CN103012233B - 一种n-(氨基硫代甲基)-5-氧代-1-丙基-2-吡咯烷乙酰胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种N-(氨基硫代甲基)-5-氧代-1-丙基-2-吡咯烷乙酰胺的制备方法，该方法使用焦谷氨醇为起始物料，经过与对甲苯磺酰氯反应生成活性酯、然后经过与氰化钾的氰化、与溴丙烷的N-烷基化、醇解、水解后得到5-(羧甲基)-N-丙基-2-吡咯烷酮，与硫脲反应后得到N-(氨基硫代甲基)-5-氧代-1-丙基-2-吡咯烷乙酰。本发明的有益效果：本发明制备出了纯度大于98%的杂质BI-II751XX的标准品。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域, 涉及一种N-(氨基硫代甲基)-5-氧代-1-丙基-2-吡咯烷乙酰胺的制备方法。
背景技术
森福罗（普拉克索）是目前美国神经病学会、运动障碍学会以及各国帕金森病治疗指南推荐的一线治疗药物。森福罗（盐酸普拉克索片）是新一代非麦角类多巴胺受体激动剂，该药的主要成分为一水合二盐酸（S）-2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-丙胺-苯并噻唑（盐酸普拉克索一水合物）。森福罗主要是被用来治疗特发性帕金森病的体征和症状，本药可以单独使用或者左旋多巴制剂（如息宁、美多芭）联用。特别是在疾病后期左旋多巴的疗效逐渐减弱或者出现变化和波动时（剂末现象或"开关"波动），应需要应用本品。
最新相关研究表明：多巴胺激动剂——森福罗（普拉克索），可降低帕金森病患者并发运动功能异常的危险，同时可减慢其多巴胺能神经功能的丧失速度。这表明普拉克索有希望作为治疗帕金森病的首选药物。这一结果是于美国神经学会第54届年会上报告的。
森福罗优势特点：1、疗效强：在早期帕金森病患者中作为起始治疗，综合症状控制和预防运动并发症这两方面，森福罗的循证医学证据是最充分的。2、安全性强：森福罗作为非麦角类药物，目前尚无明确的麦角类激动剂相关的心脏瓣膜病变的不良反应。3、临床试验证实森福罗对于PD中出现的难治性震颤和PD患者伴发的抑郁症状也有改善作用。4、森福罗绝对生物利用度高（>90%），血浆蛋白结合率低(<20%)，肝脏代谢有限(和CYP450没有相互作用),就药物相互作用而言，避免了与影响血浆蛋白结合或影响CYP450的药物之间的干扰。
在普拉克索的质量标准中，有一个代号为BI-II751XX的降解杂质。该杂质的化学名为N-(氨基硫代甲基)-5-氧代-1-丙基-2-吡咯烷乙酰胺，结构式如下所示：
为了更好地进行盐酸普拉克索的质量研究，非常有必要得到杂质BI-II751XX的标准品。但是非常遗憾的是，通过文献检索，我们未发现有关于该杂质的合成报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种N-(氨基硫代甲基)-5-氧代-1-丙基-2-吡咯烷乙酰胺的制备方法，以合成出杂质BI-II751XX的标准品，更好地进行盐酸普拉克索的质量研究。
本发明的目的是通过以下技术方案来实现：
一种N-(氨基硫代甲基)-5-氧代-1-丙基-2-吡咯烷乙酰胺（BI-II751XX）的制备路线如下所示：
N-(氨基硫代甲基)-5-氧代-1-丙基-2-吡咯烷乙酰胺（BI-II751XX）的制备方法，包括以下步骤：
（1）焦谷氨醇与对甲基苯磺酰氯反应生成5-（对甲苯磺酰基甲基）-2-吡咯烷酮（751M-01），所述焦谷氨醇与对甲基苯磺酰氯反应中加入催化剂DMAP；
（2）751M-01与氰化钾回流反应生成5-(氰甲基）-2-吡咯烷酮（751M-02），反应的时间为20～24小时；
（3）751M-02与溴丙烷，在碱催化下反应生成5-（氰甲基）-N-丙基-2-吡咯烷酮（751M-03），所述的碱是氢化钠、甲醇钠或异丙醇钾，优选氰化钠；
（4）751M-03与氯化氢-甲醇反应生成5-（羧甲酯基）-N-丙基-2-吡咯烷酮（751M-04），水解后得到5-(羧甲基)-N-丙基-2-吡咯烷酮（751M-05）；以及
（5）751M-05与硫脲反应生成N-(氨基硫代甲基)-5-氧代-1-丙基-2-吡咯烷乙酰胺（BI-II751XX），硫脲与751M-05的投料质量比为1～2:1，优选1.4:1。
本发明的有益效果：本发明制备出了纯度大于98%的杂质BI-II751XX的标准品。
具体实施方式
实施例一：BI-II751XX的制备
1、5-（对甲苯磺酰基甲基）-2-吡咯烷酮（751M-01）的合成
将45g焦谷氨醇溶于600ml二氯甲烷中，加入7.2g DMAP和60ml三乙胺，室温搅拌15min，分批加入82.2g对甲苯磺酰氯，加入过程中放热，加入完毕，室温搅拌14h，TLC监控反应（乙酸乙酯：乙醇=4:1，碘熏），待原料反应完，再加入400ml二氯甲烷，再加入200ml 1N盐酸溶液，搅拌20min，分液，分出的有机层分别用400ml水和400ml饱和食盐水洗，加入100g无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干得到产品102g，收率97.14%。
2、5-(氰甲基）-2-吡咯烷酮（751M-02）的合成
将49.3g5-（对甲苯磺酰基甲基）-2-吡咯烷酮溶于400ml乙腈中，加入29.8g氰化钾，加热回流20h，冷却到室温，静置3h，上清液常压过滤，滤饼用200ml乙腈洗两次，静置，上清液过滤，乙腈液合并，加入饱和硫酸亚铁溶液100ml，室温搅拌1h，过滤，滤液蒸干，加入400ml乙腈室温搅拌1h，过滤，滤液蒸干，加入100ml甲苯，室温下搅拌1h，分液，分出下层油层，加入100ml甲苯，室温下搅拌1h，分出下层油层，真空干燥得到5-（氰甲基）-2-吡咯烷酮，收率55%。
3、5-（氰甲基）-N-丙基-2-吡咯烷酮（751M-03）的合成
将1g的5-(氰甲基）-2-吡咯烷酮溶于40ml四氢呋喃中，分批加入0.44g 氢化钠，室温搅拌20min，加入2.2g 1-溴丙烷，加热回流8h，TLC监控反应（展开剂为乙酸乙酯，碘熏显色），待原料反应完毕，降温，过滤，滤饼用60ml四氢呋喃洗，滤液合并称重，旋干，得1.16g油状物，收率87.3%。
4、5-（羧甲酯基）-N-丙基-2-吡咯烷酮（751M-04）的合成
将1g 5-（氰甲基）-N-丙基-2-吡咯烷酮用40ml甲醇溶解，升温至60℃，通入自制的氯化氢气体，通入1h后，停止通气，回流反应2h，点板确认反应情况（展开剂为石油醚：乙酸乙酯=2:1，碘熏显色），如原料未反应完全，则继续通气1h，回流反应2h，后点板确认，重复该过程直至原料完全反应完后，蒸干溶剂，产品用40ml二氯甲烷溶解，过滤，蒸干溶剂得到0.8g甲酯化产品，收率57%。
5、5-（羧甲基）-N-丙基-2-吡咯烷酮（751M-05）的合成
将0.8g 5-（羧甲酯基）-N-丙基-2-吡咯烷酮用20ml甲醇溶解，加4ml水及2g氢氧化钾，室温搅拌，TLC监控反应（展开剂：纯乙酸乙酯，碘熏），待原料反应完后，加入盐酸至PH为4，蒸干溶剂，得到0.64g油状物，收率86.4%。
6、N-(胺脲甲基)-5-氧代-1-丙基-2-酮吡啶乙酰胺（BI-II751XX）的合成
将0.8g 5-（羧甲基）-N-丙基-2-吡咯烷酮溶于5ml氯化亚砜中，室温搅拌3h，旋干后溶于10ml乙腈中，另将0.5g硫脲溶于20ml乙腈中，回流搅拌至硫脲全溶，在回流状态下滴加酰氯的乙腈溶液，滴毕，维持回流反应状态，TLC监控反应（展开剂：二氯甲烷：甲醇=10:1,紫外灯254nm下可观察，产物的Rf≈0.75）。待反应完成后，旋干溶剂，残余物柱层析（流动相二氯甲烷：甲醇=20:1）分离得到BI-II751XX，LC-MS：244（M+H），266（M+Na）。
Claims (4)
1.一种N-(氨基硫代甲基)-5-氧代-1-丙基-2-吡咯烷乙酰胺的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）焦谷氨醇与对甲基苯磺酰氯在加入催化剂DMAP后，反应生成5-（对甲苯磺酰基甲基）-2-吡咯烷酮；
（2）5-（对甲苯磺酰基甲基）-2-吡咯烷酮与氰化钾回流反应生成5-(氰甲基）-2-吡咯烷酮；
（3）5-(氰甲基）-2-吡咯烷酮与溴丙烷，在碱催化下反应生成5-（氰甲基）-N-丙基-2-吡咯烷酮，所述的碱是氢化钠、甲醇钠或异丙醇钾；
（4）5-（氰甲基）-N-丙基-2-吡咯烷酮与氯化氢-甲醇反应生成5-（羧甲酯基）-N-丙基-2-吡咯烷酮，水解后得到5-(羧甲基)-N-丙基-2-吡咯烷酮；以及
（5）5-(羧甲基)-N-丙基-2-吡咯烷酮与硫脲反应生成N-(氨基硫代甲基)-5-氧代-1-丙基-2-吡咯烷乙酰胺。
2.根据权利1所述的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，反应的时间为20～24小时。
3.根据权利1所述的制备方法，其特征在于：步骤（5）中，硫脲与5-(羧甲基)-N-丙基-2-吡咯烷酮的投料质量比为1～2:1。
4.根据权利3所述的制备方法，其特征在于：步骤（5）中，硫脲与5-(羧甲基)-N-丙基-2-吡咯烷酮的投料质量比为1.4:1。
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