CN103096889A - 包含1,3,4-噁二唑衍生物的化合物、组合物和方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及治疗动物疾病的方法，所述疾病响应于钙激活的氯离子通道（CaCC）的阻滞，通过对需要其的哺乳动物施用有效量本文定义的化合物（包括表1-2所列的或式I-IV所涵盖的那些化合物）或其组合物来阻滞钙激活的氯离子通道，从而治疗所述疾病。

Description

包含1,3,4-噁二唑衍生物的化合物、组合物和方法

相关申请的交叉引用

本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2010年4月20日提交的美国临时申请号61/326,173的优先权，该申请的全部内容通过引用被并入本公开中。

本发明的技术领域

本申请和发明公开了含有1,3,4-噁二唑的化合物，所述化合物抑制跨含有钙激活的氯离子通道的细胞膜的离子（例如氯离子）转运。下面更详细地描述所述化合物及其衍生物的结构以及药物制剂和使用方法。

背景技术

离子通道不仅对正常细胞功能至关重要，而且在许多疾病状态中起关键作用。例如，当个体的上皮细胞中离子转运由于囊性纤维化跨膜传导调节子（cystic fibrosistransmembrane conductance regulator，CFTR;Knowles等,1983,J.Clin.Invest.71:1410-1417）的基因缺陷而被改变时，导致囊胞性纤维症（或囊性纤维化，CF）。虽然在患有CF的年轻成年人中严重的气管病理学可能通常是死亡的主要原因，但是也可以观察到小肠上皮改变。组织损害的严重性可能并不与人类或小鼠中CFTR的表达唯一地关联，这表明除CFTR之外还涉及细胞特异性通道。在CF中涉及其他通道蛋白质分子的进一步支持来自发现气管CaCC在囊胞性纤维症中被上调的观察，该上调提供可选的氯离子传导从而补偿缺失的或缺陷的CFTR。

钙激活的氯离子通道（CaCC）是氯离子传导蛋白质家族的新成员。CaCC具有多功能能力并已经被证明不仅是阴离子通道而且还介导细胞黏附（Abdel-Ghany等.2001 J.Biol Chem 276:25438-25446）。具体而言，当在肺中表达时，人同种型hCLCA2被认为在调节囊胞性纤维症的严重性方面起作用（Gruber等.1999Am J Physiol Cell Physiol276:C1261-1270）。其在肿瘤细胞与肺内皮黏附方面（Abdel-Ghany等.2001,supra）以及在人乳癌的致肿瘤性方面（Gruber和Pauli,1999Cancer Res 59:5488-5491）也是关键的分子。

CaCC调节感觉传导、上皮分泌、神经兴奋性、平滑肌收缩和血管紧张性（Hartzell等.2005Annu.Rev.Physiol.67:719-58）。CaCC已经涉及宽范围的重要生理功能，包括在嗅觉传导中的高增益、低噪音放大、味觉适应、神经元中动作电位波形的控制、光感受器中膜电位稳定化、腺体和气管上皮细胞液体分泌的调节以及G蛋白偶联受体（Gprotein-coupled receptor，GPCR）诱导的平滑肌收缩的正反馈调节。尽管有报道的众多CaCC类型，但是在许多不同细胞类型中发现CaCC，所述细胞类型包括爪蟾卵母细胞、分泌上皮细胞、肝细胞、肺动脉内皮细胞以及血管、气管和肠道平滑肌。

尽管存在CaCC广泛地在细胞中表达并且发挥如此重要功能的事实，但是认识这些通道已经受到缺乏特异性阻滞剂（或封阻剂）的限制。因此，存在对阻滞（或封阻）通过氯离子通道的离子转运并且可用于治疗响应于这种阻滞的疾病的方法的需求。

发明内容

本发明针对在治疗响应于钙激活的氯离子通道（CaCC）的阻滞的疾病中有用的一种或多种化合物、组合物和方法。

在一个方面中，本发明提供治疗动物疾病的方法，所述疾病对动物中钙激活的氯离子通道的阻滞产生响应，所述方法包括或可替代地基本由以下步骤组成或可替代地由以下步骤组成：向需要的动物施用有效量的式I的化合物：

其中p为0、1、2或3；

R独立地选自氢和烷基；

R¹选自烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、烷氧基、取代烷氧基、杂芳基、取代杂芳基、环烷基、取代环烷基、环烷基氧基、取代环烷基氧基、环烯基、取代环烯基、环烯基氧基、取代环烯基氧基、杂环基、取代杂环基、杂环基氧基、取代杂环基氧基、芳氧基和取代芳氧基；

R²选自氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基和取代炔基；

或者R¹和R²与它们所连接的氮原子一起形成杂环或取代杂环；

R³、R⁴和R⁵各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基羰基和磺酰基氨基（sulfonylamino）；以及

R⁶选自氢、羟基、烷氧基和取代烷氧基；

或者其药学可接受的盐、同分异构体或互变异构体，从而治疗所述动物疾病。

在另一个方面中，本发明提供阻滞经过钙激活的氯离子通道（CaCC）的卤素离子转运的方法，所述方法包括或可替代地基本由以下步骤组成或可替代地由以下步骤组成：使所述CaCC与有效量的式I的化合物接触：

其中p为0、1、2或3；

R独立地选自氢和烷基；

R¹选自烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、烷氧基、取代烷氧基、杂芳基、取代杂芳基、环烷基、取代环烷基、环烷基氧基、取代环烷基氧基、环烯基、取代环烯基、环烯基氧基、取代环烯基氧基、杂环基、取代杂环基、杂环基氧基、取代杂环基氧基、芳氧基和取代芳氧基；

R²选自氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基和取代炔基；

或者R¹和R²与它们所连接的氮原子一起形成杂环或取代杂环；

R³、R⁴和R⁵各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基羰基和磺酰基氨基；以及

R⁶选自氢、羟基、烷氧基和取代烷氧基；

或者其药学可接受的盐、同分异构体或互变异构体，从而阻滞经过CaCC的卤素离子的转运。

在另一个方面中，本发明提供阻滞经过钙激活的氯离子通道（CaCC）的卤素离子转运的体外方法，所述方法包括或可替代地基本由以下步骤组成或可替代地由以下步骤组成：使所述CaCC与有效量的式I的化合物接触：

其中p为0、1、2或3；

R独立地选自氢和烷基；

R¹选自烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、烷氧基、取代烷氧基、杂芳基、取代杂芳基、环烷基、取代环烷基、环烷基氧基、取代环烷基氧基、环烯基、取代环烯基、环烯基氧基、取代环烯基氧基、杂环基、取代杂环基、杂环基氧基、取代杂环基氧基、芳氧基和取代芳氧基；

R²选自氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基和取代炔基；

或者R¹和R²与它们所连接的氮原子一起形成杂环或取代杂环；

R³、R⁴和R⁵各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基羰基和磺酰基氨基；以及

R⁶选自氢、羟基、烷氧基和取代烷氧基；

或者其药学可接受的盐、同分异构体或互变异构体，从而阻滞通过CaCC的卤素离子的转运。

以上描述的方法的具体方面包括使用表1-2中所列的或式I-IV所涵盖的一种或多种化合物或包含这些化合物的组合物。

附图说明

图1描述了通过加入化合物10阻滞CaCC介导的Cl-电流，其中细胞内的钙被稳定地缓冲。

图2描述了通过加入化合物10阻滞CaCC介导的Cl-电流，其中细胞内的钙未被缓冲。

发明详述

本发明提供使用含有1,3,4-噁二唑的化合物来抑制或阻滞一种或多种CaCC的方法。本发明还提供所述化合物及其衍生物以及组合物、药物制剂和使用方法。

在本申请中，各种实施方案仅是示例性的，并不应当被解释为可选择形式的描述。而且，应当注意，本文提供的各种实施方案的描述可以具有重叠的范围。本文论述的实施方案仅是描述性的并不是为了限制本发明的范围。

另外，在本公开中，通过明确的引用提及各种出版物、专利和公布的专利说明书。这些出版物、专利和公布的专利说明书的公开的全部内容在此通过引用被并入本公开，从而更充分地描述本发明所属技术领域的状态。

A.定义

除非另有说明，否则本发明的实施将采用有机化学、药学、免疫学、分子生物学、微生物学、细胞生物学和重组DNA的常规技术，这些技术在本领域的技术范围内。参见例如，Sambrook,Fritsch和Maniatis,Molecular Cloning:A Laboratory Manual,2ndedition(1989);Current Protocols In Molecular Biology(F.M.Ausubel等编,(1987));theseries Methods in Enzymology(Academic Press,Inc.):PCR 2:A Practical Approach(M.J.MacPherson,B.D.Hames and G.R.Taylor eds.(1995)),Harlow and Lane,eds.(1988)Antibodies,A Laboratory Manual,and Animal Cell Culture(R.I.Freshney,ed.(1987))。

当在本说明书和权利要求书中使用时，除非上下文中另外明确指出，否则单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数形式。例如，术语“一个细胞”包括多个细胞，包括其混合物。

诊断或治疗的“动物”是指例如哺乳动物或人类、绵羊、牛、猫等动物。经历诊断或治疗的非人的动物包括，例如，猿、鼠类如大鼠、小鼠、犬类、兔类、家畜、运动动物和宠物。

术语“阻滞（或封阻，阻断）”是指，与没有本文所描述的化合物存在时CaCC的活性相比，将CaCC的活性降低或抑制至少10%，或可选地至少20%，或可选地至少25%，或可选地至少30%，或可选地至少35%，或可选地至少40%，或可选地至少45%，或可选地至少50%，或可选地至少55%，或可选地至少60%，或可选地至少65%，或可选地至少70%，或可选地至少80%，或可选地至少90%，或可选地至少99%，或可选地至少100%。

术语“钙激活的氯离子通道”是指通过钙激活传导性的氯离子通道。在某些实施方案中，对于本文提供的体外方法而言，氯离子通道在与化合物接触之前用钙激活。

当在本文中使用时，术语“包括”是指组合物和方法包含所提及的元素，但是不排除其他元素。当使用“基本由…组成”定义组合物和方法时，其应当表示排除对组合具有重要意义的其他元素。因此，基本由本文定义的元素组成的组合物不排除来自分离和纯化方法的痕量污染物以及药学可接受的载体如磷酸盐缓冲盐水、防腐剂等。“由…组成”应当是指排除超过痕量元素的其他成分。这些过渡术语中的每个所定义的实施方案都在本发明的范围内。

所有数字标示，如pH、温度、时间、浓度和分子量，包括范围，为变化（+）或（-）0.1增量的近似值。应当理解，虽然并未总是明确声明，在所有数字标示之前冠以术语“约”。还应当理解，虽然并未总是明确声明，本文所描述的试剂仅是示例性的，并且这些试剂的等效物是本领域已知的。

术语“多肽”和“蛋白质”在其最广泛的意义上被同义地用于表示两个或多个亚单元氨基酸、氨基酸类似物或拟肽类（peptidomimetic）的化合物。所述亚单元可以通过肽键连接。在其他实施方案中，所述亚单元可以通过其他键如酯键、醚键等连接。当在本文中使用时术语“氨基酸”是指天然和/或非天然或合成的氨基酸，包括甘氨酸和D或L旋光异构体，以及氨基酸类似物和拟肽类（peptidomimetic）。如果肽链短，则三个或更多个氨基酸的肽通常被称为寡肽。如果肽链长，则肽通常被称为多肽或蛋白质。

“杂交”是指一种或多种聚核苷酸反应形成经由核苷酸残基的碱基之间的氢键稳定化的复合物的反应。所述氢键可以由Watson-Crick碱基配对、Hoogstein键合或任何其他序列特异性方式发生。所述复合物可以包括形成二重结构的双链、形成多链复合物的三链或多链、单一自杂交链或这些的任何组合。杂交反应可以构成更广泛的过程的一个步骤，例如PCR反应的引发或通过核酶的聚核苷酸的酶切。

杂化反应可以在不同“严格性”的条件下进行。总的来说，低严格性杂交反应在约40℃下在10×SSC或当量离子强度/温度的溶液中进行。中度严格性杂交典型地在约50℃下在6×SSC中进行，高严格性杂交反应通常在约60℃下在1×SSC中进行。

当在两个单链聚核苷酸之间以反平行构象发生杂交时，该反应被称为“退火”，这些聚核苷酸被描述为“互补的”。如果在第一聚核苷酸和第二聚核苷酸的双链之一之间发生杂交，则双链聚核苷酸能够与另一个聚核苷酸“互补”或“同源”。根据通常接受的碱基配对规则，“互补性”或“同源性”（一种聚核苷酸与另一种互补的程度）可以根据期望互相形成氢键结合的相反链中碱基的比例来定量。

当对齐时，聚核苷酸或聚核苷酸区（或多肽或多肽区）具有对另一序列的“序列同一性”的特定百分比（例如80%、85%、90%或95%），在对比两种序列时，碱基（或氨基酸）的该百分比是相同的。这种对齐和百分比同源性或序列同一性可以使用本领域已知的软件程序来确定，例如在CURRENT PROTOCOLS IN MOLECULAR BIOLOGY(F.M.Ausubel等编，1987)Supplement 30，section 7.7.18，Table 7.7.1中所描述的那些。优选地，使用默认参数来对齐。优选的对准程序为BLAST，使用默认参数。具体而言，优选的程序为BLASTN和BLASTP，使用以下默认参数：基因编码=标准；过滤器=无；链=二者；切断=60；期望=10；矩阵=BLOSUM62；描述=50序列；排序=高分；数据库=非冗余、GenBank+EMBL+DDBJ+PDP+GenBank CDS翻译+SwissProtein+SPupdate+PIR。这些程序的细节可以在以下互联网址处获取：http://www.ncbi.nlm.nih.gov/cgi-bin/BLAST。

在本领域中可以获得各种序列对齐软件程序。这些程序的非限定性实例是包括BLASTN、BLASTP、BLASTX、TBLASTN和TBLASTX（BLAST可以从万维网在ncbi.nlm.nih.gov/BLAST/处获取）的BLAST族程序、FastA、Compare、DotPlot、BestFit、GAP、FrameAlign、ClustalW和Pileup。这些程序可以商业地得自序列分析软件的综合包，例如GCGInc.公司的Wisconsin Package。其他类似的分析和对齐程序可以购自许多供应商，例如DNAStar’s MegAlign或GeneJockey中的对齐程序。备选地，可以通过万维网在例如sdsc.edu/ResTools/cmshp.html的CMS分子生物学资源（CMS MolecularBiology Resource）的网址获取序列分析和对齐程序。针对序列分析可以使用含有与基因或其片段对应的DNA或蛋白质序列的任何序列数据库。通常使用的数据库包括但不限于GenBank、EMBL、DDBJ、PDB、SWISS-PROT、EST、STS、GSS和HTGS。

由前述对齐程序中的一个或多个所列的用于确定同源性程度的参数是已知的。它们包括但不限于p值、百分比序列同一性和百分比序列相似性。p值是偶然产生对齐的可能性。对于单一对齐，可以根据Karlin等(1990)PNAS 87:2246来计算p值。对于多重对齐，可以使用启发式算法（或启发式近似法）如BLAST中编程的启发式算法来计算p值。百分比序列同一性由查询序列与已知序列之间在二者被最佳对齐时核苷酸或氨基酸匹配数量的比率来定义。用与百分比同一性相同的方式计算百分比序列相似性，区别在于当计算百分比相似性时统计不同但是相似的氨基酸作为阳性。因此，统计频繁出现但不改变功能的保守变化，例如从一种碱性氨基酸变为另一种或从一种疏水性氨基酸变为另一种，就好像它们是相同的。

“烷基”是指具有1至10个碳原子优选1至6个碳原子的一价饱和脂肪烃基。该术语包括，例如直链或支化烃基，如甲基（CH₃-）、乙基（CH₃CH₂-）、正丙基（CH₃CH₂CH₂-）、异丙基（(CH₃)₂CH-）、正丁基（CH₃CH₂CH₂CH₂-）、异丁基（(CH₃)₂CHCH₂-）、仲丁基（(CH₃)(CH₃CH₂)CH-）、叔丁基（(CH₃)₃C-）、正戊基（CH₃CH₂CH₂CH₂CH₂-）和新戊基（(CH₃)₃CCH₂-）。

“烯基”是指具有2至6个碳原子优选2至4个碳原子并且具有至少1个优选1至2个乙烯基（>C=C<）不饱和位置的直链或支化烃基。这些基团的实例有例如乙烯基、丙烯基和丁-3-烯-1-基。包括在该术语中的有顺式和反式同分异构体或这些同分异构体的混合物。

“炔基”是指具有2至6个碳原子优选2至3个碳原子并且具有至少1个优选1至2个炔（-C≡C-）不饱和位置的直链或支链烃基。这种炔基的实例包括乙炔基（-C≡CH）和丙炔基（-CH2C≡CH）。

“取代烷基”是指具有1至5个优选1至3个或更优选1至2个取代基的烷基，所述取代基选自烷氧基、取代烷氧基、酰基、酰胺基、酰基氧基、氨基、取代氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、取代芳基、芳氧基、取代芳氧基、芳基硫基、取代芳基硫基、羧基、羧基酯、（羧基酯）氨基、（羧基酯）氧基、氰基、环烷基、取代环烷基、环烷基氧基、取代环烷基氧基、环烷基硫基、取代环烷基硫基、环烯基、取代环烯基、环烯基氧基、取代环烯基氧基、环烯基硫基、取代环烯基硫基、胍基、取代胍基、卤素、羟基、杂芳基、取代杂芳基、杂芳基氧基、取代杂芳氧基、杂芳基硫基、取代杂芳基硫基、杂环基、取代杂环基、杂环基氧基、取代杂环基氧基、杂环基硫基、取代杂环基硫基、硝基、SO₃H、取代磺酰基、取代磺酰基氧基、硫代酰基、巯基、烷基硫基和取代烷基硫基，其中所述取代基如本文所定义。例如，在某些实施方案中，取代烷基被氟取代例如三氟甲基，或被芳基取代。

“取代烯基”是指具有1至3个取代基并优选1至2个取代基的烯基，所述取代基选自烷氧基、取代烷氧基、酰基、酰胺基、酰基氧基、氨基、取代氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、取代芳基、芳氧基、取代芳氧基、芳基硫基、取代芳基硫基、羧基、羧基酯、（羧基酯）氨基、（羧基酯）氧基、氰基、环烷基、取代环烷基、环烷基氧基、取代环烷基氧基、环烷基硫基、取代环烷基硫基、环烯基、取代环烯基、环烯基氧基、取代环烯基氧基、环烯基硫基、取代环烯基硫基、胍基、取代胍基、卤素、羟基、杂芳基、取代杂芳基、杂芳氧基、取代杂芳氧基、杂芳基硫基、取代杂芳基硫基、杂环基、取代杂环基、杂环基氧基、取代杂环基氧基、杂环基硫基、取代杂环基硫基、硝基、SO₃H、取代磺酰基、取代磺酰基氧基、硫代酰基、巯基、烷基硫基和取代烷基硫基，其中所述取代基如本文所定义，并且条件是任何羟基或巯基取代不与乙烯基（不饱和）碳原子连接。

“取代炔基”是指具有1至3个取代基并优选1至2个取代基的炔基，所述取代基选自烷氧基、取代烷氧基、酰基、酰胺基、酰基氧基、氨基、取代氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、取代芳基、芳氧基、取代芳氧基、芳基硫基、取代芳基硫基、羧基、羧基酯、（羧基酯）氨基、（羧基酯）氧基、氰基、环烷基、取代环烷基、环烷基氧基、取代环烷基氧基、环烷基硫基、取代环烷基硫基、环烯基、取代环烯基、环烯基氧基、取代环烯基氧基、环烯基硫基、取代环烯基硫基、胍基、取代胍基、卤素、羟基、杂芳基、取代杂芳基、杂芳氧基、取代杂芳氧基、杂芳基硫基、取代杂芳基硫基、杂环基、取代杂环基、杂环基氧基、取代杂环基氧基、杂环基硫基、取代杂环基硫基、硝基、SO₃H、取代磺酰基、取代磺酰基氧基、硫代酰基、巯基、烷基硫基和取代烷基硫基，其中所述取代基如本文所定义，并且条件是任何羟基或巯基取代不与炔碳原子连接。

“烷氧基”是指-O-烷基基团，其中烷基在本文中定义。烷氧基包括，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基和正戊氧基。

“取代烷氧基”是指-O-(取代烷基)基团，其中取代烷基在本文中定义。

“酰基”是指基团H-C(O)-、烷基-C(O)-、取代烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、取代烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、取代炔基-C(O)-、环烷基-C(O)-、取代环烷基-C(O)-、环烯基-C(O)-、取代环烯基-C(O)-、芳基-C(O)-、取代芳基-C(O)-、杂芳基-C(O)-、取代杂芳基-C(O)-、杂环基-C(O)-和取代杂环基-C(O)-，其中烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基和取代杂环基如本文所定义。酰基包括“乙酰基”CH₃C(O)-。

“酰胺基”是指基团-NR⁴⁷C(O)烷基、-NR⁴⁷C(O)取代烷基、-NR⁴⁷C(O)环烷基、-NR⁴⁷C(O)取代环烷基、-NR⁴⁷C(O)环烯基、-NR⁴⁷C(O)取代环烯基、-NR⁴⁷C(O)烯基、-NR⁴⁷C(O)取代烯基、-NR⁴⁷C(O)炔基、-NR⁴⁷C(O)取代炔基、-NR⁴⁷C(O)芳基、-NR⁴⁷C(O)取代芳基、杂芳基、-NR⁴⁷C(O)取代杂芳基、-NR⁴⁷C(O)杂环基和-NR⁴⁷C(O)取代杂环基，其中R⁴⁷为氢或烷基，并且其中烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基和取代杂环基如本文所定义。

“酰基氧基”是指基团烷基-C(O)O-、取代烷基-C(O)O-、烯基-C(O)O-、取代烯基-C(O)O-、炔基-C(O)O-、取代炔基-C(O)O-、芳基-C(O)O-、取代芳基-C(O)O-、环烷基-C(O)O-、取代环烷基-C(O)O-、环烯基-C(O)O-、取代环烯基-C(O)O-、杂芳基-C(O)O-、取代杂芳基-C(O)O-、杂环基-C(O)O-和取代杂环基-C(O)O-，其中烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基和取代杂环基如本文所定义。

“氨基”是指基团-NH₂。

“取代氨基”是指基团-NR⁴⁸R⁴⁹，其中R⁴⁸和R⁴⁹独立地选自氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、芳基、取代芳基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基、-SO₂-烷基、-SO₂-取代烷基、-SO₂-烯基、-SO₂-取代烯基、-SO₂-环烷基、-SO₂-取代环烷基、-SO₂-环烯基、-SO₂-取代环烯基、-SO₂-芳基、-SO₂-取代芳基、-SO₂-杂芳基、-SO₂-取代杂芳基、-SO₂-杂环基和-SO₂-取代杂环基并且其中R⁴⁸和R⁴⁹任选地与它们连接的氮原子一起形成杂环基或取代杂环基，条件是R⁴⁸和R⁴⁹都不是氢，并且其中烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基和取代杂环基如本文所定义。当R⁴⁸为氢且R⁴⁹为烷基时，取代氨基在本文中有时被称为烷基氨基。当R⁴⁸和R⁴⁹为烷基时，取代氨基在本文中有时被称为二烷基氨基。当提及单取代氨基时，其是指R⁴⁸或R⁴⁹为氢但不同时为氢。当提及双取代氨基时，其是指R⁴⁸和R⁴⁹均不为氢。

“氨基羰基”是指基团-C(O)NR⁵⁰R⁵¹，其中R⁵⁰和R⁵¹独立地选自氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、芳基、取代芳基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基和取代杂环基，并且其中R⁵⁰和R⁵¹任选地与其所连接的氮原子一起形成杂环基或取代杂环基，并且其中烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基和取代杂环基如本文所定义。

“氨基硫代羰基”是指基团-C(S)NR⁵⁰R⁵¹，其中R⁵⁰和R⁵¹独立地选自氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、芳基、取代芳基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基和取代杂环基，并且其中R⁵⁰和R⁵¹任选地与其所连接的氮原子一起形成杂环基或取代杂环基，并且其中烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基和取代杂环基如本文所定义。

“氨基羰基氨基”是指基团-NR⁴⁷C(O)NR⁵⁰R⁵¹，其中R⁴⁷为氢或烷基，R⁵⁰和R⁵¹独立地选自氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、芳基、取代芳基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基和取代杂环基，并且其中R⁵⁰和R⁵¹任选地与其所连接的氮原子一起形成杂环基或取代杂环基，并且其中烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基和取代杂环基如本文所定义。

“氨基硫代羰基氨基”是指基团-NR⁴⁷C(S)NR⁵⁰R⁵¹，其中R⁴⁷为氢或烷基，R⁵⁰和R⁵¹独立地选自氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、芳基、取代芳基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基和取代杂环基，并且其中R⁵⁰和R⁵¹任选地与其所连接的氮原子一起形成杂环基或取代杂环基，并且其中烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基和取代杂环基如本文所定义。

“氨基羰基氧基”是指基团-O-C(O)NR⁵⁰R⁵¹，其中R⁵⁰和R⁵¹独立地选自氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、芳基、取代芳基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基和取代杂环基，并且其中R⁵⁰和R⁵¹任选地与其所连接的氮原子一起形成杂环基或取代杂环基，并且其中烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基和取代杂环基如本文所定义。

“氨基磺酰基”是指基团-SO₂NR⁵⁰R⁵¹，其中R⁵⁰和R⁵¹独立地选自氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、芳基、取代芳基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基和取代杂环基，并且其中R⁵⁰和R⁵¹任选地与其所连接的氮原子一起形成杂环基或取代杂环基，并且其中烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基和取代杂环基如本文所定义。

“氨基磺酰基氧基”是指基团-O-SO₂NR⁵⁰R⁵¹，其中R⁵⁰和R⁵¹独立地选自氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、芳基、取代芳基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基和取代杂环基，并且其中R⁵⁰和R⁵¹任选地与其所连接的氮原子一起形成杂环基或取代杂环基，并且其中烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基和取代杂环基如本文所定义。

“氨基磺酰基氨基”是指基团-NR⁴⁷SO₂NR⁵⁰R⁵¹，其中R⁴⁷为氢或烷基，R⁵⁰和R⁵¹独立地选自氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、芳基、取代芳基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基和取代杂环基，并且其中R⁵⁰和R⁵¹任选地与其所连接的氮原子一起形成杂环基或取代杂环基，并且其中烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基和取代杂环基如本文所定义。

“脒基”是指基团-C(=NR⁵²)NR⁵⁰R⁵¹，R⁵⁰、R⁵¹和R⁵²独立地选自氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、芳基、取代芳基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基和取代杂环基，并且其中R⁵⁰和R⁵¹任选地与其所连接的氮原子一起形成杂环基或取代杂环基，并且其中烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基和取代杂环基如本文所定义。

“芳基”或“Ar”是指6至14个碳原子的一价芳香碳环基团，其具有单环（例如苯基）或多个缩合的环（例如萘基或蒽基），所述缩合的环可以是芳香的或可以不是芳香的（例如，2-苯并噁唑、2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-7基等），条件是连接点在芳香碳原子上。优选的芳香基团包括苯基和萘基。

“取代芳基”是指用1至5个优选1至3个更优选1至2个取代基取代的芳基，所述取代基选自烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、烷氧基、取代烷氧基、酰基、酰胺基、酰基氧基、氨基、取代氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、取代芳基、芳氧基、取代芳氧基、芳基硫基、取代芳基硫基、羧基、羧基酯、（羧基酯）氨基、（羧基酯）氧基、氰基、环烷基、取代环烷基、环烷基氧基、取代环烷基氧基、环烷基硫基、取代环烷基硫基、环烯基、取代环烯基、环烯基氧基、取代环烯基氧基、环烯基硫基、取代环烯基硫基、胍基、取代胍基、卤素、羟基、杂芳基、取代杂芳基、杂芳氧基、取代杂芳氧基、杂芳基硫基、取代杂芳基硫基、杂环基、取代杂环基、杂环基氧基、取代杂环基氧基、杂环基硫基、取代杂环基硫基、硝基、SO₃H、取代磺酰基、取代磺酰基氧基、硫代酰基、巯基、烷基硫基和取代烷基硫基，其中所述取代基如本文所定义。

“芳氧基”是指基团-O-芳基，其中芳基如本文所定义，其包括，例如，苯氧基和萘氧基。

“取代芳氧基”是指基团-O-(取代芳基)，其中取代芳基如本文所定义。

“芳基硫基”是指基团-S-芳基，其中芳基如本文所定义。

“取代芳基硫基”是指基团-S-(取代芳基)，其中取代芳基如本文所定义。

“羰基”是指二价基团-C(O)-，其等价于-C(=O)-。

“羧基”或“羧基”是指-COOH或其盐。

“羧基酯”或“羧基酯”是指基团-C(O)O-烷基、-C(O)O-取代烷基、-C(O)O-烯基、-C(O)O-取代烯基、-C(O)O-炔基、-C(O)O-取代炔基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-取代芳基、环烷基、-C(O)O-取代环烷基、-C(O)O-环烯基、-C(O)O-取代环烯基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)O-取代杂芳基、-C(O)O-杂环基和-C(O)O-取代杂环基，其中烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基和取代杂环基如本文所定义。

“（羧基酯）氨基”是指基团-NR⁴⁷C(O)O-烷基、-NR⁴⁷C(O)O-取代烷基、-NR⁴⁷C(O)O-烯基、-NR⁴⁷C(O)O-取代烯基、-NR⁴⁷C(O)O-炔基、-NR⁴⁷C(O)O-取代炔基、-NR⁴⁷C(O)O-芳基、-NR⁴⁷C(O)O-取代芳基、-NR⁴⁷C(O)O-环烷基、-NR⁴⁷C(O)O-取代环烷基、-NR⁴⁷C(O)O-环烯基、-NR⁴⁷C(O)O-取代环烯基、-NR⁴⁷C(O)O-杂芳基、-NR⁴⁷C(O)O-取代杂芳基、-NR⁴⁷C(O)O-杂环基和-NR⁴⁷C(O)O-取代杂环基，其中R⁴⁷为烷基或氢，并且其中烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基和取代杂环基如本文所定义。

“（羧基酯）氧基”是指基团-OC(O)O-烷基、-OC(O)O-取代烷基、-OC(O)O-烯基、-OC(O)O-取代烯基、-OC(O)O-炔基、-OC(O)O-取代炔基、-OC(O)O-芳基、-OC(O)O-取代芳基、-OC(O)O-环烷基、-OC(O)O-取代环烷基、-OC(O)O-环烯基、-OC(O)O-取代环烯基、-OC(O)O-杂芳基、-OC(O)O-取代杂芳基、-OC(O)O-杂环基和-OC(O)O-取代杂环基，其中烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基和取代杂环基如本文所定义。

“氰基”是指基团-CN。

“环烷基”是指3至10个碳原子的环状烷基基团，其具有单个或多个环，包括稠环、桥环和螺环体系。合适的环烷基基团的实例包括，例如，金刚烷基、环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基和环辛烷基。

“环烯基”是指3至10个碳原子的非芳香环状烷基，其具有单个或多个环并且具有至少一个>C=C<环不饱和位置，并优选具有1至2个>C=C<环不饱和位置。

“取代环烷基”和“取代环烯基”是指具有1至5个优选1至3个取代基的环烷基或环烯基，所述取代基选自氧基、硫基、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、烷氧基、取代烷氧基、酰基、酰胺基、酰基氧基、氨基、取代氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、取代芳基、芳氧基、取代芳氧基、芳基硫基、取代芳基硫基、羧基、羧基酯、（羧基酯）氨基、（羧基酯）氧基、氰基、环烷基、取代环烷基、环烷基氧基、取代环烷基氧基、环烷基硫基、取代环烷基硫基、环烯基、取代环烯基、环烯基氧基、取代环烯基氧基、环烯基硫基、取代环烯基硫基、胍基、取代胍基、卤素、羟基、杂芳基、取代杂芳基、杂芳氧基、取代杂芳氧基、杂芳基硫基、取代杂芳基硫基、杂环基、取代杂环基、杂环基氧基、取代杂环基氧基、杂环基硫基、取代杂环基硫基、硝基、SO₃H、取代磺酰基、取代磺酰基氧基、硫代酰基、巯基、烷基硫基和取代烷基硫基，其中所述取代基如本文所定义。

“环烷基氧基”是指-O-环烷基。

“取代环烷基氧基”是指-O-(取代环烷基)。

“环烷基硫基”是指-S-环烷基。

“取代环烷基硫基”是指-S-(取代环烷基)。

“环烯基氧基”是指-O-环烯基。

“取代环烯基氧基”是指-O-(取代环烯基)。

“环烯基硫基”是指-S-环烯基。

“取代环烯基硫基”是指-S-(取代环烯基)。

“胍基”是指基团-NHC(=NH)NH₂。

“取代胍基”是指-NR⁵³C(=NR⁵³)N(R⁵³)₂，其中R⁵³独立地选自氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、环烷基、取代环烷基、杂环基和取代杂环基，并且与同一个胍基氮原子连接的两个R⁵³基团任选地与其连接的氮原子一起形成杂环或取代杂环基团，条件是至少一个R⁵³不为氢，并且其中所述取代基如本文所定义。

“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。

“羟基”或“羟基”是指基团-OH。

“杂芳基”是指环中有1至10个碳原子和1至4个杂原子的芳香基团，所述杂原子选自氧、氮和硫。这种杂芳基可以具有单环（例如吡啶基或呋喃基）或多个缩合环（例如吲哚嗪基或苯并噻吩基），其中所述缩合环可以是或可以不是芳香的和/或含有杂原子，条件是连接点通过芳香族杂芳基的原子。在一个实施方案中，杂芳基基团的氮和/或硫环原子任选地被氧化以提供N-氧化物（N→O）、亚硫酰基或磺酰基部分。优选的杂芳基包括吡啶基、吡咯基、吲哚基、噻吩基和呋喃基。

“取代杂芳基”是指用1至5个优选1至3个更优选1至2个取代基取代的杂芳基基团，所述取代基选自与定义取代芳基的取代基相同的取代基。

“杂芳氧基”是指-O-杂芳基。

“取代杂芳氧基”是指基团-O-(取代杂芳基)。

“杂芳基硫基”是指基团-S-杂芳基。

“取代杂芳基硫基”是指基团-S-(取代杂芳基)。

“杂环”或“杂环的”或“杂环烷基”或“杂环基”是指具有1至10个环碳原子和1至4个环杂原子的饱和或部分饱和的但不是芳香族的基团，所述杂原子选自氮、硫或氧。杂环包含单个环或多个缩合环，包括稠环、桥环和螺环体系。在稠环体系中，一个或多个环可以是环烷基、芳基或杂芳基，条件是连接点通过非芳香环。在一个实施方案中，杂环基团的氮和/或硫原子任选地被氧化以提供N-氧化物、亚硫酰基或磺酰基部分。

“取代杂环的”或“取代杂环烷基”或“取代杂环基”是指用1至5个或优选1至3个取代基取代的杂环基基团，所述取代基与定义取代环烷基的取代基相同。

“杂环基氧基”是指基团-O-杂环基。

“取代杂环基氧基”是指基团-O-(取代杂环基)。

“杂环基硫基”是指基团-S-杂环基。

“取代杂环基硫基”是指基团-S-(取代杂环基)。

杂环基和杂芳基的实例包括，但不限于，氮杂环丁烷、吡咯、咪唑、噁二唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、异噁唑、吲哚嗪、异吲哚、吲哚、二氢吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、呔嗪、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、异噻唑、酚嗪、异噁唑、酚噁嗪、吩噻嗪、四氢咪唑、咪唑啉、哌啶、哌嗪、二氢吲哚、邻苯二甲酰亚胺、1,2,3,4-四氢异喹啉、4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩、噻唑、噻唑烷、噻吩、苯并噻吩、吗啉基、硫代吗啉基（也称为硫吗啉基）、1,1-二氧硫代吗啉基、哌啶基、吡咯烷和四氢呋喃。

“硝基”是指基团-NO₂。

“氧基”是指原子(=O)或(-O^-)。

“螺环烷基”和“螺环体系”是指3至10个碳原子的二价环状基团，其具有带螺联合（该联合由单个原子形成，所述单个原子仅为环的共同成员）的环烷基或杂环烷基环，其通过以下结构示例：

“磺酰基”是指二价基团-S(O)₂-。

“取代磺酰基”是指基团-S(O)₂-烷基、-S(O)₂-取代烷基、-S(O)₂-烯基、-S(O)₂-取代烯基、-S(O)₂-环烷基、-S(O)₂-取代环烷基、-S(O)₂-环烯基、-S(O)₂-取代环烯基、-S(O)₂-芳基、-S(O)₂-取代芳基、-S(O)₂-杂芳基、-S(O)₂-取代杂芳基、-S(O)₂-杂环基、-S(O)₂-取代杂环基，其中烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基和取代杂环基如本文所定义。取代磺酰基包括例如甲基-S(O)₂-、苯基-S(O)₂-和4-甲基苯基-S(O)₂-。

“取代磺酰基氧基”是指基团-OS(O)₂-烷基、-OS(O)₂-取代烷基、-OS(O)₂-烯基、-OS(O)₂-取代烯基、-OS(O)₂-环烷基、-OS(O)₂-取代环烷基、-OS(O)₂-环烯基、-OS(O)₂-取代环烯基、-OS(O)₂-芳基、-OS(O)₂-取代芳基、-OS(O)₂-杂芳基、-OS(O)₂-取代杂芳基、-OS(O)₂-杂环基、-OS(O)₂-取代杂环基，其中烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基和取代杂环基如本文所定义。

“磺酰基氨基（sulfonylamino）”是指基团-NR⁵⁰SO₂R⁵¹，其中R⁵⁰和R⁵¹独立地选自氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、芳基、取代芳基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基和取代杂环基，并且其中R⁵⁰和R⁵¹任选地与其所连接的氮原子一起形成杂环基或取代杂环基，并且其中烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基和取代杂环基如本文所定义。

“硫代酰基”是指基团H-C(S)-、烷基-C(S)-、取代烷基-C(S)-、烯基-C(S)-、取代烯基-C(S)-、炔基-C(S)-、取代炔基-C(S)-、环烷基-C(S)-、取代环烷基-C(S)-、环烯基-C(S)-、取代环烯基-C(S)-、芳基-C(S)-、取代芳基-C(S)-、杂芳基-C(S)-、取代杂芳基-C(S)-、杂环基-C(S)-和取代杂环基-C(S)-，其中烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基和取代杂环基如本文所定义。

“巯基”是指基团-SH。

“硫代羰基”是指二价基团-C(S)-，其等同于-C(=S)-。

“硫代”是指原子(=S)。

“烷基硫基”是指基团-S-烷基，其中烷基如本文所定义。

“取代烷基硫基”是指基团-S-(取代烷基)，其中取代烷基如本文所定义。

“同分异构体”是指互变异构、构象异构、几何异构、立体异构和/或旋光异构。例如，本发明的化合物和前药可以包含一个或多个手性中心和/或双键，并因此可以以立体异构体的形式存在，例如双键异构体（即，几何异构体）、对映异构体、非对映异构体及其混合物，例如外消旋混合物。作为另一个实例，本发明的化合物和前药可以以若干互变异构形式存在，包括烯醇形式、酮形式及其混合物。

“立体异构体”是指在一个或多个立体中心的手性方面不同的化合物。立体异构体包括对映异构体和非对映异构体。

“互变异构体”是指在质子位置方面不同的化合物的替代形式，例如烯醇-酮和亚胺-烯胺互变异构体，或含有与环-NH-部分和环=N-部分都连接的环原子的杂芳基基团的互变异构形式，例如噁二唑、咪唑、苯并咪唑、三唑和四唑。

“前药”是指对一种或多种官能基团的本领域公认的修饰，所述官能基团在体内被代谢以提供本发明的化合物或其活性代谢物。这种官能基团在本领域是熟知的，包括针对羟基和/或氨基取代的酰基或硫代酰基，一个活多个羟基基团转化为单、二和三磷酸酯，其中任选地，所述单、二和三磷酸酯中一个或多个未转化羟基基团已经被转化为烷氧基、取代烷氧基、芳氧基或取代芳氧基等。

“药学可接受的盐”是指化合物的药学可接受的盐，所述盐衍生自本领域熟知的各种有机和无机反离子，并且所述反离子仅以举例的方式包括，钠、钾、钙、镁、铵和四烷基铵；以及当分子含有碱性官能性时，有机或无机酸的盐，该酸为例如盐酸、氢溴酸、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐和草酸盐（参见Stahl和Wermuth编，“HANDBOOK OF PHARMACEUTICALL ACCEPTABLE SALTS，”（2002），VerlagHelvetica Chimica Acta，Zürich，Switzerland），对于药物盐的深入讨论，它们的选择、制备和使用。

通常，药学可接受的盐为基本上保持母化合物的一种或多种药理活性并且适合对人类施用的那些盐。药学可接受的盐包括用无机酸或有机酸形成的酸加成盐。适用于形成药学可接受的酸加成盐的无机酸以举例的方式包括但不限于，氢卤酸（例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸等）、硫酸、硝酸、磷酸等。

适用于形成药学可接受的酸加成盐的有机酸以举例的方式包括但不限于、乙酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、草酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、棕榈酸、苯甲酸、3–(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、烷基磺酸（例如，甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸等）、芳基酸（例如，苯磺酸、4氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸等）、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等。

药学可接受的盐还包括当母化合物中存在的酸质子被金属离子（例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子）替换或与有机碱（例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺、吗啉、哌啶、二甲胺、二乙胺、三乙胺和氨）配位时形成的盐。

除非另有说明，在本文中未明确定义的取代基的命名通过命名末端部分的官能性然后是朝向连接点的相邻的官能性来实现。例如，取代基“芳基烷基氧羰基”是指(芳基)-(烷基)-O-C(O)-。

应当理解，在以上定义的所有取代基中，通过用对取代基自身的进一步取代定义取代基来实现的聚合物或其他化合物（例如具有取代芳基基团或其他基团作为取代基的取代芳基，所述取代基本身被取代芳基或其他基团取代，其被取代芳基基团或其他基团进一步取代）并不包括在本文中。在这些情况下，这种取代基的最大数量为4。例如，使用两个其他取代芳基基团的取代芳基基团的系列取代被限定为-取代芳基-(取代芳基)-取代芳基-(取代芳基)。

类似地，应当理解，以上定义并不意味着包括不允许的取代方式（例如，用5个氟基团取代甲基）。这种不允许的取代方式是本领域技术人员熟知的。

“有效量”是足以产生有益或期望效果的量。有效量可以以一次或多次施用、使用或剂量来给药。这种递送依赖于变量的数量，所述变量包括使用个体剂量单元的时间期间、治疗药剂的生物利用度、施用途径等。然而，应当理解，针对任何具体受试者的本发明的治疗药剂的具体剂量水平取决于多种因素，包括所使用的具体化合物的活性，化合物的生物利用度、施用途径、动物的年龄及其体重、总体健康状况、性别、动物的饮食、施用时间、排泄率、药物组合和待治疗的具体疾病的严重性和施用方式。通常可以滴定治疗剂量来优化安全性和功效。典型地，来自体外和/或体内测试的剂量-效果关系初步地可以在针对患者施用的适当剂量方面提供有用的指导。在动物模型方面的研究，通常可以用于关于治疗疾病的有效剂量的指导，所述疾病例如但不限于，心脏疾病、腹泻或PKD。一般而言，人们期望施用有效地达到与在体外获得的有效浓度相符的血清水平的化合物的量。这些考虑以及有效制剂和施用方案在本领域中是熟知的并且被描述在标准教科书中。与本定义相符并且在本文中使用时，术语“治疗有效量”是足以治疗特定病症或疾病或可替代地足以获得诸如抑制或阻滞CaCC的药理响应的量。

当在本文中使用时，患者疾病的“治疗”是指（1）防止症状或疾病在易患病或还未显示疾病症状的动物中发生；（2）抑制疾病或阻止其发展；或（3）改善或引起疾病或疾病症状的消退。如本领域中所理解的，“治疗”是获得有益或期望的结果包括临床结果的途径。对于本发明的目的，有益的或期望的结果可以包括一种或多种，但是不限于，一种或多种症状的改善或缓和、病症（包括疾病）的程度的减退、病症（包括疾病）的稳定（即不恶化）状态、病症（包括疾病）恶化的推迟或减缓、病症（包括疾病）状态的改善或缓解以及缓和（无论是部分或全部），无论是可检测的还是不可检测的。优选强效并且能够以非常低的剂量局部施用的化合物，从而使全身性副作用最小化。

B.本发明的方法

在一个方面中，提供通过对需要的动物施用有效量的本文所述的化合物来治疗动物疾病的方法，所述疾病对动物中钙激活的氯离子通道的阻滞产生响应。在另一个方面中，提供通过使CaCC与有效量的本文所述化合物接触来阻滞通过钙激活的氯离子通道的卤素离子的转运（或传输）。在一个方面中，在使所述通道与本文提供的化合物接触之前，所述通道已经被激活。可以通过若干因素激活所述通道，包括但不限于，电压、Ca²⁺、细胞外配体和pH。在某些实施方案中，本发明的方法在体外、体内或活体外实施。本文公开的化合物可用于治疗病症、紊乱和疾病或这些病症、紊乱或疾病的症状，其中所述病症、紊乱或疾病响应于CaCC的阻滞。在一个方面中，本发明的方法通过抑制或阻滞通过CaCC转运的离子转运来治疗疾病，所述离子例如HCO₃ ^-或卤素离子例如氯离子。在某些实施方案中，所述通道存在于动物细胞膜中。在某些实施方案中，所述通道存在于哺乳动物细胞膜中。在某些实施方案中，所述动物细胞或哺乳动物细胞包括但不限于，上皮细胞、双极细胞、平滑肌细胞、泪腺、腮腺、颌下腺和/或舌下腺的腺泡和导管细胞、内皮细胞或肾细胞。

钙激活的氯离子通道（CaCC）在细胞生理机能中发挥重要的作用，包括电解质和水的上皮分泌、感觉转导、神经和心脏应激性的调节以及血管紧张性的调节。参见Hartzell等supra.;Kotlikoff和Wang,Am J Respir Crit Care Med 158:S109-S114(1998)；以及Connon等，J of Histochem.And Cytochem.52(3):415-418(2004)。

下文描述了本发明方法中的对CaCC的阻滞产生响应的疾病的实例。

脊椎动物嗅觉受体神经表达CaCC，其在嗅觉刺激的转导中发挥作用。有味物质可能连接并激活嗅觉受体神经的睫状膜中的G蛋白偶联受体。这些受体可以激活腺苷酸环化酶，其可以产生cAMP和并开启可使Na⁺和Ca²⁺都通过的环核苷酸门控通道。这可以导致膜去极化和纤毛中[Ca²⁺]_i的升高，其可以激活CaCC。Cl^-流（内电流）可以使膜进一步去极化。因此，在嗅觉受体神经中，通过CaCC的Cl^-流可以用作有味物质激活电流的放大系统。所述放大的生理作用可以用于提高信噪比并从而提高对有味物质的敏感性。另外，CaCC存在于哺乳动物和两栖动物味觉受体中。味觉刺激在味觉受体细胞中产生去极化电流，这可以导致动作电位的放电。在味觉受体中的动作电位跟随着由CaCC介导的外电流，CaCC响应于动作电位期间的Ca²⁺流入而开启。因此CaCC在嗅觉和味觉障碍（或嗅觉和味觉紊乱）中发挥作用。

在某些实施方案中，本发明的方法用于治疗、预防或缓解响应于CaCC或其活性的阻滞的嗅觉和味觉障碍（或失调）。嗅觉疾病包括，但不限于，嗅觉和味觉障碍，例如嗅觉丧失-无法检测到气味、嗅觉减退-检测气味的能力下降、嗅觉障碍-气味识别受损（失真），嗅觉倒错-在通常不愉快气味存在下改变的气味感知；幻嗅觉-没有气味存在情况下的气味的感知；失认症-虽然能够探测到气味但无法分类或对比气味；失味症-无味觉；味觉减退-味觉能力下降及味觉障碍-味觉能力受损。

在某些实施方案中，本发明的方法用于治疗中风。所述中风包括由局部缺血导致的中风。兴奋性氨基酸（EAA）受体的激活的增加可能是局部缺血中神经损伤的原因，并且在局部缺血期间可能发生细胞外空间中EAA浓度大幅升高。本文提供的阻滞氯离子通道的化合物可以在体外和体内导致EAA释放降低。

视网膜中视杆和视锥的内段可以表达CaCC。另外，CaCC还存在于双极细胞的突触末端中。在某些实施方案中，本发明的方法用于治疗、预防或缓解眼部血管生成相关疾病，例如但不限于渗出性黄斑变性、年龄相关性黄斑变性（AMD）、视网膜病变、糖尿病性视网膜病变、增殖性糖尿病视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿（DME）、缺血性视网膜病变（如视网膜静脉或动脉闭塞）、早产儿视网膜病变、新生血管性青光眼、角膜新血管生成。

CaCC表达在多种不同的神经元中，包括背根神经节（DRG）神经元、脊髓神经元和自主神经元。传感皮肤温度、触觉、肌肉张力和疼痛的来自DRG的体觉神经元中大约45-90%可以表达CaCC。在某些实施方案中，本发明的方法用于治疗、预防或缓解响应于阻滞CaCC或其活性的神经元疾病（神经元紊乱）。所述神经元疾病包括，但不限于，先天性肌强直、肌强直营养不良症、癫痫、脑血管意外（中风）、帕金森氏症、多发性硬化症、重症肌无力症、亨廷顿氏病（亨廷顿氏舞蹈病）、克雅氏病、肌萎缩性侧索硬化症、黑寡妇蜘蛛、眼睑痉挛、复杂的重复放电、Crisponi综合征、肌张力障碍的变种、肌束颤动、geniospasm（导致下颚和下唇无意颤动的一种运动紊乱）、面肌痉挛、艾萨克综合征（Isaac's syndrome）、运动神经元紊乱、运动神经病变、肌肉颤搐、神经性肌强直、掌短肌痉挛、多发性神经病变、脊髓血管疾病、惊吓综合征（惊跳病）、马钱子碱（strychnine），僵人综合症（Stiffman syndrome）、上斜肌肌纤维颤搐、破伤风、手足抽搐、震颤和惠普尔氏病。

CaCC还在心脏动作电位的去极化中发挥作用。在某些实施方案中，本发明的化合物用于治疗、预防或缓解心血管疾病，例如，但不限于，动脉粥样硬化、局部缺血、再灌注损伤、高血压、再狭窄、动脉炎、心肌缺血、缺血性心脏疾病。

CaCC已经被认为与哮喘的病理生理学有关。在某些实施方案中，本发明的方法用于治疗、预防或缓解哮喘。

气管上皮使用离子转运机理控制气管表面液体的水平，这对于粘液水合和抗感染保护可能是重要的。向气管中分泌流体通过位于底部的转运子和顶端Cl-通道来实现，所述传输器在细胞中积累Cl-对抗Cl-电化学梯度，所述Cl-通道允许Cl-流入细胞外空间降低其电化学梯度。气管上皮细胞以及肠上皮在其膜中表达CaCC。

在某些实施方案中，本发明的方法用于治疗、预防或缓解梗阻性或炎性气管疾病，例如气道高反应性、尘肺、铝尘肺、碳肺、石棉肺、肺石末沉着病、鸵鸟毛尘肺（ptilosis，羽病，睫毛脱落）、铁尘肺、硅肺、烟尘肺、棉屑沉着病（棉尘肺）、结节病、铍中毒、肺气肿、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、急性肺损伤（ALI）、急性或慢性传染性肺疾病、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、支气管炎、慢性支气管炎、喘息性支气管炎、气道高反应性或囊性纤维化恶化、或咳嗽，包括慢性咳嗽、气道高反应性恶化、肺纤维化、肺动脉高压、炎症性肺疾病、急性或慢性呼吸道传染病。

在某些实施方案中，本发明的方法用于治疗、预防或缓解腹泻和/或尿失禁。

当在本文中使用时，“腹泻”意思是一种医学综合症，在不考虑内在原因的情况下其特征是腹泻（动物中的痢疾）的初期症状以及可能由分泌失调导致的第二临床症状，因此包括流出性（炎性）、降低吸收（渗透性、结构性混乱和运动性紊乱）和分泌。腹泻的所有形式都具有分泌部分。症状包括，但不限于，受损的结肠吸收、溃疡性结肠炎、志贺氏菌病和阿米巴病。作为消化异常如乳糖不耐受的结果可能发生渗透性腹泻。结构性混乱（Anatomic derangement）导致降低的吸收表面，其由诸如几乎完全的结肠切除术和胃肠瘘管手术引起。运动性紊乱由降低的接触时间引起，所述降低的接触时间由诸如甲状腺功能亢进和肠易激综合症的疾病导致。分泌性腹泻的特征是来自肠壁细胞的液体和电解质分泌过多。在典型的形式中，分泌过多是由于独立于肠内渗透性、吸收能力和外源产生的渗透性梯度的变化的原因引起。但是，腹泻的所有形式都可以证实分泌部分。

腹泻可能由各种细菌、寄生虫和病毒的感染引起，并且可能成为缺少饮用水的区域的威胁。防止暴露于与腹泻有关的病原体可能是避免感染的唯一途径。这可能需要在发展中国家的公共卫生和营养状况方面有重大改善，这在短期内不太可能发生。因此，这是对第三世界特别是缺少稳固免疫响应的儿童的健康的持续威胁。幸活下来的许多人由于复发感染和营养不良的影响而可能具有长期的健康问题。腹泻还可能是儿童期住院治疗（主要由于脱水）的主要原因。

可使用本发明的化合物治疗的腹泻可以由暴露于各种病原体或药剂而引起，包括，但不限于，霍乱毒素（弧菌霍乱）、大肠杆菌（特别是产肠毒性的（ETEC））、沙门氏菌，例如隐孢子虫病、腹泻病毒（例如轮状病毒））、食物中毒或导致由CaCC介导的升高的肠分泌的毒素暴露。

可以通过本发明方法治疗的其他腹泻包括与AIDS有关的腹泻（例如，AIDS相关腹泻）、由抗AIDS药物如蛋白酶抑制剂引起的腹泻以及炎性肠胃紊乱，如溃疡性结肠炎、炎性肠病（IBD）、克罗恩氏病、化学治疗等。已经报道了肠炎调节肠内盐转运的三个主要介体的表达，并可能通过升高跨上皮Cl^-分泌以及通过抑制上皮NaCl吸收来对溃疡性结肠炎的腹泻做出贡献。参见例如，Lohi等.(2002)Am.J.Physiol.Gastrointest.LiverPhysiol 283(3):G567-75。

腹泻事件可以是急性的或持续性的（持续两周或更长）。腹泻疾病可以具有其他影响，例如降低生长、降低食欲、改变进食方式、降低营养的吸收、降低健康状况、降低认知功能和降低学校表现。腹泻导致死亡的主要原因可能是脱水。随着脱水的恶化，症状可能从口渴、焦躁、降低的皮肤肿胀和收缩的眼部发展为降低的意识、快速且虚弱的脉搏和低或检测不到血压。腹泻还可以作为与其他疾病例如疟疾和HIV的共同感染的结果出现，还可以是由于这些疾病的死亡相关病态因子。

在某些实施方案中，本发明的方法用于治疗、预防或缓解肾病。肾病的实例包括，但不限于，肾小管紊乱，例如，但不限于，高钙尿肾结石，X-连锁隐性遗传肾结石，Dent疾病，肾性尿崩症;Bartter综合征（低血钾性碱中毒合并高钙尿症）.

本发明的方法还能够治疗多囊性肾病（PKD）和相关的疾病或紊乱，例如常染色体显性的多囊性肾病（ADPKD）、常染色体隐性的多囊性肾病和后天性囊性肾病。PKD的表现可能是肾小管逐渐性囊扩大，这在一半的受影响个体中最终可能导致肾衰竭。PKD相关的肾囊胞可能扩张以包含若干升液体，并且肾脏可能逐渐扩张导致疼痛。可能频繁地由肾缺陷导致其他异常例如血尿、肾和泌尿感染、肾脏肿瘤、盐和水失衡以及高血压。在PKD中可以发现其他器官包括肝脏、胰脏、脾脏和卵巢中的囊胞异常。严重肝扩张可以导致肝门高血压和肝衰竭。

在某些实施方案中，本发明的方法用于治疗、预防或缓解骨代谢疾病，例如与破骨细胞相关的骨疾病，如骨质疏松症、绝经后骨质疏松症、二级骨质疏松症、骨质溶解性乳腺癌骨转移、骨质溶解性癌扩散或佩吉特氏骨疾病。

在某些实施方案中，本发明的方法用于治疗、预防或缓解响应于抑制血管生成的疾病，例如涉及肿瘤细胞增殖的疾病，例如，但不限于，肠癌、转移性癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、膀胱癌、肾癌、大肠癌、胃癌、胰腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、肝细胞瘤、肉瘤和淋巴瘤。

在某些实施案中，本发明的方法用于治疗、预防或缓解响应于眼内压降低的疾病、紊乱或症状，例如高眼压、开角型青光眼、慢性开角型青光眼、闭角型青光眼和闭角型青光眼、类风湿关节炎引起的睫状肌注射和镰状细胞贫血。

在本发明方法的某些实施方案中，CaCC为CLCA1、CLCA2或CLCA4或其同系物。钙激活的氯离子通道CLCA1、钙激活的氯离子通道CLCA2、钙激活的氯离子通道CLCA4以及肺内皮细胞粘附分子-1（Lu-ECAM-1）是表现出在各种组织中介导钙激活的氯离子传导的蛋白质家族的成员。这些蛋白质在尺寸、序列（75至89%同一性）和预期结构方面具有高度的同源性，但是可能在它们的组织分布方面显著不同。在某些实施方案中，钙激活的氯离子通道为人CLCA1和/或CLCA2和/或CLCA4。

CLCA1是在人体中由CLCA1基因编码的蛋白质。该基因家族的所有成员可能在染色体1p31-p22上位于相同的区域，并且在尺寸、序列和预期结构方面可以具有高度同源性，但是在它们的组织分布方面显著不同。编码的蛋白质可以被表达为前体蛋白质，所述前体蛋白质可以被加工成两种细胞表面关联亚单元。编码的蛋白质可能与在肠内介导钙激活的氯离子传导有关。

CLCA2是在人体中由CLCA2基因编码的蛋白质。该基因家族的所有成员可能在染色体1p31-p22上位于相同的区域，并且在尺寸、序列和预期结构方面可以具有高度同源性，但是在它们的组织分布方面显著不同。由于该蛋白质主要表达在气管和肺中，因此其可能在囊胞纤维化的复杂致病机理中发挥作用。其可以用作肺转移癌细胞的粘附分子、介导血管抑制和移植，并且还可以用作乳腺癌的肿瘤抑制基因。例如，靶CLCA2蛋白质为hCLCA2及其同系物、部分功能性同系物或其片段，例如mCLCA4等。其功能性同系物是指该同系物具有与hCLCA2基本相同的黏蛋白分泌调节活性，特别是呼吸系统细胞黏蛋白分泌调节活性。

在许多实施方案中，目标同系物是这样的蛋白质，其氨基酸序列与hCLCA2的氨基酸序列，并且在许多实施方案中与Genbank编号AX054697、AF043977、AB026833、AF127980和Z24653报导的hCLCA2序列至少约55%，通常至少约75%且更通常至少约90%相同和/或在至少其长度的基本部分，例如至少约50%，通常至少约75%更通常至少90%且经常至少约95%及更高的长度上至少约60%相似，通常至少约75%且更通常至少约90%相似。

在一个方面中，施用或递送本发明方法中的化合物和组合物来在需要治疗的动物中治疗本文提供的疾病和/或相关的症状。术语“动物”被广泛地用于包括哺乳动物，如人患者或其他需要治疗的耕畜。在一个方面中，所述动物为婴儿（即，小于2岁或备选地小于1岁或备选地小于6个月或备选地小于1个月或备选地小于2周）、新生儿（例如小于1周或备选地小于1天）、儿童患者（例如，小于18岁或备选地小于16岁）或其他、老年患者（例如，大于65岁）。

在一个方面中，本发明的方法用于通过施用有效量的本文定义的化合物（包括表1-2中所列的或式I-IV所涵盖的那些化合物）或其组合物来治疗上述病症。

在一个实施方案中，本发明提供式I、II、III或IV的化合物或表1-2的化合物或包含式I、II、III或IV的化合物或表1-2的化合物的组合物在治疗动物疾病中的用途，所述疾病响应于动物中钙激活的氯离子通道（CaCC）的阻滞，所述用途包括对需要的动物施用有效量的式I、II、III或IV的化合物或表1-2的化合物或包含式I、II、III或IV的化合物或表1-2的化合物的组合物，从而治疗所述疾病。

在另一个实施方案中，本发明提供式I、II、III或IV的化合物或表1-2的化合物或包含式I、II、III或IV的化合物或表1-2的化合物的组合物阻滞通过钙激活的氯离子通道（CaCC）的卤素离子转运的用途，包括使CaCC与有效量的式I、II、III或IV的化合物或表1-2的化合物或包含式I、II、III或IV的化合物或表1-2的化合物的组合物接触。

在另一个实施方案中，本发明提供式I、II、III或IV的化合物或表1-2的化合物或包含式I、II、III或IV的化合物或表1-2的化合物的组合物在制造药物中的用途，所述药物用于治疗响应于钙激活的氯离子通道的阻滞的疾病。

在另一个实施方案中，本发明提供式I、II、III或IV的化合物或表1-2的化合物或包含式I、II、III或IV的化合物或表1-2的化合物的组合物在制造药物中的用途，所述药物用于阻滞通过钙激活的氯离子通道的卤素离子转运。

所述化合物和组合物可以单独施用或与其他合适的治疗组合施用，所述其他合适的治疗例如口腔再水化治疗（ORT）、肾支持治疗、施用抗病毒药物、疫苗或其他化合物以治疗潜在的感染或通过给动物施用有效量的口服葡萄糖-电解质溶液。在另一个方面中，所述化合物或组合物与微量营养素如锌、铁和维生素A共同施用。所述治疗可以同时施用或同步施用。施用是通过任何合适的途径，并且根据待治疗的疾病或紊乱以及动物或人患者的年龄和总体健康状况而有所不同。

本文描述的化合物可以施用在胃肠道粘膜表面上（例如以栓剂的方式通过肠途径如口、肠内、腔内、直肠等）或施加至口腔或鼻腔粘膜表面（例如鼻内、颊、舌下等）或施加至肺部。在一个实施方案中，本文描述的化合物以适合口服施用、腔内或腹膜内施用的药物制剂的方式或经由吸入疗法施用。在另一个实施方案中，本文公开的化合物以适合持续释放的药物制剂的方式施用。

在本发明方法的某些实施方案中，组合物通过肠胃外途径施用。在某些实施方案中，肠胃外途径包括，但不限于，静脉内、肌肉内、腹膜内和皮下施用。在本发明方法的某些实施方案中，组合物通过口服途径施用。在某些实施方案中，针对口服施用将组合物制剂化为制剂，所述制剂包括，但不限于，胶囊、片剂、酏剂、悬浮剂和糖浆剂。在本发明方法的某些实施方案中，将组合物制剂化为控释制剂。在本发明方法的某些实施方案中，将组合物与用于治疗所述疾病的第二药剂组合施用。在某些实施方案中，所述第二药剂包括，但不限于，祛痰剂、粘液溶解药，抗生素，抗组胺剂，类固醇，消炎剂和减充血剂。

在一个方面中，化合物以持续释放制剂的方式施用，所述制剂包括所述化合物和有效量的药学可接受聚合物。这种持续释放制剂提供具有改进的药物动力学曲线的组合物，所述药物动力学曲线适合本文所描述的治疗。在本发明的一个方面中，所述持续释放制剂在不改变药物生物利用度的情况下提供降低的C_max和升高的T_max。

在一个方面中，所述化合物与约0.2%至约5.0%w/v的药学可接受的聚合物的溶液混合。在其他实施方案中，药学可接受聚合物的量在约0.25%至约5.0%之间；约1%至约4.5%之间；约2.0%至约4.0%之间；约2.5%至约3.5%之间；或备选地为约0.2%；约0.25%；约0.3%；约0.35%；约0.4%；约0.45%；约0.5%；约1.0%；约2.0%；约3.0%；或约4.0%的聚合物。

本发明的治疗和预防方法可用于治疗需要这种治疗的人类患者。但是，所述方法不仅限于人类患者，而且还能够实施且用于治疗需要的任何动物。这种动物包括，但不限于，家畜和宠物，例如类人猿、牛、猪和马、绵羊、山羊、猫和狗。腹泻，也称为痢疾，是这些动物死亡的一个原因。感染轮状病毒和冠状病毒在新生小牛和猪中是常见的。轮状病毒感染经常在出生的12小时内发生。轮状病毒感染的症状包括水状粪便的排泄、脱水和虚弱。冠状病毒在新生动物中导致更严重的疾病，其具有比轮状病毒感染更高的死亡率。但是，经常年幼的动物可能同时感染一种以上病毒或病毒和细菌微生物的组合。这可能提高疾病的严重性。

可以在可接受的动物模型体内实施所述方法以证实体外功效或治疗上述疾病或病症。

在一个实施方案中，卤素离子为I^-、Cl^-或Br^-中的至少一种。在一个优选的实施方案中，卤素离子为Cl^-。在一个实施方案中，哺乳动物细胞为上皮细胞、双极细胞、平滑肌细胞、泪腺、腮腺、颌下腺和/或舌下腺的腺泡和导管细胞、内皮细胞或肾细胞。

当用于治疗或预防响应于CaCC的阻滞的疾病时，本发明的化合物可以单独施用、以一种或多种本发明化合物的混合物的方式施用或与其他用于治疗这种疾病和/或与这种疾病有关的症状的其他药剂的混合或组合的方式施用。本发明的化合物还可以以与用于治疗其他紊乱或疾病的药剂的混合物或组合施用，所述药剂例如类固醇、膜稳定剂、5-脂氧合酶（5LO）抑制剂，白三烯的合成及受体抑制剂、IgE的同种型转换或IgE合成、IgG同种型转换或IgG合成的抑制剂、β-受体激动剂、类胰蛋白酶抑制剂、阿司匹林、环氧合酶（COX）抑制剂、氨甲喋呤、抗TNF药物、利妥昔单抗（retuxin）、PD4的抑制剂、p38抑制剂、PDE4抑制剂以及抗组胺剂等。本发明的化合物可以以自身的形式施用、以前药的形式施用或以包含活性化合物或前药的药物组合物形式施用。

所述方法可以在体外或体内实施。当在体外实施时，可以使用所附实施例中提供的方法将所述方法用于筛选具有相同或相似活性的化合物、组合物和方法。活性通过使用本文所描述的方法或本领域技术人员已知的其他方法来确定。

C.本发明的化合物

本文提供使用含有1,3,4-噁二唑的化合物作为CaCC抑制剂的方法。在一个方面中，所述方法包括式I的化合物：

其中p为0、1、2或3；

R独立地选自氢和烷基；

R¹选自烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、烷氧基、取代烷氧基、杂芳基、取代杂芳基、环烷基、取代环烷基、环烷基氧基、取代环烷基氧基、环烯基、取代环烯基、环烯基氧基、取代环烯基氧基、杂环基、取代杂环基、杂环基氧基、取代杂环基氧基、芳氧基和取代芳氧基；

R²选自氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基和取代炔基；

或者R¹和R²与它们所连接的原子一起形成杂环或取代杂环；

R³、R⁴和R⁵各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基羰基和磺酰基氨基；以及

R⁶选自氢、羟基、烷氧基和取代烷氧基；

或者其药学可接受的盐、同分异构体或互变异构体。

在一个方面中，所述方法包括式I的化合物：

其中p为0、1、2或3；

R¹选自烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、烷氧基、取代烷氧基、杂芳基、取代杂芳基、环烷基、取代环烷基、环烷基氧基、取代环烷基氧基、环烯基、取代环烯基、环烯基氧基、取代环烯基氧基、杂环基、取代杂环基、杂环基氧基、取代杂环基氧基、芳氧基和取代芳氧基；

R²选自氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基和取代炔基；

或者R¹和R²与它们所连接的原子一起形成杂环或取代杂环；

R³和R⁴和R⁵各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基羰基和磺酰基氨基；以及

R⁶选自氢、羟基、烷氧基和取代烷氧基；

或者其药学可接受的盐、同分异构体或互变异构体。

在另一个方面中，所述方法包括式I化合物的前药。

在本发明方法中使用的化合物的某些实施方案如下所述。

在某些实施方案中，p为0或1。在某些实施方案中，p为0。在某些实施方案中，p为1。在某些实施方案中，p为2。在某些实施方案中，p为3。

在某些实施方案中，R为氢或甲基。

在某些实施方案中，R⁶为氢。在某些实施方案中，R³和R⁵中的每个独立地为卤素，R⁴为氢或羟基。在某些实施方案中，R⁴为羟基。

在某些实施方案中，R²为氢或甲基。

在某些实施方案中，R³、R⁵和R⁶中的每个为氢；且R⁴为磺酰基氨基。

在某些实施方案中，R³、R⁴和R⁶中的每个为氢；且R⁵为磺酰基氨基。

在某些实施方案中，R¹和R²与它们所连接的氮原子一起形成杂环或取代杂环。在某些实施方案中，当R¹和R²与它们所连接的氮原子一起形成杂环或取代杂环时，所述取代杂环用烷基、取代烷基、芳基或取代芳基取代。在这些实施方案中，取代烷基用芳基取代。在这些实施方案中，取代芳基用卤素取代的烷基取代。

在以上提及方面的某些实施方案中，R¹为烷基、取代烷基、芳基或取代芳基。在R¹的某些实施方案中，取代烷基用芳基取代。

在前述实施方案中的某些实施方案中，取代芳基用卤素、烷基、取代烷基、烷氧基、取代烷氧基、芳氧基或芳基取代。在某些实施方案中，取代烷基用卤素和芳基取代。在某些实施方案中，取代烷氧基用卤素或芳基取代。

在某些实施方案中，所述方法包括式II的化合物：

其中p为0、1、2或3；

R独立地选自氢和烷基；

R¹选自烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、烷氧基、取代烷氧基、杂芳基、取代杂芳基、环烷基、取代环烷基、环烷基氧基、取代环烷基氧基、环烯基、取代环烯基、环烯基氧基、取代环烯基氧基、杂环基、取代杂环基、杂环基氧基、取代杂环基氧基、芳氧基和取代芳氧基；并且

R²选自氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基和取代炔基；

或者R¹和R²与它们所连接的原子一起形成杂环或取代杂环；

或者其药学可接受的盐、同分异构体或互变异构体。

在某些实施方案中，所述方法包括式II的化合物：

其中p为0、1、2或3；

R¹选自烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、烷氧基、取代烷氧基、杂芳基、取代杂芳基、环烷基、取代环烷基、环烷基氧基、取代环烷基氧基、环烯基、取代环烯基、环烯基氧基、取代环烯基氧基、杂环基、取代杂环基、杂环基氧基、取代杂环基氧基、芳氧基和取代芳氧基；并且

R²选自氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基和取代炔基；

或者R¹和R²与它们所连接的原子一起形成杂环或取代杂环；

或者其药学可接受的盐、同分异构体或互变异构体。

在某些实施方案中，p为0或1。在某些实施方案中，p为0。在某些实施方案中，p为1。在某些实施方案中，p为2。在某些实施方案中，p为3。

在某些实施方案中，R为氢或甲基。

在某些实施方案中，R²为氢或甲基。在某些实施方案中，R²为氢。

在某些实施方案中，p为1且R¹为取代烷基或取代芳基。在某些实施方案中，p为1且R¹为取代芳基。在某些实施方案中，R¹为用卤素、烷基、取代烷基、芳氧基、取代烷氧基或芳基取代的取代芳基。在某些情况下R¹为取代的苯基。在某些情况下，R¹为芳基取代的取代烷基。

在式II化合物的某些实施方案中，p为0或1；R为氢或甲基；R¹为取代烷基或取代芳基；并且R²为氢或甲基。

在式II化合物的某些实施方案中，p为0或1；R为氢或甲基；R¹为用芳基取代的取代烷基或用卤素、烷基、取代烷基、芳氧基、取代烷氧基或芳基取代的取代芳基；并且R²为氢或甲基。

在某些实施方案中，R¹和R²与其所连接的原子一起形成杂环或取代杂环。在某些实施方案中，所述取代杂环为取代哌啶或取代哌嗪。

在某些实施方案中，所述方法包括上述式I的化合物，其中R³、R⁴和R⁶中的每个都为氢。在另一个方面中，R⁵为磺酰基氨基。

在一个方面中，所述方法包括式III的化合物：

其中p为0、1、2或3；

R独立地选自氢和烷基；

R¹选自烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、烷氧基、取代烷氧基、杂芳基、取代杂芳基、环烷基、取代环烷基、环烷基氧基、取代环烷基氧基、环烯基、取代环烯基、环烯基氧基、取代环烯基氧基、杂环基、取代杂环基、杂环基氧基、取代杂环基氧基、芳氧基和取代芳氧基；

R²选自氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基和取代炔基；

或者R¹和R²与它们所连接的原子一起形成杂环或取代杂环；以及

R⁴和R⁵各自独立地选自氢和磺酰基氨基；

或者其药学可接受的盐、同分异构体或互变异构体。

在一个方面中，所述方法包括式IIIa的化合物：

IIIa

其中p为0、1、2或3；

R¹选自烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、烷氧基、取代烷氧基、杂芳基、取代杂芳基、环烷基、取代环烷基、环烷基氧基、取代环烷基氧基、环烯基、取代环烯基、环烯基氧基、取代环烯基氧基、杂环基、取代杂环基、杂环基氧基、取代杂环基氧基、芳氧基和取代芳氧基；以及

R²选自氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基和取代炔基；

或者R¹和R²与它们所连接的原子一起形成杂环或取代杂环；

或者其药学可接受的盐、同分异构体或互变异构体。

在一个方面中，所述方法包括式IIIb的化合物：

其中p为0、1、2或3；

R¹选自烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、烷氧基、取代烷氧基、杂芳基、取代杂芳基、环烷基、取代环烷基、环烷基氧基、取代环烷基氧基、环烯基、取代环烯基、环烯基氧基、取代环烯基氧基、杂环基、取代杂环基、杂环基氧基、取代杂环基氧基、芳氧基和取代芳氧基；以及

R²选自氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基和取代炔基；

或者R¹和R²与它们所连接的原子一起形成杂环或取代杂环；

或者其药学可接受的盐、同分异构体或互变异构体。

在前述方面的某些实施方案中，R为氢或甲基。

在前述方面的某些实施方案中，p为0或1。在某些实施方案中，p为0。在某些实施方案中，p为1。在某些实施方案中，p为2。在某些实施方案中，p为3。

在前述方面的某些实施方案中，R²为氢或甲基。在前述方面的某些实施方案中，p为1且R¹为芳基或取代芳基。在前述方面的某些实施方案中，p为1且R¹为取代芳基。在前述方面的某些实施方案中，R¹为取代苯基。在前述方面的某些实施方案中，R¹为用卤素、烷基、取代烷基或烷芳氧基取代的取代芳基。

在前述方面的某些实施方案中，p为0或1；R为氢或甲基；R¹为芳基或用卤素、烷基、取代烷基或芳氧基取代的取代芳基；R²为氢或甲基。

在前述方面的某些实施方案中，R⁴和R⁵独立地选自氢或磺酰基氨基。

在前述方面的某些实施方案中，p为0或1；R为氢或甲基；R¹为芳基或取代芳基；R²为氢或甲基；R⁴为氢；且R⁵为磺酰基氨基。

在前述方面的某些实施方案中，p为0或1；R为氢或甲基；R¹为芳基或取代芳基；R²为氢或甲基；R⁵为氢；且R⁴为磺酰基氨基。

在前述方面的某些实施方案中，R¹和R²与其所连接的原子一起形成杂环或取代杂环。在前述方面的某些实施方案中，所述取代杂环为取代哌啶或取代哌嗪。

在一个方面中，所述方法包括式IV的化合物：

其中

X为CH或N；且

R¹选自烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、烷氧基、取代烷氧基、杂芳基、取代杂芳基、环烷基、取代环烷基、环烷基氧基、取代环烷基氧基、环烯基、取代环烯基、环烯基氧基、取代环烯基氧基、杂环基、取代杂环基、杂环基氧基、取代杂环基氧基、芳氧基和取代芳氧基；

R³和R⁴和R⁵各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基羰基和磺酰基氨基；以及

R⁶选自氢、羟基、烷氧基和取代烷氧基；

或者其药学可接受的盐、同分异构体或互变异构体。

在某些实施方案中，X为CH。

在某些实施方案中，X为N。

在某些实施方案中，R⁶为氢。

在某些实施方案中，R³和R⁵中的每个独立地为卤素；且R⁴为羟基。

在某些实施方案中，R³、R⁴和R⁶为氢；且R⁵为磺酰基氨基。

在某些实施方案中，R³、R⁵和R⁶为氢；且R⁴为磺酰基氨基。

在某些实施方案中，R¹为烷基、取代烷基、芳基或取代芳基。

在式IV化合物的某些实施方案中，X为CH；R³和R⁵中的每个独立地为卤素；R⁴为羟基；R⁶为氢；R¹为烷基、取代烷基、芳基或取代芳基。

在式IV化合物的某些实施方案中，X为N；R³和R⁵中的每个独立地为卤素；R⁴为羟基；R⁶为氢；R¹为烷基、取代烷基、芳基或取代芳基。

在式IV化合物的某些实施方案中，X为CH；R³、R⁴和R⁶中的每个都为氢；R⁵为磺酰基氨基；且R¹为烷基、取代烷基、芳基或取代芳基。

在式IV化合物的某些实施方案中，X为N；R³、R⁴和R⁶中的每个都为氢；R⁵为磺酰基氨基；且R¹为烷基、取代烷基、芳基或取代芳基。

在式IV化合物的某些实施方案中，X为CH；R³、R⁵和R⁶中的每个都为氢；R⁴为磺酰基氨基；且R¹为烷基、取代烷基、芳基或取代芳基。

在式IV化合物的某些实施方案中，X为N；R³、R⁵和R⁶中的每个都为氢；R⁴为磺酰基氨基；且R¹为烷基、取代烷基、芳基或取代芳基。

在前述实施方案的某些方面中，取代烷基用芳基取代。在前述实施方案的某些方面中，取代芳基用取代烷基取代。

在另一个实施方案中，所述方法包括选自以下化合物的化合物：

5-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-N-(3-(三氟甲氧基)苄基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺;

5-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-N-(4-苯氧基苄基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺;

(4-苄基哌啶-1-基)(5-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮;

(5-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲酮;

N-(4-叔丁基苄基)-5-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺;

N-二苯甲基-5-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺;

N-(4-苯氧基苄基)-5-(3-(三氟甲基磺酰胺基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺;

N-(3-(5-(4-苄基哌啶-1-羰基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺;

N-(4-叔丁基苄基)-5-(3-(三氟甲基磺酰胺基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺;

N-(3,4-二氯苄基)-N-甲基-5-(3-(三氟甲基磺酰胺基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺;

1,1,1-三氟-N-(3-(5-(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羰基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)甲磺酰胺;

5-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-N-(3,4-二氯苄基)-N-甲基-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺;

5-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-N-甲基-N-(3-苯氧基苄基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺;

5-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-N-(3-苯氧基苄基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺;

5-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-N-(2,2-二苯基乙基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺;

N-(3-(苄氧基)苄基)-5-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺;

N-(3,4-二氯苄基)-N-甲基-5-(4-(三氟甲基磺酰胺基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺;

N-(4-(苄氧基)苄基)-5-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺;

N-(二苯基-3-基甲基)-5-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺;

N-(4-叔丁基苄基)-5-(4-(三氟甲基磺酰胺基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺;

5-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-N-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺;

5-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-N-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺;

N-(4-苯氧基苄基)-5-(4-(三氟甲基磺酰胺基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺;

5-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苄基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺;

1,1,1-三氟-N-(4-(5-(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羰基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)甲磺酰胺;以及

N-(1-(4-氯苯基)乙基)-5-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺，或

其药学可接受的盐、同分异构体或互变异构体。

本领域技术人员应当理解，以上总结的实施方案可以以任何合适的组合的方式一起使用以形成上文未明确提及的另外的实施方案，并且这些方案被认为是本发明的部分。

本领域技术人员应当理解，本文所描述的化合物可以包含能够用保护基团保护从而形成前药的官能团。这种前药在转化成其活性药物形式之前通常为，但不是必须为，药理学失活的。本发明所描述的化合物可以包括保护部分（promoieties），所述保护部分在使用条件下可以水解或通过其他方式分裂。例如，酯基在暴露于胃部的酸性条件通常经历酸催化水解生成母羟基，或者在暴露于肠内或血液的碱性条件时碱催化水解。因此，当受试者经口服施用时，包含酯基的化合物可以被认为是它们对应羟基的前药，而不考虑该酯基形式是否是药理学活性的。

设计为在胃中化学分裂成活性化合物的前药可以采用包括这种酯的保护基团。备选地，可以将保护基团设计成在酶的存在下代谢，所述酶例如酯酶、酰胺酶、脂肪酶和磷酸酯酶，包括ATP酶和激酶等。包含能够在体内代谢的连接的保护基团是熟知的，并且以举例的方式包括，但不限于，醚、硫醚、硅醚、硅硫醚、酯、硫代酯、碳酸酯、硫代碳酸酯、氨基甲酸酯、硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲和甲酰胺。

在前药中，可以用保护基团保护任何可获得的功能性部分以产生前药。能够用保护基团保护的本发明化合物中的官能团包括，但不限于，胺（伯胺和仲胺）、羟基、巯基（硫醇）和羧基。适合用于保护活性化合物中官能团以生成前药的各种保护基团是本领域中熟知的。例如，可以以磺酸酯、酯或碳酸酯保护部分的形式保护羟基官能团，其可以在体内水解以提供羟基官能团。可以以酰胺、氨基甲酸酯、亚胺、脲、苯膦基、磷酰基或亚磺酰基保护部分的形式保护氨基官能团，其可以在体内水解以提供氨基基团。可以以酯（包括硅基酯和硫酯）、酰胺或噁二唑保护部分的形式保护羧基基团，其可以在体内水解以提供羧基基团。合适的保护基团及其相应的保护部分的其他具体实例对于本领域技术人员来说是明显的。所有这些保护基团，单独或组合，可以包含在前药中。

如上文所指出的，保护基团的身份不是至关重要的，条件是其能够在期望的使用条件例如在胃中的酸性条件下和/或通过体内的酶代谢以产生生物活性基团，例如本文所描述的化合物。因此，本领域技术人员应当理解，保护基团实际上可以包括任何已知的或未来发现的羟基、胺或硫醇保护基团。合适的保护基团的非限定性实例例如可以在PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS,Greene & Wuts,第二版,JohnWiley & Sons,New York,1991中查找。

另外，还可以选择保护基团的身份从而赋予前药期望的特性。例如，可以使用亲脂性基团以降低水溶性，以及可以使用亲水性基团以提高水溶性。由此，可以获得针对所选择的使用模式专门定制的前药。还可以设计前药以赋予前药其他性质，例如，改善的被动肠内吸收、改善的传输介导的肠内吸收、抗快速代谢保护（缓释前药）、组织选择性递送、在目标组织中的被动富集和目标特异性传输器。能够赋予前药这些特性的基团是熟知的，并且被描述在例如Ettmayer等(2004),J.Med.Chem.47(10):2393-2404中。在这些文献中描述的各种基团全部都可以在本文所述的前药中使用。

如上文所指出的，还可以选择前药以提高与活性药物相比的前药的水溶性。因此，保护基团可以包括或可以是适合赋予药物分子改善的水溶性的基团。这种基团是熟知的，并且包括，例如但不限于，亲水性基团，如用胺、醇、羧酸、磷酸、亚砜、糖、氨基酸、硫醇、多元醇、醚、硫醚和季铵盐中的一种或多种取代的烷基、芳基和芳基烷基或杂环烷基。许多文献教导前药的使用和合成，包括，例如Ettmayer等,supra和Bungaard等(1989)J.Med.Chem.32(12):2503-2507。

本领域普通技术人员应当理解，许多本发明的化合物及其前药可以显示互变异构、构象异构、几何异构和/或旋光异构现象。例如，本发明的化合物和前药可以包括一个或多个手性中心和/或双键，并因此可以存在立体异构体，如双键异构体（即，几何异构体）、对映异构体、非对映异构体及其混合物，例如外消旋混合物。作为另一个实例，本发明的化合物和前药可以若干互变异构形式存在，包括烯醇形式、酮形式及其混合物。对于说明书和权利要求书中的各种化合物名称、分子式和化合物图可以仅代表可能的互变异构、构象异构、旋光异构或几何异构形式中的一种，应当理解，本发明涵盖具有本文描述的一种或多种用途的化合物或前药的任何互变异构、构象异构、旋光异构和/几何异构形式，以及这些各种不同异构形式的混合物。

根据各种取代基的性质，本发明的化合物和前药可以为盐的形式。这种盐包括药学可接受的盐、适用于兽医用途的盐等。这种盐可以源自酸或碱，其是本领域所熟知的。在一个实施方案中，所述盐是药学可接受的盐。

在一个实施方案中，所述化合物、其同分异构体、互变异构体、前药或药学可接受的盐选自表1-2。

表1

表2列出了表1中所列化合物的结构和名称。

表2

D.药物制剂和施用

可以以药物组合物自身的形式或以水合物、溶剂化物、N-氧化物或本文所述的药学可接受的盐的形式将本发明的化合物或其同分异构体、前药、互变异构体或药学可接受的盐制剂化。典型地，这种盐比相应的游离酸和碱更易溶于水性溶液，但是也可以形成溶解性比相应的游离酸和碱更低的盐。本发明在其范围内包括化合物及其盐的溶剂化物，例如水合物。所述化合物可以具有一种或多种对称中心，并且可以相应地以对映异构体和非对映异构体的形式存在。应当理解，所有这种异构体和其混合物都包含在本发明的范围内。

在一个实施方案中，本发明的方法包括施用包含本文提供的化合物和药学可接受载体的药物组合物。在另一个实施方案中，本发明的方法包括施用包含治疗有效量的本文提供的化合物和药学可接受载体的药物组合物。在一个实施方案中，本发明的方法包括施用药物制剂，所述药物制剂包含选自本文所述的化合物或其同分异构体、水合物、互变异构体或药学可接受盐的化合物以及至少一种药学可接受的赋形剂、稀释剂、防腐剂、稳定剂或其混合物。

在一个实施方案中，所述方法可以针对本文所述病症的治疗的治疗方法的形式实施。因此，在特定的实施方案中，可以使用本文描述的化合物治疗动物受试者包括人类的本文所描述的病症。所述方法总的来说包括对受试者施用对治疗病症有效量的本发明的化合物或其盐、前药、水合物或N-氧化物。

在某些实施方案中，所述受试者为非人哺乳动物，包括，但不限于，牛、马、猫科动物、犬科动物、啮齿动物或灵长类动物。在另一个实施方案中，所述受试者为人。

本文所述的化合物可以各种制剂形式和剂量提供。应当理解，本领域技术人员应当知道在合适的情况下在制剂的讨论中提及本发明的化合物或“活性”也用于包括所述化合物的盐、前药、水合物或N-氧化物的制剂。

在一个实施方案中，所述化合物以非毒性药学可接受盐的形式提供。本文所述化合物的合适的药学可接受盐包括酸加成盐，例如与盐酸、富马酸、对-甲苯磺酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸形成的那些盐。氨基的盐也可以包括季铵盐，其中氨基氮原子携带合适的有机基团，如烷基、烯基、炔基或取代烷基部分。此外，在所述化合物携带酸性部分的情况下，其合适的药学可接受盐可以包括金属盐，例如碱金属盐，如钠或钾盐；以及碱土金属盐，如钙或镁盐。

本文所述的药学可接受的盐可以通过常规方法形成，例如通过使游离碱形式的产物与合适的酸的一种或多种等价物在不溶解所述盐的溶剂或介质中或在诸如水的溶剂中反应，其中所述水以真空方式、通过冷冻干燥来移除所述水，或通过在合适的离子交换树脂中使存在的盐的阴离子与另一种阴离子交换。

包含本文所述化合物（或其前药）的药物组合物可以通过常规的混合、溶解、造粒、制丸、研磨、乳化、胶囊封装、诱捕或冻干工艺的方式制造。所述组合物可以以施用一种或多种生理可接受载体、稀释剂、赋形剂或辅料的常规方式来制剂化，所述辅料有利于将活性化合物加工成药学上使用的制剂。

本文所述的化合物可以经口腔、肠胃外（例如，肌内、腹膜内、静脉内、ICV、脑池内注射或输液、皮下注射或植入）、通过吸入喷雾鼻腔、阴道、直肠、舌下、尿道（例如尿道栓剂）或施用的局部途径（例如，凝胶剂、膏剂、霜剂、气雾剂等）施用，并且可以以合适的剂量单元单独或一起配制成含有常规无毒药学可接受载体、佐剂、赋形剂和适合各个施用途径的载体的制剂。

本文提供的化合物能够穿过血脑屏障、使这些化合物特别适用于治疗中风、脑部或脊髓肿瘤或感染。本领域已知，中性L-氨基酸具有运动至脑部的不同速率。苯丙氨酸、亮氨酸、酪氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、色氨酸、甲硫氨酸、组氨酸和L-二羟基-苯丙氨酸(l-DOPA)可以进入得与葡萄糖一样快。这些重要的氨基酸可以不通过脑合成，并因此可以从蛋白质分解和饮食中提供。备选地，各种药学可接受的载体，如Schroder和Sabel(1996)Brain Research 710(1-2):121-124中公开的纳米颗粒，或美国专利申请公布No：20060039859中公开的血脑屏障渗透肽，通过引用将其全部内容并入本文。

用于化合物施用的药物组合物可以方便地以剂量单元形式呈现，并且可以通过药物领域中熟知的任何方法来制备。例如，可以通过将活性成分与液体载体、精细筛分的固体载体或二者均匀且紧密地结合然后根据需要将产物成型为期望的制剂来制备药物组合物。在药物组合物中，以足以产生期望治疗效果的量加入活性目标化合物。例如，本发明的药物组合物可以采用几乎适合任何施用模式的形式，所述模式包括，例如，局部、眼部、口服、口腔、全身、鼻腔、注射、透皮、直肠和阴道，或适合通过吸入或吹入施用的形式。

对于局部施用，可以将所述化合物或前药配制为溶液剂、凝胶剂、膏剂、霜剂、悬浮剂等，这在本领域中是熟知的。

全身性制剂包括被设计用于通过注射（例如，皮下、静脉内、肌内、鞘内或腹膜内注射）施用的那些制剂以及被设计用于透皮、粘膜、口腔、肺部施用的那些制剂。

有用的可注射制剂包括无菌悬浮剂、溶液剂或活性化合物在水性或油性载体中的乳液剂。所述组合物还可以含有配制剂，例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。注射用制剂可以以单位剂量形式存在，例如在安瓿瓶中或在多剂量容器中，并且可以含有添加的防腐剂。

备选地，可注射制剂可以以粉末形式提供，所述粉末在使用之前用合适的载体复溶，所述载体包括，但不限于，无菌无热原水、缓冲液和葡萄糖溶液。为此，在使用之前可以通过本领域已知的技术例如冷冻干燥来干燥活性化合物并将其复溶。

对于经粘膜施用，在制剂中使用对于待渗透屏障而言合适的渗透剂。这种渗透剂在本领域中是已知的。

对于口服施用，药物组合物可以采用以下形式，例如，用药学可接受的赋形剂通过常规手段制备的含片、片剂或胶囊剂，所述赋形剂例如粘合剂（例如，预胶化玉米淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素）；填料（例如，乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙）；润滑剂（例如，硬脂酸镁、滑石粉或二氧化硅）；崩解剂（例如，马铃薯淀粉或羟基乙酸淀粉钠）；或润湿剂（例如，月桂基硫酸钠）。可以通过本领域熟知的方法用例如糖、膜或肠溶涂层包覆片剂。另外，适合口服使用形式的药物组合物还可以包括，例如含片、锭剂、水性或油性悬浮液、可分散的粉剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊或糖浆或酏剂。

可以根据制造药物组合物的领域中任何已知的方法制备用于口服使用的组合物，这种组合物可以含有选自增甜剂、矫味剂、着色剂和防腐剂中的一种或多种药剂从而提供药用的且适口的制剂。片剂包含与非毒性药学可接受赋形剂混合的活性成分（包括药物和/或前药），所述赋形剂适用于片剂的制造。这些赋形剂可以为，例如，惰性稀释剂、如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂（例如，玉米淀粉或藻酸）；粘合剂（例如淀粉，明胶或阿拉伯胶）；和润滑剂（例如，硬脂酸镁，硬脂酸酸，或滑石）。可以使片剂保持非包覆，或者可以通过已知的技术将其包覆从而推迟在胃肠道中的崩解和吸收并由此在更长的期间提供持续的作用。例如，可以采用时间推迟材料，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。还可以通过美国专利No.4,256,108、4,166,452和4,265,874中描述的技术来包覆，从而形成用于控释的渗透性治疗片剂。本文所述的药物组合物还可以为水包油乳液的形式。

用于口服施用的液体制剂可以采用例如酏剂、溶液剂、糖浆剂或悬浮剂的形式，或者其可以以干燥产物的形式呈现，其在使用前用水或其他合适的载体复溶。这种液体制剂可以通过常规手段用药学可接受添加剂来制备，所述添加剂例如悬浮剂（如山梨醇糖浆、纤维素衍生物或氢化食用脂肪）；乳化剂（例如，卵磷脂或阿拉伯胶）；非水性载体（如杏仁油，油酯，乙醇，cremophore^TM，或分馏植物油）；和防腐剂（如甲基或丙基对羟基苯甲酸酯或山梨酸）。所述制剂根据需要还可以含有缓冲盐、防腐剂、调味剂、着色剂和甜味剂。

可以将口服施用制剂合适地制剂化从而实现活性化合物的控释或持续释放，这是熟知的。本发明的持续释放制剂优选为压缩片剂的形式，所述压缩片剂包含本文所述的化合物和部分中和的pH依赖性粘合剂的均匀的混合物，所述粘合剂在胃（典型地约2）和肠（典型地约5.5）中的pH范围内控制化合物在水性介质中的溶解速率。

为了提供本文所述化合物的持续释放，可以选择一种或多种pH依赖性粘合剂来控制持续释放制剂的溶解曲线以使所述制剂在通过胃和胃肠道时缓慢且持续地释放化合物。相应地，适合在本发明中使用的pH依赖性粘合剂为在片剂停留在胃部（其中pH在约4.5以下）期间抑制药物从片剂中快速释放的那些粘合剂以及在下胃肠道中（其中pH通常大于约4.5）促进治疗量的化合物从剂型中释放的那些粘合剂。在药物领域中已知的许多物质用作“肠道”粘合剂并且包覆剂具有期望的pH溶解性质。实例包括邻苯二甲酸衍生物，如乙烯基聚合物及其共聚物的邻苯二甲酸衍生物、羟烷基纤维素、烷基纤维素、纤维素乙酸酯、羟烷基纤维素乙酸酯、纤维素醚、烷基纤维素乙酸酯及其偏酯，以及低级烷基丙烯酸和低级烷基丙烯酸酯的聚合物和共聚物及其偏酯。存在于本发明持续释放制剂中的一种或多种pH依赖性粘合剂的量在约1至约20wt%的范围，更优选在约5至约12wt%的范围并且最优选为约10wt%。

在本发明的口服持续释放制剂中可以使用一种或多种pH依赖性粘合剂。所述pH依赖性粘合剂在本发明制剂中的存在的量可以在约1至约10wt%的范围且优选在约1至约3wt%的范围并且最优选为约2wt%。

本发明的持续释放制剂还可以含有与所述化合物和所述pH依赖性粘合剂均匀混合的药物赋形剂。药学可接受的赋形剂可以包括，例如，pH依赖性粘合剂或成膜剂，如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、中性聚甲基丙烯酸酯、淀粉、明胶、糖、羧甲基纤维素等。其他有用的药物赋形剂包括稀释剂如乳糖、甘露糖醇、干淀粉、微晶纤维素等；表面活性剂如聚氧乙烯山梨糖醇酐酯、脱水山梨糖醇酯等；和着色剂和调味剂。还可以任选地存在润滑剂（如滑石和硬脂酸镁）和其他片剂辅料。

本发明的持续释放制剂具有在约50重量%至约95重量%范围内或更多，且优选在约70重量%至约90重量%之间的本文所述的化合物；5%至40%之间优选5%至25%之间更优选5%至15%之间的pH依赖性粘合剂含量；剂型的剩余部分包含pH非依赖性粘合剂、填料和其他任选的赋形剂。

对于颊部给药，所述组合物可以采用以常规方式制剂化的片剂或含片的形式。

对于经直肠和阴道途径的施用，可以将活性化合物制剂化为溶液剂（保留灌肠剂）、栓剂或含有常规栓剂基底如可可脂或其他甘油酯的霜剂形式。

对于经鼻施用或通过吸入或吹入（或喷射）施用，可以以来自加压包装或使用合适推进剂（例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、氟代烃、二氧化碳或其它合适的气体）的喷雾器的气溶胶喷雾剂形式方便地递送活性化合物或前药。在压缩气溶胶的情况下，可以通过提供阀门递送计量的量来确定剂量单位。可以将用于吸入器或吹入器的胶囊和药筒（例如由凝胶组成的胶囊和药筒）配制为含有所述化合物和合适的粉末基底如乳糖或淀粉的粉末混合物。

所述药物组合物可以是无菌注射水性或油性悬浮剂的形式。这种悬浮剂可以根据已知技术使用上文提及的那些合适的分散剂或润湿剂以及悬浮剂来配制。无菌可注射制剂还可以为非毒性胃肠道可接受稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液剂或悬浮剂。能够使用的可接受的载体和溶剂有水、Ringer’s溶液和等渗氯化钠溶液。所述化合物还可以以经直肠或尿道施用药物的栓剂形式施用。

对于局部使用，可以使用含有本文所描述的化合物的霜剂、膏剂、胶冻、凝胶剂、溶液剂、悬浮剂等。在某些实施方案中，可以使用聚乙二醇（PEG）将本文所述的化合物制剂化为用于局部施用。这些制剂可以任选地包含其他药学可接受成分，例如稀释剂、稳定剂和/或佐剂。

可以用于施用本文所述的化合物的装置包括本领域中所熟知的那些，例如计量剂量吸入器、液体雾化器、干粉吸入器、喷雾器、热蒸发器等。用于施用本发明具体化合物的其他合适的技术包括电流体雾化器。本领域技术人员将根据所使用的吸入装置和其他因素来认识到化合物的制剂、递送的制剂的量和施用单一剂量的时间。对于某些气溶胶递送系统如雾化器，施用频率和激活所述系统的时间长度将主要取决于化合物在气溶胶中的浓度。例如，在雾化器溶液中化合物浓度较高的情况下，可以施用较短的时间。在某些实施方案中，诸如计量剂量吸入器的装置可以产生较高的气溶胶浓度并可以运行较短的时间从而递送期望量的化合物。诸如干粉吸入器的装置递送活性药剂，直到从装置中排出给定量的药剂为止。在这种吸入器中，给定量的粉末中化合物的量决定在单一施用中递送的剂量。

用于从干粉吸入器中施用的本文所述化合物的制剂可以典型地包括含有化合物的精细筛分的干粉，但是所述粉末还可以包含膨胀剂、缓冲剂、载体、赋形剂、其他添加剂等。例如为了根据从具体粉末吸入器中递送的需要而稀释所述粉末，为了有利于制剂的加工，为了赋予制剂有利的粉末性质，为了促进吸入装置中粉末的分散，为了使制剂稳定化（例如抗氧剂或缓冲剂），为了赋予制剂口味等，可以在本发明化合物的干粉制剂中加入添加剂。典型的添加剂包括单-、二-和多糖；糖醇及其他多元醇，如，例如，乳糖、葡萄糖、棉子糖、松三糖、乳糖醇、麦芽糖醇、海藻糖、蔗糖、甘露糖醇、淀粉或其组合；表面活性剂，如山梨糖醇，磷脂酰胆碱，或卵磷脂等。

对于延长的递送，可以将本文所述的化合物或前药配制为通过植入或肌内注射施用的长效制剂。可以使用合适的高分子或疏水性物质（例如可接受油中的乳剂）或离子交换树脂将活性成分制剂化，或者将其制剂化为保守可溶性衍生物形式（例如保守可溶性盐）。备选地，可以使用经皮吸收的透皮递送系统，其被制造成缓慢释放活性化合物的贴片或贴剂形式。为此，可以使用渗透增强剂来促进活性化合物的透皮渗透。合适的透皮贴剂被描述在例如美国专利No.5,407,713、美国专利No.5,352,456、美国专利No.5,332,213、美国专利No.5,336,168、美国专利No.5,290,561、美国专利No.5,254,346、美国专利No.5,164,189、美国专利No.5,163,899、美国专利No.5,088,977、美国专利No.5,087,240、美国专利No.5,008,110和美国专利No.4,921,475中。

备选地（可替代地），可以使用其他药物递送系统。脂质体和乳剂是可以用于递送活性化合物或前药的递送载体的熟知的实例。还可以使用某些有机溶剂，如二甲亚砜（DMSO），尽管通常代价是毒性较高。

根据需要，所述药物组合物可以存在于包装或分配装置中，所述包装可以包含一种或多种含有活性药物的单位剂量形式。所述包装例如可以包括金属或塑料箔，如吸塑包装（或泡罩包装）。所述包装或分配装置可以附有施用说明。

本文所述的化合物或前药或其组合总的来说以有效获得期望结果的量施用，例如以有效治疗或预防待治疗的具体病症的量施用。可以治疗性地施用所述化合物以获得治疗性益处，或预防性地施用以获得预防性益处。治疗性益处是指消除或缓解正在经历的待治疗紊乱和/或消除或缓解与正在经历的紊乱有关的一种或多种症状，从而患者报告在感觉或病症方面的改善，虽然患者可能仍然受到正在经历的紊乱的影响。例如，向正在遭受腹泻的患者施用化合物不仅在所述腹泻被消除或被缓解的情况下提供治疗性益处，而且在患者报告与所述腹泻有关的症状的严重性或持续时间的降低的情况下也提供治疗性益处。治疗性益处还包括终止或减缓疾病的进程，不管是否实现改善。

所施用的化合物的量将取决于多种因素，包括，例如，待治疗的具体病症、施用模式、待治疗病症的严重性、患者的年龄和体重、具体活性化合物的生物利用度。有效剂量的确定在本领域技术人员的能力范围内。如本领域技术人员所已知的，本发明化合物的优选剂量还取决于待治疗个体的年龄、体重、总体健康状况和病症的严重性。还可能需要根据个体的性别和/或在通过吸入施用的情况下根据个体的肺活量来定制剂量。所述化合物或其前药的施用剂量和频率还将取决于是否将所述化合物制剂化来治疗急性发作的病症或用于预防性治疗紊乱（或病症）。有经验的医师将能够确定针对具体个体的最佳剂量。

对于预防性施用，可以对处于前述病症之一的发病风险中的患者施用所述化合物。例如，如果不知道患者是否对具体药物过敏，则可以在施用药物之前施用所述化合物，从而避免或缓解对所述药物的过敏响应。备选地，可以采用预防性给药来避免被诊断正经历紊乱的患者症状的发作。

可以由体外分析来初步估计有效剂量。例如，可以将用于动物的起始计量制剂化，从而获得大于或等于体外分析中测得的具体化合物IC50的活性化合物的循环血液或血清浓度。考虑具体化合物的生物利用度来计算获得这种循环血液或血清浓度的剂量在本领域技术人员的能力范围内。对于指导，读者参考Fingl&Woodbury,“General Principles,”GOODMAN AND GILMAN’S THE PHARMACEUTICAL BASIS OF THERAPEUTICS,Chapter 1,pp.1-46,最新版,Pergamagon Press及其引用的文献。

还可以由体内数据如动物模型来估计初始剂量。用于测试化合物治疗或预防上述各种疾病的功效的动物模型是本领域熟知的。本领域普通技术人员能够常规地采用这种信息来确定适合人类施用的剂量。

典型地，剂量在约0.0001或0.001或0.01mg/kg/天至约100mg/kg/天的范围，但是可以更高或更低，这取决于化合物的活性、其生物利用度、施用模式和以上讨论的各种因素。可以个别地调整剂量和间隔从而提供足以保持治疗或预防效果的化合物血浆水平。例如，根据施用模式、待治疗的具体症状和医师的判断等，所述化合物可以每周施用一次、每周若干次（例如每隔一天）、每天一次或每天多次。在局部施用或选择性摄取如局部外部施用的情况下，活性化合物的有效局部浓度可能与血浆浓度相关。本领域技术人员将能够在不过度实验的情况下优化有效局部剂量。

优选地，所述化合物将在不引起基本毒性的情况下提供治疗性或预防性益处。可以使用标准药学方案确定化合物的毒性。毒性与治疗性（或预防性）效果之间的计量比为治疗性指数。显示高治疗性指数的化合物是优选的。

关于本发明化合物剂量要求的前述公开与前药的要求剂量相关，应当理解，对于本领域技术人员来说明显的是，施用的前药的量也取决于多种因素，包括，例如，具体前药的生物利用度，在选定施用途径下向活性药物化合物转化的速率和效率。针对具体用途和施用模式的前药有效剂量的确定在本领域技术人员的能力范围内。

还提供用于施用本文所述化合物、其前药或包含所述化合物的药物制剂的试剂盒，所述试剂盒包括可以包括一定剂量的至少一种本文所述化合物或包含至少一种所述化合物的组合物。试剂盒还可以包括合适的包装和/或所述化合物的使用说明。试剂盒还可以包括递送至少一种本发明的化合物或包含所述化合物的组合物的装置，例如吸入器、喷雾分配器（例如，鼻喷雾器）、注射器或用于胶囊、片剂、栓剂的压力包装或本文所述的其他装置。

其他类型的试剂盒提供所述化合物和试剂以制备用于施用的组合物。所述组合物可以为干燥或冻干形式或溶液形式，特别是无菌溶液形式。在所述组合物为干燥形式的情况下，所述试剂可以包括用于制备液体制剂的药学可接受的稀释剂。所述试剂盒可以包含用于施用或用于分散所述组合物的装置，包括，但不限于，注射器、移液管、透皮贴片或吸入器。

所述试剂盒可以包括与本文所述化合物组合使用的其他治疗性化合物。这些化合物可以以分离的形式或与本发明化合物混合的方式提供。所述试剂盒将包括用于制备和施用所述组合物、所述组合物的副作用和任何其他相关信息的合适的说明书。所述说明书可以为任何合适的格式，包括，但不限于，打印件、录影带、计算机可读软盘或光盘。

在一个实施方案中，本发明提供试剂盒，其包括选自本文所述化合物的化合物或其前药、包装和使用说明。

在另一个实施方案中，本发明提供试剂盒，所述试剂盒包括药物制剂、包装和使用说明，所述药物制剂包含选自本文所述化合物的化合物或其前药以及至少一种药学可接受赋形剂、稀释剂、防腐剂、稳定剂或其混合物。在另一个实施方案中，提供用于治疗遭受或易患本文所述病症的个体的试剂盒，所述试剂盒包括含有如本文所公开的一定剂量的本发明化合物或组合物的容器以及使用说明。所述容器可以是本领域已知的那些容器中的任何一种并且适用于存储和递送口服、静脉内、外部（或局部）、经直肠、经尿道或吸入式制剂。

还可以提供含有足以提供长期如1周、2周、3周、4周、6周或8周或更久的时间里有效治疗个体的剂量的化合物或组合物的试剂盒。

E.本发明化合物的一般合成方法

本文所述的化合物和前药可以通过多种不同的合成路径使用市售的起始原料和/或通过常规合成方法制备的起始原料来合成。本领域技术人员应当理解，在下述方法中，中间化合物的官能团可能需要用合适的保护基团保护。

所使用的任何保护基团的实际身份将取决于要保护的官能团的身份，并且对于本领域技术人员来说是明显的。选择合适的保护基团的指导及其联接和移除的合成策略可以见于，例如，Greene & Wuts,PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS,3dEdition,John Wiley & Sons,Inc.,New York(1999)及其引用的文献。官能团的实例包括羟基、氨基、巯基和羧酸。

因此，“保护基团”是指当与分子中官能团连接时遮蔽、降低或防止所述官能团的反应性的一组原子。典型地，在合成过程中，保护基团可以根据需要被选择性地移除。保护基团的实例可以见于上述Greeneand Wuts的文章，以及另外见于Harrison等,COMPENDIUM OF SYNTHETIC ORGANIC METHODS,Vols.1-8,1971-1996,JohnWiley & Sons,NY。代表性的氨基保护基团包括，但不限于，甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苄氧羰基（“CBZ”）、叔丁氧基羰基（“Boc”）、三甲基甲硅烷基（“TMS”）、2-三甲基甲硅烷基乙磺酰基（“TES”）、三苯甲基和取代的三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基（“FMOC”）、硝基藜芦基氧基羰基（“NVOC”）等。代表性的羟基保护基团包括，但不限于，其中羟基酰化形成乙酸酯和苯甲酸酯或烷基化形成苄基和三苯基醚以及烷基醚、四氢吡喃基醚、三烷基硅基醚（例如，TMS或TIPPS基团）、芳基硅基醚（例如，三苯基硅基醚），混合的烷基和芳基取代的硅基醚和烯丙基醚的那些保护基团。

下列反应示意图示出了制备本文所述化合物的方法。本领域普通技术人员应当理解，可以通过类似方法或通过本领域技术人员已知的方法制备所述化合物。总的来说，起始组分可以得自诸如Aldrich的来源或根据本领域普通技术人员已知的来源合成（参见，例如Smithand March,MARCH'S ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY:REACTIONS,MECHANISMS,AND STRUCTURE,5th edition(Wiley Interscience,NewYork)）。此外，根据本领域技术人员已知的方法，本发明化合物的各种取代基团（例如，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、p等）可以连接在起始组分上、中间组分上和/或最终产物上。

以下示意图I中描述了可以用于合成所述化合物的多种示例性合成路径。具体而言，可以使用下文描述的方法合成式I的化合物。这些方法可以常规地用于合成本文所述的化合物和前药。

在一个示例性实施方案中，可以如以下示意图I中示出的从酯I-A合成式I的各种化合物：

示意图I

在示意图I中，基团R、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、p和R⁶如本文所定义，X为卤素，R’和R”独立地为低级烷基。起始酯I-A可以购自商业来源或使用有机化学标准技术制备。典型地，酯I-A与肼水合物在标准条件下反应得到酰肼I-B。然后通过与卤素氧代乙酸酯反应使酰肼I-B转化为化合物I-C。然后通过用POCl₃处理使化合物I-C环化成1,3,4-噁二唑-2-碳酸酯I-D。然后使1,3,4-噁二唑-2-碳酸酯I-D与合适的胺反应得到式I的化合物。在以上提及的每个步骤中，可以通过常规方法如蒸发、色谱法、沉淀、结晶等方法回收产物，或者在不进行纯化和/或分离的情况下在下一步骤中使用所述产物。当例如通过例如微波快速加热反应溶液时，示意图I中描述的反应可以更快速地进行。

化合物I-A可以购自商业来源或使用有机化学的标准技术制备。例如，当R³、R⁴和R⁶都为氢且R⁵为氨基磺酰基时，或者当R³、R⁵和R⁶都为氢且R⁴为氨基磺酰基时，使用标准合成有机化学通过相应的胺（酯I-A其中R⁴或R⁵为NH₂）的磺酰化可以一步合成酯I-A。另外参见Vogel,1989,PRACTICAL ORGANIC CHEMISTRY，AddisonWesley Longman,Ltd.and John Wiley & Sons,Inc。

本领域技术人员会认识到，在某些情况下，化合物I-A可以包括在合成期间需要保护的官能团。所使用的任何保护基团的实际身份将取决于要保护的官能团的身份，并且对于本领域技术人员来说是明显的。选择合适的保护基团的指导以及它们连接和移除的合成策略可以见于，例如，Greene&Wuts,PROTECTIVE GROUPS IN ORGANICSYNTHESIS,3d Edition,John Wiley & Sons,Inc.,New York(1999)以及其引用的文献(下文称“Greene&Wuts”)。

下列实施例是为了描述本发明的各种实施方案。

实施例

通过参考下列实施例进一步理解本发明，所述实施例旨在示例性地描述本发明。本发明不限于示例性实施方案的范围，示例性实施方案仅用于描述本发明的单个方面。功能性等价的任何方法都在本发明的范围内。根据前文描述，除了本文描述的那些之外的本发明的各种修改对于本领域技术人员来说是明显的。这种修改落入所附权利要求书的范围内。

在以下实施例以及本申请中，下列缩写具有以下意义。如果没有定义，则术语具有其通常接受的意义。

APCI=大气压化学电离

ATP=三磷酸腺苷

br=广

BuOH=丁醇

d=二倍

(CF₃SO₂)₂)=三氟甲磺酸酐

CH₂Cl₂=二氯甲烷

CH₃CN=乙腈

DMEM=Dulbecco’s改良的eagle’s培养基

DMSO=二甲亚砜

EGTA=乙二醇四乙酸

Et₃N=三乙胺

EtOH=乙醇

EtOAc=乙酸乙酯

FBS=胎牛血清

g=克

h=小时

LC=液相色谱

LCMS=液相色谱质谱

m=多倍

m/z=质量/电荷

Me=甲基

MeOH=甲醇

mg=毫克

MgSO₄=硫酸镁

MHz=兆赫

min=分钟

mL=毫升

mm=毫米

mM=毫摩尔

mmol=毫摩尔

ms=毫秒

MS=质谱

mV=毫伏

MΩ=兆欧

N=正常

NH₂NH₂..H₂O=水合肼

nM=纳摩尔

nm=纳米

NMR=核磁共振

POCl₃=三氯氧磷

ppm=百万分之一

q=四倍（quartet）

rt=室温

Rt=停留时间

s=单倍（singlet）

SSC=标准柠檬酸盐水

t=三倍

TEA=三乙胺

THF=四氢呋喃

UV=紫外光

v/v=体积/体积

μg=微克

μL=微升

μm=微米

μM=微摩尔

一般合成方法

除非另有说明，否则所有化合物均购自商业供应商，并且在没有进一步纯化的情况下使用。用Bruker400MHz谱仪记录NMR谱。以从内标Me₄Si（0.0ppm）CDCl₃溶液的百万分之一低磁场报告化学位移。对于DMSO-d₆溶液，用2.49ppm处的溶剂峰标定。

标准酸性LC-MS条件：（10cm_esci_formic或10cm_apci_formic）：

使用Phenomenex Luna 5μm C18(2),100x4.6mm(附加保护筒)柱，使用含有0.1%(v/v)甲酸的乙腈(远紫外级):具有0.1%甲酸的水(高纯度，经Elga UHQ单元)梯度。流速2mL/min。使用Waters二极管阵列检测器进行UV检测(起始范围210nm,终止范围400nm,范围间隔4.0nm)。通过单四极LCMS仪器检测质量。根据化合物类型，电离是ESCi^TM或APCI。使用的梯度从时间0.00min时的95%的水性溶剂至3.50min时的5%的水性溶剂。然后将该百分比进一步保持2min。

标准碱性LC-MS条件：（10cm_esci_bicarb或10cm_apci_bicarb）：

使用Waters Xterra MS 5μm C18,100x4.6mm(附加保护筒)柱，使用乙腈(远紫外级):具有10mM碳酸氢铵(碳酸氢铵)的水(高纯，经Elga UHQ单元)梯度。流速2mL/min。使用Waters二极管阵列检测器进行UV检测(起始范围210nm,结束范围400nm,范围间隔4.0nm)。通过单四极LCMS仪器进行质量检测。根据化合物类型，电离是ESCi^TM或APCI。使用的梯度从时间0.00min时95%水性溶剂到3.50min时的5%水性溶剂。然后将该百分比进一步保持2min。

实施例1

5-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-N-(4-苯氧基苄基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺（化合物2）的合成

步骤1：3,5-二氯-4-羟基苯甲酰肼（化合物A）

向3,5-二氯-4-羟基苯甲酸乙酯(23.5g,100mmol)的乙醇(250mL)混合物中加入一水合肼(6mL,130mmol)并将混合物加热回流18h。加入更多的一水合肼(18mL,389mmol)并将混合物另外加热回流9d。将混合物冷却至室温并通过过滤收集生成的固体，用乙醇清洗并干燥得到11.02g(50%)白色固体的标题化合物。¹H NMRδ(ppm)(DMSO-d₆):7.63(2H,s),9.19(1H,s)。

步骤2：2-(2-(3,5-二氯-4-羟基苯甲酰基)肼基)-2-氧代乙酸乙酯（化合物B）

在氮气下在2℃冰水浴中冷却下向3,5-二氯-4-羟基苯甲酰肼(2.00g,9.05mmol)无水二氯甲烷(50mL)的搅拌混合物中逐滴加入氯氧代乙酸乙酯(1.52mL,13.6mmol)。20min后将冷却浴移除并持续搅拌3d。将混合物过滤并用二氯甲烷清洗固体两次并在60℃下真空干燥得到2.046g(70%)白色固体状标题化合物。¹H NMRδ(ppm)(DMSO-d₆):1.27-1.37(3H,m),4.27-4.36(2H,m),7.94(2H,s),10.66(1H,s),10.97(1H,s)。

步骤3：5-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-羧酸乙酯（化合物C）

将2-(2-(3,5-二氯-4-羟基苯甲酰基)肼基)-2-氧代乙酸乙酯(2.05g,6.38mmol)在三氯氧磷(60mL)中的混合物在100℃下搅拌23h。将过量的POCl3蒸发并将残余物在水(50mL)与二氯甲烷(50mL)之间分层（或分隔，partition）。用二氯甲烷进一步提取水层(2x50mL)并用盐水(30mL)清洗合并的有机提取物，干燥(MgSO4)并蒸发。将残余物预吸附在硅胶上并通过快速色谱(硅胶,2%MeOH/CH2Cl2)纯化得到0.6649g(34%)白色固体状标题化合物。¹H NMRδ(ppm)(DMSO-d₆):1.40(3H,t,J=7.11Hz),4.49(2H,q,J=7.11Hz),8.03(2H,s)。

步骤4：5-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-N-(4-苯氧基苄基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺（化合物2）

在氮气下将5-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-羧酸乙酯(0.3003g,0.990mmol)和4-苯氧基苄基胺(0.5922g,2.97mmol)在乙醇(10mL)中的混合物在80℃下搅拌2d。将混合物在稀HCl水溶液(50mL)与乙酸乙酯(75mL)之间分层。用乙酸乙酯(50mL)进一步提取水层并用盐水(30mL)清洗合并的有机提取物，干燥(MgSO4)并蒸发。通过快速色谱(硅胶,2%MeOH/CH2Cl2)纯化残余物得到0.4235g(94%)白色固体状标题化合物。¹H NMR δ(ppm)(DMSO-d6):4.53(2H,d,J=6.12Hz),7.00-7.05(4H,m),7.16(1H,t,J=7.40Hz),7.39-7.44(4H,m),8.07(2H,s),9.90(1H,t,J=6.15Hz);LCMS(10cm_ESI_bicarb)tR 2.58min;m/z 456/458/460[M+H]⁺。

按照以上所列程序但在步骤4中使用合适的胺，制备下列化合物：

5-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-N-(3-(三氟甲氧基)苄基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺，铵盐（化合物1）

LCMS(10cm_ESI_bicarb)Rt 2.48min;m/z 446/448/450[M+H]-;¹H NMRδ(ppm)(DMSO-d₆):4.56(2H,d,J=6.18Hz),7.15(4H,s),7.30(1H,d,J=8.24Hz),7.38(1H,s),7.42(1H,d,J=7.81Hz),7.52(1H,t,J=7.89Hz),7.70(2H,s),9.77(1H,t,J=6.22Hz)。

(4-苄基哌啶-1-基)(5-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮（化合物3）

LCMS(10cm_ESI_formic)Rt 3.97min;m/z 432/434/436[M+H]+;¹H NMRδ(ppm)(DMSO-d₆):1.21-1.30(2H,m),1.67-1.79(2H,m),1.90-1.92(1H,m),2.59(2H,d,J=7.17Hz),2.90(1H,d,J=3.06Hz),3.23(1H,s),4.46(2H,m),7.20-7.25(3H,m),7.33(2H,t,J=7.39Hz),7.99(2H,s),11.38(1H,s)。

(5-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲酮(化合物4)

LCMS(10cm_ESI_formic)Rt 4.41min;m/z 487/489/491[M+H]+;¹H NMRδ(ppm)(DMSO-d₆):3.43(4H,s),3.89(2H,t,J=4.85Hz),4.16(2H,t,J=4.71Hz),7.15(1H,d,J=7.60Hz),7.27(1H,s),7.31(1H,d,J=8.71Hz),7.49(1H,t,J=7.95Hz),8.02(2H,s),11.41(1H,s)。

N-(4-叔丁基苄基)-5-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺（化合物5）

LCMS(10cm_ESI_bicarb)Rt 3.82min;m/z 420/422/424[M+H]+;¹H NMRδ(ppm)(DMSO-d₆):1.30(9H,s),4.50(2H,d,J=6.10Hz),7.32(2H,d,J=8.14Hz),7.40(2H,d,J=8.20Hz),8.06(2H,s),9.86(1H,t,J=6.12Hz),11.38(1H,s)。

N-二苯甲基-5-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺（化合物6）

LCMS(10cm_ESI_formic)Rt 4.34min;m/z 438/440/442[M-H]-;¹H NMRδ(ppm)(DMSO-d₆):6.46(1H,d,J=8.73Hz),7.32-7.37(2H,m),7.38-7.46(8H,m),8.08(2H,s),10.24(1H,d,J=8.80Hz),11.39(1H,s)。

5-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-N-(3,4-二氯苄基)-N-甲基-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺（化合物12）

LCMS(10cm_ESI_Formic)Rt 3.92min;m/z 444/446/448[M-H]-;¹H NMRδ(ppm)(DMSO-d₆):3.03和3.39(3H,s),4.78和5.04(2H,s),7.41(1H,td,J=8.28,2.07Hz),7.66-7.72(2H,m),7.90(1H,s),8.02(1H,s)。在NMR中观察到旋转异构效应。

5-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-N-甲基-N-(3-苯氧基苄基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺（化合物13）

LCMS(10cm_ESI_Formic)Rt 3.97min;m/z 444/446/448[M-H]-;¹H NMRδ(ppm)(DMSO-d₆):3.03和3.32(3H,s),4.77和5.02(2H,s),6.97(1H,m),7.02-7.07(3H,m),7.14-7.21(2H,m),7.38-7.47(3H,m),7.93(1H,s),8.03(1H,s)。旋转异构体。

5-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-N-(3-苯氧基苄基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺（化合物14）

LCMS(10cm_ESI_Formic)Rt 3.77min;m/z 456/458[M+H]-;¹H NMRδ(ppm)(DMSO-d₆):4.53(2H,d,J=6.17Hz),6.92(1H,dd,J=8.16,2.48Hz),7.00-7.10(3H,m),7.16(2H,m),7.36-7.46(3H,m),8.06(1H,s),9.90(1H,t,J=6.18Hz)。

5-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-N-(2,2-二苯基乙基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺（化合物15）

LCMS(10cm_ESI_Formic)Rt 3.79min;m/z 452/454[M-H]-;¹H NMRδ(ppm)(DMSO-d₆):4.00(2H,t,J=6.76Hz),4.49(1H,t,J=7.89Hz),7.19-7.26(2H,m),7.30-7.40(8H,m),8.01(2H,s),9.43(1H,t,J=5.68Hz)。

N-(3-(苄氧基)苄基)-5-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺（化合物16）

LCMS(10cm_ESI_Formic)Rt 3.76min;m/z 470/472[M+H]-;¹H NMRδ(ppm)(DMSO-d₆):4.52(2H,d,J=6.17Hz),5.12(2H,s),6.93-6.99(2H,m),7.04(1H,s),7.27-7.37(2H,m),7.40(2H,t,J=7.39Hz),7.47(2H,d,J=7.49Hz),8.07(2H,s),9.87(1H,t,J=6.14Hz)。

N-(4-(苄氧基)苄基)-5-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺（化合物18）

LCMS  (10cm_ESI_Formic)Rt 3.77min;m/z 468/470[M-H]-;¹H NMR δ(ppm)(DMSO-d₆):4.46(2H,d,J=6.11Hz),5.13(2H,s),7.02(2H,d,J=8.35Hz),7.28-7.50(7H,m),8.07(2H,s),9.83(1H,t,J=6.12Hz)。

N-(二苯基-3-基甲基)-5-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺（化合物19）

LCMS(10cm_ESI_Bicarb)Rt 2.48min;m/z 438/440/441[M-H]-;¹H NMRδ(ppm)(DMSO-d₆):4.62(2H,d,J=6.13Hz),7.37-7.43(2H,m),7.46-7.54(3H,m),7.60(1H,d,J=7.76Hz),7.69(3H,t,J=3.74Hz),8.02(2H,s),9.92(1H,t,J=6.13Hz)。

5-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-N-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺（化合物21）

LCMS(10cm_ESI_Formic)Rt 3.64min;m/z 448/450/451[M-H]-;¹H NMRδ(ppm)(DMSO-d₆):4.65(2H,d,J=6.10Hz),7.54-7.67(3H,m),8.06(2H,s),9.97(1H,t,J=6.12Hz),11.41(1H,br s)。.

5-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-N-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺（化合物22）

LCMS(10cm_ESI_Bicarb)Rt 2.36min;m/z 448/450[M-H]-;¹H NMRδ(ppm)(DMSO-d₆):4.57(2H,d,J=6.12Hz),7.39(2H,d,J=8.20Hz),7.53(2H,d,J=8.39Hz),8.07(2H,s),9.94(1H,t,J=6.13Hz)。

5-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苄基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺（化合物24）

LCMS(10cm_ESI_Formic)Rt 3.61min;m/z 450/452/454[M+H]-;¹H NMRδ(ppm)(DMSO-d₆):4.60(2H,d,J=6.11Hz),7.54(1H,t,J=9.75Hz),7.74-7.84(2H,m),8.04(2H,s),9.94(1H,t,J=6.13Hz)。

N-(1-(4-氯苯基)乙基)-5-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺（化合物26）

LCMS(10cm_ESI_Bicarb)Rt 2.29min;m/z 412/414[M+H]-;¹H NMRδ(ppm)(DMSO-d₆):1.56(3H,d,J=7.02Hz),5.22(1H,t,J=7.41Hz),7.41-7.51(4H,m),8.07(2H,s),9.81(1H,d,J=8.10Hz)。

实施例2

N-(4-苯氧基苄基)-5-(3-(三氟甲基磺酰胺基(trifluoromethylsulfonamido))苯基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺（化合物7）的制备

步骤1：3-(三氟甲基磺酰胺基)苯甲酸乙酯（化合物D）

在氮气下在3℃的冰水浴的冷却下向搅拌的3-氨基苯甲酸乙酯(3.32g,20.1mmol)的无水二氯甲烷溶液中在5min里逐滴加入三氟甲磺酸酐(4.06mL,24.1mmol)。80min后将冷却浴移除并将混合物在氮气下搅拌26h。用冰水浴重新冷却混合物并加入更多的三氟甲磺酸酐(4.06mL,24.1mmol)，并将混合物在室温下另外搅拌16h。然后将混合物冷却至-70℃，并在20min里逐滴加入三乙胺(6.72mL,48.2mmol)保持温度<-55℃。在完成添加之后，将所得溶液在室温下搅拌3d。用二氯甲烷(50mL)稀释反应混合物并用1N盐酸(100mL)清洗，然后用盐水(50mL)清洗。干燥剩余有机层(MgSO4)并蒸发。通过快速色谱(硅胶,15%EtOAc/石油醚)纯化残余物得到1.97g(33%)白色固体状标题化合物:¹H NMR δ(ppm)(CDCl₃):1.41(3H,t,J=7.13Hz),4.42(2H,q,J=7.13Hz),7.23(1H,s),7.49(1H,t,J=7.86Hz),7.56-7.60(1H,m),7.96-8.00(2H,m)。

步骤2：1,1,1-三氟-N-(3-(肼羰基)苯基)甲磺酰胺（化合物E）

向3-(三氟甲基磺酰胺基)苯甲酸乙酯(1.95g,6.56mmol)在1-丁醇(10mL)中的混合物中加入一水合肼(0.759mL,16.4mmol)，并将混合物在120℃下加热5d。加入更多一水合肼(0.304mL,6.56mmol)并将混合物加热回流1d。将溶剂蒸发并将油状残余物与乙醇共沸得到2.34g油状粗制标题化合物。步骤3：2-氧-2-(2-(3-(三氟甲基磺酰胺基)苯甲酰基)肼基)乙酸乙酯（化合物F）

在氮气下在2℃的冷却下向搅拌的粗制1,1,1-三氟-N-(3-(肼羰基)苯基)甲磺酰胺(2.34g)在无水二氯甲烷(35mL)中的混合物中逐滴加入氯氧代乙酸乙酯(1.10mL,9.85mmol)。10min后移除冷却浴并持续搅拌3d。将混合物重新冷却至3℃并逐滴加入更多氯氧代乙酸乙酯(0.37mL,3.31mmol)。在氮气下将混合物在室温下另外搅拌3h。将混合物过滤并用二氯甲烷清洗固体两次，并在60℃下真空干燥得到2.8773g白色固体状粗制标题化合物。¹H NMR δ(ppm)(DMSO-d₆):1.34(3H,t,J=7.13Hz),4.34(2H,q,J=7.19Hz),7.54(2H,d,J=8.67Hz),7.61(1H,t,J=7.84Hz),7.80(1H,t,J=1.93Hz),7.84(1H,d,J=7.85Hz),10.78(1H,s),11.00(1H,s)。步骤4：5-(3-(三氟甲基磺酰胺基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-羧酸乙酯（化合物G）

粗制2-氧-2-(2-(3-(三氟甲基磺酰胺基)苯甲酰基)肼基)乙酸乙酯(1.00g)在三氯氧磷(30mL)中的混合物在100℃下搅拌24h。将过量的POCl3蒸发并将残余物在水(30mL)与二氯甲烷(50mL)之间分层，使用少量甲醇(3mL)在烧瓶中将残余固体溶解，移至分液漏斗中。用二氯甲烷进一步提取水层(2x30mL)，并用盐水(30mL)清洗合并的有机提取物，干燥(MgSO₄)并蒸发。将残余物预吸附至硅胶上并通过快速色谱(硅胶,2%MeOH/CH₂Cl₂)纯化得到0.42g(经过三个步骤，51%)浅粉色固体状标题化合物。¹H NMRδ(ppm)(DMSO-d₆):1.41(3H,t,J=7.11Hz),4.50(2H,q,J=7.11Hz),7.59(1H,d,J=8.31Hz),7.71(1H,t,J=7.93Hz),7.93-7.99(2H,m)。

步骤5：N-(4-苯氧基苄基)-5-(3-(三氟甲基磺酰胺基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺（化合物7）

在氮气下将5-(3-(三氟甲基磺酰胺基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-羧酸乙酯(0.2003g,0.548mmol)和4-苯氧基苄基胺(0.3278g,1.65mmol)在乙醇(7mL)中的混合物在80℃下搅拌22h。将混合物在稀HCl水溶液(60mL)与乙酸乙酯(40mL)之间分层。用乙酸乙酯(40mL)进一步提取水层，并用盐水(15mL)清洗合并的提取物，干燥(MgSO₄)并蒸发。通过快速色谱(硅胶,2%MeOH/CH₂Cl₂)纯化残余物得到0.2739g(96%)白色固体状标题化合物。¹H NMR δ(ppm)(DMSO-d₆):4.52(2H,d,J=5.97Hz),7.03(4H,d,J=7.91Hz),7.16(1H,t,J=7.35Hz),7.39-7.45(4H,m),7.54(1H,d,J=8.00Hz),7.68(1H,t,J=7.90Hz),7.95(2H,m),9.95(1H,t,J=6.01Hz);LCMS(10cm_ESI_Formic_)tR 4.86min;m/z 519[M+H]+。

进行以上所列步骤，但是在步骤5中使用合适的胺，制备下列化合物：

N-(3-(5-(4-苄基哌啶-1-羰基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺（化合物8）

LCMS(10cm_ESI_Formic_MeOH)Rt 4.52min;m/z 495[M+H]+;¹H NMRδ(ppm)(DMSO-d₆):1.18-1.33(2H,m),1.66-1.80(2H,m),1.92(1H,m),2.60(2H,d,J=7.60Hz),2.82-2.94和3.19-3.30(2H,m),4.43-4.55(2H,m),7.18-7.25(3H,m),7.29-7.36(2H,m),7.43(1H,d,J=7.39Hz),7.56(1H,t,J=7.40Hz),7.75(1H,d,J=7.76Hz),7.85(1H,s)。

N-(4-叔丁基苄基)-5-(3-(三氟甲基磺酰胺基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺（化合物9）

LCMS(10cm_ESI_Bicarb_CH3CN)Rt 3.05min;m/z 483[M+H]+;¹H NMRδ(ppm)(DMSO-d₆):1.30(9H,s),4.49(2H,d,J=6.14Hz),7.32(2H,d,J=8.08Hz),7.40(2H,d,J=8.13Hz),7.54(1H,d,J=8.01Hz),7.67(1H,t,J=7.96Hz),7.90-7.95(2H,m),9.91(1H,t,J=6.24Hz)。

N-(3,4-二氯苄基)-N-甲基-5-(3-(三氟甲基磺酰胺基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺（化合物10）

LCMS(10cm_ESI_Bicarb_CH3CN)Rt 2.99min;m/z 509/511/513[M+H]+;¹HNMRδ(ppm)(DMSO-d₆):3.02和3.41(3H,2s),4.79和5.08(2H,2s),7.41和7.44(1H,2dd,J=8.30,2.16和8.32,2.17Hz),7.54(1H,2s),7.65-7.74(3H,m),7.93(2H,m)。

1,1,1-三氟-N-(3-(5-(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羰基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)甲磺酰胺（化合物11）

LCMS(10cm_ESI_Bicarb_CH3CN)Rt 3.06min;m/z 550[M+H]+;¹H NMRδ(ppm)(DMSO-d₆):3.41-3.50(4H,m),3.86-3.91(2H,m),4.10-4.28(2H,m),7.15(1H,d,J=7.62Hz),7.28(1H,s),7.31(1H,d,J=8.92Hz),7.44(1H,d,J=8.24Hz),7.49(1H,t,J=8.00Hz),7.57(1H,t,J=7.62Hz),7.78(1H,d,J=7.81Hz),7.88(1H,s)。

实施例3

N-(3,4-二氯苄基)-N-甲基-5-(4-(三氟甲基磺酰胺基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺（化合物17）的制备

步骤1：4-(三氟甲基磺酰胺基)苯甲酸乙酯（化合物H）

在氮气下在3℃冰水浴的冷却下向搅拌的4-氨基苯甲酸乙酯(3.30g,20mmol)在无水二氯甲烷中的混合物中在5min里逐滴加入三氟甲磺酸酐(4.1mL,24.1mmol)。80min后移除冷却浴并将混合物在氮气下搅拌26h。用冰水浴将混合物重新冷却，并加入更多三氟甲磺酸酐(4.06mL,24.1mmol)，并将混合物在室温下另外搅拌16h。然后将混合物冷却至-70℃，并在20min里逐滴加入三乙胺(6.72mL,48.2mmol)，保持温度<-55℃。在加入完成之后，将所得溶液在室温下搅拌3d。用二氯甲烷(50mL)稀释反应混合物，并用1N盐酸(100mL)清洗，然后用盐水(50mL)清洗。将剩余的有机层干燥(MgSO₄)并蒸发。通过快速色谱(硅胶,15%EtOAc/石油醚)纯化残余物得到4.24g(71%)白色固体状标题化合物。

步骤2：1,1,1-三氟-N-(4-(肼羰基)苯基)甲磺酰胺（化合物I）

向4-(三氟甲基磺酰胺基)苯甲酸乙酯(4.24g,14.3mmol)在1-丁醇(15mL)中的混合物中加入一水合肼(3.30mL,71.3mmol)，并将混合物在120℃下加热3d。将溶剂蒸发并将油状残余物与乙醇共沸得到4.95g油状粗制标题化合物。

步骤3：2-氧-2-(2-(4-(三氟甲基磺酰胺基)苯甲酰基)肼基)乙酸乙酯（化合物J）

在氮气下在2℃的冷却下向搅拌的粗制1,1,1-三氟-N-(4(肼羰基)苯基)甲磺酰胺(4.95g)在无水二氯甲烷(50mL)中的混合物中在5min里逐滴加入氯氧代乙酸乙酯(3.19mL,28.6mmol)。10min后，移除冷却浴并持续搅拌20h。将混合物过滤并用二氯甲烷清洗两次，并在60℃下真空干燥得到6.90g白色固体状粗制标题化合物。

步骤4：5-(4-(三氟甲基磺酰胺基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-羧酸乙酯（化合物K）

将粗制2-氧-2-(2-(3-(三氟甲基磺酰胺基)苯甲酰基)肼基)乙酸乙酯(6.90g)在三氯氧磷(200mL)中的混合物在100℃下搅拌24h。将过量的POCl₃蒸发，并将残余物静置6d。此时，将残余物在水(200mL)与二氯甲烷(400mL)之间分层，使用少量甲醇(5mL)将剩余固体在烧瓶中溶解，移至分液漏斗。分层，并用二氯甲烷(2x300mL)进一步提取水层，并用盐水(50mL)清洗合并的有机提取物，干燥(MgSO₄)并蒸发。将残余物预吸附在硅胶上，并通过快速色谱(硅胶,2%MeOH/CH₂Cl₂)纯化得到2.31g(44%，经过三个步骤)浅粉色固体状标题化合物。

步骤5：N-(3,4-二氯苄基)-N-甲基-5-(4-(三氟甲基磺酰胺基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺（化合物17）

将5-(4-(三氟甲基磺酰胺基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-羧酸乙酯(0.9mL g,0.083mmol)和N-(3,4-二氯苄基)-N-甲基胺(47.4mg,0.250mmol)在乙醇(5mL)中的混合物在80℃下在氮气中搅拌22h。此后，在真空中浓缩反应混合物。通过制备型HPLC纯化得到的残余物。得到17.1mg(40%)白色固体状标题化合物。¹H NMRδ(ppm)(DMSO-d₆):2.99(3H,s),3.60-4.06(1H,br s),4.75和5.04(2H,s),7.35-7.43(3H,m),7.63-7.70(2H,m),7.94(1H,d,J=8.43Hz),8.00(1H,d,J=8.30Hz)。在NMR中观察到旋转异构效应；LCMS(10cm_ESI_Bicarb)tR 3.01min;m/z 507/509/511[M-H]-

进行以上所列的程序，但是在步骤5中使用合适的胺，制备下列化合物：

N-(3,4-二氯苄基)-N-甲基-5-(4-(三氟甲基磺酰胺基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺（化合物17）

LCMS(10cm_ESI_Bicarb)Rt 3.01min;m/z 507/509/511[M-H]-;¹H NMRδ(ppm)(DMSO-d₆):2.99(3H,s),3.60-4.06(1H,br s),4.75和5.04(2H,s),7.35-7.43(3H,m),7.63-7.70(2H,m),7.94(1H,d,J=8.43Hz),8.00(1H,d,J=8.30Hz)。在NMR中观察到旋转异构效应。

N-(4-叔丁基苄基)-5-(4-(三氟甲基磺酰胺基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺（化合物20）

LCMS(10cm_ESI_Bicarb)Rt 3.06min;m/z 483/484/485[M+H]-;¹H NMRδ(ppm)(DMSO-d₆):1.25(9H,s),4.43(2H,s),7.27(2H,d,J=7.99Hz),7.34(4H,s),7.96(2H,d,J=8.09Hz),9.80(1H,s)。未观察到磺酰胺NH。

N-(4-苯氧基苄基)-5-(4-(三氟甲基磺酰胺基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺（化合物23）

LCMS(10cm_ESI_Bicarb)Rt 2.99min;m/z 517/518/519[M-H]-;¹H NMRδ(ppm)(DMSO-d₆):4.46(2H,d,J=6.19Hz),6.95-6.99(4H,m),7.11(1H,t,J=7.32Hz),7.34-7.40(6H,m),8.00(2H,d,J=8.34Hz),9.85(1H,t,J=6.12Hz)。未观察到磺酰胺NH。

1,1,1-三氟-N-(4-(5-(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羰基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)甲磺酰胺（化合物25）

LCMS(10cm_ESI_Bicarb)Rt 3.01min;m/z 550/551/552[M+H]-;¹H NMRδ(ppm)(DMSO-d₆):3.39(4H,t,J=4.91Hz),3.84(2H,t,J=5.05Hz),4.14(2H,t,J=4.85Hz),7.10(1H,d,J=7.61Hz),7.21-7.29(2H,m),7.39-7.48(3H,m),8.02(2H,d,J=8.32Hz)。未观察到磺酰胺NH。

制剂实施例

配制制剂1

制备含有下列成分的硬明胶胶囊剂：

成分	量(mg/胶囊)
		活性成分	30.0
淀粉	305.0
		硬脂酸镁	5.0

将以上成分混合，并以340mg的量填充到硬明胶胶囊中。

配制制剂2

使用以下成分制备片剂：

成分	量(mg/片)
		活性成分	25.0
纤维素,微晶	200.0
		胶体二氧化硅	10.0
硬脂酸	5.0

将组分共混并压制成片剂，每片重240mg。

实施例1

对钙激活的氯离子通道的作用

材料和条件

在JME/CF15细胞中研究对钙激活的氯离子通道的作用（参见Jefferson等.“Expression of normal and cystic fibrosis phenotypes by continuous airway epithelial celllines”Am J Physiol.(1990)Dec;259(6Pt 1):L496-505）。这些细胞不表达CFTR，但是表达CaCC介导的电流。测试化合物为化合物10（图1和图2中‘915/2），CaCC的阳性对照为氟芬那酸（FFA）。

依照标准方案制备JME/CF15细胞用于完整细胞膜片钳记录（如Fischer等“Basolateral Cl channels in primary airway epithelial cultures”Am J Physiol Lung CellMol Physiol.(2007)292:L1432-L1443中所述，其全部内容通过引用被并入本文），同时在如下槽液中孵育（mM）：140HCl,158N-甲基-D-葡萄糖胺(NMDG),2CaCl₂,1MgCl₂,12.5Hepes,10葡萄糖,pH 7.4。为了选择性激活钙激活的氯离子通道（CaCC），移液管溶液由（以nM）HCl、160N-甲基-D-葡萄糖胺(NMDG)、1MgCl₂,5Hepes、1葡萄糖、5MgATP组成，pH 7.4组成。

进行常规完整细胞膜片钳记录。分别以1和10μM对化合物对CaCC的作用进行两次测试。为了激活CaCC介导的Cl-传导，移液管溶液含有500nM CaCl₂不含有EGTA（从而允许激动剂诱导CaCC调整）或1.8mM CaCl₂和2mM EGTA的混合物，得到500nM的钙游离浓度以保持合适的细胞内钙浓度。

用含有~500nM游离Ca的移液管溶液测量CaCC-介导的Cl-电流从而激活CaCC。在细胞内钙被稳定缓冲（用EGTA）的情况下，向浴中加入化合物10，封阻电流（图1）。在细胞内钙未被缓冲（低EGTA）的情况下，加入10μM化合物10显示了另外的效果（图2）：其瞬间激活附加传导（注意脉冲高度的大幅增加）。这可能是Ca激活的K⁺传导，因为i)其产生大的外电流（这排除了Cl^-传导），以及ii)其是短暂的（可能因为细胞内K⁺被耗尽）。剩余的氯离子电流实际上被化合物10良好地阻滞（或阻断），而100μMFFA仅稍微更多地阻滞。

未设定测量K⁺传导的实验条件，即在使用的溶液中没有K⁺，测量的电流依赖于细胞中发现的残余K⁺。然而，在未缓冲的溶液中（而不是Ca缓冲的溶液中）化合物10激活K⁺传导表明这种化合物激活Ca激活的K⁺传导。在上皮细胞设定（或环境）中，CaCC和K⁺传导的同时阻滞可以导致较弱的阻滞剂功效或者甚至导致刺激分泌。

实施例2

体内研究

对于治疗腹泻的体内研究，停止给小鼠（CD1株，约25g）喂食至少20小时，并且在手术前通过腹膜内注射氯胺酮(80mg/kg)和甲苯噻嗪(16mg/kg)进行麻醉。根据需要保持麻醉。施用加热的手术台保持体温。剃去腹部区域的毛并用70%的乙醇棉签消毒。在腹部切口暴露出小肠。在腹部切口之后将两处不同的紧密间隔位置的小肠分离，并打环。环1始于距胃与十二指肠连接处的约6cm处。环1和环2为长度约25mm的肠环，内环间隔约5至10mm。在每个环中注入100微升pH8.5的PBS或含有2.0μg霍乱霉素（CTX）的pH8.5的PBS（含有或不含有化合物10）。然后用线缝合腹部切口，并使小鼠从麻醉中恢复。在恢复期间，进行紧密的监测。注射化合物10或对照化合物剂量制剂4小时后，通过CO₂吸入和膈膜断离使小鼠安乐死，将肠环取出，在移除肠系膜和结缔组织之后测量肠环的长度和重量从而定量净液体分泌（以g/cm环的方式测量）。

对于剂量制剂观察，含有或不含有CTX的1.0mg/mL化合物10看起来是无色溶液。阳性对照含有CTX的BF’032(3-(3,5-二溴-4-羟基苯基)-N-(4-苯氧基苄基)-1,2,4-噁二唑-5-甲酰胺)在刚刚制备时看起来是黄色溶液，并在制备后约1.5小时变为乳白色乳液，不含有CTX的BF’032看起来是浅黄色溶液。

基于数据，10μg/环、100μg/环的化合物10和100μg/环的BF’032（阳性对照）显示了统计学的明显抑制。

^§P<0.001,＊＊＊

^ψP<0.05,＊

应当理解，虽然已经结合以上实施方案描述了本发明，但是前述说明和实施例是为了描述本发明而不是限定本发明的范围。在本发明范围内的其他方面、优点和修改对于本发明所属技术领域的技术人员来说是明显的。

Claims (55)

1.一种阻滞卤素离子通过钙激活的氯离子通道（CaCC）转运的方法，所述方法包括使所述CaCC与有效量的式I的化合物接触：

其中p为0、1、2或3；

R独立地选自氢和烷基；

R¹选自烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、烷氧基、取代烷氧基、杂芳基、取代杂芳基、环烷基、取代环烷基、环烷基氧基、取代环烷基氧基、环烯基、取代环烯基、环烯基氧基、取代环烯基氧基、杂环基、取代杂环基、杂环基氧基、取代杂环基氧基、芳氧基和取代芳氧基；

R²选自氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基和取代炔基；

或者R¹和R²与它们所连接的氮原子一起形成杂环或取代杂环；

R³、R⁴和R⁵各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基羰基和磺酰基氨基；以及

R⁶选自氢、羟基、烷氧基和取代烷氧基；

或者其药学可接受的盐、同分异构体或互变异构体，

由此阻滞所述卤素离子通过所述CaCC的转运。

2.如权利要求1所述的方法，其中所述接触在体外。

3.如权利要求1所述的方法，其中所述接触在体内。

4.一种治疗动物疾病的方法，所述疾病响应于动物中钙激活的氯离子通道（CaCC）的阻滞，所述方法包括对有需要的动物施用有效量的式I的化合物：

其中p为0、1、2或3；

R独立地选自氢和烷基；

R¹选自烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、烷氧基、取代烷氧基、杂芳基、取代杂芳基、环烷基、取代环烷基、环烷基氧基、取代环烷基氧基、环烯基、取代环烯基、环烯基氧基、取代环烯基氧基、杂环基、取代杂环基、杂环基氧基、取代杂环基氧基、芳氧基和取代芳氧基；

R²选自氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基和取代炔基；

或者R¹和R²与它们所连接的氮原子一起形成杂环或取代杂环；

R³、R⁴和R⁵各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基羰基和磺酰基氨基；以及

R⁶选自氢、羟基、烷氧基和取代烷氧基；

或者其药学可接受的盐、同分异构体或互变异构体，

由此治疗所述动物疾病。

5.一种用于阻滞卤素离子通过钙激活的氯离子通道（CaCC）转运的体外方法，包括使所述CaCC与有效量的式I的化合物接触：

其中p为0、1、2或3；

R独立地选自氢和烷基；

R¹选自烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、烷氧基、取代烷氧基、杂芳基、取代杂芳基、环烷基、取代环烷基、环烷基氧基、取代环烷基氧基、环烯基、取代环烯基、环烯基氧基、取代环烯基氧基、杂环基、取代杂环基、杂环基氧基、取代杂环基氧基、芳氧基和取代芳氧基；

R²选自氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基和取代炔基；

或者R¹和R²与它们所连接的氮原子一起形成杂环或取代杂环；

R³、R⁴和R⁵各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基羰基和磺酰基氨基；以及

R⁶选自氢、羟基、烷氧基和取代烷氧基；

或者其药学可接受的盐、同分异构体或互变异构体，

由此阻滞所述卤素离子通过所述CaCC的转运。

6.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述化合物抑制卤素离子通过CaCC的转运。

7.如权利要求4所述的方法，其中所述疾病选自慢性阻塞性肺疾病（COPD）、炎症性肺部疾病、中风和急性或慢性感染性疾病。

8.如权利要求4所述的方法，其中所述疾病选自哮喘、支气管炎、囊性纤维化、肺气肿、胃肠道吸收不良综合征、脂肪泻、分泌性腹泻、炎症性腹泻、过敏性炎症、气道炎症、炎症性肠道疾病、感染性腹泻病、多囊肾病（PKD）、心律不齐、男性不育症和与新生血管形成有关的疾病。

9.如权利要求4所述的方法，其中所述疾病选自嗅觉和味觉障碍、与眼新生血管有关的疾病、神经元疾病、心血管疾病、阻塞性或炎性气道疾病、腹泻和/或尿失禁、肾脏疾病、骨代谢性疾病、响应于抑制血管生成的疾病、以及响应于眼内压降低的疾病。

10.如权利要求4所述的方法，其中所述疾病为选自动脉粥样硬化、局部缺血、再灌注损伤、高血压、再狭窄、动脉炎和缺血性心脏病的心血管疾病。

11.如权利要求1或4所述的方法，其中所述化合物通过肠胃外途径或经皮途径施用。

12.如权利要求11所述的方法，其中所述肠胃外途径选自静脉内、肌内、腹膜内和皮下施用。

13.如权利要求1或4所述的方法，其中所述化合物通过口服途径或通过吸入施用。

14.如权利要求1或4所述的方法，其中针对口服施用，所述化合物配制为选自胶囊剂、片剂、酏剂、悬浮剂和糖浆剂的制剂。

15.如权利要求1或4所述的方法，其中所述化合物配制为控释制剂。

16.如权利要求1或4所述的方法，其中所述化合物与用于治疗所述疾病的第二药剂组合施用。

17.如权利要求16所述的方法，其中所述第二药剂选自祛痰药、粘液溶解药、抗生素、抗组胺剂、类固醇、消炎剂和减充血剂。

18.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中R为氢或甲基。

19.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中R⁶为氢。

20.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中R³和R⁵中的每个独立地为卤素，且R⁴为氢或羟基。

21.如权利要求20所述的方法，其中R⁴为羟基。

22.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中p为0或1。

23.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中R²为氢或甲基。

24.如权利要求1、4或5所述的方法，其中R³、R⁵和R⁶每一个均为氢；且R⁴为磺酰基氨基。

25.如权利要求1、4或5所述的方法，其中R³、R⁴和R⁶每一个均为氢；且R⁵为磺酰基氨基。

26.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中R¹为烷基、取代烷基、芳基或取代芳基。

27.如权利要求1、4或5所述的方法，其中所述化合物用式II表示：

其中R、R¹、R²和p如权利要求1、4或5中所定义。

28.如权利要求27所述的方法，其中p为0或1。

29.如权利要求27或28所述的方法，其中R为氢或甲基。

30.如权利要求27至29中任一项所述的方法，其中R²为氢或甲基。

31.如权利要求27至30中任一项所述的方法，其中p为1，且R¹为取代烷基或取代芳基。

32.如权利要求27所述的方法，其中p为0或1；R为氢或甲基；R¹为用芳基取代的取代烷基或用卤素、烷基、取代烷基、芳氧基、取代烷氧基或芳基取代的取代芳基；且R²为氢或甲基。

33.如权利要求1、4或5所述的方法，其中所述化合物用式III表示：

其中

R、R¹、R²和p如权利要求1、4或5中所定义，且

R⁴和R⁵各自独立地选自氢和磺酰基氨基。

34.如权利要求33所述的方法，其中R为氢或甲基。

35.如权利要求33或34所述的方法，其中p为0或1。

36.如权利要求33至35中任一项所述的方法，其中R²为氢或甲基。

37.如权利要求33至36中任一项所述的方法，其中p为1且R¹为芳基或取代芳基。

38.如权利要求33所述的方法，其中p为0或1；R为氢或甲基；R¹为芳基或取代芳基；R²为氢或甲基；R⁴为氢；且R⁵为磺酰基氨基。

39.如权利要求33所述的方法，其中p为0或1；R为氢或甲基；R¹为芳基或取代芳基；R²为氢或甲基；R⁵为氢；且R⁴为磺酰基氨基。

40.如权利要求1、4或5所述的方法，其中所述化合物用式IV表示：

其中

X为CH或N；且

R¹、R³、R⁴、R⁵和R⁶如权利要求1、4或5所定义。

41.如权利要求40所述的方法，其中X为CH。

42.如权利要求40或41所述的方法，其中X为N。

43.如权利要求40至42中任一项所述的方法，其中R⁶为氢。

44.如权利要求40至43中任一项所述的方法，其中R³和R⁵中的每个独立地为卤素；且R⁴为羟基。

45.如权利要求40所述的方法，其中R³、R⁴和R⁶中的每个都为氢；且R⁵为磺酰基氨基。

46.如权利要求40所述的方法，其中R³、R⁵和R⁶中的每个都为氢；且R⁴为磺酰基氨基。

47.如权利要求40至46中任一项所述的方法，其中R¹为烷基、取代烷基、芳基或取代芳基。

48.如权利要求1、4或5所述的方法，其中所述化合物选自：

5-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-N-(3-(三氟甲氧基)苄基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺；

5-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-N-(4-苯氧基苄基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺；

(4-苄基哌啶-1-基)(5-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮；

(5-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲酮；

N-(4-叔丁基苄基)-5-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺；

N-二苯甲基-5-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺；

N-(4-苯氧基苄基)-5-(3-(三氟甲基磺酰胺基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺；

N-(3-(5-(4-苄基哌啶-1-羰基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺；

N-(4-叔丁基苄基)-5-(3-(三氟甲基磺酰胺基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺；

N-(3,4-二氯苄基)-N-甲基-5-(3-(三氟甲基磺酰胺基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺；

1,1,1-三氟-N-(3-(5-(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羰基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)甲磺酰胺；

5-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-N-(3,4-二氯苄基)-N-甲基-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺；

5-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-N-甲基-N-(3-苯氧基苄基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺；

5-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-N-(3-苯氧基苄基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺；

5-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-N-(2,2-二苯基乙基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺；

N-(3-(苄氧基)苄基)-5-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺；

N-(3,4-二氯苄基)-N-甲基-5-(4-(三氟甲基磺酰胺基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺；

N-(4-(苄氧基)苄基)-5-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺；

N-(二苯基-3-基甲基)-5-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺；

N-(4-叔丁基苄基)-5-(4-(三氟甲基磺酰胺基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺；

5-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-N-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺；

5-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-N-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺；

N-(4-苯氧基苄基)-5-(4-(三氟甲基磺酰胺基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺；

5-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苄基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺；

1,1,1-三氟-N-(4-(5-(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-羰基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)甲磺酰胺；和

N-(1-(4-氯苯基)乙基)-5-(3,5-二氯-4-羟基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺，或

其药学可接受的盐、同分异构体或互变异构体。

49.如权利要求1、4或5所述的方法，其中所述化合物在组合物中，所述组合物还包含药学可接受的载体。

50.如权利要求1或5所述的方法，其中所述卤素离子为Cl^-。

51.如权利要求1、4或5所述的方法，其中所述通道存在于动物细胞中，所述动物细胞选自上皮细胞、双极细胞、平滑肌细胞，泪腺、腮腺、颌下腺和/或舌下腺的腺泡和导管细胞、内皮细胞和肾细胞。

52.式I的化合物在治疗动物疾病中的用途，所述疾病响应于动物中钙激活的氯离子通道（CaCC）的阻滞，所述用途包括对有需要的动物施用有效量的包含式I化合物的组合物：

其中p为0、1、2或3；

R独立地选自氢和烷基；

R¹选自烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、烷氧基、取代烷氧基、杂芳基、取代杂芳基、环烷基、取代环烷基、环烷基氧基、取代环烷基氧基、环烯基、取代环烯基、环烯基氧基、取代环烯基氧基、杂环基、取代杂环基、杂环基氧基、取代杂环基氧基、芳氧基和取代芳氧基；

R²选自氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基和取代炔基；

或者R¹和R²与它们所连接的氮原子一起形成杂环或取代杂环；

R³、R⁴和R⁵各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基羰基和磺酰基氨基；以及

R⁶选自氢、羟基、烷氧基和取代烷氧基；

或者其药学可接受的盐、同分异构体或互变异构体。

53.式I的化合物在阻滞卤素离子通过钙激活的氯离子通道（CaCC）的转运中的用途，包括使所述CaCC与有效量的式I的化合物接触：

其中p为0、1、2或3；

R独立地选自氢和烷基；

R¹选自烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、烷氧基、取代烷氧基、杂芳基、取代杂芳基、环烷基、取代环烷基、环烷基氧基、取代环烷基氧基、环烯基、取代环烯基、环烯基氧基、取代环烯基氧基、杂环基、取代杂环基、杂环基氧基、取代杂环基氧基、芳氧基和取代芳氧基；

R²选自氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基和取代炔基；

或者R¹和R²与它们所连接的氮原子一起形成杂环或取代杂环；

R³、R⁴和R⁵各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基羰基和磺酰基氨基；以及

R⁶选自氢、羟基、烷氧基和取代烷氧基；

或者其药学可接受的盐、同分异构体或互变异构体。

54.式I的化合物在制造药物中的用途，所述药物用于治疗响应于钙激活的氯离子通道的阻滞的疾病，式I的化合物包括：

其中p为0、1、2或3；

R独立地选自氢和烷基；

R¹选自烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、烷氧基、取代烷氧基、杂芳基、取代杂芳基、环烷基、取代环烷基、环烷基氧基、取代环烷基氧基、环烯基、取代环烯基、环烯基氧基、取代环烯基氧基、杂环基、取代杂环基、杂环基氧基、取代杂环基氧基、芳氧基和取代芳氧基；

R²选自氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基和取代炔基；

或者R¹和R²与它们所连接的氮原子一起形成杂环或取代杂环；

R³、R⁴和R⁵各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基羰基和磺酰基氨基；以及

R⁶选自氢、羟基、烷氧基和取代烷氧基；

或者其药学可接受的盐、同分异构体或互变异构体。

55.式I的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于阻滞卤素离子通过钙激活的氯离子通道的转运，所述式I的化合物包括：

其中p为0、1、2或3；

R独立地选自氢和烷基；

R¹选自烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、烷氧基、取代烷氧基、杂芳基、取代杂芳基、环烷基、取代环烷基、环烷基氧基、取代环烷基氧基、环烯基、取代环烯基、环烯基氧基、取代环烯基氧基、杂环基、取代杂环基、杂环基氧基、取代杂环基氧基、芳氧基和取代芳氧基；

R²选自氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基和取代炔基；

或者R¹和R²与它们所连接的氮原子一起形成杂环或取代杂环；

R³、R⁴和R⁵各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基羰基和磺酰基氨基；以及

R⁶选自氢、羟基、烷氧基和取代烷氧基；

或者其药学可接受的盐、同分异构体或互变异构体。

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