回流11小时，直到油浴温度160℃±5℃，内温150℃，TLC检测反应结束，得到产物3,5-二甲氧基苯甲基膦酸二甲酯37.3g，摩尔收率87%（以3,5-二甲氧基苯甲醇计）。
该产物经与3,5-二甲氧基苯甲基膦酸二甲酯对照品对照，TLC斑点位置一致，表明该产物为3,5-二甲氧基苯甲基膦酸二甲酯。TLC条件：同实施例1。
步骤（3）：将52.3g（0.1435mol）对三苯甲氧基苯甲醛，3,5-二甲氧基苯甲基膦酸二甲酯37.3g（0.1435mol），甲醇钠7.8g（0.1435mol）加入到200ml甲苯中，升温至50℃，反应16小时，降至室温，过滤，干燥，得紫檀芪中间体58g，摩尔收率83.1%（以对三苯甲氧基苯甲醛计）。
该产物经与紫檀芪中间体对照品对照，HPLC出峰位置一致，表明该产物为紫檀芪中间体。HPLC条件为：同实施例1。
步骤（4）：将紫檀芪中间体58g（0.1192mol）加入到200ml二氯甲烷中溶解，再加入174g（2.8976mol）乙酸，加完后，升温至30℃，反应12小时，降至室温，水洗，碳酸氢钠水溶液洗涤，浓缩二氯甲烷至干，再加入200ml环己烷精制，过滤，干燥得最终产品紫檀芪26.9g，摩尔收率88%（以紫檀芪中间体计）；摩尔总收率64.1%（以对羟基苯甲醛计）。
紫檀芪结构确证数据如下：
该最终产品经与紫檀芪对照品对照，HPLC出峰位置一致，可以初步判断该物质为紫檀芪。HPLC条件：同实施例1。
LC-MS：m/e255(M+-1)表明该最终产品物质的分子量为256.3，与紫檀芪的分子量一致。
元素分析：C75.06%，H6.35%，与紫檀芪的碳氢含量一致。
核磁数据（氢谱）：溶剂氘代丙酮，300MHz：δ3.80(s,6H),6.39(t,J=2.1Hz,1H),6.74(d,J=2.4Hz,2H),6.86-6.89(m,2H),6.99(d,J=16.5Hz,1H),7.19(d,J=16.5Hz,1H),7.44-7.47(m,2H)8.60(brs,1H-OH)。核磁数据所反应的结构式与紫檀芪一致。
综上所述，所得最终产品为紫檀芪。
本发明合成方法中参数的变化并不影响紫檀芪的合成，因此本发明合成方法中任意参数的组合均可实现紫檀芪的制备。在此不再赘述。

Claims (9)

1.一种紫檀芪的合成方法，其特征在于，包括步骤：
步骤（1）：将对羟基苯甲醛与三苯基氯甲烷反应，得到对三苯甲氧基苯甲醛；
步骤（2）：将3,5-二甲氧基苯甲醇与三光气进行氯化反应，得到3,5-二甲氧基苄氯，再将3,5-二甲氧基苄氯与亚磷酸三甲酯进行酯化反应，得到3,5-二甲氧基苯甲基膦酸二甲酯；
步骤（3）：将对三苯甲氧基苯甲醛与3,5-二甲氧基苯甲基膦酸二甲酯通过Witting-Horner反应得到式Ⅶ所示的紫檀芪中间体；
步骤（4）：将式Ⅶ所示的紫檀芪中间体在酸性条件下进行脱三苯甲基反应，得到紫檀芪；
式Ⅶ。
2.根据权利要求1所述的紫檀芪的合成方法，其特征在于，步骤（1）中，对羟基苯甲醛与三苯基氯甲烷的摩尔比为1：1～2；
步骤（2）中，3,5-二甲氧基苯甲醇与三光气的摩尔比为1：0.34～3；亚磷酸三甲酯与3,5-二甲氧基苯甲醇的摩尔比为1～3：1；
步骤（3）中，对三苯甲氧基苯甲醛与3,5-二甲氧基苯甲基膦酸二甲酯的摩尔比1：1～2。
3.根据权利要求1所述的紫檀芪的合成方法，其特征在于，步骤（1）中，所述的反应在三乙胺催化下于甲苯溶剂中进行。
4.根据权利要求1所述的紫檀芪的合成方法，其特征在于，步骤（2）中，所述的氯化反应在N,N-二甲基甲酰胺和甲苯溶剂存在下进行；所述的三光气采用滴加的方式加入。
5.根据权利要求4所述的紫檀芪的合成方法，其特征在于，滴加三光气时的温度为0℃～5℃。
6.根据权利要求1所述的紫檀芪的合成方法，其特征在于，步骤（3）中，所述的Witting-Horner反应在甲醇钠催化下于甲苯溶剂中进行。
7.根据权利要求1所述的紫檀芪的合成方法，其特征在于，步骤（4）中，所述的酸性条件由乙酸提供，式Ⅶ所示的紫檀芪中间体与乙酸的质量比为1：1～3。
8.根据权利要求1所述的紫檀芪的合成方法，其特征在于，步骤（4）中，所述的脱三苯甲基反应在二氯甲烷溶剂中进行。
9.根据权利要求1所述的紫檀芪的合成方法，其特征在于，步骤（1）中，所述的反应的温度为50℃～70℃；
步骤（2）中，所述的氯化反应的温度在15℃以下；所述的酯化反应的反应条件为回流反应；
步骤（3）中，所述的Witting-Horner反应的温度为50℃～65℃；
步骤（4）中，所述的脱三苯甲基反应的温度为30℃～45℃。
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