CN103040753B - 一种银杏内酯脂质体注射剂 - Google Patents
一种银杏内酯脂质体注射剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103040753B CN103040753B CN201210558271.XA CN201210558271A CN103040753B CN 103040753 B CN103040753 B CN 103040753B CN 201210558271 A CN201210558271 A CN 201210558271A CN 103040753 B CN103040753 B CN 103040753B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- bilobalide
- liposome
- lipidosome injection
- injection
- weight
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 238000002347 injection Methods 0.000 title claims abstract description 92
- 239000007924 injection Substances 0.000 title claims abstract description 92
- 229930184727 ginkgolide Natural products 0.000 title abstract description 7
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims abstract description 14
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims abstract description 14
- MOLPUWBMSBJXER-YDGSQGCISA-N bilobalide Chemical compound O([C@H]1OC2=O)C(=O)[C@H](O)[C@@]11[C@@](C(C)(C)C)(O)C[C@H]3[C@@]21CC(=O)O3 MOLPUWBMSBJXER-YDGSQGCISA-N 0.000 claims description 254
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 89
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims description 83
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 45
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 claims description 41
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 39
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 claims description 39
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 38
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 claims description 37
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 claims description 37
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 37
- LVNGJLRDBYCPGB-LDLOPFEMSA-N (R)-1,2-distearoylphosphatidylethanolamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[NH3+])OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC LVNGJLRDBYCPGB-LDLOPFEMSA-N 0.000 claims description 35
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 29
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 21
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 20
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 15
- 239000012982 microporous membrane Substances 0.000 claims description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 14
- 239000010408 film Substances 0.000 claims description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 10
- 230000036571 hydration Effects 0.000 claims description 9
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 claims description 9
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 claims description 7
- 230000006837 decompression Effects 0.000 claims description 7
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 7
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 7
- 230000008961 swelling Effects 0.000 claims description 7
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000010409 thin film Substances 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 34
- 239000002245 particle Substances 0.000 abstract description 21
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 abstract description 5
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 abstract description 4
- WLNARFZDISHUGS-MIXBDBMTSA-N cholesteryl hemisuccinate Chemical compound C1C=C2C[C@@H](OC(=O)CCC(O)=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 WLNARFZDISHUGS-MIXBDBMTSA-N 0.000 abstract description 4
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 abstract description 2
- LVNGJLRDBYCPGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-distearoylphosphatidylethanolamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP([O-])(=O)OCC[NH3+])OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC LVNGJLRDBYCPGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide/propylene oxide copolymer Chemical compound CCCOC(C)COCCO CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 abstract 1
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 abstract 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 abstract 1
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 abstract 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 abstract 1
- 229940107161 cholesterol Drugs 0.000 description 42
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 31
- NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N N-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 19
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 12
- 239000000463 material Substances 0.000 description 12
- 238000011160 research Methods 0.000 description 11
- 241000218628 Ginkgo Species 0.000 description 9
- 235000011201 Ginkgo Nutrition 0.000 description 9
- 235000008100 Ginkgo biloba Nutrition 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 9
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 9
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 9
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 8
- 238000005325 percolation Methods 0.000 description 8
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000823 artificial membrane Substances 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- -1 terpene lactone Chemical class 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 4
- 101001000212 Rattus norvegicus Decorin Proteins 0.000 description 4
- SQOJOAFXDQDRGF-WJHVHIKBSA-N ginkgolide B Natural products O=C1[C@@H](C)[C@@]2(O)[C@@H]([C@H](O)[C@]34[C@@H]5OC(=O)[C@]23O[C@H]2OC(=O)[C@H](O)[C@@]42[C@H](C(C)(C)C)C5)O1 SQOJOAFXDQDRGF-WJHVHIKBSA-N 0.000 description 4
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 4
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-N 1,2-di-O-myristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-N 0.000 description 3
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BIABMEZBCHDPBV-UHFFFAOYSA-N dipalmitoyl phosphatidylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC BIABMEZBCHDPBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FVJZSBGHRPJMMA-UHFFFAOYSA-N distearoyl phosphatidylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC FVJZSBGHRPJMMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- NRHMKIHPTBHXPF-TUJRSCDTSA-M sodium cholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 NRHMKIHPTBHXPF-TUJRSCDTSA-M 0.000 description 3
- 229940083466 soybean lecithin Drugs 0.000 description 3
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 3
- JQWAHKMIYCERGA-UHFFFAOYSA-N (2-nonanoyloxy-3-octadeca-9,12-dienoyloxypropoxy)-[2-(trimethylazaniumyl)ethyl]phosphinate Chemical compound CCCCCCCCC(=O)OC(COP([O-])(=O)CC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC JQWAHKMIYCERGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 2-O-acetyl-1-O-hexadecyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical group CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 2
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 2
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 2
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010003541 Platelet Activating Factor Proteins 0.000 description 2
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 229960003724 dimyristoylphosphatidylcholine Drugs 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- FPUXKXIZEIDQKW-VKMVSBOZSA-N ginkgolide-a Chemical group O[C@H]([C@]12[C@H](C(C)(C)C)C[C@H]3OC4=O)C(=O)O[C@H]2O[C@]24[C@@]13C[C@@H]1OC(=O)[C@@H](C)[C@]21O FPUXKXIZEIDQKW-VKMVSBOZSA-N 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 210000004681 ovum Anatomy 0.000 description 2
- 210000002706 plastid Anatomy 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVXDQWZBHIXIEJ-LNDKUQBDSA-N 1,2-di-[(9Z,12Z)-octadecadienoyl]-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC FVXDQWZBHIXIEJ-LNDKUQBDSA-N 0.000 description 1
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 1
- DSNRWDQKZIEDDB-SQYFZQSCSA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phospho-(1'-sn-glycerol) Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC DSNRWDQKZIEDDB-SQYFZQSCSA-N 0.000 description 1
- SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 0.000 description 1
- NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 0.000 description 1
- TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 2-cyanobenzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1C#N TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061623 Adverse drug reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- GZDFHIJNHHMENY-UHFFFAOYSA-N Dimethyl dicarbonate Chemical compound COC(=O)OC(=O)OC GZDFHIJNHHMENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 235000021360 Myristic acid Nutrition 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N Myristic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N [1-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl] (9e,12e)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000680 avirulence Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 238000010364 biochemical engineering Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000001841 cholesterols Chemical class 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000935 dehydrated alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- BPHQZTVXXXJVHI-UHFFFAOYSA-N dimyristoyl phosphatidylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC BPHQZTVXXXJVHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 235000006694 eating habits Nutrition 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPUXKXIZEIDQKW-MFJLLLFKSA-N ginkgolide A Natural products O=C1[C@H](C)[C@@]2(O)[C@@H](O1)C[C@]13[C@@H]4OC(=O)[C@]21O[C@@H]1OC(=O)[C@H](O)[C@]31[C@@H](C(C)(C)C)C4 FPUXKXIZEIDQKW-MFJLLLFKSA-N 0.000 description 1
- SQOJOAFXDQDRGF-UHFFFAOYSA-N ginkgolide b Chemical compound O=C1OC2CC(C(C)(C)C)C34C(O)C(=O)OC4OC41C32C(O)C1OC(=O)C(C)C41O SQOJOAFXDQDRGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQOJOAFXDQDRGF-MMQTXUMRSA-N ginkgolide-b Chemical compound O[C@H]([C@]12[C@H](C(C)(C)C)C[C@H]3OC4=O)C(=O)O[C@H]2O[C@]24[C@@]13[C@@H](O)[C@@H]1OC(=O)[C@@H](C)[C@]21O SQOJOAFXDQDRGF-MMQTXUMRSA-N 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 235000008216 herbs Nutrition 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000000703 high-speed centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002398 materia medica Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000037323 metabolic rate Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042880 natural phospholipid Drugs 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 229940067626 phosphatidylinositols Drugs 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 150000003443 succinic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明公开了一种银杏内酯脂质体注射剂及其制法，该脂质体注射剂银杏内酯、胆固醇琥珀酸酯、大豆磷脂酰肌醇、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、海藻糖和泊洛沙姆188制成。本发明的脂质体注射剂具有良好的制剂稳定性，良好的包封率和较低的渗漏率；本发明提供了一种粒径小而均匀银杏内酯脂质体注射剂，其银杏内酯不会开环，降低了毒性反应及刺激性小，延长了药效时间。
Description
技术领域
本发明涉及一种脂质体注射剂及其制法，具体涉及一种银杏内酯脂质体注射剂及其制法，属于医药技术领域。
背景技术
心脑血管疾病是当今世界上威胁人类最严重的疾病之一，其发病率和死亡率已超过肿瘤性疾病而跃居世界第一。随着人民生活水平的提高、人口老龄化的加速、生活节奏的加快、饮食习惯向高热、高脂化发展，诸多因素导致冠心病、高血压、高血脂等疾病成为威胁人体健康最严重的疾病，而且其发病率和死亡率还有逐年上升的趋势。
银杏叶提取物及其制剂现已成为广泛用于心脑协管疾病的治疗，在欧美草药销售中排行首位，其对心脑血管的疗效得到世界的公认，仅德国许瓦兹药厂和法国益普生药厂的银杏制剂每年的销售量就超过10亿美元。银杏内酯是银杏叶的主要活性成分之一。银杏内酯包括银杏内酯(Ginkgolides)A、B、C、M、J等和白果内酯(Bilobalid)。1932年，银杏内酯化合物被Furukawa首次从银杏苦味成分中分离出来；1960年，Fujise成功分离出几个结晶；而后1967年，由Marayama等用化学方法推导出其结构，并确定其结构为银杏内酯A、B、C、M。按IHB命名法，上述银杏内酯分别取名为BN52020，BN52021，BN52022，BN52023，BN52024。
银杏内酯为血小板活化因子（PAF）受体拮抗剂，对心脑血管疾病具有独特的药理作用，广泛用于治疗和预防心脑血管疾病。银杏内酯属于萜类内酯类成分，极性小，水溶性差，将其做成传统的注射液过程中发现该注射液澄明度较差，放置一段时间后易析出晶体，稳定性不易达到注射剂的要求。目前银杏内酯注射剂的制备工艺，以葡钾胺为助溶剂，则银杏内酯不稳定，内酯环容易开环，导致活性减弱。
目前上市的银杏内酯剂型主要为注射剂，普通工艺所制备的银杏内酯注射剂，物理和化学性质稳定性差，长期存放药品质量会下降而且还会生成一些杂质，带来毒副作用，给临床使用留下了隐患，由于制备技术等原因中药注射液的配伍研究远不如西药，而且容易导致过敏。银杏内酯在碱性条件下成盐，会导致部分开环，开环后内酯溶解性增加，然而闭环的结构形式才是主要活性形式，例如参见US5798342。法国Beaufour-Ipsen公司开发的银杏内酯B针剂，代号：BN52021，就是部分开环形式的冻干粉针，临床疗效就没有达到预期效果[Brochet B，etal：J Neurology，Neurosurgery andPsychiatry.1995，58：360-362]。
CN1594319A公开了一种银杏内酯提取工艺和银杏内酯注射液及其制备方法，该注射液是采用羟丙基-β-环糊精增容制得的灭菌水溶液，再在药液中加入一定量的等渗调节剂和螯合剂，虽然采用的包合技术来增加溶解，然而由于包和剂用量比较少，包和率不高，稳定性不够好。CN1813825A和CN1830981A公开了一种供注射用的银杏内酯乳剂及其制备方法，其采用常规的乳化剂制备方法制备而成，包括银杏内酯，注射用油，乳化剂和等渗调节剂组成，然而乳剂的稳定性不够好，植物油的用量偏多，生物利用度低。CN1709239A公开了一种注射用银杏内酯冻干粉针及其制备方法。该冻干粉针由甘露醇乙二胺四乙酸二钠（钙），偏重亚硫酸钠，氢氧化钠，枸橼酸制备而来，由于银杏内酯是不溶性的，冻干粉针剂的复溶不够好，药物的生物利用度不高。CN1686111A公开一种注射用银杏内酯针剂及其制备方法，该针剂也是通过加入一定的助溶剂和赋形剂制备的冻干粉针剂，也没有很好的解决药物的复溶问题，生物利用度低下。CN101084889A公开一种银杏内酯冻干粉针剂及其制备方法，该粉针剂主要由银杏内酯、金属碱或葡甲胺、聚维酮组成。虽然加入了碱性物质增加溶解度，然而该制剂的稳定性不好，容易产生杂质，生物利用度也不高。
脂质体在体内具有良好的靶向性和生物相容性。B.C.Keller等于[J].Trends in Food science and Technology，2001，12:25-31.中综述了天然有效成分的脂质体研究概况，认为脂质体可以提高银杏叶提取物的生物利用度，协助药物通过血脑屏障。随着生物技术的不断进展，脂质体制备工艺逐步完善，脂质体作用机制进一步阐明，加之脂质体适合体内降解、无毒性和无免疫原性，特别是大量试验数据证明脂质体作为药物载体具有对活性药物成分的保护作用，可以提高药物治疗指数、降低药物毒性和减少药物副作用，并减少药物剂量等优点。
国外已经有口服银杏叶提取物脂质体上市，用于保护老年人的心脑血管，例如Shinjiro Yamamoto等[J.Biochemical Engineering Journal，2002，12:125-301]将不同溶剂和温度提取的银杏叶成分用二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱和聚山梨酯-20以超声法包裹制成混合脂质体，发现其具有较强抗黑素瘤的活性，而未包裹的提取物抗肿瘤活性很低。
金叶，银杏叶提取物类脂质体的制备工艺研究，《吉林大学硕士学位论文》2009，取处方量的Tween80、Span80、胆固醇，加入二氯甲烷﹕甲醇（1﹕3）的混合有机溶剂，使溶解，37℃旋转蒸发形成薄膜。将干燥的薄膜溶于60mL乙醚中，加入10mL药物的溶液（用乙醇溶解药物）和PBS溶液中，超声10min，将超声后的溶液中再加入20mL PBS溶液，水合10min，置于30℃恒温水浴振荡器中振荡过夜，制成类脂质体混悬液，其中表面活性剂与胆固醇摩尔比值为1:1，HLB值为11，GbE与载体为15:100，水合温度为60℃。
刘婷，银杏内酯B柔性纳米脂质体的制备及体外透皮研究，《中国中药杂志》第34卷第17期和刘婷，银杏内酯B柔性脂质体的透皮给药研究，《西北大学硕士学位论文》2010年度，按薄膜分散法制备柔性脂质体，公开了：称取500mg大豆卵磷脂,100mg胆固醇,50mgGB,20mgVitE,加入100mL无水乙醇使之溶解,转运至500mL圆底烧瓶中,将装有上述溶液的圆底烧瓶与旋转减压蒸发仪连接,在圆底烧瓶上形成均匀的薄膜。同时称取100mg胆酸钠,加入介质溶剂使之溶解,将其溶液滴加至圆底烧瓶中洗脱膜材,并继续水化1h。将得到的脂质体混悬液以水浴式超声仪超声10min,再以0.22μm的微孔滤膜过滤,即得到GB柔性纳米脂质体。制备过程中不加入胆酸钠,即得普通GB纳米脂质体。制备的GB柔性脂质体外观呈圆球形状，平均粒径在200nm左右，粒径分布良好;测得平均包封率为75.91%。
如何开发一种既能保持银杏内酯结构的完整性，又不使用有机溶媒作为其溶剂，制成的注射剂又稳定，已成为当务之急。由于银杏内酯注射剂的不足，目前对于银杏内酯脂质体注射剂存在需求。口服脂质体与银杏内酯脂质体注射剂所要解决的技术问题及其标准是不可比拟的，本发明旨在克服上述注射剂的银杏内酯在水中溶解度小和在体内过氧化的问题以及内酯结构易水解开环而失效的问题，提供一种银杏内酯脂质体注射剂，其银杏内酯既不开环，毒性反应及刺激性小，药效时间长。
发明内容
脂质体的稳定性是长期以来限制脂质体广泛应用的重要问题，脂质体普遍存在容易聚集、融合，导致包封药物泄漏，因此在工业上制备符合稳定性要求的药物脂质体实非易事，制药领域具有一般经验的技术人员清楚地知道在制备药物脂质体方面面临各种技术困难，所有这些绝非现有的理论可以预期解决的，需要克服许多技术难题。因此获得稳定性优良的银杏内酯脂质体需要付出创造性实践。
一般而言，对于大多数的脂质体药物制剂而言，被包裹的药物的药学性质是由脂类组成和浓度所控制的。本发明人经过锐意研究意外发现，通过选用特定重量配比的银杏内酯、胆固醇琥珀酸酯、大豆磷脂酰肌醇、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、海藻糖和泊洛沙姆188，可以形成品质优异的银杏内酯脂质体注射剂，从而完成本发明。
本发明的目的是提供一种银杏内酯脂质体注射剂，其由包括以下重量配比的药物和赋形剂成分制成：
条件是：二硬脂酰磷脂酰乙醇胺的重量与大豆磷脂酰肌醇和胆固醇琥珀酸酯的重量和之间的重量比为2:1-6:1，优选为4:1。
优选地，根据本发明的银杏内酯脂质体注射剂由包括以下重量配比的药物和赋形剂成分制成：
条件是：二硬脂酰磷脂酰乙醇胺的重量与大豆磷脂酰肌醇和胆固醇琥珀酸酯的重量和之间的重量比为2:1-6:1，优选为4:1。
进一步优选地，根据本发明的银杏内酯脂质体注射剂由包括以下重量配比的药物和赋形剂成分制成：
条件是：二硬脂酰磷脂酰乙醇胺的重量与大豆磷脂酰肌醇和胆固醇琥珀酸酯的重量和之间的重量比为4:1。
进一步优选地，根据本发明的银杏内酯脂质体注射剂，其中二硬脂酰磷脂酰乙醇胺的重量与大豆磷脂酰肌醇的重量之间比约为10:1。
本发明的另一目的是提供上述银杏内酯脂质体注射剂的制备方法，该方法包括以下步骤：
（1）在氮气保护下，将胆固醇琥珀酸酯、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、大豆磷脂酰肌醇、泊洛沙姆188和银杏内酯溶解于有机溶剂中，搅拌使其溶解；将上述溶液置于茄形瓶中，45℃水浴减压除去有机溶剂，在瓶壁上形成均匀透明薄膜；
（2）在氮气保护下，向瓶中加入缓冲盐溶液，搅拌，使磷脂膜洗脱并充分溶胀水合，水化完全后在600bar到800bar做梯度均质4～6遍优选5遍，0.22μm微孔滤膜过滤，制得银杏内酯脂质体；
（3）无菌条件下，向溶液状态的脂质体中，不断搅拌下加入海藻糖，400W-600W超声处理两次，每次15～30分钟，加注射用水定容，然后经0.22μm微孔滤膜过滤，灌装，即得银杏内酯脂质体注射剂。
本发明的脂质体注射剂减少了毒副作用，提高了制剂产品质量，具有良好的制剂稳定性，制备和储存过程中脂质体不会因脱水、融合等发生破裂，长期储存后，脂质体同样保持良好的包封率和较低的泄漏率。
通过本发明方法制得的银杏内酯脂质体注射剂，提高了银杏内酯的溶解度，提高了制剂产品的质量，减少了毒副作用，增加了药物在体循环中的保留时间，提高了药物的生物利用度，疗效明显提高；并且制备方法简单，适合于工业化大生产。
附图说明
图1是银杏内酯脂质体注射剂的血药浓度-时间曲线，说明了实施例1-3及对比例1-3中制备的注射剂于给药后分别于0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、10h、12h、16h和24h的平均血药浓度与时间的关系曲线。
其中：
具体实施方式
以下通过具体实施方式本发明进行进一步说明，本发明的特点和优点将随着这些说明而变得更为清楚。
为了形成品质优良的银杏内酯脂质体注射剂，重要的是寻找能与银杏内酯良好相容从而将其良好包封且不渗漏的成膜材料，以及寻找能使脂质体形成稳定注射剂的赋形剂成分。
为了实现上述目的，本发明人进行的大量研究和实现，发现特定重量配比的银杏内酯、胆固醇琥珀酸酯、大豆磷脂酰肌醇、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、海藻糖和泊洛沙姆能制成银杏内酯脂质体注射剂，其中，与现有技术中的银杏内酯注射剂或其脂质体相比，作为药物活性成分的银杏内酯的包封率高，脂质体粒径小且分布均匀，本发明制剂的药物活性成分在体循环中的保留时间显著延长，药物的生物相容性高，生物利用度明显提高，疗效明显提高。
一方面，本发明提供一种银杏内酯脂质体注射剂，其由包括以下重量配比的药物和赋形剂成分制成：
条件是：二硬脂酰磷脂酰乙醇胺的重量与大豆磷脂酰肌醇和胆固醇琥珀酸酯的重量和之间的重量比为2:1-6:1，优选为4:1。
优选地，根据本发明的银杏内酯脂质体注射剂由包括以下重量配比的药物和赋形剂成分制成：
条件是：二硬脂酰磷脂酰乙醇胺的重量与大豆磷脂酰肌醇和胆固醇琥珀酸酯的重量和之间的重量比为2:1-6:1，优选为4:1。
进一步优选地，根据本发明的银杏内酯脂质体注射剂由包括以下重量配比的药物和赋形剂成分制成：
条件是：二硬脂酰磷脂酰乙醇胺的重量与大豆磷脂酰肌醇和胆固醇琥珀酸酯的重量和之间的重量比为4:1。
优选地，二硬脂酰磷脂酰乙醇胺与大豆磷脂酰肌醇之间的重量比约为10:1。
一般而言，作为用于形成脂质体的磷脂，可以使用天然磷脂和合成磷脂，包括磷脂酰乙醇胺、蛋黄卵磷脂、氢化蛋黄磷脂、蛋黄磷脂酰甘油、蛋黄磷脂酰丝氨酸、大豆磷脂酰肌醇、大豆卵磷脂、氢化大豆磷脂、大豆磷脂酰甘油、大豆磷脂酰丝氨酸、蛋黄磷脂酰肌醇、二油酰磷脂酰胆碱、二硬脂酸磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二豆蔻酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000、二软酯酰胆磷脂-聚乙二醇2000、氢化大豆磷脂酰胆碱-聚乙二醇2000、二油酰磷脂酰胆碱-聚乙二醇2000等。发明人在应用上述磷脂以及磷脂和胆固醇组合的膜材料来制备脂质体的试验中，发现这样得到的脂质体在高温40℃、相对湿度75%±5%加速试验下，脂质体的稳定性和包封率不佳，因此应用常规磷脂和或胆固醇的脂质体材料无法得到符合本发明目的银杏内酯脂质体。
在本发明中，作为药物活性成分的银杏内酯，其水溶性差，脂溶性良好。针对银杏内酯的特点，本发明人通过研究，意外地发现一定比例的大豆磷脂酰肌醇、胆固醇琥珀酸酯和二硬脂酰磷脂酰乙醇胺特别适于作为银杏内酯的基础磷脂成膜材料。而使用非二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、胆固醇琥珀酸酯和大豆磷脂酰肌醇的组合时，难以形成品质优良的脂质体，脂质体的包封率、稳定性和渗漏率等性质差，因此应用其它常规磷脂和/或胆固醇的脂质体材料无法得到符合本发明目的的银杏内酯脂质体。
在本发明的银杏内酯脂质体注射剂中，相对于1重量份的银杏内酯而言二硬脂酰磷脂酰乙醇胺的用量为20-52重量份。如果二硬脂酰磷脂酰乙醇胺的用量低于20重量份，则无法形成稳定的脂质体；反之，如果用量高于52重量份，则作为药物活性成分的银杏内酯的包封率下降，注射剂的品质以及疗效降低。
在本发明的银杏内酯脂质体注射剂中，胆固醇琥珀酸酯用于调节脂质体的膜稳定性。胆固醇琥珀酸酯用于调节磷脂囊泡的稳定性和通透性。胆固醇琥珀酸酯(cholesterol hemisuccinate，CHS)是胆固醇的琥珀酯衍生物，又名胆固醇半琥珀酸酯，胆固醇半丁二酸酯，是一种抗动脉硬化的原料药。胆固醇琥珀酸酯除了荷负电荷外，还具有较好的脂质体膜稳定作用。这种胆固醇的琥珀酸衍生物，体内可生物降解，不存在安全性风险，可以安全的作为负电性材料使用。
胆固醇琥珀酸酯是一种双亲性分子，与二硬脂酰磷脂酰乙醇胺和大豆磷脂酰肌醇相结合，其阻止凝聚成晶体结构。胆固醇琥珀酸酯掺入二硬脂酰磷脂酰乙醇胺和大豆磷脂酰肌醇双层，类似于“缓冲剂”一样起到调节膜结构“流动性”的作用。当低于相变温度时，胆固醇琥珀酸酯可以使膜减少有序排列，增加流动性；当高于相变温度时，胆固醇琥珀酸酯可以增加膜的有序排列，从而降低膜的流动性。胆固醇琥珀酸酯能使脂质体双分子层膜固化，从而减少自由基的生成，降低氧化水平，使脂质体稳定性显著增强。
大豆磷脂酰肌醇容易获得，价格低廉。大豆磷脂酰肌醇的相变温度较高，易于形成稳定的脂质体膜。二硬脂酰磷脂酰乙醇胺和大豆磷脂酰肌醇组合时在一定比例下可以形成稳定的脂质体膜。为了改善脂质体的性质，所用大豆磷脂酰肌醇和二硬脂酰磷脂酰乙醇胺的纯度为90%以上，优选95%以上。
负电荷磷脂可以是二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)、二棕榈酰磷脂酰甘油(DPPG)、二棕榈酰磷脂酸(DPPA)、双肉豆蔻酸磷脂酰甘油、双月桂酸磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酸、双肉豆蔻酸磷脂酸、双月桂酸磷脂酸、双软脂酸磷脂酸、双油酸磷脂酰丝氨酸、双亚油酸磷脂酰肌醇、蛋黄磷脂酰肌醇和大豆磷脂酰肌醇等。在本发明的银杏内酯脂质体注射剂中，优选使用负电荷大豆磷脂酰肌醇可以有效地阻止聚集，以进一步改进脂微球的稳定性。
本发明人经过研究发现，当二硬脂酰磷脂酰乙醇胺的重量与大豆磷脂酰肌醇和胆固醇琥珀酸酯的重量和之间的重量比为2:1-6:1，优选为4:1时，能形成稳定的银杏内酯脂质体。当重量比过高时，膜稳定性降低，银杏内酯易于渗漏；当重量比过低时，银杏内酯脂质体的释放不均匀，难于控制为适当的释放度。此外，研究发现，当二硬脂酰磷脂酰乙醇胺的重量与大豆磷脂酰肌醇和胆固醇琥珀酸酯的重量和之间的重量比为2:1-6:1，优选为4:1时，所形成的脂质体毒性低。
研究表明，脂质体的稳定性与生物利用度有密切的对应关系。稳定性越高，生物利用度越高。因此，本发明的银杏内酯脂质体注射剂的稳定性高，是导致药物生物利用度高的因素之一。
另一方面，本发明人研究发现，在本发明的银杏内酯脂质体注射剂中，相对于1重量份的银杏内酯而言，二硬脂酰磷脂酰乙醇胺为20-52重量份，大豆磷脂酰肌醇的用量为2-5重量份，胆固醇琥珀酸酯为3-8重量份，且二硬脂酰磷脂酰乙醇胺的重量与大豆磷脂酰肌醇和胆固醇琥珀酸酯的重量和之间的重量比为2:1-6:1优选为4:1时，所形成的银杏内酯脂质体注射剂的包封率高。
研究发现，当使用上述特定量的银杏内酯、大豆磷脂酰肌醇、胆固醇琥珀酸酯和二硬脂酰磷脂酰乙醇胺时，可以得到品质优良的银杏内酯脂质体，其包封率和稳定性都很高，毒性低，生物利用度高。
在本发明的银杏内酯脂质体注射剂中，使用海藻糖和泊洛沙姆作为赋形剂，用于形成稳定的注射剂。
海藻糖为海藻糖是由两个葡萄糖分子以α,α,1,1-糖苷键构成的非还原性糖，自身性质非常稳定，它最明显的性质是在无水的条件下有保护生物膜的能力，使脂质体即使在脱水的情况下也保持形态完整。在本发明的银杏内酯脂质体注射剂中，海藻糖能有效保护脂质体颗粒的形态和稳定性，进一步提高脂质体注射剂的稳定性。
泊洛沙姆是高分子化合物，熔点低，在水和有机溶剂中的溶解性均良好，毒性低，生理相容性良好，具有分散药物和助溶的作用，由于它的存在可使粘稠度增加，使包封的药物具有较高的包封率，并且能使药物在储存中稳定。
研究发现，脂质体的大小是影响脂质体在体内分布和停留时间的主要因素，脂质体的粒径越小，体内停留时间越长。通过本发明方法制备的银杏内酯脂质体颗粒小，粒径大小分布均匀，这是其在体内代谢率低、生物利用度高的因素之一。
本发明的银杏内酯脂质体注射剂，其银杏内酯的规格可以为10mg。
另一方面，本发明还提供一种银杏内酯脂质体注射剂的制备方法，具体包括如下制备步骤：
（1）在氮气保护下，将胆固醇琥珀酸酯、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、大豆磷脂酰肌醇、泊洛沙姆188、和银杏内酯溶解于有机溶剂中，搅拌使其溶解；将上述溶液置于茄形瓶中，45℃水浴减压除去有机溶剂，在瓶壁上形成均匀透明薄膜；
（2）在氮气保护下，向瓶中加入缓冲盐溶液，搅拌，使磷脂膜洗脱并充分溶胀水合，水化完全后在600bar到800bar做梯度均质4～6遍优选5遍，0.22μm微孔滤膜过滤，制得银杏内酯脂质体；
（3）无菌条件下，向溶液状态的脂质体中，不断搅拌下加入海藻糖，400W-600W超声处理两次，每次15～30分钟，加注射用水定容，然后经0.22μm微孔滤膜过滤，灌装，即得银杏内酯脂质体注射剂。
上述所述的制备方法，其中所述的缓冲盐溶液选自磷酸盐缓冲溶液、枸橼酸盐缓冲溶液、碳酸盐缓冲溶液、硼酸盐缓冲溶液中的一种，优选为pH为6.8的磷酸盐缓冲溶液。
上述所述的制备方法，其中所述有机溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、叔丁醇、正丁醇、苯甲醇、二氯甲烷、氯仿、三氯甲烷中的一种或几种，优选为体积比为1:1的乙醇和叔丁醇的混合有机溶剂。
优选地，本发明还提供一种银杏内酯脂质体注射剂的制备方法，具体包括如下制备步骤：
（1）在氮气保护下，将胆固醇琥珀酸酯、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、大豆磷脂酰肌醇、泊洛沙姆188、和银杏内酯溶解于体积比为1:1的乙醇和叔丁醇的混合有机溶剂中，搅拌使其溶解；将上述溶液置于茄形瓶中，45℃水浴减压除去有机溶剂，在瓶壁上形成均匀透明薄膜；
（2）在氮气保护下，向瓶中加入pH为6.8的磷酸盐缓冲溶液，搅拌，使磷脂膜洗脱并充分溶胀水合，水化完全后在600bar到800bar做梯度均质4～6遍优选5遍，0.22μm微孔滤膜过滤，制得银杏内酯脂质体；
（3）无菌条件下，向溶液状态的脂质体中，不断搅拌下加入海藻糖，400W-600W超声处理两次，每次15～30分钟，加注射用水定容，然后经0.22μm微孔滤膜过滤，灌装，即得银杏内酯脂质体注射剂。
制备脂质体的挑战在于如何使脂质体膜形成适当大小、适当结构材料的包封率高的囊泡。而且这些材料在形成脂质体不漏出。本发明人通过选择适当的材料成分、采用合适的制备工艺，获得了品质优良的银杏内酯脂质体注射剂，脂质体粒径小，粒径分布均匀，包封率高，稳定性高，取得了意外的技术效果，这可能各成分之间协同作用的结果。
实施例
以下通过具体优选的实施例对本发明进行进一步说明。这些实施例仅是说明性的，并不应理解为对本发明的限制。
实施例1银杏内酯脂质体注射剂的制备
所用成分及其重量如下（1000支）：
采用制备工艺制备银杏内酯脂质体注射剂：
（1）在氮气保护下，将30g胆固醇琥珀酸酯、200g二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、20g大豆磷脂酰肌醇、30g泊洛沙姆188、和10g银杏内酯溶解于1000ml体积比为1:1的乙醇和叔丁醇的混合有机溶剂中，搅拌使其溶解；将上述溶液置于茄形瓶中，45℃水浴减压除去有机溶剂，在瓶壁上形成均匀透明薄膜；
（2）在氮气保护下，向瓶中加入5000ml pH为6.8的磷酸盐缓冲溶液，搅拌，使磷脂膜洗脱并充分溶胀水合，水化完全后在600bar到800bar做梯度均质4遍，0.22μm微孔滤膜过滤，制得银杏内酯脂质体；
（3）无菌条件下，向溶液状态的脂质体中，不断搅拌下加入80g海藻糖，400W超声处理两次，每次15分钟，加注射用水定容，然后经0.22μm微孔滤膜过滤，灌装，即得银杏内酯脂质体注射剂。
实施例2银杏内酯脂质体注射剂的制备
所用成分及其重量如下（1000支）：
采用制备工艺制备银杏内酯脂质体注射剂：
（1）在氮气保护下，将55g胆固醇琥珀酸酯、360g二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、35g大豆磷脂酰肌醇、50g泊洛沙姆188、和10g银杏内酯溶解于1500ml体积比为1:1的乙醇和叔丁醇的混合有机溶剂中，搅拌使其溶解；将上述溶液置于茄形瓶中，45℃水浴减压除去有机溶剂，在瓶壁上形成均匀透明薄膜；
（2）在氮气保护下，向瓶中加入8000ml pH为6.8的磷酸盐缓冲溶液，搅拌，使磷脂膜洗脱并充分溶胀水合，水化完全后在600bar到800bar做梯度均质5遍，0.22μm微孔滤膜过滤，制得银杏内酯脂质体；
（3）无菌条件下，向溶液状态的脂质体中，不断搅拌下加入115g海藻糖，500W超声处理两次，每次23分钟，加注射用水定容，然后经0.22μm微孔滤膜过滤，灌装，即得银杏内酯脂质体注射剂。
实施例3银杏内酯脂质体注射剂的制备
所用成分及其重量如下（1000支）：
采用制备工艺制备银杏内酯脂质体注射剂：
（1）在氮气保护下，将80g胆固醇琥珀酸酯、520g二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、50g大豆磷脂酰肌醇、60g泊洛沙姆188、和10g银杏内酯溶解于2500ml体积比为1:1的乙醇和叔丁醇的混合有机溶剂中，搅拌使其溶解；将上述溶液置于茄形瓶中，45℃水浴减压除去有机溶剂，在瓶壁上形成均匀透明薄膜；
（2）在氮气保护下，向瓶中加入10000ml pH为6.8的磷酸盐缓冲溶液，搅拌，使磷脂膜洗脱并充分溶胀水合，水化完全后在600bar到800bar做梯度均质6遍，0.22μm微孔滤膜过滤，制得银杏内酯脂质体；
（3）无菌条件下，向溶液状态的脂质体中，不断搅拌下加入150g海藻糖，600W超声处理两次，每次30分钟，加注射用水定容，然后经0.22μm微孔滤膜过滤，灌装，即得银杏内酯脂质体注射剂。
对比例1-3银杏内酯脂质体注射剂的制备
发明人曾经应用过以下脂质材料：二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱和聚山梨酯-20；大豆卵磷脂、胆固醇、和维生素E和/或胆酸钠；CN101912364A所述的氢化大豆卵磷脂与蛋黄卵磷脂摩尔数比2.5∶1组合物；专利CN101036642A纳米脂质体材料，均没有获得良好的银杏内酯脂质体注射剂。也就是说现有技术没有给出得到本发明技术方案的技术启示，本发明的技术效果也显著优于现有技术。
现例举性列出证实本发明组合具有协同作用效果的部分对比例，但不应理解为对本发明的限制，分别采用与实施例1-3中相同的生产工艺，将如下表1中所示的对比例1-3中的成分分别制成银杏内酯脂质体注射剂：
表1对比例1-3中所用成分
其中，“/”表示未使用。
具体而言，对比实施例1用二油酰磷脂酰乙醇胺代替二硬脂酰磷脂酰乙醇胺，用胆固醇代替胆固醇琥珀酸酯；对比实施例2用二硬脂酰磷脂酰甘油代替大豆磷脂酰肌醇，用聚山梨酯-20代替泊洛沙姆188；对比实施例3用二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱代替二硬脂酰磷脂酰乙醇胺，用蛋黄磷脂酰肌醇代替大豆磷脂酰肌醇。
以下通过试验例对比，证实了本发明的组合具有协同作用的效果，本发明提供了品质优异的银杏内酯脂质体注射剂。
试验例1脂质体粒径的测定
室温条件下，取实施例1-3和对比例1-3中的银杏内酯脂质体注射剂，置于Submicron Particle Sizer Model370粒径检测仪的样品管中，测定粒径大小分布及平均粒径；用投射电子显微镜观察粒子形态。结果示于下表2中。
表2脂质体粒径检测结果
从表2可知，实施例1-3制得的脂质体粒径均匀，显球形，大小均一；对比例1-3制得的脂质体粒径不均匀，形状不定，大小不一。
具体而言，即使在采用同样的生产工艺时，实施例1-3中所得银杏内酯脂质体的颗粒外观及其粒径大小和分布明显优于对比例1-3中所得的银杏内酯脂质体。说明当使用本发明所用成分以外的成分时，或者当成分用量在本发明限定的成分用量范围外时，所得银杏内酯脂质体的外观劣于本发明，平均粒径明显大出很多。
就粒径和外观方面而论，在对比实施例1-3中，对比实施例1基本为球状但分布范围不均匀，相对于对比实施例2-3分布范围较小，说明大豆磷脂酰肌醇优于蛋黄磷脂酰肌醇，泊洛沙姆188优于聚山梨酯-20。对比实施例说明二硬脂酰磷脂酰乙醇胺对粒径和外观影响最为显著；对比实施例3最差也说明了本发明限定的材料最优。
试验例2包封率的测定
将实施例1-3和对比例1-3中制备的银杏内酯脂质体注射剂以5000r/min的转速高速离心，离心20分钟，取上清液，用甲醇溶解，HPLC法测银杏内酯含量，计算包封率，结果示于下表3中。
表3包封率测定结果
由表3可知，实施例1-3制备的脂质体制剂的包封率显著的高于对比例1-3的脂质体制剂的包封率。说明当使用本发明所用成分以外的成分时，或者当成分用量在本发明限定的成分用量范围外时，所得脂质体的脂质体包封率低于本发明。
就包封率而论，在对比实施例1-3中，对比实施例2最差，说明了泊洛沙姆188对改善包封率的影响最为显著；对比实施例1最好，说明了胆固醇琥珀酸酯和二油酰磷脂酰乙醇胺对其影响不大。
试验例3稳定性考察
将本发明实施例1-3制备的样品和上市银杏内酯注射剂（批号：20111204，成都百裕科技制药有限公司）分别置于高温40℃、相对湿度75%的条件下6个月，进行加速试验考察，实验结果示于下表4中。
表4加速试验结果
由表4可知，加速6月时，上市制剂含量降低，有关物质升高；而本发明的样品性状、含量和有关物质变化均不明显，说明本发明的产品稳定性好。就稳定性而论，在对比实施例1-3中，对比实施例1最差，说明了本发明限定的材料最优，本发明的脂质体注射剂所包封的银杏内酯不会开环产生有关物质。
试验例4渗漏率试验
取试验例1-3和对比例1-3制备的样品，在室温条件下，分别于0天、30天、60天、90天和180天，定期检查，测定包封率，与0天包封的药量比较，计算渗漏率，结果示于下表5中。
表5渗漏率试验结果
由表5可知，长期储存时，本发明实施例1-3中制备的银杏内酯脂质体注射剂渗漏率变化不大，而对比例1-3中制备的注射剂渗漏率逐渐增大，脂质体渗漏严重，这说明本发明制备的银杏内酯脂质体注射剂具有更高的稳定性。就渗漏率而论，在对比实施例1-3中，对比实施例1最差，说明本发明限定的材料最优。
试验例5血药浓度的测定
将63只大鼠随机分成7组，每组分别注射给药实施例1-3及对比例1-3中制备的注射剂，以及市售银杏内酯注射剂（批号：20111204，成都百裕科技制药有限公司），注射量为10mg银杏内酯。给药后分别于0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、10h、12h、16h和24h，采血，血样经处理后，以HPLC-MS法测定血药浓度。绘制实施例1-3中制备的银杏内酯脂质体注射剂、对比例1-3中制备的银杏内酯脂质体注射剂的血药浓度与时间的关系曲线，示于附图1中，由于市售银杏内酯注射剂迅速代谢，血药浓度有效时间短，没有缓释作用，故没有在图1中给出其常规的血药曲线。
由图1可知，本发明具有缓释效果和生物利用度高，与对比例1-3中制备的银杏内酯脂质体注射剂相比，本发明实施例1-3中制备的银杏内酯脂质体注射剂具有以下优点：在体内的消除速度减缓，在体循环中分布时间延长，达到了改进的缓释效果，生物利用度增加。
对比实施例1-3和实验例1-3中的结果从不同方面证实了本发明实施例1-3中制备的脂质体注射剂具有优异的制剂学特征，取得了协同的意外效果，解决了制剂学技术问题，证实了本发明组分彼此之间产生了协同作用。
工业实用性
由上述实施例以及实验例的结果可知，本发明的银杏内酯脂质体具有良好的外观，颗粒小，粒径均匀，包封率高，稳定性高，渗漏率低，在体内的停留时间长，生物利用度高，具有良好的工业应用价值。以上通过具体实施方式和实施例对本发明进行了详细说明，不过应理解，这些说明并不对本发明的范围构成任何限制，在不偏离本发明的精神和保护范围的情况下，可以对本发明的技术方案及其实施方式进行多种修饰、改进和替换，这些均因落入本发明的保护范围内。
本申请中提及或引用的各个参考文献，在此全文引入作为参考。
Claims (6)
1.一种银杏内酯脂质体注射剂，其由包括以下重量配比的药物和赋形剂成分制成：
所述二硬脂酰磷脂酰乙醇胺的重量与大豆磷脂酰肌醇和胆固醇琥珀酸酯的重量和之间的比为2:1-6:1。
2.根据权利要求1所述的银杏内酯脂质体注射剂，其特征在于所述二硬脂酰磷脂酰乙醇胺的重量与大豆磷脂酰肌醇和胆固醇琥珀酸酯的重量和之间的比为4:1。
3.根据权利要求1-2中任一项所述的银杏内酯脂质体注射剂，其中银杏内酯的规格为10mg。
4.一种制备权利要求1-3中任一项所述的银杏内酯脂质体注射剂的方法，其特征在于包括如下步骤：
（1）在氮气保护下，将胆固醇琥珀酸酯、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、大豆磷脂酰肌醇、泊洛沙姆188和银杏内酯溶解于有机溶剂中，搅拌使其溶解；将上述溶液置于茄形瓶中，45℃水浴减压除去有机溶剂，在瓶壁上形成均匀透明薄膜；
（2）在氮气保护下，向瓶中加入缓冲盐溶液，搅拌，使上述薄膜洗脱并充分溶胀水合，水化完全后在600bar到800bar做梯度均质4～6遍，0.22μm微孔滤膜过滤，制得银杏内酯脂质体；
（3）无菌条件下，向溶液状态的脂质体中，不断搅拌下加入海藻糖，400W-600W超声处理两次，每次15～30分钟，加注射用水定容，然后经0.22μm微孔滤膜过滤，灌装，即得银杏内酯脂质体注射剂。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于所述的缓冲盐溶液是pH为6.8的磷酸盐缓冲溶液。
6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于步骤（1）中所述的溶剂为体积比为1:1的乙醇和叔丁醇的混合有机溶剂。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210558271.XA CN103040753B (zh) | 2012-12-20 | 2012-12-20 | 一种银杏内酯脂质体注射剂 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210558271.XA CN103040753B (zh) | 2012-12-20 | 2012-12-20 | 一种银杏内酯脂质体注射剂 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103040753A CN103040753A (zh) | 2013-04-17 |
| CN103040753B true CN103040753B (zh) | 2014-04-16 |
Family
ID=48053766
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201210558271.XA Expired - Fee Related CN103040753B (zh) | 2012-12-20 | 2012-12-20 | 一种银杏内酯脂质体注射剂 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103040753B (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108837015B (zh) * | 2018-06-28 | 2021-07-30 | 信阳农林学院 | 复方半边莲类脂质体及其滴丸的制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101548994A (zh) * | 2009-05-06 | 2009-10-07 | 中国药科大学 | 一种银杏酮酯口服前体脂质体及其制备方法 |
| CN101912364B (zh) * | 2010-08-09 | 2015-07-15 | 刘会梅 | 银杏内酯b脂质体组合药物 |
-
2012
- 2012-12-20 CN CN201210558271.XA patent/CN103040753B/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103040753A (zh) | 2013-04-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101991538B (zh) | 一种含tpgs的脂质体组合物及其应用 | |
| WO2011066684A1 (zh) | 伊立替康或盐酸伊立替康脂质体及其制备方法 | |
| EP1674081A1 (de) | Herstellung von lipidbasierten Nanopartikeln unter Einsatz einer dualen asymmetrischen Zentrifuge | |
| WO2012091054A1 (ja) | リポソーム組成物およびその製造方法 | |
| CN105456194A (zh) | 厚朴酚脂质体及其衍生制剂和制备方法 | |
| CN102525930B (zh) | 一种硫辛酸脂质体注射剂 | |
| CN102366411B (zh) | 一种地塞米松棕榈酸酯脂质体注射液 | |
| CN101322689A (zh) | 一种多西他赛长循环脂质体及其冻干粉针的制备方法 | |
| CN102366408B (zh) | 单唾液酸四己糖神经节苷脂钠脂质体注射剂 | |
| CN102716089B (zh) | 一种盐酸吉西他滨脂质体注射剂 | |
| CN103040753B (zh) | 一种银杏内酯脂质体注射剂 | |
| CN105919935B (zh) | 索拉非尼药物脂质纳米混悬剂及其制备方法 | |
| CN102429879B (zh) | 一种盐酸氨溴索脂质体注射剂 | |
| CN102247324B (zh) | 一种氟马西尼脂质体注射液 | |
| CN102988423B (zh) | 一种复方骨肽脂质体注射剂 | |
| CN103040764B (zh) | 一种盐酸平阳霉素脂质体注射剂 | |
| CN103040723B (zh) | 一种喜炎平脂质体注射剂 | |
| CN103040742B (zh) | 一种银杏内酯b脂微球注射剂 | |
| CN103040751B (zh) | 一种细辛脑脂质体注射剂 | |
| CN103040747B (zh) | 一种夫西地酸钠脂质体注射剂 | |
| CN102319215B (zh) | 一种维库溴铵脂质体注射剂 | |
| CN103040744B (zh) | 一种棓丙酯脂质体注射剂 | |
| CN104173288A (zh) | 一种克拉霉素离子对脂质体注射液及其制备方法 | |
| CN102716085B (zh) | 一种盐酸托泊替康脂质体注射剂 | |
| CN102309450B (zh) | 一种盐酸多西环素脂质体注射剂 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: HAINAN SHENGXIN PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY CO., LTD Free format text: FORMER OWNER: HAINAN BAISITE MEDICAL SCIENCE + TECHNOLOGY CO., LTD. Effective date: 20140401 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 571200 DINGAN, HAINAN PROVINCE TO: 570311 HAIKOU, HAINAN PROVINCE |
|
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20140401 Address after: 570311 Hainan city of Haikou Province Hong Kong Bamboo Development Zone Xiuying District Road No. 1, building 2, No. 1 West Patentee after: HAINAN SHENGXIN MEDICAL TECHNOLOGY CO., LTD. Address before: 571200 Hainan province Dingan County Town Tower Ridge District Fumin Road No. 36 Patentee before: Hainan Baisite Pharmaceutical Technology Co., Ltd. |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20140416 Termination date: 20161220 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |