CN103080077A - 用于制造nep抑制剂的中间体的制备工艺 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种有用的中间体的新制备工艺，该中间体用于制造NEP抑制剂或其前药，特别是含有γ-氨基-δ-联苯-α-甲基烷酸或酸酯主链的NEP抑制剂，如N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(对-苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或其盐。

Description

用于制造NEP抑制剂的中间体的制备工艺

新工艺

本发明涉及一种有用中间体的新制备工艺，该中间体用于制造NEP抑制剂或其前药，特别是含有γ-氨基-δ-联苯-α-甲基烷酸或酸酯主链的NEP抑制剂。

哺乳动物内源性心钠肽(ANP)，也称作心钠素(ANF)，具有利尿、排钠和舒张血管的功能。天然ANF肽经代谢后失活，特别是通过一种被认为相当于中性内肽酶(NEP，EC3.4.24.11)的降解酶的作用而失活，这种酶也负责脑啡肽的代谢失活。

在本领域中，联芳基取代的膦酸衍生物在业内被认作有用的中性内肽酶(NEP)抑制剂，如作为哺乳动物ANF降解酶的抑制剂，通过抑制ANF被降解为活性差的代谢产物，来延长和增强哺乳动物ANF的利尿、排钠和舒张血管作用。因此NEP抑制剂尤其可用于治疗对中性内肽酶(EC3.4.24.11)抑制产生响应的病症，特别是心血管疾病如高血压、肾功能不全包括水肿和盐潴留、肺水肿和充血性心力衰竭。

NEP抑制剂的制备工艺是已知的。US 5 217 996描述了联芳基取代的4-氨基-丁酸酰胺衍生物，它可用作中性内肽酶(NEP)抑制剂，如作为哺乳动物ANF降解酶的抑制剂。US 5 217 996公开了N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(对-苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯。所述化合物的制备过程中，在碳载钯催化下对N-叔丁氧羰基-(4R)-(对-苯基苯甲基)-4-氨基-2-甲基-2-丁烯酸乙酯进行加氢反应。WO2009/090251是关于制备化合物N-叔丁氧羰基(4S)-(对-苯基苯甲基)-4-氨基-2-甲基丁酸乙酯或其盐类的反应路径，其中的另一种加氢步骤与US 5 217 996相比，改善了非对映体选择性。WO2009/090251中的一个关键中间体是式(1)化合物或它的盐，

其中R1和R2相互独立地是氢或氮保护基团，R3是羧基或酯基，优选羧基或烷基酯。

根据WO2009/090251，式(1)化合物可转化成式(2)化合物或它的盐，

其中R1和R2相互独立地是氢或氮保护基团，R3是羧基或酯基，优选是羧基或烷基酯。式(2)化合物可用作制备NEP抑制剂或其前药的中间体，特别是制备含有γ-氨基-δ-联苯-α-甲基烷酸或酸酯主链的NEP抑制剂，优选N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(对-苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯，如药物化学杂志（Journal of Medicinal Chemistry）1995,38,1689中所描述的。

本发明的目的在于提供另一种从式(1)化合物出发制备NEP抑制剂或其前药的工艺。开发备选的药物产品合成中有用中间体的制备路线，从技术角度而言，提供了经济性更优的方法，尤其是对于大规模生产。

在此所述本发明制备式(2)化合物或其盐的新工艺归纳在路线图1里。

路线图1

如路线图1所示，所述的式(1)化合物，根据A节中所描述的含有一个新步骤的方法，被转化成式(2)化合物或其盐，其中的R1和R2相互独立地是氢或氮保护基团，R3是羧基或酯基，优选是羧基或烷基酯。

本发明总体包括以下两节：

A节：式(1)化合物转化成式(3)化合物

B节：实施例

应注意在本发明中的一节里所作的解释在其他节里也是适用的，除非另有说明。提到本发明化合物时，应理解为同时也包括它们的盐。根据起始材料和工艺步骤选择的不同，化合物可以以一种可能的异构体形式或者作为混合物形式存在，例如作为纯的光学异构体，或作为异构体混合物如外消旋体和非对映异构体混合物，这取决于不对称碳原子数量。

在另一实施方式中，根据本文所述方法，本发明还涉及如前述的N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(对-苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或它的一种盐的制备工艺，其中包含式(2)化合物或其盐的制备。A节中描述的工艺步骤也是本发明的一个实施方案。

A：式(1)化合物转化成式(3)化合物

本发明涉及式(3)化合物或其盐的制备工艺，

其中R1和R2相互独立地是氢或氮保护基团，如叔丁氧羰基(BOC)；R3是羧基或酯基，优选羧基，

所述工艺包含将式(1)化合物或其盐任选在碱存在下与过渡金属催化剂进行反应，获得式(3)化合物或其盐；

式(1)中R1和R2相互独立地是氢或氮保护基团；R3是羧基或酯基，优选羧基。

合适的碱有，例如：胺[如二苯胺、二异丙胺、二甲胺或咪唑、三乙胺、吡啶、1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯(DBU)、二异丙基乙胺(iPr₂EtN)或1,4-二氮杂双环[2,2,2]辛烷]；碱金属碳酸盐（如碳酸钙、碳酸钡）；碱金属碳酸氢盐（如碳酸氢钠）；碱金属氢氧化物（如氢氧化钠、氢氧化锂）；或碱金属氢氧化物（如氢氧化钙）。

一个优选实施方式中，本发明涉及一种式(3a)化合物或其盐的制备工艺，

其中R1和R2相互独立地是氢或氮保护基团，如BOC；R3是羧基或酯基，优选羧基，

所述工艺包含将式(1a)化合物或其盐与过渡金属催化剂进行反应，来获得式(3a)化合物或其盐；

式(1a)中R1和R2相互独立地是氢或氮保护基团，R3是羧基或酯基，优选羧基。

如本文所描述，为将式(1)化合物、优选式(1a)化合物转化为式(3)化合物、优选式(3a)化合物，合适的过渡金属催化剂包括：如，其中过渡金属选自元素周期表中第8、9或10族的催化剂。所述过渡金属催化剂包括，如：钌(Ru)、铑(Rh)、钯(Pd)或铂(Pt)；优选的过渡金属催化剂是钯，如Pd/C或Pd(Ph₃)₄。更适合的过渡金属催化剂是WO2009/090251中B.3.3、C.2或D.4章节里所描述的，在此通过引用纳入本文。

通用术语：

以上或以下使用的通用定义，除非另有说明，其含义如下：

术语“酯基”包含业内共知的任何羧基酯；如–COOR基团，其中R选自含以下一组：C_1-6烷基如甲基、乙基或叔丁基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、杂环基如四氢呋喃基、C_6-10芳氧基C_1-6烷基如苄氧甲基(BOM)、硅烷基如三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基和叔丁基二苯基硅烷基、肉桂基、烯丙基、被卤素/硅烷基/氰基或C_1-6芳基单取代、双取代或三取代的C_1-6烷基，其中的芳基环是未取代的或是由选自以下的一个、两个或三个基团取代的：C_1-7烷基、C_1-7烷氧基、卤素、硝基、氰基和CF₃；或者是9-芴基取代的C_1-2烷基。在一个优选实施方式中，“酯基”是–COOR，其中的R是C_1-6烷基。更具体地，R是甲基或乙基。

术语“氮保护基团”包含任何能可逆地保护氮官能团的基团，优选胺和/或酰胺官能团。优选的氮保护基团是一种胺保护基团和/或酰胺保护基团。适合的氮保护基团传统上被用于肽化学，如在标准参考著作的相关章节中所描述的，例如：J.F.W.McOmie的“有机化学中的保护基团”，Plenum出版社，伦敦和纽约，1973年；P.G.M.Wuts和T.W.Greene的“有机合成中的Greene保护基团”，第4版，新泽西州韦利（Wiley，NJ），2007年；“肽”，第3卷（E.Gross和J.Meienhofer编辑），学术出版社，伦敦和纽约，1981年；"Methoden der organischen Chemie"（有机化学方法），HoubenWeyl，第4版，15/I卷，Georg Thieme Verlag，斯图加特，1974年。

优选的氮保护基团通常包含：C_1-6烷基，优选C_1-4烷基，更优选C₁-C₂烷基，最优选C₁烷基，烷基上带有以下基团的单取代、双取代或三取代：三烷基硅烷基C₁-C₇烷氧基（如三甲基硅烷基乙氧基）、芳基（优选苯基）、或杂环基（优选吡咯烷基），其中的芳基环或杂环基是未取代的或是有选自以下的一个或多个（如两个或三个）基团取代的：C_1-7烷基、羟基、C₁-C₇烷氧基、C₂-C₈-烷酰基氧、卤素、硝基、氰基和CF₃；芳基C₁-C₂烷氧羰基（优选苯基-C₁-C₂烷氧羰基，如苄氧羰基）；C₁-C₁₀烯氧羰基；C₁-C₆烷羰基（如乙酰基或特戊酰基）；C_6-10芳羰基；C₁-C₆烷氧羰基（如叔丁氧羰基）；C_6-10芳基C₁-C₆烷氧羰基；烯丙基或肉桂基；磺酰基或氧硫基；琥珀酰亚胺基，硅烷基如三芳基硅烷基或三烷基硅烷基（如三乙基硅烷基）。

优选氮保护基团的例子是乙酰基、苄基、枯基、二苯甲基、三苯甲基、苄氧羰基(Cbz)、9-芴基甲氧羰基(Fmoc)、苄氧甲基(BOM)、特戊酰氧基甲基(POM)、三氯乙氧羰基(Troc)、1-金刚烷基氧羰基(Adoc)、烯丙基、烯丙氧羰基、三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、三乙基硅烷基(TES)、三异丙基硅烷基、三甲基硅烷基乙氧甲基(SEM)、叔丁氧羰基(BOC)、叔丁基、1-甲基-1,1-二甲基苄基、苯甲基苯、吡啶基和特戊酰基。最优选的氮保护基团是乙酰基、苄基、苄氧羰基(Cbz)、三乙基硅烷基(TES)、三甲基硅烷基乙氧甲基(SEM)、叔丁氧羰基(BOC)、吡咯烷基甲基和特戊酰基。

更优选氮保护基的例子是特戊酰基、吡咯烷基甲基、叔丁氧羰基、苄基和硅烷基，特别是式SiR11R12R13的硅烷基，其中R11、R12和R13相互独立地是烷基或芳基。优选的R11、R12和R13的例子是甲基、乙基、异丙基、叔丁基和苯基。

特别优选的氮保护基是特戊酰基和叔丁氧羰基。

作为基团或基团一部分的烷基是直链或分支（一次或多次，根据需要及可行性）的碳链，尤其是C₁-C₇-烷基，优选C₁-C₄-烷基。

术语“C₁-C₇-”指一个最高碳原子数是7，特别是最高达到4的基团，所述基团是分支的（一次或多次）或直链的，连有末端或非末端的碳。

环烷基是，例如，C₃-C₇-环烷基，例如是环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。优选环戊基和环己基。

作为基团或基团一部分的烷氧基是，例如：C₁-C₇-烷氧基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基，还包含相应的戊氧基、己氧基和庚氧基。优选C₁-C₄-烷氧基。

烷酰基是例如C₂-C₈-烷酰基，例如是指，乙酰基[–C(=O)Me]、丙酰基、丁酰基、异丁酰基或特戊酰基。优选C₂-C₅-烷酰基特别是乙酰基。

卤或卤素，优选是氟、氯、溴或碘，最优选是氯、溴或碘。

卤烷基是例如卤素-C₁-C₇烷基，特别是卤素-C₁-C₄烷基，例如三氟甲基、1,1,2-三氟-2-氯乙基或氯甲基。优选的卤素-C₁-C₇烷基是三氟甲基。

烯基可以是含双键并优选2-12个碳原子的直链或支链烷基，特别优选是2-10个碳原子。特别优选的是C₂-C₄直链烯基。烷基的实例有乙基和如下各烷基的异构体：丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一基、十二基、十四基、十六基、十八基和二十基，各自都含有一个双键。特别优选烯丙基。

亚烷基是基于C₁-C₇烷基的二价基团，特别是C₂-C₇亚烷基，或是当中夹着一个或多个（如最多到三个）O、NR14或S的C₂-C₇亚烷基，其中R14是烷基，每个都可以是未取代的或是由一个或多个取代基取代的，所述取代基独立地选自C₁-C₇烷基、C₁-C₇烷氧基-C₁-C₇烷基或C₁-C₇烷氧基。

亚烯基是基于C₂-C₇烯基的二价基团，中间可夹带一个或多个（如最多到三个）O、NR14或S，其中R14是烷基，它可以是未取代的或是由一个或多个（如最多三个）取代基取代的，所述取代基独立地优选自前述亚烷基中所提及的范围。

作为基团或基团一部分的芳基是指，例如：C₆-C₁₀-芳基，优选单环或多环，特别是含有6-10个碳原子的单环、双环或三环芳基部分，优选苯基，它可以是未取代的或是由独立选自以下的一个或多个取代基取代的：C₁-C₇烷基、C₁-C₇烷氧基-C₁-C₇烷基或C₁-C₇烷氧基。

术语芳基烷基是指芳基-C₁-C₇-烷基，其中的芳基如本文中所定义，例如是苄基。

术语羧基是指–CO₂H。

芳氧基是指“芳基-O-”，其中的芳基如前述定义。

未取代或取代的杂环基是单环或多环的，优选单环、双环或三环，最优选是单环的、不饱和/部分饱和/饱和的芳香环体系，其可优选具有3-14个（更优选5-14个）环原子以及一个或多个（优选1-4个）杂原子，所述杂原子独立选自氮、氧、硫、S(=O)-或S-(=O)₂，其是未取代的或由一个或多个（如最多3个）取代基取代的，该取代基独立优选自：卤素、C₁-C₇烷基、卤素-C₁-C₇烷基、C₁-C₇烷氧基、卤素-C₁-C₇烷氧基如三氟甲氧基，以及C₁-C₇烷氧基-C₁-C₇烷氧基。当杂环基是芳香环体系时，也称为杂芳基。

乙酰基是–C(=O)C₁-C₇烷基，优选–C(=O)Me。

硅烷基是–SiRR’R’’，其中R、R’和R”相互独立地是C₁-C₇烷基、芳基或苯基-C₁-C₄烷基。

磺酰基是（未取代的或取代的）C₁-C₇烷基磺酰基如甲磺酰基、（未取代的或取代的）苯基-或萘基-C₁-C₇烷基磺酰基如苯甲磺酰基，或（未取代的或取代的）苯基-或萘基-磺酰基；其中如果存在一个以上取代基时，如有1-3个取代基时，取代基独立地选自氰基、卤素、卤素-C₁-C₇烷基、卤素-C₁-C₇烷氧基、以及C₁-C₇烷氧基。特别优选C₁-C₇烷基磺酰基如甲磺酰基，和（苯基-或萘基-）C₁-C₇烷基磺酰基如苯甲磺酰基。

氧硫基是（未取代的或取代的）C₆-C₁₀芳基-C₁-C₇-烷基氧硫基，或（未取代的或取代的）C₆-C₁₀芳基氧硫基，其中如果存在一个以上取代基时，如有1-4个取代基时，取代基独立地选自硝基、卤素、卤素-C₁-C₇烷基和C₁-C₇烷氧基。

术语“催化剂”是指通过降低化学反应活化能来影响化学反应速率的任何物质。

术语“粉末”是指含水量在0-30%质量百分比的催化剂。

术语“底物催化剂比”(S/C)是指起始化合物或其盐与过渡金属催化剂的摩尔比。

术语“手性”是指与其镜像无法重叠的分子，而“非手性”是指与其镜像可重叠的分子。

术语“互变异构体”是指，例如：烯醇-酮互变异构体，如醛互变体，这类化合物可以以烯醇或醛的形式存在，或以其混合物的形式存在。

本发明分子式里C-sp³上的

或“-“代表着共价键，该键的立体化学特性未作界定。这意味着C-sp³上的

或“-“包括各手性中心的(S)构型和(R)构型。此外，本发明也包含了混合物，例如对映体混合物如外消旋体。

本发明分子式里C-sp²上的

代表着共价键，该键的立体化学或几何学特性未作界定。这意味着C-sp²上的

包括各双键的顺式(Z)构型和反式(E)构型。此外，本发明也包含了混合物，例如双键异构体的混合物。

本发明化合物可含有一个或多个不对称中心。本文中具体示明了优选的绝对构型。

本发明分子式里C-sp³上的

表示绝对立体化学构型，(R)或(S)。

本发明分子式里C-sp³上的

表示绝对立体化学构型，(R)或(S)。

本发明分子式里C-sp³上的

表示Csp³-Csp³键或Csp²-Csp²键。

盐是特指药学上可接受的盐，或者是本文提及任何中间体的普通盐类，熟知本领域的人员从化学角度很容易理解这些盐不能被排除在外。当存在成盐基团如碱性或酸性基团时可生成盐，这些盐可以至少部分呈解离状态，如在pH范围4-10的水溶液里，或者可以以固体形式被分离出来，特别是以结晶形式。

这类盐可以是由本文提及的带有碱性氮原子（如亚胺基或氨基）的化合物或任何中间体，优选与有机酸或无机酸，形成的酸加成盐，特别是药学上可接受的盐。合适的无机酸是，例如：氢卤酸如盐酸、硫酸或磷酸。合适的有机酸是，例如：羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸，如乙酸、丙酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、柠檬酸；氨基酸如谷氨酸或天冬氨酸；马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、苯甲酸、甲磺酸或乙磺酸、乙-1,2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1,5-萘二磺酸、N-环己基氨基磺酸、N-甲基-/N-乙基-或N-丙基-氨基磺酸，或者是其他有机质子酸，如抗坏血酸。

在带负电基团如羧基或磺基存在下，也可以和碱形成盐，例如金属盐或铵盐，如碱金属或碱土金属盐，例如钠盐、钾盐、镁盐或钙盐，或是与氨或适当有机胺，例如叔单胺，如三乙胺或三(2-羟乙基)胺，或是杂环碱如N-乙基-哌啶或N,N'-二甲基哌嗪形成的胺盐。

当本文提到的任何中间体分子内同时存在碱性基团和酸性基团时，可生成内盐。

为了分离或纯化本文提到的任何中间体，可能会使用到药学上不接受的盐，如苦味酸盐或高氯酸盐。

化合物与中间体无论是游离型的还是成盐的，包括那些可用作中间体的盐，例如在纯化或鉴定化合物或其盐的过程中出现的，鉴于它们之间关联密切，任何此前和此后所提到的“化合物”、“起始材料”和“中间体”都应理解为也包括其一种或多种盐，或者是相应的游离的化合物、中间体或起始材料及其一种或多种盐的混合物，情况合适和适当且没有明确反面说明时，各自还包括任何一种或多种这些物质的溶剂合物或盐。也可获得不同的晶形，因此也包括不同晶形。

当化合物、起始材料、中间体、盐、药物制剂、疾病、失调等词用到复数形式时，是指一种（优选）或多种单一化合物、盐、药物制剂、疾病、失调等；当采用单数或不定冠词（“一”）时，不排除复数含义，只是优先指“一种”。

本文所用的术语“前药”具体代表了在体内被转化(如通过在血液中水解)为母体化合物的特定化合物，如以下资料中所描述：T.Higuchi和V.Stella，“前药作为新的输送系统”(Prodrugs as Novel Delivery Systems)，A.C.S.研讨会会刊第14卷；Edward B.Roche编辑，药物设计中的生物可逆载体(Bioreversible Carriers in Drug Design)，美国制药协会及Pergamon出版社，1987年；H Bundgaard编辑，前药设计(Design of Prodrugs)，埃尔斯威尔出版社(Elsevier)，1985年；Judkins等，合成通讯(Synthetic Communications)，26(23)，4351-4367(1996年)，“药物设计和药物作用的有机化学”(TheOrganic Chemistry of Drug Design and Drug Action)，第2版，R BSilverman(特别是第8章，第497页到557页)，埃尔斯威尔学术出版社(Elsevier Academic Press)，2004年。

因而前药包括带有被可逆地转化成其衍生物的官能团的药物。

前药还包括可通过氧化或还原反应被转化为活性药物的化合物。如以下提及的实例：

氧化活化

·     N-和O-脱烷基化

·     氧化脱氨

·     N-氧化

·     环氧化

还原活化

·     偶氮还原

·     亚砜还原

·     二硫键还原

·     生物还原烷基化

·     硝基还原

上述每一个反应和/或反应步骤都可以单独运用或结合运用于制备NEP抑制剂或其前药的方法中，如制备含有γ-氨基-δ-联苯-α-甲基烷酸或酸酯（如烷基酯）主链的NEP抑制剂。NEP抑制剂特别是指N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(对-苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸或其盐或前药。

C节：实施例

以下实施例用来说明本发明但不限制本发明的范围，它们也代表了本发明中反应步骤、中间体和/或工艺的优选实施方式。

缩写：

δ          化学位移

μl         微升

Ac          乙酰基

Bn          苄基

Boc         叔丁氧羰基

de          非对映体过量

dr          非对映体比

DMF=dmf      N,N-二甲基甲酰胺

DMSO        二甲亚砜

ee          对映体过量

ES          电喷雾

ESI         电喷雾电离

Et          乙基

EtOAc       乙酸乙酯

EtOH        乙醇

h           小时

HNMR        核磁共振氢谱

HCl_(aq)      氯化氢水溶液

HPLC        高效液相色谱

iPr         异丙基

IR          红外

L           升

LC-MS       液相色谱-质谱

M           摩尔浓度

MgSO₄       硫酸镁

m/e         质荷比

Me          甲基

MeOH        甲醇

mg          毫克

min         分钟

ml          毫升

mmol(s)     毫摩尔

mol(s)      摩尔

MS          质谱

N₂          氮

nm          纳米

NMR         核磁共振

Ph          苯基

ppm         百万分率

RT=rt       室温

tBu         叔丁基

TFA         三氟乙酸

THF         四氢呋喃

TLC         薄层层析

t_R          保留时间

在引用NMR数据时，可采用以下缩写：s-单峰；d-双峰；t-三峰；q-四峰；quint-五峰；m-多峰。

(R)-5-联苯-4-基-4-叔-丁氧羰基氨基-2-甲基-戊-(E)-2-烯酸

将(R)-5-联苯-4-基-4-叔-丁氧羰基氨基-2-甲烯-戊酸(0.38g,1mmol,WO2009/090251中的实施例32)、Pd(PPh₃)₄(70mg,0.06mmol)、PPh₃(31.5mg,0.12mmol)以及碳酸钠(0.27g,3.2mmol)在10mL二甲苯中的混合物加热回流，搅拌过夜，通过HPLC分析确定得到(R)-5-联苯-4-基-4-叔-丁氧羰基氨基-2-甲基-戊-(E)-2-烯酸。谱图数据如WO2008/031567中实施例1所报道。

HPLC方法

柱：Eclipse XDB-C18；150×4.6mm；5μm。流动相A：0.1%H₃PO₄水溶液；流动相B：乙腈。梯度：0min(30%B)；8min(95%B)；15min(95%B)。流速：1.00ml/min。波长：210nm。柱温：30oC。

保留时间：8.2min。

Claims (6)

1.一种制备式(3)化合物或其盐的方法，

其中R1和R2相互独立地是氢或氮保护基团，如BOC；且

R3是羧基或酯基，优选羧基；

所述方法包括将式(1)化合物或其盐任选在碱存在下与过渡金属催化剂进行反应，获得式(3)化合物或其盐；

式(1)中R1和R2相互独立地是氢或氮保护基团；R3是羧基或酯基，优选羧基。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述过渡金属催化剂包含钯(Pd)。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述过渡金属催化剂是Pd(PPh₃)₄。

4.根据权利要求1-3中任意一项所述的方法，其特征在于，R1是氢，R2是BOC，R3是羧基。

5.一种制备N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(对-苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯或其盐的方法，包括如权利要求1-4中任意一项所述地制备式(3)化合物或其盐。

6.一种制备N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(对-苯基苯甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸或其盐或其前药的方法，包括如权利要求1-4中任意一项所述地制备式(3)化合物或其盐。