CN1030389C - 制备1,5-苯并硫氮杂䓬衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明揭示了一种制备1，5-苯并硫氮杂䓬衍生物的方法，该方法包括在磺酸化合物存在下，使丙酸化合物进行分子内闭环反应。
Description
本发明涉及一种用于制备由下式（Ⅰ）表示的1，5-苯并硫氮杂
衍生物（1，5-benzothiazepine）的新方法：
其中R1和R2中的一个是低级烷基或卤原子，另一个是氢（原子），R3是低级烷基或低级烷氧基。
上述1，5-苯并硫氮杂
衍生物（Ⅰ）可用作合成例如具有良好降血压活性的相应的3-乙酸基-5-[2-（二甲基氨基）乙基]-1，5-苯并硫氮杂
衍生物的中间体。
迄今为止，已经知道一种制备1，5-苯并硫氮杂
衍生物（Ⅰ）的方法（美国专利号4，567，175和4，590，188），其中，在一溶剂（例如二甲苯）中加热由下列结构式（Ⅱ）表示的丙酸衍生物，
式中R4代表氢原子或酯残基，R1、R2和R3具有有与上述定义相同的含义，由此引起分子内闭环反应。然而，该方法存在有这样的问题，即所述分子内闭环反应要求很长的时间。
本发明人对各种研究进行了分析，结果发现，当化合物（Ⅱ）的分子内闭环反应是在特定的磺酸化合物存在下进行时，可在短时间内由反应制备化合物（Ⅰ），并获得良好的收率。本发明是在这样的发现基础上建立的。即根据本发明，
通过在由下式（Ⅲ）代表的磺酸化合物存在下，
其中R5代表低级烷基或取代或未取代苯基，使由下式（Ⅱ）代表的丙酸衍生物进行分子内闭环反应，
其中R1、R2、R3和R4具有与上述定义相同的含义，从而制得由式（Ⅰ）代表的1，5-苯并硫氮杂
衍生物。
用于本发明分子内闭环反应的磺酸化合物（Ⅲ）的例子包括例如式（Ⅲ）中R5为具有1至4个碳原子的烷基（诸如甲基、乙基或丙基或丁基）或可由这些烷基中的至少一种基团取代的苯基的化合物，具体地说，最好采用甲磺酸或对-甲苯磺酸。所述磺酸的量并不具体限定，但通常其使用量为0.5至10%（重量），更好为约1至约6%（重量），以化合物（Ⅱ）为基准。
本发明的分子内闭环反应最好在回流下于一合适的溶剂中进行。作为溶剂，较佳采用高沸点溶剂诸如二甲苯、甲苯和二氯苯，其中最好采用二甲苯。与反应系统中没有磺酸化合物的情况相比，反应时间可以是极短的，例如，当采用二甲苯作为溶剂时，反应可在约30分钟终止而不是相比之下约4小时终止。
通过简单和方便的操作，例如将反应混合物冷却，由过滤收集析出的晶体、以及用一合适的溶剂（例如乙醇、含水乙醇等）将其洗涤，可将形成的所需化合物（Ⅰ）分离而成为不含磺酸化合物（Ⅲ）的纯产物。
以已知的方法，例如美国专利号4，567，175和4，590，188中所述的方法（其内容作为参考结合入本文中），可将由此获得的化合物（Ⅰ）转变为相应的3-乙酸基-5-（β-二甲基氨基乙基）-1，5-苯并硫氮杂
衍生物或其药学上可接受的盐，上述衍生物由下式（Ⅵ）表示：
其中R1、R2和R3具有与上述定义相同的含义。
根据上述本发明的方法，分子内闭环反应可在短时间内终止，并可以高的收率和高纯度获得所需化合物。因此，从工业角度来看，与反应在无磺酸化合物存在下进行的常规方法相比，本发明的方法是极其优良的。
根据日本待批专利公告号225174/1984或202871/1985中揭示的方法，可制得起始化合物（Ⅱ），但可通过使由式（Ⅳ）表示的苯硫酚化合物
（其中符号的含义与上述定义相同）与由式（Ⅴ）表示的旋光性反（式）-缩水甘油酸酯
（其中符号的含义与上述相同）反应来制备旋光性化合物（Ⅱ）（式中R4为酯残基），即由下式（Ⅱ-a）表示的旋光性苏-丙酸酯衍生物：
其中R4l代表酯残基，★表示所述碳原子是不对称碳原子，R1、R2和R3的含义与上述定义相同。
上述反应最好是在加热条件下在一合适的溶剂（例如二甲苯、甲苯等）中进行的。可将化合物（Ⅱ-a）分离，但不经分离，也可将反应混合物用于后续的分子内闭环反应。在该情况下，可在短时间内以良好的收率，在相同的反应容器中由化合物（Ⅳ）获得所需的旋光性化合物（Ⅰ）。因此，该方法在工业上是极其有利的。
在说明书和权利要求中，术语“低级烷基”和“低级烷氧基”应分别解释为指具有1至4个碳原子的烷基以及具有1至4个碳原子的烷氧基。
例1
（1）在400毫升甲苯中，使溶解24.0克2-氨基-5-氯苯硫酚和31.2克（-）反（式）-3-（4-甲氧基苯基）缩水甘油酸甲酯，并在氮气氛中将溶液回流2小时。将二异丙醚加至反应混合物中，通过过滤收集析出的晶体，从而获得呈无色针状体的37.6克（+）-苏-2-羟基-3-（2-氨基-5-氯苯基硫代）-3-（4-甲氧基苯基）丙酸甲酸。
收率：68%
熔点：126至129.5℃
[α]20 D+248.8°＝0.3，甲醇）
（2）将9.5克本发明产物，0.49克对-甲苯磺酸一水合物和95毫升二甲苯的混合物回流2小时。冷却后，通过过滤收集析出的晶体，从而获得7.5克（+）-顺（式）-2-（4-甲氧基苯基）-3-羟基-8-氯-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂
-4（5H）-酮。
收率：86.8%
熔点：244至245℃
[α]20 D+91.6°＝1.0，二甲基甲酰胺）
例2
将17.0克（+）-苏-2-羟基-3-（2-氨基-5-氯苯基硫代）-3-（4-甲氧基苯基）丙酸、0.91克对-甲苯磺酸一水合物和220毫升二甲苯的混合物回流2小时，同时不断移去水。冷却后，通过过滤收集析出的晶体，并用乙醇洗涤之，从而获得15克（+）-顺
）-2-（4-甲氧基苯基）-3-羟基-8-氯-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂
-4（5H）-酮。
收率：93%
熔点：244至245℃
附带说说，根据在无对-甲苯磺酸存在下进行上述反应的方法（与日本待批专利公告号225174/1984所述的方式相同），即使在回流20小时后，所需化合物的收率仅为73%。
例3
将17.0克（+）-苏-2-羟基-3-（2-氨基-5-氯苯基硫代）-3-（4-甲氧基苯基）丙酸、0.91克对-甲苯磺酸一水合物和220毫升甲苯的混合物回流8小时，同时不断移去水。冷却后，由过滤收集析出的晶体，并用乙醇洗涤之，从而得到14.8克（+）-顺（式）-2-（4-甲氧基苯基）-3-羟基-8-氯-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂
-4（5H）-酮。
收率：92%
熔点：244至245℃
例4
（1）在600毫升二甲苯中，使溶解132克2-氨基-5-甲基苯硫酚和200克（±）-反（式）-3-（4-甲基苯基）缩水甘油酸甲酯，并在氮气氛下将溶液在120至130℃下回流4小时。冷却至40℃后，将正己烷加入反应混合物，并将反应混合物搅拌，随后冷却至10℃。由过滤收集析出的晶体，从而得到218克（±）-苏-2-羟基-3-（2-氨基-5-甲基苯基硫代）-3-（4-甲基苯基）丙酸甲酯，它是一种无色晶体。
收率：69%
熔点：114至116℃
（2）在500克二甲苯中，使溶解50克上述产物，并将0.57克对-甲苯磺酸一水合物加入溶液
中，通过加热使溶液回流4小时。冷却后，由过滤收集析出的晶体，并用二甲苯洗涤之，从而得到39.0克（±）-顺（式）-2-（4-甲基苯基）-3-羟基-8-甲基-2，3-二氢1，5-苯并硫氮杂
-4（5H）-酮，它是无色晶体。
收率：86%
熔点：185至186℃
例5
在200毫升水和100克甲醇的溶液中，使悬浮40克（±）-苏-2-羟基-3-（2-氨基-5-甲基苯基硫代）-3-（4-甲基苯基）丙酸甲酯，将7.4克氢氧化钾加入上述悬浮液中，在50至55℃下将上述混合物搅拌30分钟。然后，滴加入13.8克35%盐酸，并加入200毫升水，将混合物冷却至10℃。由过滤收集析出的晶体，用水洗涤之，从而得到80克（±）-苏-2-羟基-3-（2-氨基-5-甲基苯基硫代）-3-（4-甲基苯基）丙酸（湿材料）。
使该产物（80克）悬浮于400毫升甲苯中，往其中加入0.4克对-甲苯磺酸一水合物，并将混合物回流5小时，同时不断移去水。冷却后，由过滤收集析出的晶体，并用甲苯洗涤之，经过干燥后得到32.5克（±）-顺（式）-2-（4-甲基苯基）-3-羟基-8-甲基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂
-4（5H）-酮。
收率：90%
熔点：185至186℃
例6
在400毫升甲苯中，使溶解24.0克2-氨基-5-氯苯硫酚和31.2克（-）-反（式）-3-（4-甲氧基苯基）缩水甘油酸甲酯，并在氮气氛下将溶液回流2小时。向反应混合物中加入1.43克对-甲苯磺酸一水合物和350毫升二甲苯，将所述混合物回流2小时，同时蒸馏去350毫升溶剂。冷却后，由过滤收集析出的晶体，从而得到19.8克（±）-顺（式）-2-（4-甲氧基苯基）-3-羟基-8-氯-2，3-二氢1，5-苯并硫氮杂
-4（5H）-酮。
产物的物理和化学性能与例1中获得的产物相同。
例7
（1）在420毫升二甲苯中，使溶解42克2-氨基-5-甲基苯硫酚和58克（+）-反（式）-3-（4-甲基苯基）-缩水甘油酸甲酯，并在氮气氛下将所述溶液回流2小时。冷却后，将正己烷加至反应混合物中，并由过滤收集析出的晶体，从而获得65克（-）-苏-2-羟基-3-（2-氨基-5-甲基苯基硫代）-3-（4-甲基苯基）丙酸甲酯，它是一种无色针状体。
收率：65%
熔点：107至109℃
[α]20 D-235.4°（C＝1，甲醇）
（2）将20克上述产物、0.4克对-甲苯磺酸一水合物和160毫升二甲苯的混合物回流5小时。冷却后，由过滤收集析出的晶体，从而得到15.7克（-）-顺（式）-2-（4-甲基苯基）-3-羟基-8-甲基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂
-4（5H）-酮。
收率：87%
熔点：207至212℃
[α]-120°（C＝0.3，甲醇）
Claims (11)
1、一种制备由式(Ⅰ)代表的1，5-苯并硫氮杂
衍生物的方法，
其中R1和R2中的一个是低级烷基或卤原子，另一个是氢原子，R3是低级烷基或低级烷氧基，该方法的特征在于：在式(Ⅲ)所示的磺酸化合物存在下R5SO3H (Ⅲ)
其中R5代表低级烷基或可被低级烷基取代的或未取代的苯基，使式(Ⅱ）所示的丙酸化合物进行分子内闭环反应，
其中R1、R2和R3的含义与上述定义相同，R4代表氢原子或酯残基，
2、如权利要求1所述的制备1，5-苯并硫氮杂
衍生物的方法，其特征还在于所述磺酸化合物（Ⅲ）是甲磺酸或对-甲苯磺酸。
3、如权利要求1所述的制备1，5-苯并硫氮杂
衍生物的方法，其特征还在于所述反应是在回流下在一合适的溶剂中进行的。
4、如权利要求1所述的制备1，5-苯并硫氮杂
衍生物的方法，其特征还在于所述磺酸（Ⅲ）的用量为0.5至10%（重量），以化合物（Ⅱ）为基准。
5、如权利要求4所述的制备1，5-苯并硫氮杂
衍生物的方法，其特征还在于所述磺酸（Ⅲ）的用量为1至6%（重量），以丙酸化合物（Ⅱ）为基准。
6、一种制备式（Ⅰ）所示的旋光性顺-1，5-苯并硫氮杂
衍生物的方法
其中R1和R2中的一个是低级烷基或卤原子，另一个是氢原子，R3是低级烷基或低级烷氧基，＊代表所述碳原子是不对称碳原子，所述方法的特征在于：使式（Ⅳ）所示的苯硫酚化
其中R1和R2的含义与上述定义相同，与式（Ⅴ）所示的旋光性反式-缩水甘油酸酯反应。
其中R3的含义与上述定义相同，R41代表酯残基，从而获得如式（Ⅱ-a）所示的旋光性苏-丙酸酯化合物
其中R1、R2、R3、R4l和★的含义与上述定义相同，然后使上述化合物（Ⅱ-a）在如式（Ⅲ）所示的磺酸化合物存在下进行分子内闭环反应，
其中R5代表低级烷基或者可被低级烷基取代的或未取代的苯基。
7、如权利要求6所述的制备1，5-苯并硫氮杂
衍生物的方法，其特征还在于所述苯硫酚化合物（Ⅳ）和旋光性反式-缩水甘油酸酯（Ⅴ）的反应是在加热条件下在一合适的溶剂中进行的。
8、如权利要求6所述的制备1，5-苯并硫氮杂
衍生物的方法，其特征还在于所述磺酸化合物（Ⅲ）是甲磺酸或对-甲苯磺酸。
9、如权利要求6所述的制备1，5-苯并硫氮杂
衍生物的方法，其特征还在于所述分子内闭环反应是在回流下在一合适的溶剂中进行的。
10、如权利要求6所述的制备1，5-苯并硫氮杂
衍生物的方法，其特征还在于所述磺酸（Ⅲ）的用量为0.5至10重量%，以化合物（Ⅱ-a）为基准。
11、如权利要求10所述的制备1，5-苯并硫氮杂
衍生物的方法，其特征在于所述磺酸（Ⅲ）的用量为1至6重量%，以丙酸化合物（Ⅱ-a）为基准。
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