CN1030423A - 核酸衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及作为药物具有有用的生理活性且低
毒性的核酸衍生物。在以RNA为基体的双键核酸
衍生物中，在沉降定值下，全体分子大小分布在4S—
13S范围内，其中最大分布的分子，以碱基数表示，在
50—10,000范围内.本发明核酸衍生物可以维持高
的生理活性，具有高的安全性。作为药物给药时，本
发明核酸衍生物可以直接或者以在医药上可按受的
无毒且惰性的载体中含有0.1—99.5％，最好为0.5—
90％的医药组成物，给药于包括人在内的动物。
Description
本发明涉及作为药物具有有用的生理活性且毒性低的核酸衍生物。
核酸是核糖等的糖结合在嘌呤环或者嘧啶环上，由磷酸介于它们之间以链相连而成。
核酸中的RNA（核糖核苷酸聚合物）是链状高分子化合物，它具有核糖作为糖，糖部分以磷酸的二酯键相连接。构成核酸的碱（例如肌苷、腺苷、胞苷、尿苷等）的嘌呤环或得嘧啶环部分两条链以所谓互补的方式由氢键相连，构成螺旋状的立体结构。由于具有两条链的核酸可以期待具有有用的生理活性，故至今，已有很多的研究[Biochemieal and Biophysical Research Communications 58，（1974）等]。
在本说明书中，其中把作为合成双链RNA的多聚肌苷酸：多聚胞苷酸衍生物称之“poly I·polyC”衍生物，把其构成单元即多聚肌苷酸称之“poly I”，而把多聚胞苷酸称之“polyC”。
近年来，人们业已知道，各种天然或合成的双链RNA具有干扰素产生能[フィ-ルド等人，Proc.Nat.Acad.Sci.U.S.58 1004（1967）;フィ-ルド等人，等人，Proc.Nat.Acad.Sci.U.S.58 2102（1967）;フィ-ルド等人，，Proc.Nat.Acad.Sci.U.S.61 340（1968）;タィテル等人，Proc.Nat.Acad.Sci.U.S.58 1719（1967）;フィ-ルド等人，J.Gen.Physiol.56 905（1970）;デクラ-ク等人，Methods in Enzymology 78 291（1981）]。
以上经整理，归纳如下表：作为干扰素·衍生物的合成核酸衍生物的一览表
（Ⅰ）均聚物·均聚物复合体（以poly I·polyC作基体的双链核酸聚合物）
（1）改性碱
多聚肌苷酸·多聚（5-溴代胞苷酸），多聚肌苷酸·多聚（2-硫代胞苷酸），多聚（7-脱氮杂肌苷酸）·多聚胞苷酸，多聚（7-脱氮杂肌苷酸）·多聚（5-溴代胞苷酸）。
（2）改性糖
多聚（2′-叠氮肌苷酸）·多聚胞苷酸。
（3）改性磷酸
多聚肌苷酸·多聚（胞苷-5′-硫代磷酸）。
（Ⅱ）交替变换共聚物
多聚（腺苷酸-尿苷酸）。
（Ⅲ）均聚物·共聚物复合体
多聚肌苷酸·多聚（胞苷酸、尿苷酸）;多聚肌苷酸·多聚（胞苷酸、4-硫代尿苷酸）。
（Ⅳ）合成核酸与聚阳离子的复合体
多聚肌苷酸·多聚胞苷酸·多聚-L-赖氨酸（称之“poly ICLC”）。
（Ⅴ）其他
多聚肌苷酸·多聚（1-乙稀基胞苷酸）。
如上所述，近年来已发表了许多双链RNA，特别是以poly I·polyC作基体的衍生物的报告。而且，有一篇有关含有它们的一系列核酸衍生物及其结构活性的综述[デクラ-ク等人，Texas\Reports on Biology and Medicine 41 77（1982）]。
在文章中，特别叙述了核酸聚合物要具有干扰素产生能，则定必需是4S以上的高分子。
poly I·polyC的其他生理作用人们已知的是具有阻止动物移植癌的增殖效果[レウィ等人，Proc.Nat.Acad.Sci.U.S.62 357（1969）]。
据认为，其中不包括有助于生物体免疫活化作用[カ-タ-等人，J.Immunol.104 1035（1970）]。
如上所述，过去曾期待，poly I·polyC以其抗病毒作用和抗癌作用在临床上的应用，但是了解到它具有预料不到的强毒性后，施用于人便成问题了。即使这样，现在，还在用poly I·polyC的衍生物作治疗试验。
Levy研制了具有强的干扰素产生活性的poly ICLC[Levy等人，Texas Reports on Biology and Medicine 41 653（1982）]。
上述的poly I·polyC及其衍生物的确可以充分地期待其具有有用的效果，但是在很多情况下其毒性也是不能否定的[デクラ-ク等人，Infect.Immuni.，6 344（1972）]。为了达到施用于生物体的目的，还得想一些办法。
本发明人以现有技术为基础，在多年的研究过程中，发现把双链核酸衍生物的链的长度控制在一定的范围内，它就具有必要的生理活性，同时显著地减少了它的毒性，从而完成本发明。
因此，本发明的目的在于把双链核酸聚合物的链的长度限定在一定的范围内。
本发明人最初对市售或者由通常反应合成的poly I·polyC具有毒性这一事很感兴趣，不断研究其产生原因，从而获得一定的成果。
也就是说，本发明人把输癌小鼠的癌细胞阻止作用和对小鼠骨髓干细胞障碍性作为指标同时进行研究，结果了解清楚以下的事实，即在核酸聚合物的沉降为定值且其分子大小分布在13S以上的情况下，则它既有活性又有毒性，在处于4S-13S范围内时，它有活性但毒性显著减少，进而在4S以下的情况下，则它没有毒性，但活性也几乎消失了。
poly I·polyC若在4S以下，则活性也消失，这与上述デクラ-ク等人的看法几乎是一致的，但是有关链长与毒性的关系的研至今尚没有人做过。
以下这件事是本发明者最初发现的，就是使poly I·polyC及其衍生物的毒性显著地减少的第一因素是把核酸聚合物的分子大小（链长）控制在一定的范围内。
其中，应当控制的分子大小的分布，在沉降定值下最好在4S-13S（碱基数为50-10000左右）的范围内。
这时的最大分布的链长通常在100-600碱基数附近。
作为表示核酸的分子大小的单位常用的碱基对（以下称“bp”），是由核酸的碱基数来表示其分子的大小（10bp表示为具有10个碱基对的双链聚合物）。在本说明书中，因为还要处理双链聚合物以外的核酸聚合物，故而使用“碱基数”的术语代替bp（例如，所谓“10碱基数则表示具有10个碱基的核酸聚合物）。
当要使核酸的分子大小特定时，则广泛地使用通常的沉降定值（S值），本发明人把具有已知分子大小的双链DNA（M13噬菌体片断）作为对照组，采用下述的用凝胶过滤柱的高效液相色谱法（HPLC）或者电泳法，通过与其对照组进行比较换算，可求得上述的碱基数。
以往，在表示核酸高分子的分子量时。曾广泛地用沉降定值（S值）。现在市售的核酸高分子也以S值表示。但是，由于近年来实验技术的进步，采用了凝胶电泳法、凝胶过滤色谱法、离子交换色谱法等，确立了更精确地测定分子量的手段，现在已经可以对其链长作测定。因此存在的问题是S值表示与链长表示的关系，而由于用S值表示时各个核酸分子是取固有的值，因此从作为表示核酸的分子量的方法，S值表示和链长表示是否能正确适应的意义上看，并不是没有问题。
在本发明的说明书中，当表示分子量时，按照至今的核酸化学的惯例，本发明人也记载了S值表示。但是，因为S值表示是把核酸高分子作为整个分子的集团（或者分子形态）来进行测定的方法，故今后有必要更明确地表现分子量分布的界限，因此把基于链长（本说明书中为“碱基数”）测定的表示值也一并记载。
作为本发明的核酸衍生物可以列举出一些把上述合成核酸衍生物的一览表中所述的衍生物经定尺寸（短链化）的衍生物。这时，是具有与poly I·polyC相同的基本结构的衍生物，而本发明核酸衍生物的特征在于对其分子大小分布进行了特定。
作为本发明的核酸衍生物可以列举出诸如以下的一些衍生物。
多聚肌苷酸·多聚（5-溴代胞苷酸，S值为4-13，最大分布的分子以碱基数表示最好为100-600。多聚肌苷酸·多聚（2-硫代胞苷酸），S值为4-13，最大分布的分子以碱基数表示最好为100-600。多聚（7-脱氮杂肌苷酸）·多聚胞苷酸，S值为4-13，最大分布的分子以碱基数表示最好为100-600。多聚（7-脱氮杂肌苷酸）·多聚（5-溴代胞苷酸），S值为4-13，最大分布的分子以碱基数表示最好为100-600。
多聚（2′-叠氮肌苷酸）·多聚胞苷酸，S值为4-13，最大分布的分子以碱基数表示最好为100-600。
多聚肌苷酸·多聚（胞苷-5′-硫代磷酸），S值为4-13，最大分布的分子以碱基数表示最好为100-600。
多聚（腺苷酸-尿苷酸），S值为4-13，最大分布的分子以碱基数表示最好为100-600。
多聚肌苷酸·多聚（胞苷酸、尿苷酸），S值为4-13，最大分布的分子以碱基数表示最好为100-600。
多聚肌苷酸·多聚（胞苷酸、4-硫代尿苷酸），S值为4-13，最大分布的分子以碱基数表示最好为100-600。
多聚肌苷酸·多聚胞苷酸·多聚-L-赖氨酸，S值为4-13，最大分布的分子以碱基数表示最好为100-600。
多聚肌苷酸·多聚（1-乙烯基胞苷酸），S值为4-13，最大分布的分子以碱基数表示最好为100-600。
制备本发明核酸衍生物时，可以通过使上述的聚合物和上述一览表中所列的聚合物衍生物的磷酸一侧的链部分断开，使其低分子化。
除下述的热分解法外，可以应用RNA的碱限定分解法以及用RNA分解酶的部分水解法等作为该方法。
根据本发明核酸衍生物的特征，即控制由上述的磷酸一侧链部分断开而引起的低分子化的分子大小的分布，方始可以使人发现本发明的效果，即①可以维持高的生理活性，②提高安全性。
本发明核酸衍生物的生理活性作为药物是极其有用的。如以下所述，本发明核酸衍生物具有很强的抗癌作用。该作用不过是本发明核酸衍生物具有的几个生理活性作用中的一个。
除此之外，作为以poly I·polyC为基体的本发明核酸衍生物的生理活性，可以列举出TNF产生能、干扰素产生能、间白细胞素2产生能、巨噬菌体活化能、对NK细胞的活化作用、阻止肿瘤细胞增殖作用、阻止人肿瘤细胞在输癌裸鼠中的增殖作用、抑制肿瘤细胞的肺转移作用。
本发明核酸衍生物与目前的poly I·polyC等的干扰素·衍生物等相比具有极高的安全性。因此，本发明的化合物作为抗病毒剂、抗肿瘤剂是有用的。
在当作药物施用本发明核酸衍生物时，本发明的核酸衍生物可以直接或者作为在医药上可接受的无毒性且惰性的载体中，含有例如0.1%-99.5%，最好为0.5%-90%的医药组成物，施用于包括人在内的动物。
用作载体的有液状、固体状或者半固体状的稀释剂、填充剂及其他处方用一种以上的助剂。医药组成物最好以给药单位形态施用。本发明核酸衍生物可以口服给药、组织内给药、局部给药或者直肠给药。当然是以适合于这些给药方法的剂型来施用，例如，各种口服剂、注射剂、吸入剂、滴眼剂、软膏剂、坐剂等。特别希望诸如组织内给药、局部给药。
恶性肿瘤治疗剂的用量最好按照患者的年龄、体重等状况、给药途径、疾病的性质和程度等调整，但是通常，成人每次使用本发明的核酸衍生物的成份有效量为0.05-1000毫克，最好一般以静脉内滴入，5-100毫克。根据情况，也有在这用量以下已够，或相反必需在这以上。另外，可以以每天1次到每天数次给药或者以间隔1天到数日给药。
良性肿瘤或者病毒性疾病的治疗剂的用量最好按照疾病的性质和程度、给药途径、患者的状况等调整，但是通常，其用量为上述作为恶性肿瘤治疗剂的用量的十分之一到几十分之一。
另外，本发明核酸衍生物可以与以下所列的各种BRM（生理学的响应调节物质Biologieal Response Modifiets）以及以下所列的各种抗癌剂一起使用。这时，可以完全期待得到这些物质及本发明核酸衍生物的相互相乘的效果以及减轻伴随其的副作用。
[BRM的实例]
干扰素（α、β、γ），
间白细胞素（IL1、IL2），
CSF（菌落刺激因子），
TNF（肿瘤坏死因子），
左旋咪唑、ベスタチン、视黄酸（レチノィツアシド）、LAK细胞等。
[抗癌剂等的实例]
5-FU（5-氟尿嘧啶）、Ara-C（阿糖胞苷）、Ara-A（阿糖腺苷）、CDDP（顺氯氨铂）、环磷酰胺、AZT（叠氮胸腺啶）。
本发明核酸衍生物的生理活性
以下将说明本发明核酸衍生物的生理活性。输癌小鼠中的肿瘤增殖的阻止作用
用以下的方法寻求在带有同系移植癌Meth-A细胞的输癌小鼠中的肿瘤增殖阻止作用。将Meth-A细胞（3×105/0.2毫升）溶解于生理盐水中，给Balb/c小鼠（5周龄、雄性）皮下注射。2日后，以每周三次的疗程，给检体以静脉内给药二周。在最终给药的2日之后，取出肿瘤细胞部分，测定其重量。其结果示于下表。试验检体Ⅰ用poly I·polyC，其分子大小分布为13S以上;试验检体Ⅱ用poly I·polyC，其分子大小分布为4S以上到13S以下（S值＝8）;试验检体Ⅲ用poly I·poly（C12、U）（即，相对于polyC胞苷酸12个，以1个尿苷酸置换取代胞苷酸的聚合物），其分子大小分布为13S以上;试验检体Ⅳ用poly I·poly（C12、U），其分子大小分布为4S以上到13S以下（S值＝9）;试验检体Ⅴ用poly I·poly（C20、S4U）（即，相对于polyC的胞苷酸20个，以1个4-硫代尿苷酸置换取代胞苷酸的聚合物），其分子大小分布为13S以上;试验检体Ⅵ用poly I·poly（C20、S4U），其分子大小分布为4S以上到13S以下（S值＝9）。
另外，对照组表示仅仅给予生理盐水的情况。
＊：明显误差P＞0.01。
本发明核酸衍生物对阻止输癌小鼠中的肿瘤增殖的效果是明显的。
肿瘤细胞的肺转移抑制作用
通过静脉把同系可移植性黑素瘤的B16F10细胞2×105个移植到C578 L/6小鼠（雄性、5周龄）中。计算移植2周后的肺转移节数（菌落数）。检体在B16F10黑素瘤移植24小时之前以静脉给药。共9例。其结果示于下表。试验检体Ⅰ、试验检体Ⅱ以及对照组均与上述的相同。
＊：明显误差P＜0.01。
本发明核酸衍生物的肿瘤细胞肺转移抑制作用是清楚的。
本发明核酸衍生物的安全性
以下将说明本发明核酸衍生物的安全性。对小鼠骨髓干细胞的细胞毒性效果
寻求本发明核酸衍生物对小鼠骨髓干细胞细胞毒性效果。试验检体Ⅰ、试验检体Ⅱ、试验检体Ⅲ、试验检体Ⅳ、试验检体Ⅴ、试验检体Ⅵ均与上述相同，对照组给予生理盐水。
把0.5毫克/公斤的剂量静注到作为检体的Balb/c小鼠（8周龄、雄性、每群5只）中，24小时后，采取该小鼠的骨髓细胞。把细胞固定之后，作吉姆萨（Giemsa）染色。在显微镜下观察该涂片标本的细胞，以各自的网状红血球的出现数目为基础，由下式算出变化率。其结果示于下表。
变化率＝ (（对照组）-（各试验检体）)/(（对照组）) ×100
变化率
试验检体Ⅰ 61
试验检体Ⅱ 0
试验检体Ⅲ 59
试验检体Ⅳ 0
试验检体Ⅴ 30
试验检体Ⅵ 0
本发明核酸衍生物的安全性极高是清楚的。
急性毒性试验
急性毒性试验用Balb/c小鼠来做。以静脉一次把药给予检体，按一周后小鼠的死活，算出LD50。其结果示于下表
L D50
系统 给药方法
试验检体Ⅰ 试验检体Ⅱ
Balb/c 静脉注射 35mg/kg ＞150mg/kg
试验检体Ⅱ与试验检体Ⅰ比较，毒性减少了，而且清楚地表明，链长和毒性有极其密切的关系。
以下将结合有关本发明的核酸衍生物的制备方法的实施例，对本发明作更详细地说明。
图1所示为本发明核酸衍生物的HPLC的凝胶过滤洗脱图形。
纵座标表示260毫微米中的吸光度;横座标表示张力时间和与其对应的bp。
图1中，（1）代表试验检体Ⅰ，（2）代表试验检体Ⅲ，（3）代表试验检体Ⅳ，（4）代表试验检体Ⅱ，（5）代表试验检体Ⅴ，（6）代表试验检体Ⅵ。
实施例
（1）双链核酸衍生物的制备
使市售的polyC（S值为6-12）和poly I（S值为6-12）溶解于含有50毫摩尔的三羟甲基氨基甲烷缓冲液中，使之呈10-12毫克/毫升的浓度。在水浴中，把温度从室温缓缓地提高到68℃，在68℃下保温大约10分钟后，放置到温度降止室温，再在4℃下保存。
冰冻干燥由上所得的溶液，获得1.2克白色固体。
这种物质为上述的试验检体Ⅰ（S值为13-24）。
在双链核酸衍生物的制备中，通过使用poly（C12.U）共聚物替代polyC，按照与上述的完全相同的方法，已能制备成poly I·poly（C12、U）[试验检体Ⅲ（S值为13-24）]。另外，通过使用poly（C20S4U）的共聚物替代polyC，按照与上述的完全相同的方法，已能制备成poly I·poly（C20、S4U）[试验检体Ⅴ（S值为13-24）]。
上述的方法业已成为一般的方法，对上述的一览表中所列的所有的核酸衍生物都可与poly I·polyC同样地进行调制。
（2）低分子化
将1克由上述（1）所得的试检体Ⅰ溶解在120毫升水中，其中再加入5M30毫升盐水和150毫升甲酰胺。经剧烈搅拌成为均匀的溶液。在80℃使这种反应溶液加热8小时之后，对水充分渗析，经冷冻干燥，获得0.95克白色固体。
这种固体为试验检体Ⅱ（S值为8）。
将1克由上述（1）所得的试验检体Ⅲ溶解于120毫升水中，其中再加入5M30毫升盐水和150毫升甲酰胺。经剧烈搅拌成为均匀的溶液。在60℃使这种反应溶液加热12小时后，对水充分渗析，经冷冻干燥，获得0.95克白色固体。
这种固体为试验检体Ⅳ（S值为9）。
将1克由上述（1）所得的试验检体Ⅴ溶解于120毫升水中，其中再加入5M30毫升盐水和150毫升甲酰胺。经剧烈搅拌成均匀的溶液。在60℃使这种反应溶液加热12小时后，对水充分渗析，经冷冻干燥，获得0.95克白色固体。
这种固体为试验体Ⅵ（S值为9）。
这些试验检体经凝胶过滤法的高效液相色谱洗脱的图形示于图1。在采用TSK凝胶G-DNA-PW凝胶过滤载体柱树脂、用含有1毫摩尔EDTA和0.3M盐水的0.05M盐酸-三羟甲基氨基甲烷缓冲液（pH7.5）进行洗脱。洗脱速度为0.2毫升/分，各个洗脱时间分别写在洗脱图形上部（横座标）。用紫外吸收波260毫微米检测，纵坐标所示为满刻度0.04光密度（OD）/毫升中的吸收度。
横座标下部所示的标记数值（bp）表示DNA碱基数。
该标记用由M13噬菌体DNA的控制酶的水解片断。
试验检体Ⅰ[图中（1）]和试验检体Ⅲ[图中（2）]以及试验检体Ⅴ[图中（5）]的洗脱图形很相似，均出现在施用试样34分钟后。这是柱的空白区，并得知，具大部分的碱基数在6000以上。
此外，还得知经低分化的试验检体Ⅱ[图中（4）]、试验检体Ⅳ[图中（3）]以及试验检体Ⅵ[图中（6）]的分子大小分布分别以最大分子数约150以及约600为峰值，分布在一定的范围内。
若以“碱基数”表示分子大小，由在图1中“碱基数”和“bp”作为单位，是一致的。
以poly I·polyC为例，由改变所说的低分子化反应的反应时间和反应温度获得具有各种分子尺寸的物质的实例示于下表。
上述的低分子化是就双链RNA进行叙述，但是按照完全相同的操作条件，也可对单链RNA进行低分子化。
Claims (2)
1、核酸衍生物，其特征在于在以RNA为基体的双链核酸衍生物中，全体分子大小分布，以沉降定值表示，集中在4S-13S范围内。
2、核酸衍生物，其特征在于在以RNA为基体的双链核酸衍生物中，全体分子大小分布中的最大分布的分子，以碱基数表示，集中在50-10，000的范围内。
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