CN103086948A

CN103086948A - (s,s,s)-2-氮杂双环[3,3,0]辛烷-3-羧酸的制备方法

Info

Publication number: CN103086948A
Application number: CN2011103418773A
Authority: CN
Inventors: 李涛; 程建伟; 王博
Original assignee: GYROCHEM (SHANGHAI PUYI) CO Ltd
Current assignee: GYROCHEM (SHANGHAI PUYI) CO Ltd
Priority date: 2011-11-02
Filing date: 2011-11-02
Publication date: 2013-05-08

Abstract

本发明涉及雷米普利中间体(S，S，S)-2-氮杂双环[3，3，0]辛烷-3-羧酸(I)的制备方法。采用式(II)化合物在酸性条件下脱除保护基三苯甲基(Trt)并转化为亚胺或烯胺，再通过催化氢化得到式(I)化合物。本发明还涉及式(II)化合物的制备方法，以L-丝氨酸为起始原料，选择三苯甲基为氨基保护基，可以避免在与环戊酮加成反应过程中氨基消旋问题，其中，Trt为三苯甲基，R₁、R₂分别独立为氢或羧基保护基。

Description

(S,S,S)-2-氮杂双环[3,3,0]辛烷-3-羧酸的制备方法

技术领域

本发明涉及降血压药物雷米普利手性中间体的制备方法，更具体地，本发明涉及一种(S，S，S)-2-氮杂双环[3，3，0]辛烷-3-羧酸的不对称合成方法。

背景技术

雷米普利(Ramipril)是一种长效、高效的血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，临床用于高血压、充血性心力衰竭等治疗。(S，S，S)-2-氮杂双环[3，3，0]辛烷-3-羧酸(I)是合成雷米普利的关键中间体，已有的合成方法都需要经过拆分的工艺，如US2007262380采用L-扁桃酸拆分氮杂双环[3，3，0]辛烷-3-羧酸苄酯，WO2007079871采用酰胺水解酶拆分2-氨基-3-(2-氧代环戊基)-丙酸。

式(I)化合物含有L-丝氨酸的手性单元，但是如果采用常规的合成方法(Scheme 1)，以乙酰基保护的L-丝氨酸氯代物在碱性条件下与环戊酮偶联反应，反应过程是通过先消除再加成的机理进行(Tetrahedron Letters，4479(25)，1984)，而L-丝氨酸的手性结构单元遭到破坏。

本发明人通过大量实验，选择三苯甲基保护氨基，以L-丝氨酸的碘代物与环戊酮偶联，可以避免偶联反应过程的消除反应发生，所得的偶联产物保留了L-丝氨酸的手性结构，从而以不对称合成的方法得到式(I)化合物。该方法采用便宜易得的L-丝氨酸为起始原料，采用不对称合成的方法，避免了拆分工艺的繁琐工序，无废弃异构体排放，既经济又环保。

发明内容

(S，S，S)-2-氮杂双环[3，3，0]辛烷-3-羧酸(I)是制备雷米普利的关键手性中间体，已有的文献报道方法(WO2007079871)，可以采用(S)-2-氨基-3-(2-氧代环戊基)-丙酸为反应底物并现场生成亚胺或烯胺，然后将亚胺或烯胺化合物通过催化氢化进行制备(scheme2)。

但是上述方法的反应底物是通过拆分的方法得到的，在所述反应底物中包含L-丝氨酸的手性结构单元，可以通过L-丝氨酸的卤代物与环戊酮偶联的方法制备，但是采用常规的氨基保护基如乙酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基，带这些位阻小且具有拉电子性质的保护基的L-丝氨酸卤代物，在碱性条件下容易发生与氨基相邻的卤素的消除反应，这也是制备脱氢丙氨酸常用的方法(J.Org.Chem.，1690(35)，1970)。

本发明人通过大量实验发现，当采用三苯甲基保护的L-丝氨酸的碘代物(III)与环戊酮进行偶联反应时，所得到的偶联产物(II)保留着与L-丝氨酸一致的手性结构。所述偶联产物(II)在酸性条件下脱除保护基并现场转化为亚胺或烯胺，然后再通过催化氢化的方法，可以得到对映纯的式(I)化合物(scheme3)。

其中，Trt为三苯甲基，R₁、R₂分别独立为氢或者羧基保护基。羧基保护基选自烷基或取代烷基，芳基或取代芳基，烯烃基或取代烯烃基，烷氧羰基或取代烷氧羰基，硅烷基，磺酰基等，优选在酸性条件脱除Trt保护基同时方便被水解脱除的保护基，或在催化氢化过程方便被脱除的保护基，更优选C_1-4烷基或苄基。当R₂为羧基保护基时，在酸性条件下或Pd/C氢化的条件下可以转化为氢。当R₁为氢时，也可以通过常规的酯化方法将其转化为羧基保护基。

式(II)化合物通过式(III)化合物与式(IV)化合物反应进行制备，还可以通过式(V)化合物在催化量的碘化物的存在下与式(IV)化合物反应进行制备。

其中，R₂为氢或者羧基保护基，Trt为三苯甲基，X为甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯、氯或溴。

所述碘化物为碘的碱金属盐，如碘化钾、碘化钠。将式(V)化合物转化为式(III)化合物，或者在碘化物存在下进行反应，因为增加了取代反应离去基团的活性，可以提高偶联反应的收率。

以三苯甲基保护氨基的式(III)或式(V)化合物，在与式(IV)的烯胺化合物偶联反应中，不会先消除成α，β-不饱和酯，再与烯胺加成，而是直接与烯胺发生取代，这样就保证了中间体(II)中氨基的手性。式(II)化合物在酸性条件下脱除保护基并转化为亚胺或烯胺，然后将所得到的亚胺或烯胺进行催化氢化得到式(I)的(S，S，S)-2-氮杂双环[3，3，0]辛烷-3-羧酸。在此过程中，当R₂为在酸性条件脱除Trt保护基同时方便被水解脱除的保护基，或在催化氢化过程方便被脱除的保护基时，R₂转化为氢。

式(V)化合物可以通过L-丝氨酸为起始原料，采用已知的方法进行制备，如先将L-丝氨酸在酸的催化下酯化，得到L-丝氨酸酯(Synthesis，2010，2816)，然后在碱的存在下，采用三苯甲基保护氨基，再将羟基转化为甲磺酸酯，得到X为甲磺酸酯的式(V)化合物(US20110021482)。

具体实施方式

实施例1：(S)-3-甲磺酰氧基-2-三苯甲基氨基丙酸甲酯(1-2)的制备

第一步L-丝氨酸甲酯(1-1)的制备

反应瓶中加入L-丝氨酸21.2g和甲醇200mL，冰水浴冷却，搅拌下慢慢滴入二氯亚砜30.0mL，控制内温在30℃以下。此反应在常温下(25℃)搅拌12小时，至TLC显示反应已结束。减压蒸除溶剂，再用二氯甲烷溶解、旋干，除去生成的盐酸，得到白色的晶体L-丝氨酸甲酯盐酸盐(1-1)31.4g，产率：99.9％。HNMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.61(br s，3H)，5.47-5.86(m，1H)，4.07-4.14(m，1H)，3.80-3.86(m，2H)，3.74(s，3H).

第二步(S)-3-甲磺酰氧基-2-三苯甲基氨基丙酸甲酯(1-2)的制备

将L-丝氨酸甲酯盐酸盐(1-1)5.0g加入到300mL二氯甲烷中，再加入三乙胺16.0mL，原料慢慢溶解，然后分批加入三苯基氯甲烷9.0g，控制内温在30℃以下。此反应在常温下(25℃)搅拌12小时后，再慢慢滴入甲磺酰氯2.7mL，继续常温反应3h，TLC显示反应已结束。往反应体系中加入200mL水，分出的二氯甲烷相用100mL水洗一次，100mL饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到乳白色胶糖状固体(S)-3-甲磺酰氧基-2-三苯甲基氨基丙酸甲酯(1-2)13.6g，产率：96.5％。HNMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.49(ddd，J＝8，8，1Hz，6H)，7.28(dd，J＝8，8Hz，6H)，7.20(ddd，J＝8，8，1Hz，3H)，4.43(dd，J＝4，10Hz，1H)，4.25(dd，J＝6，10Hz，1H)，3.64-3.68(m，1H)，3.28(s，3H)，3.00(s，3H)，2.89(d，J＝10Hz，1H).

实施例2：(S)-3-碘-2-三苯甲基氨基丙酸甲酯(2-1)的制备

在氮气保护下，将(S)-3-甲磺酰氧基-2-三苯甲基氨基丙酸甲酯(1-2)13.6g，加入到200mL丙酮中，再加入碘化钠6.0g，，反应在回流的温度下(75℃)搅拌12小时，至TLC显示反应已结束。减压蒸去部分溶剂，再往反应体系中加入5％的亚硫酸氢钠溶液200mL，体系用100mL乙酸乙酯萃取2次，合并的有机相用水洗两次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去溶剂，得到淡黄色油状液体(S)-3-碘-2-三苯甲基氨基丙酸甲酯(2-1)14.4g，产率：98.5％。HNMR(300MHz，CDCl₃)，(两种构象异构体，1∶1)：δ7.52-7.43(m，6H)，7.32-7.19(m，9H)，4.39(dd，J＝6.2，8.3Hz，0.5H)，3.48(dd，J＝3.5，7.0Hz，0.5H)，3.76(s，1.5H)，3.30(s，1.5H)，3.35(dd，J＝3.5，6.2Hz，0.5H)，3.21(dd，J＝7.0，9.8Hz，0.5H)，2.70(dd，J＝8.3，13.0Hz，0.5H)，2.54(dd，J＝6.2，13.0Hz，0.5H)，2.3(bs，1H).

实施例3：(2S)-3-(2-氧代环戊基)-2-三苯甲基氨基丙酸甲酯(3-2)的制备

第一步1-吡咯烷基-1-环戊烯(3-1)的制备

将环戊酮50.0mL和四氢吡咯60.0mL加入到250mL甲苯中，加热至回流，分水，反应约4小时，至没有水分出为止。先除去低沸点溶剂，再减压蒸馏，收集2mmHg时52～55℃下馏份，得无色液体1-吡咯烷基-1-环戊烯(3-1)65.3g，产率：84.3％)。此产物在空气中不稳定，要在氮气保护下0℃保存。

第二步(2S)-3-(2-氧代环戊基)-2-三苯甲基氨基丙酸甲酯(3-2)的制备

在氮所保护下，将(S)-3-碘-2-三苯甲基氨基丙酸甲酯(2-1)14.4g和1-吡咯烷基-1-环戊烯(3-1)5.4g加入到200mL甲苯中，此反应在回流的温度下(135℃)反应约4小时，TLC显示反应结束。反应体系用5％的亚硫酸氢钠溶液100mL洗，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去溶剂，得到淡黄色油状液体(2S)-3-(2-氧代环戊基)-2-三苯甲基氨基丙酸甲酯(VI)13.0g，产率：99.8％。产品是一对差向异构体。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.51-7.44(m，6H)，7.31-7.18(m，9H)，3.77(s，1.5H)，3.64(s，1.5H)，3.17-3.15(m，0.5H)，2.83-2.80(m，0.5H)，2.49-1.56(m，9H).LCMS：26.94(m/z：450，M+Na⁺)，27.37(m/z：450，M+Na⁺).

实施例4：(2S)-3-(2-氧代环戊基)-2-三苯甲基氨基丙酸甲酯(3-2)的制备

在氮气保护下，将(S)-3-甲磺酰氧基-2-三苯甲基氨基丙酸甲酯(1-2)5.0g，加入到200mL丙酮中，再加入碘化钠0.3g和1-吡咯烷基-1-环戊烯(3-1)2.0g，反应在回流的温度下(75℃)搅拌12小时，至TLC显示反应已结束。减压蒸去部分溶剂，再往反应体系中加入5％的亚硫酸氢钠溶液200mL，体系用100mL乙酸乙酯萃取2次，合并的有机相用水洗两次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去溶剂，得到淡黄色油状液体(S)-3-碘-2-三苯甲基氨基丙酸甲酯(3-2)4.6g，产率：94.6％。HNMR数据见实施例3。

实施例5：(S，S，S)-2-氮杂双环[3，3，0]辛烷-1-羧酸(5-1)的制备

将(2S)-3-(2-氧代环戊基)-2-三苯甲基氨基丙酸甲酯(3-2)13.0g加入到100mL 2M的稀盐酸中，反应体系加热至回流(125℃)，搅拌3小时，至TLC显示原料消失。过滤除去反应产生的固体，并用50mL乙酸乙酯萃取两次，除去小极性杂质，水相旋干，得到黄色粘稠状中间体4.1g。将此中间体溶于100mL冰醋酸中，加入10％的Pd/C0.2g，在1.0MPa的H₂压力下催化氢化，常温反应48h，直至吸氢完全。反应液过滤、旋干，加入二氯甲烷析出固体，过滤洗涤，干燥，得到白色晶体(S，S，S)-2-氮杂双环[3，3，0]辛烷-1-羧酸(5-1)4.0g，产率：84.7％。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ4.23(dd，J＝11.1，6.9Hz，1H)，3.95(t，J＝6.6Hz，1H)，2.82-2.76(m，1H)，2.43-2.37(m，1H)，1.95-1.90(m，1H)，1.76-1.54(m，5H)，1.46-1.42(m，1H)；MS-ESI：m/z：156(M⁺+1)；ee值＞99.8％.

实施例6：(S，S，S)-2-氮杂双环[3，3，0]辛烷-1-羧酸(5-1)的制备

将(2S)-3-(2-氧代环戊基)-2-三苯甲基氨基丙酸甲酯(3-2)10.0g加入到100mL 2M的稀盐酸中，反应体系加热至回流(125℃)，搅拌3小时，至TLC显示原料消失。过滤除去反应产生的固体，并用50mL乙酸乙酯萃取两次，除去小极性杂质，所得的水相用NaOH调节其PH至4～6，再加入雷尼镍0.1g，在80℃时、1.0MPa的H₂压力下催化氢化，反应24h，直至吸氢完全。反应液过滤、直接旋干，得到白色固体(S，S，S)-2-氮杂双环[3，3，0]辛烷-1-羧酸(5-1)3.3g，产率：90.9％。谱图数据见实施例5。

实施例7：(S，S，S)-2-氮杂双环[3，3，0]辛烷-1-羧酸苄酯盐酸盐(7-1)的制备

将(S，S，S)-2-氮杂双环[3，3，0]辛烷-1-羧酸(5-1)1.0g溶于6.0mL苄醇中，冰水浴冷却，搅拌下慢慢滴入二氯亚砜2.0mL，反应在氮气的保护下常温(25℃)搅拌12小时。往反应体系中加入50mL异丙醚，析出白色晶体过滤、洗涤、烘干，得(S，S，S)-2-氮杂双环[3，3，0]辛烷-1-羧酸苄酯盐酸盐(7-1)1.5g，产率：82.5％。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ11.38(br s，1H)，8.30(br s，1H)，7.43-7.27(m，5H)，5.23(dd，J＝24.0，12.0Hz，2H)，4.44(m，1H)，4.31(m，1H)，2.86(m，1H)，2.65-2.55(m，1H)，2.28-2.25(m，1H)，1.99-1.59(m，5H)，1.40-1.34(m，1H).MS-ESI：m/z：246(M⁺+1)；ee值＞99.8％.

Claims

1.一种制备式(I)化合物的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

(1)式(II)化合物在酸性条件下脱除保护基Trt并转化为亚胺或烯胺；

(2)将所述亚胺或烯胺通过催化氢化得到式(I)化合物；

其中，R₁、R₂分别独立为氢或羧基保护基，Trt为三苯甲基。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，式(I)化合物为游离氨基或者氨基盐。

3.根据权利要求1所述的方法，催化氢化的催化剂为钯碳。

4.根据权利要求1所述的方法，催化氢化的催化剂为雷尼镍。

5.一种制备式(II)化合物的方法，其特征在于，式(II)化合物通过式(III)化合物与式(IV)化合物反应进行制备，

其中，R₂为氢或羧基保护基，Trt为三苯甲基。

6.一种制备式(II)化合物的方法，其特征在于，式(II)化合物通过式(V)化合物在碘化物存在下与式(IV)化合物反应进行制备，

其中，X为甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯、氯或溴，R2为氢或羧基保护基，Trt为三苯甲基。

7.权利要求6所述的方法，其特征在于，所述碘化物为碘化钠或碘化钾。

8.一种化合物，其特征在于，所述化合物的结构式为式(II)所示，其中R₂为氢或羧基保护基，Trt为三苯甲基。

9.根据权利要求8所述的化合物，所述羧基保护基为C_1-4烷基或苄基等。